ES2226413T3 - Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas. - Google Patents

Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas.

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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que -W= es -N=; R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un grupo -L2(CH2)pL3(RC)q; R es un ácido carboxílico o uno de sus derivados; Alk1 es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, tiol, alquiltio C1-6, amino, - NHR4 o -N(R4)2; L1 es un átomo o grupo conector seleccionado de -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R4)-, - CON(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -CSN(R4)-, -N(R4)CO-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)CS-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, - N(R4)S(O)2-, -N(R4)CON(R4)-, -N(R4)CSN(R4)-, - N(R4)SON(R4)- o -N(R4)SO2N(R4)-; R4, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado; r y s, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno cero o un número entero 1; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un grupo -L2(CH2)pL3(Rc)q.

Description

Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas.
Esta invención se refiere a una serie de derivados de fenilalanina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación, y a su uso en medicina.
En los últimos años, se ha hecho cada vez más evidente que la interacción física de los leucocitos inflamatorios entre sí y con otras células del cuerpo, juega un papel importante en la regulación de las respuestas inmunitaria e inflamatoria [Springer, T.A., Nature, 346, 425 (1990); Springer, T.A. Cell, 76, 301, (1994)]. Muchas de estas interacciones son mediadas por moléculas específicas de la superficie celular denominadas colectivamente moléculas de adhesión celular.
Las moléculas de adhesión se han subdividido en diferentes grupos basándose en su estructura. Una familia de moléculas de adhesión que se cree que juega un papel particularmente importante en la regulación de las respuestas inmunitaria e inflamatoria es la familia de integrinas. Esta familia de glicoproteínas de superficie celular tiene una típica estructura de heterodímero unido no covalentemente. Se han identificado al menos 14 cadenas de integrina alfa diferentes y 8 cadenas de integrina beta diferentes [Sonnenberg, A. Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)]. Los miembros de la familia típicamente se nombran de acuerdo con su composición de heterodímero, aunque en este campo está muy extendida la nomenclatura vulgar. Así, la integrina denominada \alpha_{4}\beta_{1} consta de la cadena alfa 4 de integrina asociada con la cadena beta 1 de integrina, pero se denomina también ampliamente Antígeno muy tardío 4 o VL4. Todavía no se han observado en la naturaleza todos los potenciales emparejamientos de cadenas alfa y beta de integrinas, y la familia de integrinas se ha subdividido en una serie de subgrupos basados en los emparejamientos que se han reconocido [Sonnenberg, A. referencia citada].
La importancia de las moléculas de adhesión celular en la función de los leucocitos humanos se ha destacado más por una enfermedad de deficiencia genética denominada deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD) en la que no se expresa una de las familias de integrinas de los leucocitos [Marlin, S.D. y col. J. Exp. Med. 164, 855 (1986)]. Los pacientes con esta enfermedad tiene una menor capacidad de reclutamiento de leucocitos en los sitios de inflamación y sufren infecciones recurrentes que en casos extremos pueden ser mortales.
Se ha investigado extensamente el potencial de modificar la función de la molécula de adhesión de modo que se modulen beneficiosamente las respuestas inmunitarias e inflamatorias en modelos animales que usan anticuerpos monoclonales específicos que bloquean diferentes funciones de estas moléculas [por ejemplo, Issekutz, T.B., J. Immunol. 3394 (1992); Li, Z y col., Am. J. Physiol. 263, L723, (1992); Binns, R.M. y col., J. Immunol. 157, 4094, (1996)]. Actualmente se están investigando una serie de anticuerpos monoclonales que bloquean la función de la molécula de adhesión, por su potencial terapéutico en la enfermedad humana.
Un subgrupo particular de integrinas de interés, implica la cadena \alpha4 que se puede emparejar con dos cadenas beta diferentes \beta1 y \beta7 [Sonnenberg, A. véase antes]. El emparejamiento \alpha_{4}\beta_{1} se produce en muchos leucocitos de la circulación (por ejemplo linfocitos, monocitos y eosinófilos) aunque está ausente o presente sólo con bajos niveles en los neutrófilos de la circulación. \alpha_{4}\beta_{1} se une a una molécula de adhesión (molécula de adhesión celular vascular-1, también conocida como VCAM-1) frecuentemente sobrerregulada en células endoteliales en sitios de inflamación [Osborne, L., Cell, 62, 3, (1990)]. También se ha mostrado que la molécula se une en al menos a tres sitios en la molécula matriz de fibronectina [Humphries, M.J. y col., Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. Basándose en los datos obtenidos con anticuerpos monoclonales en modelos animales, se cree que la interacción entre \alpha_{4}\beta_{1} y ligandos en otras células y la matriz extracelular juega un papel importante en la migración y activación de leucocitos [Yednock, T.A. y col., Nature, 356, 6, (1992); Podolsky, D.K. y col., J. Clin. Invest. 92, 373 (1993); Abraham, W.M. y col., J. Clin. Invest. 93, 776, (1994)].
La integrina generada por el emparejamiento de \alpha4 y \beta7 se ha denominado LPAM-1 [Holzmann, B and Weissman, I.,EMBO J., 8, 1735, (1989)] y como \alpha_{4}\beta_{1}, se une a VCAM-1 y fibronectina. Además \alpha_{4}\beta_{7} se une a una molécula de adhesión que se cree que está implicada en que los leucocitos vuelvan al tejido de la mucosa denominado MAdCAM-1 [Berlin, C y col., Cell, 74, 185, (1993)]. La interacción entre \alpha_{4}\beta_{7} y MAdCAM-1 también puede ser importante en los sitios de inflamación fuera del tejido de la mucosa [Yang, X-D y col., PNAS, 91, 12604 (1994)].
Se han identificado las regiones de la secuencia peptídica reconocida por \alpha_{4}\beta_{1} y \alpha_{4}\beta_{7} cuando se unen a sus ligandos. Parece que \alpha_{4}\beta_{1} reconoce las secuencias peptídicas LDV, IDA o REDV en la fibronectina y una secuencia QIDSP en VCAM-1 [Humphries, M.J. y col., véase antes], mientras que \alpha_{4}\beta_{7} reconoce una secuencia LDT en MadCAM-1 [Briskin, M.J. y col., J. Immunol., 156, 719 (1996)]. Se han descrito varios inhibidores de estas interacciones diseñados a partir de modificaciones de estas secuencias peptídicas cortas [Cardarelli, P.M. y col., J. Biol. Chem. 269, 18668, (1994); Shroff, H.N. Bioorganic Med. Chem. Lett. 6, 2495, (1996); Vanderslice, P., J. Immunol. 158, 1710, (1997)]. También se ha descrito que una secuencia peptídica corta derivada del sitio de unión de \alpha_{4}\beta_{1} en la fibronectina puede inhibir una reacción de hipersensibilidad por contacto en un ratón sensibilizado al trinitroclorobenceno [Ferguson, T.A. y col., PNAS 88, 8072, (1991)].
El documento WO 97/36859 describe derivados de ácido fenilpropanoico sustituido en para como antagonistas de la integrina \alpha_{v}\beta_{3}.
El documento EP 0710657 describe derivados de oxazolidona como inhibidores de integrinas.
El documento US 4.470.973 describe compuestos peptídicos útiles como agentes hipotensores.
En Journal of Medicinal Chemistry, vol. 33, no. 6, 1990, p. 1620-1634, se describe O'-(epoxialquil)tirosinas y (epoxialquil)fenilalanina como inhibidores de serina-proteasas.
En Pharmazie, vol 32, nº 6, 1977, p. 318-323, se describe la síntesis de péptidos de ácido antranílico-fenilalanina acíclicos y cíclicos.
En Journal of Organic Chemistry, vol. 37, nº 18, 1972, p. 2916-2918, se describe un procedimiento para convertir azalactonas en los correspondientes acilaminoácidos o aminoácidos.
Puesto que el subgrupo alfa 4 de las integrinas es expresado predominantemente en leucocitos, se puede esperar que su inhibición sea beneficiosa en una serie de estados patológicos inmunitarios o inflamatorios. Sin embargo, debido a la distribución ubicua y amplia variedad de funciones llevadas a cabo por otros miembros de la familia de las integrinas, es muy importante poder identificar inhibidores selectivos del subgrupo alfa 4.
Ahora se ha encontrado un grupo de compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de integrinas \alpha4. Los miembros del grupo pueden inhibir las integrinas \alpha4 tales como \alpha_{4}\beta_{1} y/o \alpha_{4}\beta_{7} en concentraciones a las cuales generalmente no tienen o tienen una mínima acción inhibidora en las integrinas \alpha de otros subgrupos. Por lo tanto los compuestos son útiles en medicina, por ejemplo en la profilaxis y tratamiento de enfermedades inmunitarias o inflamatorias como se describe en lo sucesivo.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1b):
Fórmula (1b)
1
en la que
-W= es -N=;
R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un grupo -L^{2}(CH_{2})_{p}L^{3}(R^{C})_{q};
R es un ácido carboxílico o uno de sus derivados;
Alk^{1} es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, tiol, alquiltio C_{1-6}, amino, -NHR^{4} o -N(R^{4})_{2};
L^{1} es un átomo o grupo conector seleccionado de -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{4})-, -CON(R^{4})-, -OC(O)N(R^{4})-, -CSN(R^{4})-, -N(R^{4})CO-, -N(R^{4})C(O)O-, -N(R^{4})CS-, -S(O)N(R^{4})-, -S(O)_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})S(O)-, -N(R^{4})S(O)_{2}-, -N(R^{4})CON(R^{4})-, -N(R^{4})CSN(R^{4})-, -N(R^{4})SON(R^{4})- o -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})-;
R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado;
r y s, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno cero o un número entero 1;
R^{a} y R^{b}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un grupo -L^{2}(CH_{2})_{p}L^{3}(R^{c})_{q} en el que
L^{2} y L^{3} es cada uno un enlace covalente, un grupo o átomo conector seleccionado de -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{4})-, -CON(R^{4})-, -OC(O)N(R^{4})-, -CSN(R^{4})-, -N(R^{4})CO-, -N(R^{4})C(O)O-, -N(R^{4})CS-, -S(O)N(R^{4})-, -S(O)_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})S(O)-, -N(R^{4})S(O)_{2}-, -N(R^{4})CON(R^{4})-, -N(R^{4})CSN(R^{4})-, -N(R^{4})SON(R^{4})- o -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})-;
p es cero o el número entero 1;
q es un número entero 1, 2 ó 3, y
R^{c} es un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo seleccionado de alquilo lineal o ramificado, -OR^{d} [en el que R^{d} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado], -SR^{d}, -NR^{d}R^{e}, [en el que R^{e} es como se acaba de definir para R^{d}, y pueden ser iguales o diferentes], -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{d}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{d}, -OCO_{2}R^{d}, -CONR^{d}R^{e}, -OCONR^{d}R^{e}, -CSNR^{d}R^{e}, -COR^{d}, -N(R^{d})COR^{e}, N(R^{d})CSR^{e}, -SO_{2}N(R^{d})(R^{e}), -N(R^{d})SO_{2}R^{e}, -N(R^{d})CONR^{e}R^{f} [en el que R^{f} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado], -N(R^{d})CSNR^{e}R^{f} o -N(R^{d})SO_{2}NR_{e}R_{f};
Ar es un grupo aromático opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes, cada uno seleccionado de un átomo o grupo R^{6} en el que R^{6} es -R^{6a} o -Alk^{3}(R^{6a})_{m};
R^{6a}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un átomo de halógeno, o un grupo amino (-NH_{2}), -NHR^{7}, -N(R^{7})_{2}, nitro, ciano, amidino, hidroxilo (OH), -OR^{7}, formilo, carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH), -SR^{7}, -SC(=NH)NH_{2}, -COR^{7}, -CSR^{7}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{7}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -CONH_{2}, -CSNH_{2}-, -CONHR^{7},
-CSNHR^{7}, -CON(R^{7})_{2}, -CSN(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{7}, -N(SO_{2}R^{7})_{2}, -NH(R^{4})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{4})SO_{2}NHR^{7}, -N(R^{4})SO_{2}N
(R^{7})_{2}, -N(R^{4})COR^{7}, -N(R^{4})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{4})CSN(R^{7})_{2}, -N(R^{4})CSR^{7}, -N(R^{4})C(O)OR^{7}, -SO_{2}NHet^{1}, -CONHet^{1},
-CSNHet^{1}, -N(R^{4})SO_{2}NHet^{1}, -N(R^{4})CONHet^{1}, -N(R^{4})CSNHet^{1}, -SO_{2}N(R^{4})Het^{2}, -CON(R^{4})Het^{2}, -CSN(R^{4})Het^{2}, -N(R^{4})CON(R^{4})Het^{2}, -N(R^{4})CSN(R^{4})Het^{2}, arilo o heteroarilo;
NHet^{1} es un grupo amino cíclico C_{5-7}, que contiene opcionalmente uno o más átomos distintos de -O- o -S- o grupos -N(R^{4})-, -C(O)- o -C(S)-, opcionalmente sustituidos con R^{5};
Het^{2} es un grupo carbocíclico C_{5-7} monocíclico opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos distintos de O- o -S- o grupos -N(R^{4})-, -C(O)- o -C(S)-, opcionalmente sustituidos con R^{5};
R^{5} se selecciona de átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno-alcoxi C_{1-6}, tiol, alquiltio C_{1-6}, -N(R^{4})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{4}, -NO_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -CSN(R^{4})_{2}, -COR^{4}, -CSN(R^{4})_{2}, -N(R^{4})COR^{4}, -N(R^{4})CSR^{4}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{4}, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})CSN(R^{4}) y -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2};
R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un grupo -Alk^{3}(R^{6a})_{m}, arilo o heteroarilo;
Alk^{3} es una cadena de alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos -O- o -S- o -S(O)_{n} [en el que n es un número entero 1 ó 2] o grupos -N(R^{8})- [en los que R^{8} es un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}];
m es cero o un número entero 1, 2 ó 3;
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.
