JP2002542224A - Ｉｉ型糖尿病の治療薬としてのｐｐａｒ−（ガンマ）作用物質 - Google Patents
Ｉｉ型糖尿病の治療薬としてのｐｐａｒ−（ガンマ）作用物質Info
- Publication number
- JP2002542224A JP2002542224A JP2000612257A JP2000612257A JP2002542224A JP 2002542224 A JP2002542224 A JP 2002542224A JP 2000612257 A JP2000612257 A JP 2000612257A JP 2000612257 A JP2000612257 A JP 2000612257A JP 2002542224 A JP2002542224 A JP 2002542224A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- lower alkyl
- amino
- hydrogen
- trifluoromethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【化１】
式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容されるその無毒性の塩を開示する：式中、Ｚはアリール又はヘテロアリールであり、ｎとｍは０、１又は２であり、Ａはカルボン酸又はエステルであるか、あるいはＡは式（ＩＩ）であり、式中、Ｄ、Ｆ及びＧは水素、置換（非置換）アミノ、置換（非置換）アルコキシ、メチレン又は置換（非置換）スルフィドであり、ＸはＮ、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、Ｒ４はオキソ、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ケト、アシル又はスルホニルであり、Ｙは水素、置換（非置換）アミノ、置換（非置換）アルコキシ、メチレン、置換（非置換）スルフィド、置換（非置換）スルホニル又は置換（非置換）スルホキシドであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ケト、アシル、又はスルホニルであるか、あるいはＲ５とＲ６は一緒になって環を形成する。化合物は、ＰＰＡＲ−γレセプタに対して高度に選択的な作用物質であるか、若しくはＰＰＡＲ−γレセプタに対する作用物質のプロドラッグである。それ故、これらの化合物はＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療において有用である。
Description
【０００１】 本出願は、１９９９年４月１９日に提出された米国特許仮出願第６０／１３０
，０１１号及び２０００年１月１１日に提出された米国特許仮出願第６０／１７
５，５２８号の優先権を主張するものである。
，０１１号及び２０００年１月１１日に提出された米国特許仮出願第６０／１７
５，５２８号の優先権を主張するものである。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、ＰＰＡＲ−γレセプタに対する作用物質として働くある種の１、４
−二置換フェニル誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む製薬
組成物に関する。本発明はさらに、ＩＩ型糖尿病あるいはＮＩＤＤＭを治療する
上でのそのような化合物の使用に関する。本発明のある種の１、４−二置換フェ
ニル誘導体と核レセプタＰＰＡＲ−γの相互作用を説明する。この相互作用はこ
れらの化合物の薬理学的活性をもたらす。
−二置換フェニル誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む製薬
組成物に関する。本発明はさらに、ＩＩ型糖尿病あるいはＮＩＤＤＭを治療する
上でのそのような化合物の使用に関する。本発明のある種の１、４−二置換フェ
ニル誘導体と核レセプタＰＰＡＲ−γの相互作用を説明する。この相互作用はこ
れらの化合物の薬理学的活性をもたらす。
【０００３】 （従来技術の説明） ＩＩ型糖尿病、あるいはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、有効な
治療法がない一般的な代謝性疾患である。ＮＩＤＤＭは主として成人において発
生し、正常値以下又は不十分な量の循環内因性インスリンを示す。ＮＩＤＤＭに
関連する２つの欠損は、インスリンに対する組織の感受性の欠如と、グルコース
に対する膵臓Ｂ細胞応答の損傷である。これらの欠損のいずれもが高血糖の亢進
によってさらに悪化し、それ故この状態を軽減するために多くの治療戦略が試み
られている。
治療法がない一般的な代謝性疾患である。ＮＩＤＤＭは主として成人において発
生し、正常値以下又は不十分な量の循環内因性インスリンを示す。ＮＩＤＤＭに
関連する２つの欠損は、インスリンに対する組織の感受性の欠如と、グルコース
に対する膵臓Ｂ細胞応答の損傷である。これらの欠損のいずれもが高血糖の亢進
によってさらに悪化し、それ故この状態を軽減するために多くの治療戦略が試み
られている。
【０００４】 現在市販されているＩＩ型糖尿病のための経口薬はいくつかのクラスに分類さ
れる；（ｉ）スルホニル尿素、（ｉｉ）ビグアニド、あるいは（ｉｉｉ）最近承
認された、ＰＰＡＲ−γレセプタの作用物質であるインスリン感作物質、Ｒｅｚ
ｕｌｉｎ（商標）のようなチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）。スルホニル尿素は、
重篤な低血糖症や心臓血管病のような深刻な欠点を持つ、古いクラスの薬剤であ
る。スルホニル尿素の作用について少なくとも３つの機序が提示されている：（
１）Ｂ細胞からのインスリンの放出、（２）血清グルカゴンレベルの低下、及び
（３）標的へのインスリンの作用を増強する膵臓外作用。スルホニル尿素の例は
、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、ならびに
グリブリド、グリピジド及びグリメピリドのような第二世代の血糖降下薬である
。
れる；（ｉ）スルホニル尿素、（ｉｉ）ビグアニド、あるいは（ｉｉｉ）最近承
認された、ＰＰＡＲ−γレセプタの作用物質であるインスリン感作物質、Ｒｅｚ
ｕｌｉｎ（商標）のようなチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）。スルホニル尿素は、
重篤な低血糖症や心臓血管病のような深刻な欠点を持つ、古いクラスの薬剤であ
る。スルホニル尿素の作用について少なくとも３つの機序が提示されている：（
１）Ｂ細胞からのインスリンの放出、（２）血清グルカゴンレベルの低下、及び
（３）標的へのインスリンの作用を増強する膵臓外作用。スルホニル尿素の例は
、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、ならびに
グリブリド、グリピジド及びグリメピリドのような第二世代の血糖降下薬である
。
【０００５】 メトホルミンのようなビグアニドも１９５０年代中頃から使用されており、一
般にインスリン応答性への周辺作用を持つ血糖降下薬とみなされている。ビグア
ニドに関して現在提示されている機序は、（１）血液からのグルコース除去の増
加を伴う、組織中の解糖作用の直接刺激；（２）肝臓の糖新生の低下；（３）胃
腸管からのグルコース吸収の緩慢化；及び（４）血漿グルカゴンレベルの低下を
含む。ビグアニドは高血糖症を引き起こさないが、血糖の管理を提供し、且つイ
ンスリン応答性を促進するより有効な薬剤が明らかに必要とされている。
般にインスリン応答性への周辺作用を持つ血糖降下薬とみなされている。ビグア
ニドに関して現在提示されている機序は、（１）血液からのグルコース除去の増
加を伴う、組織中の解糖作用の直接刺激；（２）肝臓の糖新生の低下；（３）胃
腸管からのグルコース吸収の緩慢化；及び（４）血漿グルカゴンレベルの低下を
含む。ビグアニドは高血糖症を引き起こさないが、血糖の管理を提供し、且つイ
ンスリン応答性を促進するより有効な薬剤が明らかに必要とされている。
【０００６】 ＴＺＤ誘導体は、その主要機序が標的組織のインスリンへの感受性上昇である
と思われる、新しいクラスの経口糖尿病薬である。具体的には、ＴＺＤは、グル
コースの管理と脂質代謝にとって必須のいくつかのインスリン応答遺伝子の転写
を調節する核レセプタ（ＰＰＡＲ）への結合に関与する。この種の薬剤は、肝の
グルコース産生ならびに筋肉と脂肪細胞での脂質合成を低下させる一方で、筋肉
と脂肪組織の両方においてグルコースの摂取とグルコースの酸化を高めるインス
リンの作用を増強する。トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（商標））、シグリタ
ゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなどのＴＺＤは、動
物モデルにおいて高血糖症、高インスリン血症及び高トリグリセリド血症を低下
させると言われている。
と思われる、新しいクラスの経口糖尿病薬である。具体的には、ＴＺＤは、グル
コースの管理と脂質代謝にとって必須のいくつかのインスリン応答遺伝子の転写
を調節する核レセプタ（ＰＰＡＲ）への結合に関与する。この種の薬剤は、肝の
グルコース産生ならびに筋肉と脂肪細胞での脂質合成を低下させる一方で、筋肉
と脂肪組織の両方においてグルコースの摂取とグルコースの酸化を高めるインス
リンの作用を増強する。トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（商標））、シグリタ
ゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなどのＴＺＤは、動
物モデルにおいて高血糖症、高インスリン血症及び高トリグリセリド血症を低下
させると言われている。
【０００７】 最近市販されたＴＺＤ、Ｒｅｚｕｌｉｎ（商標）は、有効ではあるが、肝酵素
（例えばＰ４５０ ３Ａ４）の誘導及び致死に有意に結びつく肝毒性を含めてい
くつかの市販後の安全性の問題を抱えている。より新しいＴＺＤ、ロシグリタゾ
ンは、ヒトでの薬物動態プロフィールが低いという問題があり、これはより広い
母集団での有効性を制限すると考えられる。それ故明らかに、血糖の管理を提供
し、インスリンの応答性を促進するより有効な新規構造のＰＰＡＲ−γ作用物質
が求められている。
（例えばＰ４５０ ３Ａ４）の誘導及び致死に有意に結びつく肝毒性を含めてい
くつかの市販後の安全性の問題を抱えている。より新しいＴＺＤ、ロシグリタゾ
ンは、ヒトでの薬物動態プロフィールが低いという問題があり、これはより広い
母集団での有効性を制限すると考えられる。それ故明らかに、血糖の管理を提供
し、インスリンの応答性を促進するより有効な新規構造のＰＰＡＲ−γ作用物質
が求められている。
【０００８】 （発明の要約） 本発明は、核レセプタＰＰＡＲ−γと相互作用する、式Ｉの新規化合物を提供
する。
する。
【０００９】 本発明は、式Ｉの化合物を含む製薬組成物を提供する。本発明はまた、ＩＩ型
糖尿病、あるいはＮＩＤＤＭの治療において有用な化合物を提供する。従って、
本発明の広い実施形態は一般式Ｉの化合物を対象とする：
糖尿病、あるいはＮＩＤＤＭの治療において有用な化合物を提供する。従って、
本発明の広い実施形態は一般式Ｉの化合物を対象とする：
【化５】 ［式中、Ｚは、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシから選択される３個
までの基で任意に置換された５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり
、 ｎとｍは独立して０、１又は２を表わし、 ＡはＣＯ２Ｒ９であるか、又はＡは
までの基で任意に置換された５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり
、 ｎとｍは独立して０、１又は２を表わし、 ＡはＣＯ２Ｒ９であるか、又はＡは
【化６】 であり、 Ｄ、Ｆ及びＧは同じか又は異なっており、水素、ＮＲ１Ｒ１２、ＯＲ１、ＣＨ ２ Ｒ１又はＳＲ１を表わし、 Ｒ１とＲ１２は同じか又は異なっており、水素、低級アルキル、Ｒ１０Ｃ＝Ｏ
、Ｒ１０ＳＯ２を表わすか、若しくは ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低級アルキルであ
るモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３又は４個の基で
任意に置換されたシクロアルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３
又は４個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであり、 Ｒ１０は水素又は低級アルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は
３個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
又はヘテロアリールアルキルであり、 Ｒ９はＨ又は低級アルキルであり、 ＸはＮ、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、 Ｒ４はＯ、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキ
ル、Ｒ１０Ｃ＝Ｏ又はＲ１０ＳＯ２であり、 Ｙは水素、ＮＲ１Ｒ１２、ＯＲ１、ＣＨ２Ｒ１、ＳＲ１、ＳＯＲ１又はＳＯ２ Ｒ１であり、そして Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は同じか又は異なっており、水素、低級アルキル、Ｒ１０ Ｃ＝Ｏ、Ｒ１０ＳＯ２を表わすか、若しくは ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低級アルキルであ
るモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３又は４個の基で
任意に置換されたシクロアルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３
又は４個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであるか、若しくは Ｒ５とＲ６が、それらが結合している炭素原子と共に、成員の２個までが任意
に酸素、硫黄及び窒素から選択される原子である５、６又は７員の炭素環式環を
形成する。］ これらの化合物は、ＰＰＡＲ−γレセプタに対して高度に選択的な作用物質で
あるか、又はＰＰＡＲ−γレセプタに対する作用物質のプロドラッグである。こ
れらの化合物は、それ故、ＩＩ型糖尿病の治療において有用である。
、Ｒ１０ＳＯ２を表わすか、若しくは ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低級アルキルであ
るモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３又は４個の基で
任意に置換されたシクロアルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３
又は４個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであり、 Ｒ１０は水素又は低級アルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は
３個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
又はヘテロアリールアルキルであり、 Ｒ９はＨ又は低級アルキルであり、 ＸはＮ、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、 Ｒ４はＯ、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキ
ル、Ｒ１０Ｃ＝Ｏ又はＲ１０ＳＯ２であり、 Ｙは水素、ＮＲ１Ｒ１２、ＯＲ１、ＣＨ２Ｒ１、ＳＲ１、ＳＯＲ１又はＳＯ２ Ｒ１であり、そして Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は同じか又は異なっており、水素、低級アルキル、Ｒ１０ Ｃ＝Ｏ、Ｒ１０ＳＯ２を表わすか、若しくは ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低級アルキルであ
るモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３又は４個の基で
任意に置換されたシクロアルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３
又は４個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであるか、若しくは Ｒ５とＲ６が、それらが結合している炭素原子と共に、成員の２個までが任意
に酸素、硫黄及び窒素から選択される原子である５、６又は７員の炭素環式環を
形成する。］ これらの化合物は、ＰＰＡＲ−γレセプタに対して高度に選択的な作用物質で
あるか、又はＰＰＡＲ−γレセプタに対する作用物質のプロドラッグである。こ
れらの化合物は、それ故、ＩＩ型糖尿病の治療において有用である。
【００１０】 （発明の詳細な説明） 本発明に包含される新規化合物は、上記に示した一般式Ｉ又は製薬上許容され
るその無毒性の塩によって表わすことができる。
るその無毒性の塩によって表わすことができる。
【００１１】 さらに、本発明はまた式ＩＩの化合物も包含する：
【化７】 ［式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、式Ｉに関して
上記に定義した通りである。］ 式ＩＩの好ましい化合物は、ｎが１であり、ｍが０であり、ＡがＣＯ２Ｒ９で
あり、ＤがＮＲ１Ｒ１２であり、Ｒ４がＯであり、ＸがＮであり、Ｙが−Ｓ−ア
リール、−Ｏ−アリール又は−ＣＨ２−アリールであり、Ｒ９が水素又は低級ア
ルキルであり、Ｒ８が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１ が置換又は非置換アリール又はアリールアルキルであるものである。
上記に定義した通りである。］ 式ＩＩの好ましい化合物は、ｎが１であり、ｍが０であり、ＡがＣＯ２Ｒ９で
あり、ＤがＮＲ１Ｒ１２であり、Ｒ４がＯであり、ＸがＮであり、Ｙが−Ｓ−ア
リール、−Ｏ−アリール又は−ＣＨ２−アリールであり、Ｒ９が水素又は低級ア
ルキルであり、Ｒ８が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１ が置換又は非置換アリール又はアリールアルキルであるものである。
【００１２】 「…」は、結合若しくは何もないことを表わす。
【００１３】 本発明における「アルキル」、「低級アルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６アルキル」
とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、
２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルのような、１−６個の炭
素原子を持つ直鎖又は分枝アルキル基を意味する。これらの基は、置換アリール
に関して下記で述べる４個までの基で置換されていてもよい。
とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、
２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルのような、１−６個の炭
素原子を持つ直鎖又は分枝アルキル基を意味する。これらの基は、置換アリール
に関して下記で述べる４個までの基で置換されていてもよい。
【００１４】 本発明における「アルコキシ」、「低級アルコキシ」及び「Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペント
キシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３
−メチルペントキシのような、１−６個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝アルコキ
シ基を意味する。これらの基は、置換アリールに関して下記で述べる４個までの
基で置換されていてもよい。
キシ」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペント
キシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３
−メチルペントキシのような、１−６個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝アルコキ
シ基を意味する。これらの基は、置換アリールに関して下記で述べる４個までの
基で置換されていてもよい。
【００１５】 本発明における「ハロゲン」の語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味
する。
する。
【００１６】 「炭素環式基」又は「シクロアルキル」は、３から７個の環成員を持つ非芳香
族環状環又は縮合環である。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシ
クロヘプチルを含む。これらの環は、アリールに関して下記で述べる１個又はそ
れ以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、及びアルコキシ
で置換されていてもよい。典型的な置換炭素環式基は、２−クロロシクロプロピ
ル、２，３−ジエトキシシクロペンチル、及び２、２、４、４−テトラフルオロ
シクロヘキシルを含む。炭素環式基は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１
個又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そのような環システムは「複素環
式」又は「ヘテロ環式」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｏｒ ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ）と称されることもある。その例は、ピラニル、テトラヒドロフラニル
、及びジオキサニルを含む、これらの複素環式基は、アリールに関して述べる置
換基の４個までで置換されて、３−クロロ−２−ジオキサニル及び３、５−ジヒ
ドロキシモルホリノのような基を形成してもよい。
族環状環又は縮合環である。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシ
クロヘプチルを含む。これらの環は、アリールに関して下記で述べる１個又はそ
れ以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、及びアルコキシ
で置換されていてもよい。典型的な置換炭素環式基は、２−クロロシクロプロピ
ル、２，３−ジエトキシシクロペンチル、及び２、２、４、４−テトラフルオロ
シクロヘキシルを含む。炭素環式基は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１
個又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そのような環システムは「複素環
式」又は「ヘテロ環式」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｏｒ ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ）と称されることもある。その例は、ピラニル、テトラヒドロフラニル
、及びジオキサニルを含む、これらの複素環式基は、アリールに関して述べる置
換基の４個までで置換されて、３−クロロ−２−ジオキサニル及び３、５−ジヒ
ドロキシモルホリノのような基を形成してもよい。
【００１７】 ヘテロアリールとは、窒素、酸素、又は硫黄から選択される少なくとも１個、
そして４個までのヘテロ原子を含む５、６、又は７員環の１個又はそれ以上の芳
香族環系を意味する。そのようなヘテロアリール基は、例えば、チエニル、フラ
ニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジ
ニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキ
サゾリルを含む。ヘテロアリール基は、置換アリールに関して下記で述べる４個
までの基で任意に置換される。
そして４個までのヘテロ原子を含む５、６、又は７員環の１個又はそれ以上の芳
香族環系を意味する。そのようなヘテロアリール基は、例えば、チエニル、フラ
ニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジ
ニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキ
サゾリルを含む。ヘテロアリール基は、置換アリールに関して下記で述べる４個
までの基で任意に置換される。
【００１８】 アリールとは、１個の環（例えばフェニル）、複数の環（例えばビフェニル）
、又は少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環（例えば１、２、３、４−テ
トラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、又はフェナントリル）を持ち、任
意に、例えばハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、低級アシルオキシ
、アリール、ヘテロアリール、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、及びニトロ
で一、二、又は三置換されている、芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリ
ールはフェニルである。
、又は少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環（例えば１、２、３、４−テ
トラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、又はフェナントリル）を持ち、任
意に、例えばハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、低級アシルオキシ
、アリール、ヘテロアリール、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、及びニトロ
で一、二、又は三置換されている、芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリ
ールはフェニルである。
【００１９】 一部の状況では、式Ｉと式ＩＩの化合物は１個又はそれ以上の不斉炭素原子を
含むことがあるので、当該化合物は異なる立体異性形態で存在しうる。これらの
化合物は、例えばラセミ化合物又は光学活性形態でありうる。これらの状況では
、不斉合成によってあるいはラセミ化合物の分割によって１個の鏡像異性体、す
なわち光学活性形態を得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば光学分
割剤の存在下での結晶化、あるいは例えばキラルなＨＰＬＣカラムを用いたクロ
マトグラフィーのような従来の方法によって実施できる。
含むことがあるので、当該化合物は異なる立体異性形態で存在しうる。これらの
化合物は、例えばラセミ化合物又は光学活性形態でありうる。これらの状況では
、不斉合成によってあるいはラセミ化合物の分割によって１個の鏡像異性体、す
なわち光学活性形態を得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば光学分
割剤の存在下での結晶化、あるいは例えばキラルなＨＰＬＣカラムを用いたクロ
マトグラフィーのような従来の方法によって実施できる。
【００２０】 本発明の代表的化合物を下記の表１に示す。
【００２１】
【表１】 式Ｉに包含される本発明の代表的化合物は、表１の化合物及びそれらの製薬上
許容される塩を含むが、それらに限定されない。さらに、本発明の化合物が酸付
加塩として得られる場合には、酸性塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩
基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基であれば、遊離塩基を適当な有
機溶媒に溶解し、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の方法に従っ
て溶液を酸で処理することにより、付加塩、特に製薬上許容される付加塩を生成
することができる。
許容される塩を含むが、それらに限定されない。さらに、本発明の化合物が酸付
加塩として得られる場合には、酸性塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩
基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基であれば、遊離塩基を適当な有
機溶媒に溶解し、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の方法に従っ
て溶液を酸で処理することにより、付加塩、特に製薬上許容される付加塩を生成
することができる。
【００２２】 無毒性の製薬上許容される塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィ
ン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸のようなアルカン酸（ａｌｋａｎ
ｏｉｃ）、式中ｎが０−４である、ＨＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、等のよう
な酸の塩を含む。当業者は、極めて多様な無毒性の製薬上許容される付加塩を認
識するであろう。
ン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸のようなアルカン酸（ａｌｋａｎ
ｏｉｃ）、式中ｎが０−４である、ＨＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、等のよう
な酸の塩を含む。当業者は、極めて多様な無毒性の製薬上許容される付加塩を認
識するであろう。
【００２３】 本発明はまた、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグを包含する。当業者は、
無毒性の製薬上許容される付加塩及び式Ｉに包含される化合物のアシル化プロド
ラッグを調製するために使用しうる様々な合成方法を認識するであろう。
無毒性の製薬上許容される付加塩及び式Ｉに包含される化合物のアシル化プロド
ラッグを調製するために使用しうる様々な合成方法を認識するであろう。
【００２４】 式Ｉの化合物及びそれらの塩は、ヒト及びヒト以外の動物ならびにペット又は
コンパニオン動物、特にイヌ及びネコ及びヒツジ、ブタ及びウシのような家畜に
おけるＩＩ型糖尿病の治療に適する。
コンパニオン動物、特にイヌ及びネコ及びヒツジ、ブタ及びウシのような家畜に
おけるＩＩ型糖尿病の治療に適する。
【００２５】 一般式Ｉの化合物は、従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助薬、及び賦
形剤を含む単位投与製剤として経口、局所、非経口、吸入又は噴霧によって、あ
るいは経直腸的に投与することができる。ここで使用するとき非経口の語は、皮
下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入手法を含む。さらに、一般式Ｉの
化合物と製薬上許容される担体を含む製薬製剤を提供する。一般式Ｉの１つ又は
それ以上の化合物が１つ又はそれ以上の製薬上許容される担体及び／又は希釈剤
及び／又は補助薬、そして所望する場合には他の有効成分と共に存在しうる。一
般式Ｉの化合物を含む製薬組成物は、経口での使用に適した形態、例えば錠剤、
トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬又は
軟カプセル、あるいはシロップ又はエリキシルの形態をとりうる。
形剤を含む単位投与製剤として経口、局所、非経口、吸入又は噴霧によって、あ
るいは経直腸的に投与することができる。ここで使用するとき非経口の語は、皮
下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入手法を含む。さらに、一般式Ｉの
化合物と製薬上許容される担体を含む製薬製剤を提供する。一般式Ｉの１つ又は
それ以上の化合物が１つ又はそれ以上の製薬上許容される担体及び／又は希釈剤
及び／又は補助薬、そして所望する場合には他の有効成分と共に存在しうる。一
般式Ｉの化合物を含む製薬組成物は、経口での使用に適した形態、例えば錠剤、
トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬又は
軟カプセル、あるいはシロップ又はエリキシルの形態をとりうる。
【００２６】 経口での使用を意図した組成物は、製薬組成物の製造のための当該技術におい
て既知のいずれかの方法によって調製でき、そのような組成物は、製薬上上品で
美味な製剤を提供するために甘味料、香味料、着色剤、及び防腐剤から成る群か
ら選択される１つ又はそれ以上の物質を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適した
無毒性の製薬上許容される賦形剤と混合して有効成分を含有する。これらの賦形
剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウ
ム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばトウ
モロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、又はア
ラビアゴム；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又
は滑石でありうる。錠剤は被覆されていないか、又は胃腸管における崩壊と吸収
を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために既知の
手法によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又は
ジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が使用できる。
て既知のいずれかの方法によって調製でき、そのような組成物は、製薬上上品で
美味な製剤を提供するために甘味料、香味料、着色剤、及び防腐剤から成る群か
ら選択される１つ又はそれ以上の物質を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適した
無毒性の製薬上許容される賦形剤と混合して有効成分を含有する。これらの賦形
剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウ
ム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばトウ
モロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、又はア
ラビアゴム；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又
は滑石でありうる。錠剤は被覆されていないか、又は胃腸管における崩壊と吸収
を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために既知の
手法によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又は
ジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が使用できる。
【００２７】 経口用製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、あ
るいは有効成分が水又は油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリ
ーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供されうる。
ン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、あ
るいは有効成分が水又は油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリ
ーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供されうる。
【００２８】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と共に有効成分を含有する。
そのような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムである；分散剤又は湿潤
剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン、あるいはアルキレンオキシ
ドと脂肪酸の縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、あるいはエチレ
ンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセ
タノール、あるいはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂
肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、
あるいは脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキ
シドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでありうる。水性
懸濁液はまた、１つ又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエート、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の香味
料、及びスクロース又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味料を含みう
る。
そのような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムである；分散剤又は湿潤
剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン、あるいはアルキレンオキシ
ドと脂肪酸の縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、あるいはエチレ
ンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセ
タノール、あるいはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂
肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、
あるいは脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキ
シドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでありうる。水性
懸濁液はまた、１つ又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエート、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の香味
料、及びスクロース又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味料を含みう
る。
【００２９】 油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油中
、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁することによって製
剤できる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルア
ルコールを含みうる。味のよい経口製剤を提供するために上述したような甘味料
及び香味料を加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような
抗酸化薬を添加することによって保存できる。
、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁することによって製
剤できる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルア
ルコールを含みうる。味のよい経口製剤を提供するために上述したような甘味料
及び香味料を加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような
抗酸化薬を添加することによって保存できる。
【００３０】 水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒
は、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤、及び１つ又はそれ以上の防腐剤との混合物
として有効成分を提供する。適当な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、既に上
述したものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料及
び着色剤も存在しうる。
は、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤、及び１つ又はそれ以上の防腐剤との混合物
として有効成分を提供する。適当な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、既に上
述したものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料及
び着色剤も存在しうる。
【００３１】 本発明の製薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態をとりうる。油相は植物油、
例えばオリーブ油又は落花生油、あるいは鉱油、例えば流動パラフィン、あるい
はこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤は天然に生じるゴム、例えばアカシ
アゴム又はトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチ
ン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、
例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び上記部分エステルとエチレンオキシドの
縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。乳剤
はまた、甘味料及び香味料も含みうる。
例えばオリーブ油又は落花生油、あるいは鉱油、例えば流動パラフィン、あるい
はこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤は天然に生じるゴム、例えばアカシ
アゴム又はトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチ
ン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、
例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び上記部分エステルとエチレンオキシドの
縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。乳剤
はまた、甘味料及び香味料も含みうる。
【００３２】 シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトール、又はスクロースと共に製剤することができる。そのような
製剤はまた、粘滑薬、防腐剤、香味料及び着色剤も含みうる。製薬組成物は、滅
菌注射用水性又は油性懸濁液の形態をとりうる。この懸濁液は、上記に述べた適
当な分散剤又は湿潤剤と沈殿防止剤を使用して、既知の技術に従って製剤するこ
とができる。滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は
溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１、３−ブタンジオール中の溶液で
ありうる。許容される賦形剤及び使用しうる溶媒の中でも特に、水、リンガー液
、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌固定油が溶媒あるい
は懸濁媒質として従来から使用されている。このために、合成モノ又はジグリセ
リドを含めて口当たりのよいどのような固定油も使用しうる。さらに、オレイン
酸のような脂肪酸も注射用製剤の調製において使用できる。
ール、ソルビトール、又はスクロースと共に製剤することができる。そのような
製剤はまた、粘滑薬、防腐剤、香味料及び着色剤も含みうる。製薬組成物は、滅
菌注射用水性又は油性懸濁液の形態をとりうる。この懸濁液は、上記に述べた適
当な分散剤又は湿潤剤と沈殿防止剤を使用して、既知の技術に従って製剤するこ
とができる。滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は
溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１、３−ブタンジオール中の溶液で
ありうる。許容される賦形剤及び使用しうる溶媒の中でも特に、水、リンガー液
、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌固定油が溶媒あるい
は懸濁媒質として従来から使用されている。このために、合成モノ又はジグリセ
リドを含めて口当たりのよいどのような固定油も使用しうる。さらに、オレイン
酸のような脂肪酸も注射用製剤の調製において使用できる。
【００３３】 一般式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態で投与すること
もできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、そ
れ故直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合するこ
とによって調製できる。そのような物質は、ココアバター及びポリエチレングリ
コールである。
もできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、そ
れ故直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合するこ
とによって調製できる。そのような物質は、ココアバター及びポリエチレングリ
コールである。
【００３４】 一般式Ｉの化合物は、滅菌媒質中で非経口的に投与することができる。当該薬
剤は、使用する賦形剤及び濃度に依存して、賦形剤中に懸濁するか又は溶解する
ことができる。好都合には、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝剤のような補助薬を
賦形剤中に溶解することができる。
剤は、使用する賦形剤及び濃度に依存して、賦形剤中に懸濁するか又は溶解する
ことができる。好都合には、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝剤のような補助薬を
賦形剤中に溶解することができる。
【００３５】 個々の患者にとっての特定用量レベルは、用いる特定化合物の活性、患者の年
齢、体重、全般的健康状態、性別、及び食生活、ならびに投与時間、投与経路、
排出速度、薬剤の組合せ、及び治療を受ける特定疾患の重症度を含めた様々な因
子に依存することは明白である。
齢、体重、全般的健康状態、性別、及び食生活、ならびに投与時間、投与経路、
排出速度、薬剤の組合せ、及び治療を受ける特定疾患の重症度を含めた様々な因
子に依存することは明白である。
【００３６】 ヒト以外の動物への投与に関しては、組成物を動物の飼料又は飲料水に添加す
ることもできる。動物が食餌と共に適切な量の組成物を摂取するように、これら
の動物飼料及び飲料水組成物をｍｕｌｌｅｔ−ｄｏｓｅの薬剤と共に製剤するこ
とが好都合であろう。また、組成物を飼料又は飲料水への添加のためのプレミク