Los compuestos de fórmula (1b) son inhibidores potentes y selectivos de integrinas \alpha4. La capacidad de los compuestos para actuar de esta forma se puede determinar simplemente usando ensayos tales como los descritos en los Ejemplos sucesivos. En particular, los compuestos de la invención son ventajosamente inhibidores selectivos de \alpha_{4}\beta_{1}.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (1b) son útiles para modular la adhesión celular, y en particular son útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades o trastornos que implican inflamación, en los que la extravasación de leucocitos juegan un papel. La invención se extiende a dicho uso, y al uso de compuestos de fórmula (1b) para fabricar un medicamento para tratar dichas enfermedades o trastornos. Entre las enfermedades o trastornos de este tipo se incluyen artritis inflamatoria tal como artritis reumatoide, vasculitis o polidermatomiositis, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, diabetes, dermatosis inflamatoria tal como psoriasis o dermatitis, asma y enfermedad inflamatoria del intestino.
Para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad, los compuestos de fórmula (1b) se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas, y de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1b) junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para usar para modular la adhesión celular, particularmente en la profilaxis y tratamiento de enfermedades o trastornos que implican inflamación como se acaba de describir.
Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la invención pueden tener una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma adecuada para administrar por inhalación o insuflación, y la invención se extiende al uso de un compuesto de fórmula (1b) en la fabricación de dichas formulaciones.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma, por ejemplo, de comprimidos, pastillas o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil-celulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno-fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril-sulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir por procedimientos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco para constituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales de tampón, agentes de sabor, colorantes y edulcorantes según sea adecuado.
Las preparaciones para administración oral se pueden formular adecuadamente para dar la liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma convencional.
Los compuestos de fórmula (1b) se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección o infusión de bolo. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolla de vidrio o envases de multidosis, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de usar.
Además de las formulaciones descritas antes, los compuestos de fórmula (1b) también se pueden formular en forma de una preparación en depósito. Dichas formulaciones de actuación prolongada se pueden administrar por implantación o por inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos para usar de acuerdo con la presente invención se pueden suministrar convenientemente en forma de una presentación de pulverizador de aerosol, para paquetes presurizados o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorotrifluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuada.
Si se desea, las composiciones se pueden presentar en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el ingrediente activo. El paquete o dispositivo dispensador puede estar acompañado de instrucciones para la administración.
La cantidad de un compuesto de fórmula (1b) necesaria para la profilaxis o tratamiento de un estado particular variará dependiendo del compuesto elegido, y del estado del paciente que se va a tratar. Sin embargo, en general, las dosificaciones diarias eficaces pueden estar en el intervalo de aproximadamente 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal para administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral, y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.
Se entenderá que los compuestos de fórmula (1b) pueden tener uno o más centros quirales. Cuando hay presentes uno o más centros quirales, pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros, y hay que entender que la invención se extiende a todos dichos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo racematos. La fórmula (1b) y las fórmulas en lo sucesivo se pretende que representen todos los isómeros individuales y sus mezclas salvo que se exponga o muestre lo contrario.
En los compuestos de fórmula (1b), entre los derivados del grupo ácido carboxílico, se incluyen ésteres y amidas de ácido carboxílico. Entre los ésteres y amidas particulares se incluyen grupos -CO_{2}Alk^{4} y -CON(R^{4})_{2} como se describe en esta invención.
Cuando en los compuestos de fórmula (1b) está presente L^{1} como un átomo o grupo conector, puede ser cualquier átomo o grupo conector divalente. Entre los ejemplos particulares se incluyen átomos de -O-, -S-, o 
\hbox{grupos
-C(O)-,}
-C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{4})- [en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado], -CON(R^{4})-, -OC(O)N(R^{4})-, -CSN(R^{4})-, -N(R^{4})CO-, N(R^{4})C(O)O-, -N(R^{4})CS-, -S(O)N(R^{4})-, -S(O)_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})S(O)-, -N(R^{4})S(O)_{2}-, -N(R^{4})CON(R^{4})-, -N(R^{4})CSN(R^{4})-, -N(R^{4})SON(R^{4})- o -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})-. Cuando el grupo conector contiene dos sustituyentes R^{4}, estos pueden ser iguales o diferentes.
Cuando R^{4} en los compuestos de fórmula (1b) es un grupo alquilo lineal o ramificado, puede ser un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-3} tal como un grupo metilo o etilo.
Cuando Alk^{1} en los compuestos de fórmula (1) es una cadena alifática opcionalmente sustituida, puede ser una cadena alifática C_{1-10} opcionalmente sustituida. Entre los ejemplos particulares se incluyen cadenas alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineales o ramificadas, opcionalmente sustituidas.
Las cadenas heteroalifáticas representadas por Alk^{2} incluyen las cadenas alifáticas que se acaban de describir, pero conteniendo adicionalmente cada cadena uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomo. Entre los heteroátomos o grupos particulares se incluyen átomos o grupos L^{4} en los que L^{4} es como se ha definido antes para L^{1} cuando L^{1} es un átomo o grupo conector. Cada átomo o grupo L^{4} puede interrumpir la cadena alifática, o puede estar situado en su átomo de carbono terminal para conectar la cadena con el átomo o grupo R^{1}.
Entre los ejemplos particulares de cadenas alifáticas representadas por Alk^{1} se incluyen cadenas 
\hbox{-CH _{2} -, -CH _{2} CH _{2} -,}
-CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -(CH_{2})_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}CH_{2}-, -(CH_{2})_{5}CH_{2}-, -CHCH-, -CHCHCH_{2}-, -CH_{2}CHCH-, -CHCHCH_{2}CH_{2}-, 
\hbox{-CH _{2} CHCHCH _{2} -,}
-(CH_{2})_{2}CHCH-, -CC-, -CCCH_{2}-, -CH_{2}CC-, -CCCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CCCH_{2}- o -(CH_{2})_{2}CC- opcionalmente sustituidas. Cuando sea adecuado, cada una de dichas cadenas puede estar opcionalmente interrumpida por uno o dos átomos y/o grupos L^{4} para formar una cadena heteroalifática opcionalmente sustituida. Entre los ejemplos particulares se incluyen cadenas -L^{4}CH_{2}-, -CH_{2}L^{4}CH_{2}-, -L^{4}(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}L^{4}(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}L^{4}CH_{2}-, -L^{4}(CH_{2})_{3}- y -(CH_{2})_{2}L^{4}(CH_{2})_{2}-opcionalmente sustituidas.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentas en las cadenas alifáticas o heteroalifáticas representados por Alk^{1} incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, tiol, alquiltio C_{1-6}, por ejemplo metiltio o etiltio, amino o amino sustituido. Entre los grupos amino sustituidos se incluyen grupos -NHR^{4} y N(R^{4})_{2} en los que R^{4} es un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha definido antes. Cuando están presentes dos grupos R^{4}, éstos pueden ser iguales o diferentes. Entre los ejemplos particulares de cadenas sustituidas representadas por Alk^{1} se incluyen las cadenas específicas que se acaban de describir sustituidas con uno, dos o tres átomos de halógeno, tales como átomos de flúor, por ejemplo, cadenas del tipo -CH(CF_{3})-, -C(CF_{3})_{2}-CH_{2}CH(CF_{3})-, -CH_{2}C(CF_{3})_{2}-, -CH(CF_{3})- y -C(CF_{3})_{2}CH_{2}.
Entre los ejemplos de sustituyentes representados por R^{a} y R^{b} en compuestos de fórmula (1b) y que pueden estar presentes en grupos aromáticos o heteroaromáticos representados por R^{1}, se incluyen átomos o grupos -L^{2}(CH_{2})_{p}LR^{c}, -L^{2}(CH_{2})_{p}R^{c}, -L^{2}R^{c}, -(CH_{2})_{p}R^{c} y -R^{c}, en los que L^{2}, (CH_{2})_{p}, L y R^{c} son como se han definido antes. Entre los ejemplos particulares de dichos sustituyentes se incluyen grupos -L^{2}CH_{2}L^{2}R^{c}, -L^{2}CH(CH_{3})L^{3}R^{c}, -L^{2}(CH_{2})_{2}L^{3}R^{c}, -L^{2}CH_{2}R^{c}, -L^{2}CH(CH_{3})R^{c}, -L^{2}(CH_{2})_{2}R^{c}, -CH_{2}R^{c}, -CH(CH_{3})R^{c} y -(CH_{2})_{2}R^{c}.
Por lo tanto, cada R^{a} y R^{b}, y cuando están presentes, sustituyentes en R^{1} y grupos aromáticos o heteroaromáticos en los compuestos de la invención, se pueden seleccionar por ejemplo de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, o t-butilo, alquilamino C_{1-6}, por ejemplo metilamino o etilamino, hidroxialquilo C_{1-6}, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo o -C(OH)(CF_{3})_{2}, carboxi-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo carboxietilo, alquiltio C_{1-6}, por ejemplo, metiltio o etiltio, carboxi-alquiltio(C_{1-6}), por ejemplo, carbximetiltio, 2-carboxietiltio o 3-carboxipropiltio, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, hidroxi-alcoxi C_{1-6}, por ejemplo 2-hidroxietoxi, halógeno-alquilo C_{1-6}, por ejemplo, -CF_{3}, -CHF_{2}, CH_{2}F, halógeno-alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, alquilamino C_{1-6}, por ejemplo metilamino o etilamino, amino (-NH_{2}), amino-alquilo C_{1-6}, por ejemplo aminometilo o aminoetilo, dialquil(C_{1-6})-amino, por ejemplo dimetilamino o dietilamino, alquil(C_{1-6})-amino-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo etilaminoetilo, dialquil(C_{1-6})-amino-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo dietiaminoetilo, amino-alcoxi C_{1-6}, por ejemplo aminoetoxi, alquil(C_{1-6})-amino-alcoxi(C_{1-6}), por ejemplo metilaminoetoxi, dialquil(C_{1-6})-amino-alcoxi(C_{1-6}), por ejemplo dimetilaminoetoxi, dietilaminoetoxi, isopropilaminoetoxi, o dimetilaminopropoxi, nitro, ciano, amidino, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}R^{12}, alcanoilo C_{1-6}, por ejemplo acetilo, tiol (-SH), tioalquilo C_{1-6}, por ejemplo tiometilo o tioetilo, sulfonilo (-SO_{3}H), alquilsulfonilo C_{1-6}, por ejemplo metilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquilaminosulfonilo C_{1-6}, por ejemplo metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo, por ejemplo, dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, por ejemplo metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo, dialquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, por ejemplo dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo, aminoalquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, por ejemplo aminoetilaminocarbonilo, dialquil(C_{1-6})-amino-alquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, por ejemplo dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminocarbonilamino, por ejemplo metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquil-(C_{1-6})-aminocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminocarbonilamino, o dietilaminocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminocarbonil-alquil(C_{1-6})-amino, por ejemplo etilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminotiocarbonilamino, por ejemplo metilaminotiocarbonilamino o etilaminotiocarbonilamino, dialquil(C_{1-6})-aminotiocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminotiocarbonilamino o dietilaminotiocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminotiocarbonil-alquil(C_{1-6})-amino, por ejemplo etilaminotiocarbonilmetilamino, alquil(C_{1-6})-sulfonilamino, por ejemplo metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, dialquil(C_{1-6})-sulfonilamino, por ejemplo, dimetilsulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquil(C_{1-6})-aminosulfonilamino, por ejemplo, metilamonosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilamino, por ejemplo dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, alcanoilamino C_{1-6}, por ejemplo acetilamino, amino-alcanoil(C_{1-6})-amino, por ejemplo, aminoacetilamino,, dialquil(C_{1-6})-amino-alcanoil(C_{1-6})-amino, por ejemplo aminoacetilamino, dialquil(C_{1-6})-amino-alcanoil(C_{1-6})-amino, por ejemplo dimetilaminoacetilamino, alcanoil(C_{1-6})-amino-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo acetilaminometilo, alcanoil(C_{1-6})-amino-alquil(C_{1-6})-amino, por ejemplo, acetamidoetilamino, alcoxi(C_{1-6})-carbonilamino, por ejemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o t-butoxicarbonilamino.