スとして提供することも好都合であろう。
ることもできる。動物が食餌と共に適切な量の組成物を摂取するように、これら
の動物飼料及び飲料水組成物をｍｕｌｌｅｔ−ｄｏｓｅの薬剤と共に製剤するこ
とが好都合であろう。また、組成物を飼料又は飲料水への添加のためのプレミク
スとして提供することも好都合であろう。
【００３７】 本発明の化合物の調製の図解をスキームＩ及びスキームＩＩに示す。スキーム
ＩＩにおいて、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＹの基は一般式Ｉで定義された通りである
；そして Ｒ３は水素、低級アルキル、あるいは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３
又は４個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいは Ｒ３は、それが結合している炭素原子と共に任意に置換されたシクロアルキル
を形成する。
ＩＩにおいて、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＹの基は一般式Ｉで定義された通りである
；そして Ｒ３は水素、低級アルキル、あるいは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３
又は４個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいは Ｒ３は、それが結合している炭素原子と共に任意に置換されたシクロアルキル
を形成する。
【００３８】
【化８】
【化９】 出発物質は多様であり、下記の実施例から明らかなように、化合物を生成する
ために用いられる追加段階は本発明に包含されることは当業者により認知される
であろう。
ために用いられる追加段階は本発明に包含されることは当業者により認知される
であろう。
【００３９】 本出願の中での特許を含めたすべての論文及び参考文献の開示は参照してここ
に組み込まれる。
に組み込まれる。
【００４０】 本発明を下記の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は、本発明
の範囲又は精神をその中に述べられている特定手順に限定するものと解釈される
べきではない。
の範囲又は精神をその中に述べられている特定手順に限定するものと解釈される
べきではない。
【００４１】 出発物質及び様々な中間体は、市販のソースから入手するか、市販されている
有機化合物から調製するか、あるいは周知の合成方法を用いて調製することがで
きる。
有機化合物から調製するか、あるいは周知の合成方法を用いて調製することがで
きる。
【００４２】 本発明の中間体を調製するための方法の代表的な例を下記に述べる。
【００４３】 （実施例１） １．ワン樹脂（Ｗａｎｇ Ｒｅｓｉｎ）への充填骨格 ワン樹脂６．０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ／ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をペプチド容
器中でＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）３×４０ｍｌ、ＤＣＭ（ジクロ
ロメタン）３×４０ｍｌで洗う。次に樹脂を真空ポンプで２時間乾燥する。
器中でＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）３×４０ｍｌ、ＤＣＭ（ジクロ
ロメタン）３×４０ｍｌで洗う。次に樹脂を真空ポンプで２時間乾燥する。
【００４４】 処理した樹脂をＤＣＭ ７０ｍｌ中で膨張させる。続いてＦｍｏｃ−アミノ酸
５．８３ｇ（１２．３８ｍｍｏｌ）、１−（メシチレン−２−スルホニル）−３
−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）３．８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ
）及び１−メチルイミダゾール３２ｍｌ（４０２ｍｍｏｌ）を加える。生じた混
合物を軌道振とう装置（２００ｒｐｍ）で３時間半振とうした。樹脂を排出し、
ＤＭＡ（４×５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４×５０ｍｌ）、Ｄ
ＣＭ（４×５０ｍｌ）で洗って、真空ポンプ下でひと晩乾燥する。
５．８３ｇ（１２．３８ｍｍｏｌ）、１−（メシチレン−２−スルホニル）−３
−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）３．８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ
）及び１−メチルイミダゾール３２ｍｌ（４０２ｍｍｏｌ）を加える。生じた混
合物を軌道振とう装置（２００ｒｐｍ）で３時間半振とうした。樹脂を排出し、
ＤＭＡ（４×５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４×５０ｍｌ）、Ｄ
ＣＭ（４×５０ｍｌ）で洗って、真空ポンプ下でひと晩乾燥する。
【００４５】 ＤＣＭ ２ｍｌとＴＦＡ ２ｍｌをペプチド容器中の結合樹脂２３７ｍｇに加
える。混合物を室温で３０分間振とうする。樹脂を濾過して取り、ＤＣＭ／トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）＝１／１（３×２ｍｌ）、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で洗う
。濾液を一つにまとめる。溶媒を除去して白色固体（７０ｍｌ）を得る。樹脂の
ブランク（〜６ｍｇ）を差し引いたあと、生成されたＦｍｏｃ保護アミノ酸とワ
ン樹脂間の結合反応の充填効率は０．５７３ｍｍｏｌ／ｇである。
える。混合物を室温で３０分間振とうする。樹脂を濾過して取り、ＤＣＭ／トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）＝１／１（３×２ｍｌ）、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で洗う
。濾液を一つにまとめる。溶媒を除去して白色固体（７０ｍｌ）を得る。樹脂の
ブランク（〜６ｍｇ）を差し引いたあと、生成されたＦｍｏｃ保護アミノ酸とワ
ン樹脂間の結合反応の充填効率は０．５７３ｍｍｏｌ／ｇである。
【００４６】 ２．Ｆｍｏｃ基の脱保護 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍｌ）とピペリジン（４０ｍｌ）をＦ
ｍｏｃ−（４−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−Ｔｙｒ−ワン樹脂（６ｇ、３．
４４ｍｍｏｌ）に加える。混合物を室温で４０分間振とうする（２００ｒｐｍ）
。次に樹脂を排出し、ＤＭＦ（３×４０ｍｌ）、ＴＨＦ（３×４０ｍｌ）、ＤＣ
Ｍ（３×４０ｍｌ）で洗って、高真空ポンプ下でひと晩乾燥する。
ｍｏｃ−（４−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−Ｔｙｒ−ワン樹脂（６ｇ、３．
４４ｍｍｏｌ）に加える。混合物を室温で４０分間振とうする（２００ｒｐｍ）
。次に樹脂を排出し、ＤＭＦ（３×４０ｍｌ）、ＴＨＦ（３×４０ｍｌ）、ＤＣ
Ｍ（３×４０ｍｌ）で洗って、高真空ポンプ下でひと晩乾燥する。
【００４７】 ３．還元的アミノ化 上記のアミン樹脂をＴＭＯＦ ６０ｍｌ中で膨張させ、ベンズアルデヒド（９
．６ｍｌ、９４．４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４０分間振とうする。樹脂を
排出し、ＴＭＯＦ（２×４０ｍｌ）で洗って過剰のアルデヒドを除去する。樹脂
をＴＭＯＦ ６０ｍｌ中で再び膨張させて、シアノホウ水素化ナトリウム（５．
６ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸１ｍｌを加える。混合物を室温で
ひと晩振とうする（２００ｒｐｍ）。次に樹脂を排出し、ＭｅＯＨ（３×４０ｍ
ｌ）、ＴＨＦ（３×４０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×４０ｍｌ）で洗って、高真空ポン
プ下でひと晩乾燥する。
．６ｍｌ、９４．４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４０分間振とうする。樹脂を
排出し、ＴＭＯＦ（２×４０ｍｌ）で洗って過剰のアルデヒドを除去する。樹脂
をＴＭＯＦ ６０ｍｌ中で再び膨張させて、シアノホウ水素化ナトリウム（５．
６ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸１ｍｌを加える。混合物を室温で
ひと晩振とうする（２００ｒｐｍ）。次に樹脂を排出し、ＭｅＯＨ（３×４０ｍ
ｌ）、ＴＨＦ（３×４０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×４０ｍｌ）で洗って、高真空ポン
プ下でひと晩乾燥する。
【００４８】 ４．アリルの脱保護 上記樹脂を無水ＴＨＦ ６０ｍｌ中で膨張させ、モルホリン２．１ｍｌ（２４
．２ｍｍｏｌ、７当量）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ １．２ｇ（３０％
ｍｏｌ）を加える。混合物を室温でひと晩振とうする（２００ｒｐｍ）。次に樹
脂を排出し、ＨＯＡｃ（３×４０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×４０ｍｌ）、ＴＨＦ（３
×４０ｍｌ）、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で洗って、高真空ポンプ下で乾燥する。
．２ｍｍｏｌ、７当量）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４ １．２ｇ（３０％
ｍｏｌ）を加える。混合物を室温でひと晩振とうする（２００ｒｐｍ）。次に樹
脂を排出し、ＨＯＡｃ（３×４０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×４０ｍｌ）、ＴＨＦ（３
×４０ｍｌ）、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で洗って、高真空ポンプ下で乾燥する。
【００４９】 ５．３−フェニル−１−プロピルアミンとの結合 上記樹脂をＤＭＡ ７０ｍｌ中で膨張させる。ＨＯＢｔ（３．４８ｇ、２５．
８ｍｍｏｌ、７．５当量）、ＨＢＴＵ（９．７８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、７．５
当量）、ＤＩＥＡ（８．３７ｍｌ、１４当量）及び３−フェニル−１−プロピル
アミン（４．９ｍｌ、１０当量）を加える。混合物を室温で２日間振とうする（
２００ｒｐｍ）。次に樹脂を排出し、ＤＭＦ（４×４０ｍｌ）、ＴＨＦ（４×４
０ｍｌ）、及びＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で洗って、高真空ポンプ下で乾燥する。
８ｍｍｏｌ、７．５当量）、ＨＢＴＵ（９．７８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、７．５
当量）、ＤＩＥＡ（８．３７ｍｌ、１４当量）及び３−フェニル−１−プロピル
アミン（４．９ｍｌ、１０当量）を加える。混合物を室温で２日間振とうする（
２００ｒｐｍ）。次に樹脂を排出し、ＤＭＦ（４×４０ｍｌ）、ＴＨＦ（４×４
０ｍｌ）、及びＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で洗って、高真空ポンプ下で乾燥する。
【００５０】 ６．樹脂からの開裂 上記樹脂をＤＣＭ ６０ｍｌ中で膨張させ、ＴＦＡ ４０ｍｌを加える。混合
物を室温で３０分間振とうする。樹脂を排出し、ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を収集する
。樹脂をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で洗い、すべての有機溶液を一緒にする。溶媒
の除去によって粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１から４／１）で精製して、白色固体８１１ｍｇを
得る。
物を室温で３０分間振とうする。樹脂を排出し、ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を収集する
。樹脂をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で洗い、すべての有機溶液を一緒にする。溶媒
の除去によって粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１から４／１）で精製して、白色固体８１１ｍｇを
得る。
【００５１】 （実施例２） 下記の化合物を基本的に実施例１で述べたように調製する： （ａ）（２Ｓ）−２−［ベンジルアミノ］−３−｛４−［Ｎ−（３−フェニル
プロピル）カルバモイル］フェニル｝プロパン酸（化合物１）； （ｂ）（２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロペ
ンチル）カルバモイル］フェニル｝−２−［ベンジルアミノ］プロパン酸（化合
物２）； （ｃ）（２Ｓ）−２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−
｛４−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル］フェニル｝プロパン酸（
化合物３）； （ｄ）（２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロペ
ンチル）カルバモイル］フェニル｝−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル］メチル｝アミノ）プロパン酸（化合物４）； （ｅ）（２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−
｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロペンチル）カルバモイル］
フェニル｝プロパン酸（化合物５）； （ｆ）（２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェノキシシクロペン
チル）カルバモイル］フェニル｝−２−［ベンジルアミノ］プロパン酸（化合物
６）； （ｇ）（２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロヘ
キシル）カルバモイル］フェニル｝−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル］メチル｝アミノ）プロパン酸（化合物７）；及び （ｈ）（２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−
｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロヘキシル）カルバモイル］
フェニル｝プロパン酸（化合物８）。
プロピル）カルバモイル］フェニル｝プロパン酸（化合物１）； （ｂ）（２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロペ
ンチル）カルバモイル］フェニル｝−２−［ベンジルアミノ］プロパン酸（化合
物２）； （ｃ）（２Ｓ）−２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−
｛４−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル］フェニル｝プロパン酸（
化合物３）； （ｄ）（２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロペ
ンチル）カルバモイル］フェニル｝−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル］メチル｝アミノ）プロパン酸（化合物４）； （ｅ）（２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−
｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロペンチル）カルバモイル］
フェニル｝プロパン酸（化合物５）； （ｆ）（２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェノキシシクロペン
チル）カルバモイル］フェニル｝−２−［ベンジルアミノ］プロパン酸（化合物
６）； （ｇ）（２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロヘ
キシル）カルバモイル］フェニル｝−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル］メチル｝アミノ）プロパン酸（化合物７）；及び （ｈ）（２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−
｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロヘキシル）カルバモイル］
フェニル｝プロパン酸（化合物８）。
【００５２】 （実施例３） ヒト脂肪細胞の分化 一次ヒト皮下前脂肪細胞に関してアッセイを実施する。前脂肪細胞を前脂肪細
胞培地（１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥ／Ｆ−１０、１：１、（ｖ／ｖ）に高
密度で接種し、ひと晩保持して結合させる。２日目に被験化合物を含む無血清培
地に交換して薬剤処置を開始する。陰性対照として使用する基本培地は、ＤＭＥ
／Ｆ−１０、ビオチン（３３μＭ）、パントテン酸塩（１７μＭ）、インスリン
（１００ｎＭ）、及びデキサメタゾン（１μＭ）を含み、ＢＲＬ４９６５３が陽
性対照として含まれる。培養を１４日間保持し、最初の５日間化合物処置を行う
。培養終了時に、細胞を５％ホルマリンに固定し、油性赤色−Ｏ染料で染色する
。染料をイソプロパノールによって抽出し、５００ｎｍで光学密度を測定して定
量する。表１に示すＥＣ５０値は、インスリンとデキサメタゾンの存在下での化
合物のヒト脂肪細胞分化を反映している。
胞培地（１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥ／Ｆ−１０、１：１、（ｖ／ｖ）に高
密度で接種し、ひと晩保持して結合させる。２日目に被験化合物を含む無血清培
地に交換して薬剤処置を開始する。陰性対照として使用する基本培地は、ＤＭＥ
／Ｆ−１０、ビオチン（３３μＭ）、パントテン酸塩（１７μＭ）、インスリン
（１００ｎＭ）、及びデキサメタゾン（１μＭ）を含み、ＢＲＬ４９６５３が陽
性対照として含まれる。培養を１４日間保持し、最初の５日間化合物処置を行う
。培養終了時に、細胞を５％ホルマリンに固定し、油性赤色−Ｏ染料で染色する
。染料をイソプロパノールによって抽出し、５００ｎｍで光学密度を測定して定
量する。表１に示すＥＣ５０値は、インスリンとデキサメタゾンの存在下での化
合物のヒト脂肪細胞分化を反映している。
【００５３】
【表２】 （実施例４） ＰＰＡＲ−γレセプタへの結合 化合物を、ＰＰＡＲ−γレセプタのＬＢＤ（リガンド結合ドメイン）への３Ｈ
−ＰＰＡＲ−γリガンドの結合を阻害する能力に関して検定する。化合物は４つ
の濃度（１μＭ−１ｎＭ）で３回ずつ試験する。化合物をアッセイ緩衝液（５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％
ＣＨＡＰＳ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ）中でＨ３−ＰＰＡ
Ｒリガンド（最終濃度８ｎＭ）及びＬＢＤ（２１０ｎｇ／アッセイウエル）と共
に静かに振とうしながら２時間インキュベーションする。１０μＭ過剰の低温競
合物質の存在下で非特異的結合を測定する。ゲル濾過プレート（Ｅｄｇｅ Ｂｉ
ｏｓｙｓｔｅｍｓ ３１９０９）を使用して結合リガンドを分離し、２５００ｒ
ｐｍで５分間の遠心分離によって９６穴のＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏ Ｂｅｔａ
プレート（１４５０−５１５０）上に捕獲する。Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏ Ｂ
ｅｔａカウンターで放射能を測定する。表２は化合物１及び２のＩＣ５０値を示
す。
−ＰＰＡＲ−γリガンドの結合を阻害する能力に関して検定する。化合物は４つ
の濃度（１μＭ−１ｎＭ）で３回ずつ試験する。化合物をアッセイ緩衝液（５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％
ＣＨＡＰＳ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ）中でＨ３−ＰＰＡ
Ｒリガンド（最終濃度８ｎＭ）及びＬＢＤ（２１０ｎｇ／アッセイウエル）と共
に静かに振とうしながら２時間インキュベーションする。１０μＭ過剰の低温競
合物質の存在下で非特異的結合を測定する。ゲル濾過プレート（Ｅｄｇｅ Ｂｉ
ｏｓｙｓｔｅｍｓ ３１９０９）を使用して結合リガンドを分離し、２５００ｒ
ｐｍで５分間の遠心分離によって９６穴のＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏ Ｂｅｔａ
プレート（１４５０−５１５０）上に捕獲する。Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏ Ｂ
ｅｔａカウンターで放射能を測定する。表２は化合物１及び２のＩＣ５０値を示
す。
【００５４】
【表３】 （実施例５） 糖尿病ラットにおける血糖低下 ２４から２８週齢の痩せた雄性ズッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）ラットに高脂肪飼料
（ＡＩＮ−９３−Ｍ製剤）を２週間与えて血糖を上昇させる。血糖値が１６０ｍ
ｇ／ｄｌを越えた時点で、尾静脈から採血して毎日（０７００−０８００時）血
糖値を調べ、グルコメーターでの測定によって試験３日前の基線値を確立する。
動物を体重と基線グルコース値に基づいて５匹ずつの群に分ける。次に化合物を
種々の濃度で（３０ｍｇ化合物／ｋｇ体重又は１０ｍｇ化合物／ｋｇ体重）動物
に投与する。薬剤は、総栄養量２５０μＬ中０．５％カルボキシメチルセルロー
ス（Ｓｉｇｍａ）に懸濁した。１日１回、午前中に血糖と体重を測定したあと、
７日間にわたって動物に投与する。７日の期間終了時に、イソフルオラン麻酔後
の放血によって動物を安楽死させる。表３はラットにおける血糖値の基準化を示
す。
（ＡＩＮ−９３−Ｍ製剤）を２週間与えて血糖を上昇させる。血糖値が１６０ｍ
ｇ／ｄｌを越えた時点で、尾静脈から採血して毎日（０７００−０８００時）血
糖値を調べ、グルコメーターでの測定によって試験３日前の基線値を確立する。
動物を体重と基線グルコース値に基づいて５匹ずつの群に分ける。次に化合物を
種々の濃度で（３０ｍｇ化合物／ｋｇ体重又は１０ｍｇ化合物／ｋｇ体重）動物
に投与する。薬剤は、総栄養量２５０μＬ中０．５％カルボキシメチルセルロー
ス（Ｓｉｇｍａ）に懸濁した。１日１回、午前中に血糖と体重を測定したあと、
７日間にわたって動物に投与する。７日の期間終了時に、イソフルオラン麻酔後
の放血によって動物を安楽死させる。表３はラットにおける血糖値の基準化を示
す。
【００５５】
【表４】 本発明及びそれを作製し、使用する方法と工程を、それに関わる当業者が本発
明を作製し、使用することができるように詳しく、明瞭に、簡潔且つ正確な用語
で述べた。上記は本発明の好ましい実施形態を述べたものであり、特許請求の範
囲に規定された本発明の精神又は範囲を逸脱することなくその修正を行いうるこ
とは明白である。発明とみなされる事柄を個別に指摘し、明白に特許請求するた
め、以下の特許請求の範囲でこの明細書を終えるものとする。
明を作製し、使用することができるように詳しく、明瞭に、簡潔且つ正確な用語
で述べた。上記は本発明の好ましい実施形態を述べたものであり、特許請求の範
囲に規定された本発明の精神又は範囲を逸脱することなくその修正を行いうるこ
とは明白である。発明とみなされる事柄を個別に指摘し、明白に特許請求するた