Entre los grupos aromáticos representados por el grupo Ar en los compuestos de fórmula (1b), se incluyen grupos aromáticos C_{1-6} monocíclicos o bicíclicos de anillo condensado opcionalmente sustituidos. Entre los ejemplos particulares se incluyen grupos fenilo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo opcionalmente sustituido.
Entre los sustituyentes opcionales presentes en los grupos aromáticos representados por Ar, se incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes, cada uno seleccionado de un átomo o grupo R^{6} en el que R^{6} es R^{6a} o Alk^{3}(R^{6a})_{m}, en los que R^{6a} es un átomo de halógeno, o un grupo amino (-NH_{2}), amino sustituido, nitro, ciano, amidino, hidroxilo,
(-OH), hidroxilo sustituido, formilo, carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH), tiol sustituido, -COR^{7} [en el que R^{7} es un grupo -Alk^{3}(R^{6a})_{m}, arilo o heteroarilo], -CSR^{7}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{7}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{7}, -CSNHR^{7}, -CON[R^{7}]_{2}, -CSN(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{7}, -N(SO_{2}R^{7})_{2}, -NH(R^{4})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{4})SO_{2}NHR^{7}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})COR^{7}, -N(R^{4})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{4})CSN(R^{7})_{2}, -N(R^{4})CSR^{7}, -N(R^{4})C(O)OR^{7}, -SO_{2}NHet^{1} [en el que -NHet^{1} es un grupo amino cíclico C_{5-7} opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos distintos de -O- o -S-, o grupos -N(R^{4})-, -C(O)- o -C(S)-], -CONHet^{1}, -CSNHet^{1}, -N(R^{4})SO_{2}NHet^{1}, -N(R^{4})CONHet^{1}, -N(R^{4})CSNHet^{1}, -SO_{2}N(R^{4})Het^{2} [en el que Het^{2} es un grupo carbocíclico C_{5-7} monocíclico opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de -O- o -S-, o grupos -N(R^{4})-, -C(O)- o -C(S)-], -CON(R^{4})Het^{2}, -CSN(R^{4})Het^{2}, -N(R^{4})CN(R^{4})Het^{2}, -N(R^{4})CSN(R^{4})Het^{2}, arilo o heteroarilo; Alk^{3} es una cadena lineal ramificada de alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6}, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos de -O- o -S-, o grupos -S(O)_{n} [en el que n es un número entero 1 ó 2] o grupos -N(R^{8})- [en el que R^{8} es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo]; y m es cero o un número entero 1, 2 ó 3. Se entenderá que cuando hay presentes dos grupos R^{4} o R^{7} en uno de los sustituyentes anteriores, los grupos R^{4} o R^{7} pueden ser iguales o diferentes.
Cuando en el grupo -Alk^{3}(R^{6a})_{m} m es un número entero 1, 2 ó 3, hay que entender que el sustituyente o sustituyentes R^{6a} pueden estar presentes en cualquier átomo de carbono adecuado en -Alk^{3}. Cuando hay presentes más de un sustituyente R^{6a}, éstos pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar en el mismo átomo o diferente en -Alk^{3}. Claramente, cuando m es cero y no hay sustituyente R^{6a}, la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno representada por Alk^{3} se convierte en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo.
Cuando R^{6a} es un grupo amino sustituido, puede ser por ejemplo, un grupo -NHR^{7} [en el que R^{7} es como se ha definido antes] o un grupo -N(R^{7})_{2} en el que cada grupo R^{7} es el mismo o son diferentes.
Cuando R^{6a} es un átomo de halógeno, puede ser por ejemplo un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando R^{6a} es un grupo hidroxilo sustituido o tiol sustituido, puede ser por ejemplo un grupo -OR^{7} o un grupo -SR^{7} o -SC(=NH)NH_{2} respectivamente.
Entre los grupos carboxilo esterificados representados por el grupo R^{6a} se incluyen grupos de fórmula -CO_{2}Alk^{4} en los que Alk^{4} es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo; un grupo aril(C_{6-12})-alquilo(C_{1-6}) tal como un grupo bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo opcionalmente sustituido; un grupo arilo C_{6-12} tal como un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo opcionalmente sustituido; un grupo ariloxi(C_{6-12})-alquilo(C_{1-6}) tal como un grupo feniloximetilo, feniloxietilo, 1-naftil-oximetilo, o 2-naftiloximetilo opcionalmente sustituido; un grupo alcanoiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, tal como un grupo pivaloiloximetilo, propioniloxietilo o propioniloxipropilo; o un grupo aroiloxi(C_{6-12})-alquilo(C_{1-6}) tal como un grupo benciloxietilo o benciloxipropilo opcionalmente sustituido. Entre los sustituyentes opcionales presentes en el grupo Alk^{4} se incluyen sustituyentes R^{6a} antes descritos.
Cuando Alk^{3} está presente en o como un sustituyentes, puede ser por ejemplo una cadena metileno, etileno, n-propileno, i-propileno, n-butileno, i-butileno, s-butileno, t-butileno, etenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, etinileno, 2-propinileno, 2-butinileno o 3-butinileno, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos -O- o -S-, o grupos -S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(R^{8})-.
Los grupos arilo o heteroarilo representados por los grupos R^{6a} o R^{7} incluyen grupos aromáticos C_{6-12} o heteroaromáticos C_{1-9} opcionalmente sustituidos, mono o bicíclicos, como se ha descrito antes para los grupos R^{1} y Het. Los grupos aromáticos y heteroaromáticos pueden estar unidos al resto del compuesto de fórmula (1b) por cualquier carbono o heteroátomo, por ejemplo nitrógeno, según sea adecuado.
Cuando -NHet^{1} o -Het^{2} forma parte de un sustituyente R^{6}, cada uno puede ser por ejemplo un grupo pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo o tiazolidinilo opcionalmente sustituido. Adicionalmente, Het^{2} puede representar por ejemplo, un grupo ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido. Entre los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en -NHet^{1} o -Het^{2} se incluyen los sustituyentes R^{5} antes descritos.
Entre los átomos o grupos representados por R^{6} particularmente útiles, se incluyen átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo o t-butilo, fenilo, piridilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo, o tienilo opcionalmente sustituido, alquilamino C_{1-6}, por ejemplo metilamino o etilamino, hidroxialquilo C_{1-6}, por ejemplo hidroximetilo o hidroxietilo, carboxi-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo carboxietilo, alquiltio C_{1-6}, por ejemplo metiltio o etiltio, carboxi-alquiltio(C_{1-6}), por ejemplo carboximetiltio, 2-carboxietiltio o 3-carboxi-propiltio, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, hidroxi-alcoxi C_{1-6}, por ejemplo 2-hidroxietoxi, fenoxi, piridiloxi, tiazoliloxi, feniltio o piridiltio opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C_{5-7}, por ejemplo ciclopentiloxi, halógeno-alquilo C_{1-6}, por ejemplo trifluorometilo, halógeno-alcoxi C_{1-6}, por ejemplo trifluorometoxi, alquilamino C_{1-6}, por ejemplo metilamino o etilamino, amino (-NH_{2}), amino-alquilo C_{1-6}, por ejemplo aminometilo o aminoetilo, dialquil(C_{1-6})-amino, por ejemplo dimetilamino o dietilamino, alquil(C_{1-6})amino-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo etilamino-etilo, dialquil(C_{1-6})-amino-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo dietilaminoetilo, amino-alcoxi C_{1-6}, por ejemplo aminoetoxi, alquil(C_{1-6})-amino-alcoxi(C_{1-6}), por ejemplo metilaminoetoxi, dialquil(C_{1-6})-amino-alcoxi(C_{1-6}), por ejemplo dimetilaminoetoxi, dietilaminoetoxi, isopropilaminoetoxi, o dimetilaminopropoxi, imido, tal como ftalimido o naftalimido, por ejemplo 1,8-naftalimido, nitro, ciano, amidino, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{4} [en el que Alk^{4} es como se ha definido antes], alcanoilo C_{1-6}, por ejemplo acetilo, benzoilo opcionalmente sustituido, tiol (-SH), tioalquilo C_{1-6}, por ejemplo tiometilo o tioetilo, -SC(=NH)NH_{2}, sulfonilo (-SO_{3}H), alquilsulfonilo C_{1-6}, por ejemplo metil-sulfonilo, aminosuflonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquil(C_{1-6})-aminosulfonilo, por ejemplo metilaminosulfonilo o etilaminosuflonilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, por ejemplo dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo, fenilamino-sulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, por ejemplo metil-aminocarbonilo o etilaminocarbonilo, dialquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, por ejemplo dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo, amino-alquil(C_{1-6})-amino-carbonilo, por ejemplo aminoetilaminocarbonilo, dialquil(C_{1-6})-amino-alquil(C_{1-6})-amino-carbonilo, por ejemplo dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminocarbonilamino, por ejemplo metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquil(C_{1-6})-aminocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminocabonil-alquil(C_{1-6})-amino, por ejemplo metilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminotiocarbonilamino, por ejemplo metilaminotiocarbonil-amino o etilaminotiocarbonilamino, dialquil(C_{1-6})-aminotiocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminotiocarbonilamino o dietilaminotiocarbonilamino, alquil(C_{1-6})-aminotiocarbonil-alquil(C_{1-6})-amino, por ejemplo etilaminotio-carbonilmetilamino, -CONHC(=NH)NH_{2}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, por ejemplo metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, dialquil(C_{1-6})-sulfonilamino, por ejemplo dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino, fenilsulfonilamino opcionalmente sustituido, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquil(C_{1-6})-aminosulfonilamino, por ejemplo metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilamino, por ejemplo dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, morfolinosulfonilamino o morfolinosulfonil-alquil(C_{1-6})-amino opcionalmente sustituido, fenilaminosulfonilamino opcionalmente sustituido, alcanoilamino C_{1-6}, por ejemplo acetilamino, amino-alcanoil(C_{1-6})-amino por ejemplo aminoacetilamino, dialquil(C_{1-6})-amino-alcanoil(C_{1-6})-amino, por ejemplo dimetilaminoacetilamino, alcanoil(C_{1-6})-amino-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo acetilaminometilo, alcanoil(C_{1-6})-amino-alquil(C_{1-6})-amino, por ejemplo acetamidoetilamino, alcoxi(C_{1-6})-carbonilamino, por ejemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o t-butoxicarbonilamino o benciloxi opcionalmente sustituido, piridilmetoxi, tiazolilmetoxi, benciloxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino-alquilo(C_{1-6}) por ejemplo benciloxi-carbonilaminoetil-benzotio, piridilmetiltio o tiazolitmetiltio.
Cuando convenga, dos sustituyentes R^{6} pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cíclico tal como un éter cíclico, por ejemplo, un grupo alquilendioxi C_{1-6} tal como metilendioxi o etilendioxi.
Se entenderá que cuando hay dos o más sustituyentes R^{6} presentes, no es necesario que éstos sean los mismo átomos y/o grupos. En general, el(los) sustituyente(s) puede(n) estar presente(s) en cualquier posición del anillo disponible en el grupo heteroatómico representado por Het.
La presencia de algunos sustituyentes en los compuestos de fórmula (1b) puede permitir que se formen sales de los compuestos. Entre las sales adecuadas se incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales obtenidas de bases orgánicas e inorgánicas.
Entre las sales de adición de ácido se incluyen hidrocloruro, hidrobromuros, hidroyoduros, alquilsulfonatos, por ejemplo metanosulfonatos, etanosulfonatos, o isotionatos, arilsulfonatos, por ejemplo p-toluenosulfonatos, besilatos o napsilatos, fosfatos, sulfatos, hidrógeno-sulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.
Entre las sales obtenidas de bases inorgánicas u orgánicas se incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de magnesio o calcio, y sales de aminas orgánicas tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Entre las sales de los compuestos particularmente útiles de acuerdo con la invención, se incluyen sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
R en los compuestos de la invención es preferiblemente un grupo -CO_{2}H.
Cuando está presente, la cadena alifática representada por Alk^{1} en los compuestos de la invención es preferiblemente una cadena -CH_{2}-.
En general, en los compuestos de la invención -(Alk^{1})_{m}(L^{1})_{s} es preferiblemente -CH_{2}O-, -SO_{2}NH-, -C(O)O- o -CON(R^{4})-, y es especialmente -CONH-.
El grupo aromático representado por Ar en los compuestos de fórmula (1b), preferiblemente es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Cada sustituyente opcional, cuando está presente, preferiblemente es un átomo o grupo R^{6} como se ha definido antes.
Adicionalmente, en los compuestos de fórmula (1b) -(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{r}^{-} es preferiblemente un grupo -CH_{2}O- o -CON(R^{4})-, y es especialmente un grupo -CONH-.
Ar es preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Son compuestos de fórmula (1b) particularmente útiles, aquellos en los que Ar es un grupo fenilo 2-, 3- o 4-monosustituido o 2,6-disustituido.
Uno de R^{9} o R^{10} en los compuestos de fórmula (1b) puede ser por ejemplo, un átomo de hidrógeno, y el otro un sustituyente L^{2}(CH_{2})_{p}L^{3}(R^{c})_{q} en el que R^{c} no es un enlace covalente, y p es cero, pero preferiblemente cada uno de R^{9} y R^{10} es un sustituyente L^{2}(CH_{2})_{p}L^{3}(R^{c})_{q} en el que R^{c} es como se acaba de definir. Entre los sustituyentes R^{9} y R^{10} particularmente útiles, se incluyen un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno, especialmente átomos de flúor o cloro, o un grupo metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -COCH_{3}, -SCH_{3}, -CO_{2}H o -CO_{2}CH_{3}.
Entre los compuestos particularmente útiles de acuerdo con la invención, se incluyen los siguientes:
(N-2,6-Dimetoxibenzoil)-[O-(3,5-dicloro-4-piridinil)metil]-L-tirosina;
2-Carboxibenzoil-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
(N-2,6-Dimetoxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
(N-3-Carboxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
(N-4-Carboxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
(N-2-t-Butoxicarbonilbenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
(N-3-Cianobenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
[N-3-(1-H-Tetrazol-5-il)]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
[N-(3-Metoxicarbonilbenzoil)]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.
Los compuestos de fórmula (1b) se pueden preparar por una serie de procedimientos como se describen en general a continuación, y más específicamente en los Ejemplos sucesivos. En la siguientes descripción del procedimiento, los símbolos L^{1}, Alk^{1}, R^{a}, R^{b}, m, r, s y Ar cuando se usan en las fórmulas representadas, se entiende que representan los grupos descritos antes en relación con la fórmula (1b), salvo que se indique lo contrario. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando éstos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar [véase, por ejemplo, Green, T.W. en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991]. En algunos casos, la desprotección puede ser la etapa final de la síntesis del compuesto deseado, y se debe entender que los procedimientos descritos en lo sucesivo se extienden a dicha eliminación de grupos protectores. Los procedimientos descritos a continuación, se refieren todos a la preparación de un compuesto de fórmula (1b).
Por lo tanto, un compuesto de fórmula (1b) se puede obtener por hidrólisis de un éster de fórmula (2b):
2
en la que R^{11} es un grupo alquilo.
La hidrólisis se puede llevar a cabo usando un ácido o una base dependiendo de la naturaleza de R^{9}, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o una base inorgánica tal como hidróxido de litio, opcionalmente en un disolvente orgánico acuoso tal como una amida, por ejemplo, una amida sustituida tal como dimetilformamida, un éter, por ejemplo, un éter cíclico tal como tetrahidrofurano o dioxano o un alcohol, por ejemplo metanol, aproximadamente a temperatura ambiente. Cuando convenga se pueden usar mezclas de dichos disol-
ventes.
Los ésteres de fórmula (2b) se pueden preparar por acoplamiento de una amina de fórmula (3b):
3
(en la que R^{11} es como se acaba de describir) o una de sus sales, con un ácido de fórmula (4):
(4)ArCO_{2}H
o uno de sus derivados activos.
Entre los derivados activos de ácidos de fórmula (4) se incluyen anhídridos, ésteres y haluros. Entre los ésteres particulares se incluyen ésteres de pentafluorofenilo o succinilo.
La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo usando condiciones patrón para las reacciones de este tipo. Así, por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico inerte tal como una amida, por ejemplo una amida sustituida tal como dimetilformamida, un éter, por ejemplo, un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, o un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, a una temperatura baja, por ejemplo, de aproximadamente -30ºC a aproximadamente temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica tal como una amina, por ejemplo trietilamina, piridina o dimetilaminopiridina, o una amina cíclica, tal como N-metilmorfolina.
Cuando se usa un ácido de fórmula (4), la reacción se puede llevar a cabo adicionalmente en presencia de un agente de condensación, por ejemplo una diimida tal como 1-(3-dimetilaminorpopil)-3-etilcarbodiimida, o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, ventajosamente en presencia de un catalizador tal como un compuesto N-hidroxi, por ejemplo un N-hidroxitriazol tal como 1-hidroxi-benzotriazol. Alternativamente, el ácido se puede hacer reaccionar con un cloroformiato, por ejemplo cloroformiato de etilo, antes de la reacción con la amina de fórmula (3b).
Los productos intermedios de fórmulas (2b), (3b) y (4), o compuestos de fórmula (1b), se pueden manipular para introducir sustituyentes en los grupos aromáticos o heteroaromáticos, o modificar los sustituyentes existentes en grupos de estos tipos. Típicamente, dicha manipulación puede implicar planteamientos de sustitución estándar que usan por ejemplo alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, halogenación, sulfonación, nitración formilación o reacciones de acoplamiento. Alternativamente, los sustituyentes existentes se pueden modificar, por ejemplo por oxidación, reducción o reacciones de eliminación. A continuación se dan ejemplos particulares de dichas reacciones. Cuando éstas se describen particularmente en relación con la generación del grupo R^{1}(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s}, se entenderá que cada reacción se puede usar también para introducir o modificar los sustituyentes R^{5} y/o R^{6} por ejemplo en los grupos Ar según sea adecuado.
Así, en un ejemplo, un compuesto en el que R^{1}(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s}- es un grupo -L^{1}H, se puede alquilar, arilar o heteroarilar usando un reactivo R^{1}(Alk^{1})_{r}X en el que R^{1} es distinto de un átomo de hidrógeno, y X es un átomo o grupo saliente tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de flúor, bromo, yodo o cloro, o un grupo sulfoniloxi tal como un grupo alquilsulfoniloxi, por ejemplo trifluorometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como un carbonato, por ejemplo carbonato de cesio o potasio, un alcóxido, por ejemplo t-butóxido potásico, o un hidruro, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente aprótico dipolar tal como una amida, por ejemplo una amida sustituida tal como dimetilformamida, o un éter, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano.
En otro ejemplo, un compuesto en el que R^{1}(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s} es un grupo -L^{1}H, es un átomo de hidrógeno, se puede funcionalizar por acilación o tioacilación, por ejemplo por reacción con un reactivo R^{1}(Alk^{1})_{r}L^{1}X [en el que L^{1} es un grupo -C(O)-, -C(S)-, -N(R^{4})C(O)- o -N(R^{4})C(S)], en presencia de una base, tal como un hidruro, por ejemplo hidruro sódico o una amina, por ejemplo trietilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano o tetracloruro de carbono, o una amida, por ejemplo dimetilformamida, por ejemplo a temperatura ambiente, o por reacción con R^{1}(Alk^{1})_{r}CO_{2}H, R^{1}(Alk)_{4}COSH o uno de sus derivados activado, por ejemplo como se ha descrito antes para preparar los ésteres de fórmula (2b).
En un ejemplo adicional, se puede obtener un compuesto, por sulfonilación de un compuesto en el que R^{1}(Alk^{1})_{r}
(L^{1})_{s} es un grupo -OH, por reacción con un reactivo R^{1}(Alk^{1})_{r}L^{1}Hal [en el que L^{1} es -S(O)- o -SO_{2}- y Hal es un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro] en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como hidruro sódico en un disolvente tal como una amida, por ejemplo, una amida sustituida tal como dimetilformamida, por ejemplo a temperatura ambiente.
En otro ejemplo, un compuesto en el que R^{1}(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s} es un grupo -L^{1}H, se puede acoplar con un reactivo R^{1}OH (en el que R^{1} es distinto de un átomo de hidrógeno) o R^{1}Alk^{1}OH, en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y un activante tal como dietil-, diisopropil- o dimetilazodicarboxilato, para dar un compuesto que contiene un grupo R^{1}(Alk^{1})_{r}O-.
En un ejemplo adicional, los grupos éster -CO_{2}R^{4} o -CO_{2}Alk^{4} en compuestos de fórmula (1b) se pueden convertir en el correspondiente ácido [-CO_{2}H] por hidrólisis catalizada por ácido o base, dependiendo de la naturaleza de los grupos R^{4} o Alk^{4}. La hidrólisis catalizada por ácido o base se puede realizar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético, en un disolvente acuoso o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como dioxano o un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio en un alcohol acuoso, por ejemplo metanol acuoso.
En un segundo ejemplo, los grupos -OR^{7} [en el que R^{7} representa un grupo alquilo tal como grupo metilo] en los compuestos de fórmula (1b) se pueden escindir en el correspondiente alcohol -OH, por reacción con tribromuro de boro en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano a una temperatura baja, por ejemplo aproximadamente -78ºC.
Los grupos alcohol [-OH] también se pueden obtener por hidrogenación del correspondiente grupo -OCH_{2}R^{7} (en el que R^{7} es un grupo arilo) usando un catalizador metálico, por ejemplo paladio en un soporte tal como carbón en un disolvente tal como etanol en presencia de formiato amónico, ciclohexadieno o hidrógeno, desde aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. En otro ejemplo, los grupos -OH se pueden generar a partir del correspondiente éster [-CO_{2}Alk^{4} o CO_{2}R^{4}] o aldehído [-CHO] por reducción, usando por ejemplo un hidruro metálico complejo, tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico, en un disolvente tal como
metanol.
En otro ejemplo, los grupos alcohol -OH en los compuestos de fórmula (1b) se pueden convertir en el correspondiente grupo -OR^{3} por acoplamiento con un reactivo R^{7}OH en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina y un activante, tal como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo o dimetilo.
Los grupos aminosulfonilamino [-NHSO_{2}NH_{2}] en los compuestos de fórmula (1b), se pueden obtener, en otro ejemplo, por reacción de la correspondiente amina [-NH_{2}] con sulfamida en presencia de una base orgánica tal como piridina, a una temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo.
En un ejemplo adicional, los grupos amina (-NH_{2}) se pueden alquilar usando un procedimiento de alquilación reductora, usando un aldehído y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, una cetona tal como acetona, o un alcohol, por ejemplo, etanol, cuando sea necesario en presencia de un ácido tal como ácido acético, aproximadamente a temperatura ambiente.
En un ejemplo adicional, los grupos amina [-NH_{2}] en los compuestos de fórmula (1b) se pueden obtener por hidrólisis de la correspondiente imida por reacción con hidrazida en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, etanol a temperatura ambiente.
En otro ejemplo, un grupo nitro [-NO_{2}] se puede reducir a una amina [-NH_{2}], por ejemplo por hidrogenación catalítica usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio en un soporte tal como carbón, en un disolvente tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo, metanol, o por reducción química usando por ejemplo, un metal, por ejemplo, estaño o hierro, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico.