め、以下の特許請求の範囲でこの明細書を終えるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 323/42 Ｃ０７Ｃ 323/42 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シー、 ズィー−カイ アメリカ合衆国 08902 ニュージャージ ー州 ノース ブランズウィック バーチ ウッド コート 3104 (72)発明者 コーラ、 ラスマ レディ アメリカ合衆国 08902 ニュージャージ ー州 ノース ブランズウィック バーチ ウッド コート 2305 (72)発明者 カヴァラーロ、 カレン アメリカ合衆国 08501 ニュージャージ ー州 アレンタウン ハイ ストリート 15 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 FA53 MA01 MA04 MA05 MA42 MA43 MA55 MA57 MA61 MA72 MA75 MA76 MA80 MA86 NA14 ZC35 ZC42 4H006 AA01 AA03 AB27 BJ50 BP30 BP50 BS10 BV72 BV73 TA04
Claims (5)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｚは、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシから選択される３個
までの基で任意に置換された５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり
、 ｎとｍは独立して０、１又は２を表わし、 ＡはＣＯ２Ｒ９であるか、又はＡは 【化２】 であり、 Ｄ、Ｆ及びＧは同じか又は異なっており、水素、ＮＲ１Ｒ１２、ＯＲ１、ＣＨ ２ Ｒ１又はＳＲ１を表わし、 Ｒ１とＲ１２は同じか又は異なっており、水素、低級アルキル、Ｒ１０Ｃ＝Ｏ
、Ｒ１０ＳＯ２を表わすか、若しくは ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低級アルキルであ
るモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３又は４個の基で
任意に置換されたシクロアルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３
又は４個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであり、 Ｒ１０は水素又は低級アルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は
３個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
又はヘテロアリールアルキルであり、 Ｒ９はＨ又は低級アルキルであり、 ＸはＮ、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、 Ｒ４はＯ、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキ
ル、Ｒ１０Ｃ＝Ｏ又はＲ１０ＳＯ２であり、 Ｙは水素、ＮＲ１Ｒ１２、ＯＲ１、ＣＨ２Ｒ１、ＳＲ１、ＳＯＲ１又はＳＯ２ Ｒ１であり、そして Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は同じか又は異なっており、水素、低級アルキル、Ｒ１０ Ｃ＝Ｏ、Ｒ１０ＳＯ２を表わすか、若しくは ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低級アルキルであ
るモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３又は４個の基で
任意に置換されたシクロアルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３
又は４個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであるか、若しくは Ｒ５とＲ６が、それらが結合している炭素原子と共に、成員の２個までが任意
に酸素、硫黄及び窒素から選択される原子である５、６又は７員の炭素環式環を
形成する］ 化合物又は製薬上許容されるその無毒性の塩。 - 【請求項２】 式： 【化３】 ［式中、ｎとｍは独立して０、１又は２を表わし、 ＡはＣＯ２Ｒ９であるか、又はＡは 【化４】 であり、 Ｄ、Ｆ及びＧは同じか又は異なっており、水素、ＮＲ１Ｒ１２、ＯＲ１、ＣＨ ２ Ｒ１又はＳＲ１を表わし、 Ｒ１とＲ１２は同じか又は異なっており、水素、低級アルキル、Ｒ１０Ｃ＝Ｏ
、Ｒ１０ＳＯ２を表わすか、若しくは ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低級アルキルであ
るモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３又は４個の基で
任意に置換されたシクロアルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３
又は４個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであり、 Ｒ１０は水素又は低級アルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各々のアルキル部分
が低級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２
又は３個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであり、 Ｒ９はＨ又は低級アルキルであり、 ＸはＮ、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、 Ｒ４はＯ、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキ
ル、Ｒ１０Ｃ＝Ｏ又はＲ１０ＳＯ２であり、 Ｙは水素、ＮＲ１Ｒ１２、ＯＲ１、ＣＨ２Ｒ１、ＳＲ１、ＳＯＲ１又はＳＯ２ Ｒ１であり、そして Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は同じか又は異なっており、水素、低級アルキル、Ｒ１０ Ｃ＝Ｏ、Ｒ１０ＳＯ２を表わすか、若しくは ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低級アルキルであ
るモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３又は４個の基で
任意に置換されたシクロアルキルであるか、若しくは 各々の環部分がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボキシ、アルキルカルボキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、あるいは各アルキル部分が低
級アルキルであるモノ又はジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３
又は４個の基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル又はヘテロアリールアルキルであるか、若しくは Ｒ５とＲ６が、それらが結合している炭素原子と共に、成員の２個までが任意
に酸素、硫黄及び窒素から選択される原子である５、６又は７員の炭素環式環を
形成する］ 化合物又は製薬上許容されるその無毒性の塩。 - 【請求項３】 （２Ｓ）−２−［ベンジルアミノ］−３−｛４−［Ｎ−（３
−フェニルプロピル）カルバモイル］フェニル｝プロパン酸、 （２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロペンチル
）カルバモイル］フェニル｝−２−［ベンジルアミノ］プロパン酸、 （２Ｓ）−２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−｛４−
［Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル］フェニル｝プロパン酸、 （２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロペンチル
）カルバモイル］フェニル｝−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル］メチル｝アミノ）プロパン酸、 （２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−｛４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロペンチル）カルバモイル］フェニ
ル｝プロパン酸、 （２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェノキシシクロペンチル）
カルバモイル］フェニル｝−２−［ベンジルアミノ］プロパン酸、 （２Ｓ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロヘキシル
）カルバモイル］フェニル｝−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル］メチル｝アミノ）プロパン酸、及び （２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−｛４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオシクロヘキシル）カルバモイル］フェニ
ル｝プロパン酸 である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体を含む製薬
組成物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物を当該哺乳類に投与することを含む
、哺乳類におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13001199P | 1999-04-19 | 1999-04-19 | |
| US60/130,011 | 1999-04-19 | ||
| US17552800P | 2000-01-11 | 2000-01-11 | |
| US60/175,528 | 2000-01-11 | ||
| PCT/US2000/010416 WO2000063161A1 (en) | 1999-04-19 | 2000-04-18 | Ppar-(gamma) agonists as agents for the treatment of type ii diabetes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002542224A true JP2002542224A (ja) | 2002-12-10 |
Family
ID=26828115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000612257A Pending JP2002542224A (ja) | 1999-04-19 | 2000-04-18 | Ｉｉ型糖尿病の治療薬としてのｐｐａｒ−（ガンマ）作用物質 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1173408B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002542224A (ja) |
| AT (1) | ATE299861T1 (ja) |
| AU (1) | AU4250200A (ja) |
| CA (1) | CA2370742A1 (ja) |
| DE (1) | DE60021368T2 (ja) |
| WO (1) | WO2000063161A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005538153A (ja) * | 2002-09-05 | 2005-12-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規ビニルカルボン酸誘導体およびその治療的使用 |