Los sustituyentes halógeno aromáticos en los compuestos de la invención, se pueden someter a intercambio halógeno-metal con una base, por ejemplo una base de litio tal como n-butil-litio o t-butil-litio, opcionalmente a una temperatura baja, por ejemplo, aproximadamente -78ºC, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, y después inactivar con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. Así, por ejemplo, se puede introducir un grupo formilo usando dimetilformamida como el electrófilo; se puede introducir un grupo tiometilo usando disulfuro de dimetilo como el electrófilo.
En otro ejemplo, los átomos de azufre en los compuestos de la invención, por ejemplo cuando están en el grupo conector L^{1}, se pueden oxidar al correspondiente sulfóxido usando un agente oxidante tal como un peroxiácido, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, aproximadamente a temperatura ambiente.
Los productos intermedios de fórmulas (3b) y (4), R^{1}(Alk^{1})_{r}X, R^{1}(Alk^{1})_{r}L^{1}X, R^{1}(Alk^{1})_{r}CO_{2}H, R^{1}OH y R^{1}Alk^{1}OH, para usar en los procedimientos anteriores, son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos usando procedimientos análogos a los usados para preparar los compuestos conocidos, y/o por tratamiento de compuestos conocidos por una o más de las manipulaciones de alquilación, acilación y otras descritas en esta invención, tal como se describe particularmente para preparar los productos intermedios en la sección de ejemplo en lo sucesivo.
Los N-óxidos de los compuestos de fórmula (1b) se pueden preparar, por ejemplo, por oxidación de la correspondiente base nitrogenada usando un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido acético, a una temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 70ºC a 80ºC, o alternativamente por reacción con un perácido tal como ácido peracético en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a temperatura ambiente.
Las sales de los compuestos de fórmula (1b) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (1b) con una base adecuada en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, por ejemplo un disolvente orgánico tal como un éter, por ejemplo éter dietílico, o un alcohol, por ejemplo etanol usando procedimientos convencionales.
Cuando se desee obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (1b), éste se puede preparar a partir de la mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros.
Así, por ejemplo, se pueden preparar derivados diastereoisómeros, por ejemplo sales, por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (1b) por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo una base quiral. Después, los diastereoisómeros se pueden separar por cualquier medio convencional, por ejemplo por cristalización, y recuperar el enantiómero deseado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido en el caso en el que el diastereoisómero sea una sal.
En otro procedimiento de resolución, se puede separar un racemato de fórmula (1b) usando cromatografía líquida de alta resolución quiral. Alternativamente, si se desea, se puede obtener un enantiómero particular usando un producto intermedio quiral en uno de los procedimientos antes descritos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Todas las temperaturas están en ºC. Se usan las siguientes abreviaturas:
EDC - 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
DMF - dimetilformamida;
HOBT - 1-hidroxibenzotriazol;
NMM - N-metilmorfolina;
Ph - fenilo;
EtOAc - acetato de etilo;
Ar - arilo;
Et_{2}O - éter dietílico;
DMSO - dimetilsulfóxido;
THF - tetrahidrofurano;
DCM - diclorometano;
Boc - terc-butoxicarbonilo;
MeOH - metanol;
Me - metilo;
EtOH - etanol;
Producto intermedio 1
Éster metílico de la N-(2,6-Dimetoxibenzoil)-(O-bencil)-L-tirosina
Se añadió EDC (212 mg, 1,1 mmoles) a una solución del hidrocloruro del éster metílico de la (O-bencil)-tirosina (322 mg, 1 mmol), ácido 2,6-dimetoxibenzoico (182 mg, 1 mmol), HOBT (149 mg, 1,1 mmoles) y NMM (242 \mul, 2,2 mmoles) en DCM (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con ácido cítrico al 10% (20 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; EtOAc/hexano, 60:40) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (392 mg, 87%). \deltaH (CDCI_{3}) 7,44-7,31 (5H, m, OCH_{2}PH), 7,29 (1H, t, J 8,4Hz, Ar(OMe)H), 7,14 (2H, d, J, 8,7Hz, CH_{2}Ar(O)H), 6,88 (2H, d, J 3,7Hz, CH_{2}Ar(O)H), 6,55 (2H, d, J 8,4Hz, Ar(OMe)H), 6,36 (1H, d ancho, J 7,4Hz, CONH), 5,11 (1H, dt, J 7,5, 5,2Hz, CH\alphatyr) 5,02 (2H, s, OCHPh), 3,80 (6H, s, 2 x ArOMe), 3,72 (3H, s, CO_{2}Me), 3,29 (1H, dd, J 5,5, 14,0Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 3,16 (1H, dd, J 4,9, 14,0Hz, CHCH_{A}CH_{B}Ar); m/z(ESI 15V) 450 (MH^{+}).
Producto intermedio 2
Éster metílico de la 2-tio-(S-4-metilfenil)benzoil-(O-2,6-diclorobencil)-L-tirosina
Una solución de hidrocloruro del éster metílico de la (O-2,6-diclorobencil)-L-tirosina (0,39 g, 1 mmol), ácido 2-tio(S-4-metilfenil)benzoico (0,24 g, 1 mmol), EDC (0,21 g, 1,1 mmoles), HOBT (0,16 g, 1,2 mmoles) y NMM (0,28 ml, 0,25 g, 2,5 mmoles) en DMF (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico al 10% (10 ml) y DCM (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO_{3}(25 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se separó para dar un aceite marrón que se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; EtOAc/hexano 2:5) para dar un sólido de color hueso que se recristalizó en EtOAc/hexano (1:2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,24 g, 41%). \deltaH (CDCl_{3}) 7,53-6,90 (15H, m), 6,81 (1H, d, J 7,3Hz), 5,22 (2H, s), 5,05 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J 5,9, 14,0Hz), 3,18 (1H, dd, J 5,2, 14,0Hz) y 2,35 (3H, s).
Producto intermedio 3
Ftalato de metilo
Se añadió metóxido sódico sólido (5,4 g, 0,1 mmoles) a una suspensión de anhídrido ftálico (14,8 g, 0,1 mmoles) en MeOH (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre DCM y ácido clorhídrico 1,0 M. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se separó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17,3 g, 96%). \deltaH (CDCl_{3}) 7,94-7,91 (1H, m), 7,70-7,63 (1H, m), 7,61-7,54 (2H, m) y 3,92 (3H, s).
Producto intermedio 4
a) Éster metílico de la [N-2-(metoxicarbonil)benzoil]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
Se disolvió el producto intermedio 3 (0,681 g, 3,7 mmoles) en DMF seca (20 ml) y se añadió en una porción el hidrocloruro del éster metílico de la (N-3,4-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina (4 mmoles; preparado a partir del cloruro de 3,5-dicloro-4-picolilo y éster metílico de la N-Boc-L-4-aminofenilalanina). A la mezcla se añadió NMM (0,896 ml, 8,16 mmoles), HOBT.H_{2}O (0,551 g, 4,08 mmoles) y EDC (0,783 g, 4,08 mmoles). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2,5 h, se vertió en solución saturada de bicarbonato sódico al 50% (100 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico al 50% (1 x 50 ml), ácido cítrico al 10% (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó para dar una espuma blanca que se purificó por cromatografía (SiO_{2}; elución con gradiente de DCM a DCM/MeOH (99:1)) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (1,0 g, 51%). \deltaH (DMSO-d^{6}) 10,86 (1H, s), 8,92 (1H, d, J 7,9Hz), 8,79 (2H, s), 7,70 (1H, dd, J 7,29, 1,3Hz), 7,63-7,52 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J 7,5, 1,3Hz), 7,30 (2H, d, J 8,0Hz), 4,66-4,58 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,363 (3H, s) y 3,15-2,95
(2H, m).
El siguiente compuesto se preparó de una forma similar usando ácido 3-cianobenozico en lugar del producto intermedio 3:
b) Éster metílico de la [N-3-cianobenzoil]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
\deltaH (CDCI_{3}) 8,55 (2H, s), 8,1-7,5 (7H, m), 7,12 (2H, d, J 8,5Hz), 6,7 (1H, d, J 8,5Hz), 5,15-5,05 (1H, m), 3,82 (3H, s) y 3,35-3,18 (2H, m). m/z, (ES) 497 (MH^{+}).
Usando un procedimiento similar al producto intermedio 4a), usando el éster t-butílico de la fenilalanina en lugar del correspondiente éster metílico, se preparó el siguiente compuesto.
c) Éster t-butílico de la [N-3-(metoxicarbonil)benzoil]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
\deltaH (CDCI_{3}) 8,44 (2H, s), 7,92-7,2 (9H, m), 6,53 (1H, d, J, 7,8Hz), 4,99-4,93 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,23 (2H, d, J 5,6Hz) y 1,46 (9H, s). m/z (ES) 572 (MH^{+}).
Producto intermedio 5
4-{2-[(Difenilmetilen)amino]-3-etoxi-3-oxopropil}benzoato de bencilo
Una mezcla de 4-(bromometil)benzoato de bencilo (7,61 g, 24,9 mmoles), éster etílico de la N-(difenilmetilen)glicina (6,66 g, 24,9 mmoles) y carbonato potásico (6,9 g, 50 mmoles) en acetonitrilo (300 ml), se calentó a reflujo durante 20 h. La reacción se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pajizo claro (13,0 g) que se usó sin purificación adicional. \deltaH (CDCl_{3}) 7,90 (2H, d, J 8,3Hz, Ar-H), 7,58 (2H, d, J 7,3Hz, Ar-H), 7,50-7,25 (13H, m, Ar-H), 7,14 (2H, d, J 8,1 Hz, Ar-H), 6,65 (2H, d, J 6,8Hz, CH_{2}Ph), 5,33 (2H, m, CHCH_{2}Ar), 4,30-4,15 (3H, m, CHCH_{2}Ar) y CH_{2}CH_{3}) y 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz, CH_{2}CH_{3}). m/z (ESI, 60V) 492 (MH^{+}).
Producto intermedio 6
Hidrocloruro del éster etílico de la 4-(benciloxicarbonil)fenilalanina
Una solución del producto intermedio 5 (13,0 g, 25 mmoles) en THF (200 ml) se trató con ácido clorhídrico (solución 2,0 M, 20 ml, 40 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se concentró a vacío y se trituró con Et_{2}O para dar un sólido blanco que se purificó por recristalización en EtOH/EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,24g, 47%). \deltaH (DMSO-d^{6}) 7,96 (2H, dd, J 6,6, 1,7Hz, Ar-H), 7,48-7,37 (7H, 6m, Ar-H), 5,35 (2H, s, CH_{2}Ph), 4,29 (1H, dd, J 7,7, 5,0Hz, CH\alpha), 4,11 (2H, c, J 7,1Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,27 (1H, dd, J 14,0, 5,9Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar), 3,15 (1H, dd, J 14,0, 7,7Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 1,08 (3H, t, J 7,1Hz, CH_{2}CH_{3}), m/z (ESI, 60V) 328 (MH^{+}).
Producto intermedio 7
Éster etílico de la (N-2,6-dimetoxibenzoil)-4-(benciloxicarbonil)fenilalanina
Una solución del producto intermedio 6 (2,75 g, 8,4 mmoles) y NMM (1,25 mg, 11,2 mmoles) en DCM (50 ml), se trató con cloruro de 2,6-dimetoxibenzoilo (2,25 g, 11,2 mmoles) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío y se repartió entre HCl diluido (50 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y solución de NaHCO_{3} (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un vidrio de color ámbar pálido (3,36 g, 82%) que se usó sin purificación adicional. \deltaH (CDCl_{3}) 7,96 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 7,45-7,28 (8H, m, Ar-H), 6,56 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 6,37 (1H, d, J 7,2Hz, NH), 5,34 (2H, s, COCH_{2}Ph), 5,13 (1H, m, CH\alpha), 4,16 (2H, c, J 7,1Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,80 (6H, s, OMe), 3,42 (1H, dd, J 13,8, 5,7Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar), 3,26 (1H, dd, J 13,8, 4,9Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 1,25 (3H, t, J 7,1Hz, CH_{2}CH_{3}), m/z (ESI, 60V) 492 (MH^{+}).
Producto intermedio 8
Éster etílico de la (N-2,6-dimetoxibenzoil)-4-carboxifenilalanina
Una solución del producto intermedio 7 (3,35 g, 6,8 mmoles) en EtOH (300 ml) se trató con paladio sobre carbón al 10% (400 mg) y se agitó en atmósfera de H_{2} durante 20 h. El catalizador se separó por filtración a través de Celite® y la solución se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un vidrio (2,78 g, 100%). \deltaH (CDCI_{3}) 7,99 (2H, d, J 8,2Hz, Ar-H), 7,36 (2H, d, J 8,2Hz, Ar-H), 7,27 (1H, t, J 8,4Hz, Ar-H), 6,55 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 6,42 (1H, d, J 7,3Hz, NH), 5,15 (1H, m, CH\alpha), 4,18 (2H, c, J 7,1Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,81 (6H, s, OMe), 3,45 (1H, dd, J 13,7, 5,6Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar), 3,28 (1H, dd, J 13,7, 6,9Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 1,26 (3H, t, J 7,1Hz, CH_{2}CH_{3}), (ESI, 60V) 402 (MH^{+}).
Producto intermedio 9
Éster etílico de la (N-2,6-dimetoxibenzoil)-4-(bencilamino-carbonil)fenilalanina
Una solución del producto intermedio 8 (0,73 g, 1,82 mmoles) en DCM (40 ml) se trató con cloruro de oxalilo (5 ml) y DMF (1 gota) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se separó a vacío y el residuo se trató con azeótropo de tolueno, se disolvió en DCM (40 ml), y se trató con bencilamina (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró a vacío y se repartió entre HCl diluido (1,0 M, 33 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,07 g) que se usó sin purificación adicional. \deltaH (CDCI_{3}) 7,75 (1H, s ancho, NH), 7,69 (2H, d, J 8,3Hz, ArH), 7,38-7,24 (8H, m, Ar-H), 6,65 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 6,36 (1H, d, J 6,9Hz, Ar-H), 5,12 (1H, m, CH\alpha), 4,63 (2H, d, J 5,6Hz, NHCH_{2}Ph), 4,16 (2H, c, J 7,1Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,80 (6H, s, OMe), 3,40 (1H, dd, J 13,8, 5,8Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar), 3,25 (1H, dd, J 13,8, 4,9Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 1,25 (3H, t, J 7,1Hz, CH_{2}CH_{3}). m/z (ESI, 60V) 491 (MH^{+}).
Producto intermedio 10
Éster metílico de la [N-3-(1-H-tetrazol-5-il)benzoil]-N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
Al producto intermedio 4b) (0,424 g, 0,85 mmoles) en tolueno seco (10 ml) se añadió trimetilsilil-azida (0,22 ml) y óxido de di-n-butil-estaño (21 mg). La solución se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió y después se evaporó. La cromatografía en gen de sílice eluyendo con EtOAc:hexano 50:50 proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma (0,214 g, 46%). \deltaH (CD_{3}OD), 8,6 (2H, 5), 8,4-7,42 (6H, m), 7,3 (2H, d, J 8,5Hz), 4,92 (1H, m), 4,8 (3H, s) y 3,18-3,09 (2H, m). m/z (ES) 497 (MH^{+}).
Producto intermedio 11
3,5-Dicloro-4-hidroximetilpiridina
Una solución de 3,5-dicloropiridina-4-carboxaldehído (1,34 g, 7,6 mmoles) en MeOH (10 ml) se trató con NaBH_{4} (0,29 g, 7,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con agua (5 ml) y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y HCl al 10% (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaHCO_{3} al 10%, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,05 g, 78%). \deltaH (CDCI_{3}) 8,52 (2H, s, pyr-H), 4,94 (2H, s ancho, CH_{2}OH) y 2,28 (1H, s ancho, OH).
Producto intermedio 12
3,5-Dicloro-4-bromometilpiridina
Una solución del producto intermedio 11 (0,50 g, 2,80 mmoles) en DCM (10 ml) se trató con bromuro de tionilo (3,51 g, 1,32 ml, 16,9 mmoles) y se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se inactivó con solución de NaHCO_{3} al 10% (10 ml) y se extrajo con DCM (25 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que solidificó al reposar (0,65 g, 96%) y se usó sin purificación adicional. \deltaH (CDCl_{3}) 8,50 (2H, s, pyr-H), 4,63 (2H, s, CH_{2}Br), m/z (ESI, 60V) 242 (MH^{+}).
Ejemplo 1 N-(2,6-Dimetoxibenzoil)-(O-bencil)-L-tirosina
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (4,2 mg, 1 mmol) a una solución del producto intermedio 1 (385 mg, 0,857 mmoles) en THF (10 ml) y agua (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El THF se separó a presión reducida, el residuo acuoso se acidificó (HCl ac. diluido) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se liofilizó de una mezcla de MeOH y agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido esponjoso blanco (365 mg, 98%). \deltaH (DMSO-d^{6}) 12,53 (1H, s ancho, CO_{2}H), 8,13 (1H, d, J 7,9Hz, CONH), 7,45-7,30 (5H, m, OCH_{2}Ph), 7,25 (1H, t, J 8,4Hz, Ar(OMe)H), 7,18 (2H, d, J 8,6Hz, CH_{2}Ar(O)H), 6,92 (2H, d, J 7,5Hz, CH_{2}Ar(O)H), 6,61 (2H, d, J 8,4Hz, Ar(OMe)H), 5,07 (2H, s, OCH_{2}Ph), 4,51 (1H, dd, J 5,1, 8,3Hz, CH\alphatyr), 3,63 (6H, s, 2 x Ar(OMe)), 3,00 (1H, dd, J 5,1, 14,0Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 2,87 (1H, dd, J 8,6, 14,0Hz, CHCH_{A}H _{B}Ar). m/z (ESI, 15V) 436 (MH^{+}).
Ejemplo 2 a) 2-Tio(S-4-metilfenil)benzoil-(O-2,6-diclorobencil)-L-tirosina
Una solución del producto intermedio 2 (0,42 g, 0,41 mmoles) en THF (7,5 ml) y agua (4,5 ml) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (26 mg, 0,62 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío para dar un sólido blanco que se trituró con EtOAc/hexano (1:1) para dar el compuesto del título (176 mg, 76%). \deltaH (CDCI_{3}) 7,52 (1H, m), 7,34-7,14 (11H, m), 7,05 (1H, m), 6,90 (2H, m), 5,18 (2H, s), 5,04 (1H, m), 3,34 (1H, dd, J 5,6, 14,2Hz), 3,24 (1H, dd, J 5,7, 14,2Hz) y 2,34 (3H, s). m/z (ES^{+}, 60V), 566 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar a partir de los correspondientes ésteres producidos de una forma similar al producto intermedio 2:
b) (N-2-Clorobenzoil)-(O-2,6-diclorobencil)-L-tirosina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 8,71 (1H, d, J8, 2Hz), 7,7-7,3 (7H, m), 7,23 (2H, d, J 8,4Hz), 6,97 (2H, d, J 8,4Hz), 4,58 (1H, m), 3,2-2,8 (2H, m). m/z 478 (MH^{+}).
c) (N-2,4,6-Trimetilbenzoil)-(O-2,6-diclorobencil)-L-tirosina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 8,46 (1H, d, J 7,3Hz), 7,65-7,4 (3H, m), 7,25 (2H, d, J 8,6Hz), 6,95 (2H, d, J 8,6Hz), 6,76 (2H, s), 5,19 (2H, s), 4,65 (1H, m), 3,3-3,05 (1H, m), 2,95-2,75 (1H, m), 2,19 (3H, s) y 1,93 (6H, s); m/z (ESI, 60V) 486 (MH^{+}).
d) (N-2,6-Dimetoxibenzoil)-[O-(3,5-dicloro-4-piridinil)metil]-L-tirosina
El material de partida tirosina para el acoplamiento con ácido para producir el éster requerido para la hidrólisis, se obtuvo por reacción del producto intermedio 12 con el éster metílico de la N-Boc-L-tirosina en presencia de hidruro sódico. \deltaH (DMSO-d^{6}), 12,55 (1H, s ancho, CO_{2}H), 8,72 (2H, s, pyr H), 8,15 (1H, d, J 7,8Hz, NH), 7,29-7,22 (3H, m, Ar-H), 6,98 (2H, d, J 8,6Hz, Ar-H), 6,63 (2H, d, J 8,6Hz, Ar-H), 5,21 (2H, s, CH_{2}O), 4,56 (1H, m, CH\alpha), 3,65 (6H, s, OMe), 3,30-2,90 (2H, m, CHCH_{2}Ar); m/e (ESI, 60V) 505 (MH^{+}).
e) N-2-Carboxibenzoil-[O-(3,5-dicloro-4-piridinil)metil]-L-tirosina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 12,8 (1H, s ancho, CO_{2}H), 8,72 (2H, s, pyr-H), 8,63 (1H, d, J 8,0Hz, NH), 7,72-7,69 (1H, m, Ar-H), 7,57-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,31 (1H, m, Ar-H), 7,24 (2H, d, J 8,6Hz, Ar-H), 6,97 (2H, d, J 8,6Hz, Ar-H), 5,20 (2H, s, CH_{2}O), 4,55 (1H, m, CH\alpha), 3,06-2,98 (2H, m, CHCH_{2}Ar); m/z (ESI, 60V) 489 (MH^{+}).
Ejemplo 3 a) (N-2-Carboxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenil-alanina
El producto intermedio 4 (0,5 g, 0,94 mmoles) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (0,095 g, 2,26 mmoles) en dioxano/H_{2}O (30 ml, 2:1). Después de 30 min, se añadió ácido acético glacial (1 ml) y el disolvente se separó a vacío. Se añadió agua al residuo y el sólido blanco se filtró, se lavó bien con H_{2}O y se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,18 g, 38%). \deltaH (DMSO-d^{6}) 10,84 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,68 (1H, d, J 7,2Hz), 7,71 (1H, dd), 7,58-7,50 (4H, m), 7,36-7,29 (3H, m), 4,61-4,56 (1H, m) y 3,13-2,98 (2H, m).
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar a partir del éster correspondiente. Cada éster se preparó usando un procedimiento similar al descrito para preparar el producto intermedio 4, usando el hidrocloruro del éster metílico de la (N-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina [véase el producto intermedio 4] y el ácido activado adecuado.
b) [N-(6-Carboxi-2-metoxi)benzoil]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 10,85 (1H, s, CO_{2}H), 8,77 (2H, s, ArCI_{2}H), 8,22 (2H, d, J 7,8Hz), 7,50-7,35 (2H, m), 7,35-7,20 (3H, m), 4,70-4,60 (1H, m, CH), 3,70 (3H, s, OMe), y 3,01 (2H, d, J 6,9Hz, CH_{2}); m/e (ESI, 60V) 532 (MH^{+}).
c) [N-(2-Fenoxi-6-carboxi)benzoil]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 10,82 (1H, s, CO_{2}H), 8,77 (2H, s, ArCl_{2}H), 8,52 (1H, d, J 7,8Hz), 7,64 (1H, d, J 7,7Hz), 7,44 (2H, t, J 7,4Hz), 7,36 (2H, t, J 7,9Hz), 7,19 (2H, d, J 8,4Hz), 7,12 (2H, t, J 7,13Hz), 7,01 (2H, d, J 8,4Hz), 4,68-4,61 (1H, m, CH) y 2,96 (2H, d, J 6,2Hz, CH_{2}); m/z (ESI, 60V) 594 (MH^{+}).
d) (N-2-Fenoxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenil-alanina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 10,78 (1H, s ancho, CO_{2}H) 8,77 (2H, 3, ArCI_{2}H), 8,35 (1H, d, J 5,9Hz), 7,92 (1H, dd, J 7,8, 1,8Hz), 7,94-7,34 (6H, m, ArH), 7,21 (1H, t, J 7,5Hz), 7,15 (1H, t, J 7,2Hz), 7,02 (2H, d, J 8,6Hz), 6,95 (2H, d, J 8,6Hz), 6,84 (1H, d, J 8,2Hz), 4,20-4,13 (1H, m, CH), 3,16 (1H, dd, J 13,0, 5,3Hz, CH_{A}H_{B}) y 3,01 (1H, dd, J 13,0, 4,3Hz, CH_{A}H_{B}); m/z (ESI, 60V) 550 (MH^{+}).
e) [N-(2-Carboxi-6-metil)benzoil]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 8,78 (2H, s, ArCl_{2}H), 8,49 (1H, d, J 7,6Hz), 7,69 (1H, d, J 7,0Hz), 7,55 (2H, d, J 8,3Hz), 7,40-7,20 (4H, m), 4,72-4,60 (1H, m, CH), 3,11-2,93 (3H, m, Me) y 2,10 (2H, s, CH_{2}): m/z (ESI, 60V) 516 (MH^{+}).