| JP2006503881A (ja) * | 2002-10-28 | 2006-02-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、その調製および使用 |
| JP2006517570A (ja) * | 2003-02-12 | 2006-07-27 | ジェンフィ | アシル化アミノプロパンジオール及び類似体並びにその治療上の使用 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1911462A3 (en) | 2001-01-26 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor |
| ES2441874T3 (es) | 2001-06-12 | 2014-02-06 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos |
| US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US11820805B2 (en) | 2017-12-18 | 2023-11-21 | Merck Sharp & Dohme Llc | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
| WO2019125879A2 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3118738B2 (ja) * | 1992-12-22 | 2000-12-18 | 小野薬品工業株式会社 | （チオ）ウレア誘導体 |
| ZW4294A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-12-21 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| CA2155307A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Michael Garth Wayne | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
| AU7074496A (en) * | 1995-09-18 | 1997-04-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Ppar gamma antagonists for treating obesity |
| JPH0987291A (ja) * | 1995-09-26 | 1997-03-31 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 新規なアラニン誘導体 |
| GB9604242D0 (en) * | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| WO1998005331A2 (en) * | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators |
| PT991619E (pt) * | 1997-06-23 | 2004-02-27 | Upjohn Co | Inibidores da adesao celular mediada pela alfa4beta1 |
| US6197794B1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-03-06 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| US6329372B1 (en) * | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| ES2226413T3 (es) * | 1998-02-26 | 2005-03-16 | Celltech Therapeutics Limited | Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas. |
| TW591026B (en) * | 1998-06-23 | 2004-06-11 | Upjohn Co | Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion |
-
2000
- 2000-04-18 CA CA002370742A patent/CA2370742A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-18 WO PCT/US2000/010416 patent/WO2000063161A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-18 EP EP00922297A patent/EP1173408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-18 AT AT00922297T patent/ATE299861T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 AU AU42502/00A patent/AU4250200A/en not_active Abandoned
- 2000-04-18 JP JP2000612257A patent/JP2002542224A/ja active Pending
- 2000-04-18 DE DE60021368T patent/DE60021368T2/de not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005538153A (ja) * | 2002-09-05 | 2005-12-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規ビニルカルボン酸誘導体およびその治療的使用 |
| JP2006503881A (ja) * | 2002-10-28 | 2006-02-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、その調製および使用 |
| JP2006517570A (ja) * | 2003-02-12 | 2006-07-27 | ジェンフィ | アシル化アミノプロパンジオール及び類似体並びにその治療上の使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE299861T1 (de) | 2005-08-15 |
| EP1173408A1 (en) | 2002-01-23 |
| EP1173408B1 (en) | 2005-07-20 |
| WO2000063161A1 (en) | 2000-10-26 |
| CA2370742A1 (en) | 2000-10-26 |
| AU4250200A (en) | 2000-11-02 |
| DE60021368D1 (de) | 2005-08-25 |
| DE60021368T2 (de) | 2006-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5105297B2 (ja) | Ｐｐａｒ活性調節剤 | |
| EP1200395B1 (en) | Urea derivatives as inhibitors of ccr-3 receptor | |
| WO2015038533A2 (en) | Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes | |
| WO2008119238A1 (fr) | Composés hétérocycliques substitués à cinq éléments, leur méthode de préparation et leur utilisation en médecine | |
| AU2019338896B2 (en) | Composition for treating fibrotic diseases, comprising benzhydryl thioacetamide compound as active ingredient | |
| TW201919625A (zh) | 用於治療腦損傷之組合物及方法 | |
| FR2500825A1 (fr) | Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant | |
| JP2002542224A (ja) | Ｉｉ型糖尿病の治療薬としてのｐｐａｒ−（ガンマ）作用物質 | |
| WO2008008650A1 (en) | Methods for treating cystic kidney diseases | |
| EP2875026B1 (fr) | Derive d'imidazopyridine utiles dans le traitement du diabete | |
| CN1429108A (zh) | 磷酸盐运输抑制剂 | |
| JP2005523292A (ja) | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター | |
| US6713514B1 (en) | PPAR-γ agonists as agents for the treatment of type II diabetes | |
| JP2002529458A (ja) | ＰＰＡＲ−γリガンド | |
| CA2640396C (en) | New substituted pentabasic azaheterocyclic compounds and its use of treating protein aging disease | |
| CN112479977B (zh) | 一种取代的苯基丙酸化合物对映异构体及其制备方法、组合物和应用 | |
| US12054477B2 (en) | Prodrug of pyrrolidone derivatives as glucokinase activator | |
| EP3027605B1 (en) | Novel indazole compounds and a process for the preparation thereof | |
| JPH08504779A (ja) | 新規な非環式、硫黄含有ペプチド | |
| BE1003200A4 (fr) | Nouveaux peptides de la somatostatine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| FR2552082A1 (fr) | 2,5-disubstituees-4(3h)-pyrimidones ayant une activite antagoniste receptrice histamine h2, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes a titre d'ingredients actifs et procede de preparation de ceux-ci | |
| WO2024141925A1 (en) | Compositions for preventing and treating renal failure (rf) | |
| FR2646347A1 (fr) | Nouveau derive d'hydroxyphenethylamine et ses sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et utilisation comme outil pharmacologique specifique | |
| JP2010518011A (ja) | 化学化合物、医薬組成物および方法 | |
| RU2263669C2 (ru) | Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050510 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20051206 |