f) (N-2,6-Dimetoxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenil-alanina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 12,60 (1H, s ancho, NH), 10,86 (1H, s, NH), 8,79 (2H, s, pyr-H), 8,21 (1H, d, J 8,1Hz, Ar-H), 7,58 (2H, d, J 8,5Hz, Ar-H), 7,29 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 6,63 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 4,59 (1H, m, CH\alpha), 3,66 (6H, s, OMe), 3,07 (1H, dd, J 13,8, 5,0Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 2,92 (1H, dd, J 13,8, 9,0Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar); m/z(ESI, 60V) 518 (MH^{+}).
g) (N-3-Carboxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenil-alanina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 12,95 (1H, s ancho, CO_{2}H) 10,83 (1H, s, NH), 8,95 (1H, d, J 8,1Hz, Ar-H), 8,77 (2H, s, pyr-H), 8,43 (1H, t, J 1,6Hz, Ar-H), 8,06 (2H, m, Ar-H), 7,60 (1H, m, Ar-H), 7,55 (2H, d, J 8,5Hz, Ar-H), 7,32 (2H, d, J 8,5Hz, Ar-H), 4,64 (1H, m, CH\alpha) y 3,10 (2H, m, CHCH_{2}Ar); m/z; (ESI, 160V) 502 (MH^{+}).
h) (N-4-Carboxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenil-alanina
\deltaH (DMSO-d^{6}, 350K), 12,62 (1H, s ancho, CO_{2}H), 10,60 (1H, s, NH), 8,72 (2H, s, pyr-H), 8,56 (1H, d, J 7,9Hz, NH), 8,01 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 7,88 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 7,55 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 7,31 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 4,70 (1H, m, CH\alpha), 3,22 (1H, dd, J 14,0, 5,0Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 3,11 (1H, dd, J 14,0, 9,5Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar); m/z (ESl, 160V), 502 (MH^{+}).
i) (N-2-Carboxi-6-hidroxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 10,84 (1H, s, NH), 8,87 (2H, s, pyr-H), 8,52 (1H, d, J 5,0Hz, Ar-H), 7,56 (2H, d, J 8,3Hz, Ar-H), 7,29-7,26 (3H, m, Ar-H), 6,94 (1H, d, J 8,3Hz, Ar-H), 6,85 (1H, d, J 8,3Hz, Ar-H), 4,454 (1H, m, CH\alpha), 3,16-2,96 (2H, m, CHCH_{2}Ar); m/z (ESI, 60V) 518 (MH^{+}).
j) (N-2-t-Butoxicarbonilbenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
\deltaH (DMSO-d^{6}), 10,84 (1H, s, NH), 8,78 (2H, s, pyr-H), 8,62 (1H, m, NH), 7,64-7,44 (5H, m, Ar-H), 7,39-7,20 (3H, m, Ar-H), 4,56 (1H, m, CH\alpha), 3,16 (1H, m, CHCH_{A}H_{B}S), 3,09-2,94 (1H, m, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 1,36 (9H, s, tBu); m/z (ESI,60V) 580 (MH^{+}).
Ejemplo 4 a) (N-2,6-Dimetoxibenzoil)-4-(carboxamidobencil)fenilalanina
Una solución del producto intermedio 9 (1,07 g, 1,82 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) se trató con hidróxido de litio (168 mg, 4,0 mmoles) y agua (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se añadió THF (50 ml) y se continuó agitando durante 1 h adicional. La reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se lavó con EtOAc (50 ml), y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con agua (100 ml). Las capas acuosas combinadas se acidificaron a pH 1 con ácido clorhídrico 2,0 M, y se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un sólido blanco (0,96 g) que se purificó por cristalización en EtOAc/éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,56 g, 66%). \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,99 (1H, t, J 6,0Hz, NH), 8,24 (1H, d, J 8,0Hz, NH), 7,84 (2H, d, J 8,3, Ar-H), 7,38 (2H, d, J 9,3Hz, Ar-H), 7,33-7,30 (5H, m, Ar-H), 7,26 (1H, t, J 8,4Hz, Ar-H), 6,63 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 4,62 (1H, m, CH\alpha), 4,48 (2H, d, J 6,0Hz, NHCH_{2}Ph), 3,64 (6H, s, OMe), 3,13 (1H, dd, J 14,0, 4,9Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 2,99 (1H, dd, J 14,0, 9,0Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar). m/z (ESI, 60V) 463 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar al compuesto del Ejemplo 4a) por hidrólisis del correspondiente éster. Cada éster se preparó por reacción del producto intermedio 8 con la amina mostrada, usando un procedimiento similar al descrito para preparar el producto intermedio 9.
b) (N-2,6-Dimetoxibenzoil)-4-[carboxamido(3,5-diclorobencil)]fenil-alanina
A partir del producto intermedio 8 y 3,5-dicloroanilina. \deltaH (DMSO-d^{6}, 390K), 10,46 (1H, s, NH), 8,27 (1H, d, J 8,0Hz, NH), 7,91 (2H,d, J 1,9Hz, Ar-H), 7,89 (2H, d, J 8,3Hz, Ar-H), 7,46 (2H, d, J 8,3Hz, Ar-H), 7,31 (1H, t, J 1,9Hz, Ar-H), 7,26 (1H, t, J 8,4Hz, Ar-H), 6,63 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 4,64 (1H, m, CH\alpha), 3,65 (6H, s, OMe), 3,17 (1H, dd, J 14,0, 5,1Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar), y 3,03 (1H, dd, J 14,0, 9,0Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar). m/z (ESI, 60V) 518 (MH^{+}).
c) (N-2,6-Dimetoxibenzoil)-4-(carboxamidomorfolil)fenilalanina
A partir del producto intermedio 8 y morfolina. \deltaH (DMSO-d^{6}, 390K), 8,26 (1H, d, J 7,9Hz, NH), 7,34 (4H, m, Ar-H), 7,26 (1H, t, J 8,4Hz), 6,62 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 4,61 (1H, m, CH\alpha), 3,81-3,40 (8H, m, CH_{2}), 3,64 (6H, s, OMe), 3,11 (1H, dd, J 13,9, 4,75Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar) y 2,98 (1H, dd, J 13,9, 9,0Hz, CHCH_{A}H_{B}Ar). m/z (ESI, 60V) 443 (MH^{+}).
d) (N-2,6-Dimetoxibenzoil)-4-(carboxamidodietil)fenilalanina
A partir del producto intermedio 8 y dietilamina. \deltaH (DMSO-d^{6}), 8,24 (1H, d, J 8,0Hz, NH), 732 (5H, m, Ar-H), 6,63 (2H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 4,61 (1H, m, CH\alpha), 4,11 (4H, m, CH_{2}CH_{3}), 3,65 (6H, s, OMe), 3,34-2,99 (2H, m, CHCH_{2}Ar) y 1,08 (6H, t, J 7,1Hz, CH_{2}CH_{3}). m/z (ESI, 60V) 429 (MH^{+}).
Ejemplo 5 [N-(4-Fenil)benzoil]-[O-(3,5-dicloro-4-piridinil)metil]-L-tirosina
Se añadió a la 4-fenilbenzoil-L-tirosina (0,75 g, 2 mmoles) y DMF (20 ml) en un matraz en atmósfera de N_{2}, 2,1 equivalentes de una dispersión de NaH al 60% (0,168 g). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos seguido de adición del producto intermedio 12 (0,484 g, 2 mmoles). Se continuó agitando durante 2,5 h. Después la reacción se inactivó con NaHCO_{3} acuoso, se evaporó la DMF, se añadieron EtOAc y agua y apareció un sólido blanco que se filtró y lavó con agua y Et_{2}O. El sólido blanco se pasó a través de una resina de intercambio iónico Dowex-56WX4-400, eluyendo con THF/acetonitrilo [50:50] y se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,3 g). \deltaH (DMSO-d^{6}), 8,7 (2H, s), 7,95-7,35 (10H, m), 7,1 (2H, d, 1 8,5Hz), 6,85 (2H, d, J 8,5Hz), 5,15 (2H, s), 4,15 (1H, s ancho) y 3,31-3,05 (2H, m). m/z 521 (MH^{+}).
Ejemplo 6 (N-3-Cianobenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
Al producto intermedio 4b) (0,174 g, 0,35 mmoles) en THF (5 ml) y agua (5 ml) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (22 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El THF se evaporó, el pH se ajustó a 4 y la solución se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color hueso.(0,137 g, 81%). \deltaH (CD_{3}OD), 8,55 (2H, s), 8,15-7,35 (6H, m), 7,25 (2H, d, J 7,02Hz), 4,97 (1 H, m) y 3,25-3,13 (2H, m). m/z (ES) 483 (MH^{+}).
Ejemplo 7 [N-3-(1-H-Tetrazol-5-il)benzoil]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
Al producto intermedio 10 (0,214 g, 0,396 mmoles) en MeOH (5 ml) y agua (5 ml), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (25 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después se evaporó el MeOH y el pH se ajustó a 6,5, usando ácido clorhídrico 1 M. Apareció un sólido blanco que se filtró y lavó con EtOAc. Después el sólido se pasó por una columna de intercambio iónico Dowex-50WX4-400 eluyendo con CH_{3}CN/agua (50:50) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,088 g, 42%). \deltaH (CD_{3}OD) 8,60 (2H, s), 8,40 (1H, s), 8,15 (1H, d, J 7,8Hz), 7,9 (1H, d, J 7,8Hz), 7,68-7,51 (3H, m), 7,3 (2H, d, J 8,5Hz), 4,95-4,85 (1H, m) y 3,39-3,08 (2H, m). m/z (ES) 526 (MH^{+}).
Ejemplo 8 [N-3-(Metoxicarbonilbenzoil)]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina
Al producto intermedio 4c) (0,39 g) en DCM seco (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la reacción se agitó durante 3 h. Se añadieron ácido trifluoroacético (1,5 ml) y DCM (5 ml) adicionales, y la reacción se agitó durante un total de 6 h. La mezcla se evaporó, se añadió acetonitrilo/agua y se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,257 g, 60%). \deltaH (CD_{3}OD), 8,61 (2H, s), 7,85-7,03 (8H, m), 4,89 (1H, m), 3,69 (3H, s) y 3,1-3,0 (2H, m). m/z (ES) 516 (MH^{+}).
Los siguientes ensayos se pueden usar para demostrar la potencia y selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención. En cada uno de los ensayos se determinó un valor de CI_{50} para cada compuesto de ensayo, y representa la concentración de compuesto necesaria para lograr 50% de inhibición de la adhesión celular, donde 100% = adhesión evaluada en ausencia de compuesto de ensayo, y 0% = absobancia en pocillos que no reciben células.
Adhesión de células Jurkat a VCAM-Ig dependiente de integrina \alpha_{4}\beta_{1}
Se recubrieron placas NUNC de 96 pocillos con el fragmento F(ab)_{2} del anticuerpo específico de Fc-\gamma IgG antihumana de cabra [Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 \mul con 2 \mug/ml en NaHCO_{3} 0,1 M, pH 8,4], toda la noche a 4ºC. Las placas se lavaron (3x) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y después se bloquearon durante 1 h en PBS/BSA al 1% a temperatura ambiente en una plataforma de balanceo. Las placas se lavaron (3x en PBS), se añadió 2d VCAM-Ig 9 ng/ml purificado y diluido en PBS/BSA al 1%, y las placas se dejaron durante 60 minutos a temperatura ambiente en una plataforma de balanceo. Las placas se lavaron (3x en PBS) y después se llevó a cabo el ensayo a 37ºC durante 30 min, en un volumen total de 200 \mul que contenía 2,5 x 10^{5} células Jurkat, en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo valorados.
Cada placa se lavó (2x) con medio y las células adherentes se fijaron con 100 \mul de metanol durante 10 minutos seguido de otro lavado. Se añadieron 100 \mul de Rosa Bengala (Sigma R4507) en PBS durante 5 minutos a temperatura ambiente, y las placas se lavaron (3x) en PBS. Se añadieron 100 \mul de etanol en PBS al 50% (vol/vol), y las placas se dejaron durante 60 min, después de lo cual se midió la absorbancia (570 nm).
Adhesión de células JY a MAdCAM-Ig dependiente de integrina \alpha_{4}\beta_{7}
Este ensayo se llevó a cabo de la misma forma que en el ensayo de \alpha_{4}\beta_{1} excepto que se usó MadCAM-Ig (150 ng/ml) en lugar de 2d VCAM-Ig, y se usó una sublínea de la línea celular de linfoblastoides \beta JY en lugar de células Jurkat. El valor de CI_{50} para cada compuesto de ensayo se determinó como se ha descrito en el ensayo de integrina \alpha_{4}\beta_{1}.
Adhesión de células K562 a fibronectina dependiente de integrina \alpha_{5}\beta_{1}
Se recubrieron placas de cultivo tisular de 96 pocillos con fibronectina de plasma humano (Sigma F0895) 5 \mug/ml en solución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 2 h a 37ºC. Las placas se lavaron (3x en PBS) y después se bloquearon durante 1 h en 100 \mul de PBS/BSA al 1% a temperatura ambiente en una plataforma de balanceo. Las placas bloqueadas se lavaron (3x en PBS) y después el ensayo se llevó a cabo a 37ºC en un volumen total de 200 \mul que contenía 2,5 x 10^{5} células K562, forbol-12-miristato-13-acetato 10 ng/ml, y en presencia o ausencia de compuestos de ensayo valorados. El tiempo de incubación era 30 minutos. Se fijó y tiñó cada placa como se ha descrito en el ensayo anterior de \alpha_{4}\beta_{1}.
Adhesión de neutrófilos polimorfonucleares humanos a plástico dependiente de \alpha_{m}\beta_{2}
Se recubrieron placas de cultivo tisular de 96 pocillos con RPMI 1640/FCS al 10% durante 2 h a 37ºC. Se añadieron 2 x 10^{5} neutrófilos polimorfonucleares (PMN) venosos humanos recién aislados, a los pocillos con un volumen total de 200 \mul en presencia de forbol-12-miristato-13-acetato 10 ng/ml, y en presencia y ausencia de compuestos de ensayo, y se incubaron durante 20 min a 37ºC seguido de 30 min a temperatura ambiente. Las placas se lavaron en medio y se añadieron 100 \mul de HMB (bromuro de hexadecil-trimetil-amonio, Sigma H5882) al 0,1% (peso/vol) en tampón de fosfato potásico 0,05 M, pH 6,0, a cada pocillo. Después las placas se dejaron en un balancín a temperatura ambiente durante 60 min. Después se ensayó la actividad de peroxidasa endógena usando tetrametil-bencidina (TMB) como sigue: Se mezclaron muestras de lisato de PMN con H_{2}O_{2} al 0,22% (Sigma) y TMB 50 \mug/ml (Boheringer Mannheim) en acetato sódico 0,1 M/tampón de citrato, pH 6,0 y se midió la absorbancia a 630 nm.
Agregación plaquetaria humana dependiente de \alphaIIb/\beta_{3}
La agregación plaquetaria humana se evaluó usando la impedancia de la agregación en el Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer. Se obtuvo plasma rico en plaquetas (PRP) por centrifugación de sangre venosa humana anticoagulada con citrato trisódico al 0,38% (vol/vol) a 220xg durante 10 min, y se diluyó a una densidad celular de 6 x 10^{8}/ml en plasma autólogo. Las cubetas contenían volúmenes iguales de PRP y tampón de Tyrode filtrado (g/litro: NaCl 8,0; MgCl_{2}.H_{2}O 0,427; CaCl_{2} 0,2; KCl 0,2; D-glucosa 1,0; NaHCO_{3} 1,0; NaHPO_{4}.2H_{2}O 0,065). La agregación se controló siguiendo la adición de ADP 2,5 \muM (Sigma) en presencia o ausencia de inhibidores.
En los ensayos anteriores los compuestos de la invención en general tienen valores de CI_{50} en los ensayos de \alpha_{4}\beta_{1} y \alpha_{4}\beta_{7} de 1 \muM e inferiores. Los compuestos de los Ejemplos típicamente tienen valores de CI_{50} de 100 nM e inferiores en estos ensayos, y demostraron inhibición selectiva de \alpha_{4}\beta_{1}. En los otros ensayos que caracterizaban las integrinas \alpha de otros subgrupos, los mismos compuestos tenían valores de CI_{50} de 50 \muM y superiores, demostrando así la potencia y selectividad de su acción contra las integrinas \alpha_{4}.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula (1b):
4
en la que
-W= es -N=;
R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un grupo -L^{2}(CH_{2})_{p}L^{3}(R^{C})_{q};
R es un ácido carboxílico o uno de sus derivados;
Alk^{1} es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, tiol, alquiltio C_{1-6}, amino, -NHR^{4} o -N(R^{4})_{2};
L^{1} es un átomo o grupo conector seleccionado de -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{4})-, -CON(R^{4})-, -OC(O)N(R^{4})-, -CSN(R^{4})-, -N(R^{4})CO-, -N(R^{4})C(O)O-, -N(R^{4})CS-, -S(O)N(R^{4})-, -S(O)_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})S(O)-, -N(R^{4})S(O)_{2}-, -N(R^{4})CON(R^{4})-, -N(R^{4})CSN(R^{4})-, -N(R^{4})SON(R^{4})- o -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})-;
R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado;
r y s, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno cero o un número entero 1;
R^{a} y R^{b}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un grupo -L^{2}(CH_{2})_{p}L^{3}(R^{c})_{q} en el que
L^{2} y L^{3} es cada uno un enlace covalente, un grupo o átomo conector seleccionado de -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{4})-, -CON(R^{4})-, -OC(O)N(R^{4})-, -CSN(R^{4})-, -N(R^{4})CO-, -N(R^{4})C(O)O-, -N(R^{4})CS-, -S(O)N(R^{4})-, -S(O)_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})S(O)-, -N(R^{4})S(O)_{2}-, -N(R^{4})CON(R^{4})-, -N(R^{4})CSN(R^{4})-, -N(R^{4})SON(R^{4})- o -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})-;
p es cero o el número entero 1;
q es un número entero 1, 2 ó 3, y
R^{c} es un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo seleccionado de alquilo lineal o ramificado, -OR^{d} [en el que R^{d} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado], -SR^{d}, -NR^{d}R^{e}, [en el que R^{e} es como se acaba de definir para R^{d}, y pueden ser iguales o diferentes], -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{d}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{d}, -OCO_{2}R^{d}, -CONR^{d}R^{e}, -OCONR^{d}R^{e}, -CSNR^{d}R^{e}, -COR^{d}, -N(R^{d})COR^{e}, N(R^{d})CSR^{e}, -SO_{2}N(R^{d})(R^{e}), -N(R^{d})SO_{2}R^{e}, -N(R^{d})CONR^{e}R^{f} [en el que R^{f} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado], -N(R^{d})CSNR^{e}R^{f} o -N(R^{d})SO_{2}NR_{e}R_{f};
Ar es un grupo aromático opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes, cada uno seleccionado de un átomo o grupo R^{6} en el que R^{6} es -R^{6a} o -Alk^{3}(R^{6a})_{m};
R^{6a}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un átomo de halógeno, o un grupo amino (-NH_{2}), -NHR^{7}, -N(R^{7})_{2}, nitro, ciano, amidino, hidroxilo (OH), -OR^{7}, formilo, carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH), -SR^{7}, -SC(=NH)NH_{2}, -COR^{7}, -CSR^{7}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{7}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, - CONH_{2}, -CSNH_{2}-, -CONHR^{7}, -CSNHR^{7}, -CON(R^{7})_{2}, -CSN(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{7}, -N(SO_{2}R^{7})_{2}, -NH(R^{4})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{4})SO_{2}NHR^{7}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})COR^{7}, -N(R^{4})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{4})CSN(R^{7})_{2}, -N(R^{4})CSR^{7}, -N(R^{4})C(O)OR^{7}, -SO_{2}NHet^{1}, -CONHet^{1}, -CSNHet^{1}, -N(R^{4})SO_{2}NHet^{1}, -N(R^{4})CONHet^{1}, -N(R^{4})CSNHet^{1}, -SO_{2}N(R^{4})Het^{2}, -CON(R^{4})Het^{2}, -CSN(R^{4})Het^{2}, -N(R^{4})CON(R^{4})Het^{2}, -N(R^{4})CSN(R^{4})Het^{2}, arilo o heteroarilo;
NHet^{1} es un grupo amino cíclico C_{5-7}, que contiene opcionalmente uno o más átomos distintos de -O- o -S- o grupos -N(R^{4})-, -C(O)- o -C(S)-, opcionalmente sustituidos con R^{5};
Het^{2} es un grupo carbocíclico C_{5-7} monocíclico opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos distintos de O- o -S- o grupos -N(R^{4})-, -C(O)- o -C(S)-, opcionalmente sustituidos con R^{5};
R^{5} se selecciona de átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno-alcoxi C_{1-6}, tiol, alquiltio C_{1-6}, -N(R^{4})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{4}, -NO_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -CSN(R^{4})_{2}, -COR^{4}, -CSN(R^{4})_{2}, -N(R^{4})COR^{4}, -N(R^{4})CSR^{4}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{4}, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})CSN(R^{4}) y -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2};
R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un grupo -Alk^{3}(R^{6a})_{m}, arilo o heteroarilo;
Alk^{3} es una cadena de alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos -O- o -S- o -S(O)_{n} [en el que n es un número entero 1 ó 2] o grupos -N(R^{8})- [en los que R^{8} es un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}];
m es cero o un número entero 1, 2 ó 3; y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.
2. Un compuesto de fórmula (1b) de acuerdo con la reivindicación 1
Fórmula (1b)
5
para uso en la modulación de la adhesión celular.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R es un grupo -CO_{2}H.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que -(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s} es un grupo -CH_{2}O-, -SO_{2}NH-, -C(O)O- o -CON(R^{4})-.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que -(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s} es un grupo -CONH-.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
(N-2,6-Dimetoxibenzoil)-[O-(3,5-dicloro-4-piridinil)metil]-L-tirosina;
(N-2-Carboxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
(N-2,6-Dimetoxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
(N-3-Carboxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
(N-4-Carboxibenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
(N-2-t-Butoxicarbonilbenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
(N-3-Cianobenzoil)-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
[N-3-(1-H-Tetrazol-5-il)benzoil]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
[N-(3-Metoxicarbonilbenzoil)]-(N'-3,5-dicloroisonicotinoil)-L-4-aminofenilalanina;
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE249421T1 (de) 1997-06-23 2003-09-15 Tanabe Seiyaku Co Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ES2226413T3 (es) 1998-02-26 2005-03-16 Celltech Therapeutics Limited Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas.
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE60010049T2 (de) 1999-02-18 2005-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylalaninolderivate
DE60014588T2 (de) 1999-02-18 2006-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Thioamidderivate
CA2370742A1 (en) * 1999-04-19 2000-10-26 Coelacanth Corporation Ppar-(gamma) agonists as agents for the treatment of type ii diabetes
US6713514B1 (en) * 1999-04-19 2004-03-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. PPAR-γ agonists as agents for the treatment of type II diabetes
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
EP1741428A3 (en) * 1999-08-13 2007-05-09 Biogen Idec MA, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
RU2270193C2 (ru) * 1999-12-06 2006-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 4-пиридинил-n-ацил-l-фенилаланины
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
EP1243577A4 (en) * 1999-12-28 2005-06-08 Ajinomoto Kk NEW PHENYLALANINE DERIVATIVES
PL357109A1 (en) 1999-12-28 2004-07-12 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
WO2001068586A2 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Novartis Ag α4β1 AND α4β7 INTEGRIN INHIBITORS
WO2001070670A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
DE60130910T2 (de) 2000-04-17 2008-07-10 Ucb Pharma, S.A. Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
US7015216B2 (en) 2000-07-21 2006-03-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-β-alanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
US6689781B2 (en) 2000-07-21 2004-02-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Phenylalanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
CN1325480C (zh) 2000-08-18 2007-07-11 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
KR20110098980A (ko) 2003-12-22 2011-09-02 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
JP4694543B2 (ja) * 2007-08-29 2011-06-08 株式会社コベルコ科研 Ａｇ基合金スパッタリングターゲット、およびその製造方法
EA022201B1 (ru) 2008-04-11 2015-11-30 Мерримак Фармасьютикалз, Инк. Агент, способный связываться с опухолевой клеткой, содержащий линкер на основе hsa, и его применение

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1437781A (en) 1972-04-04 1976-06-03 Beecham Group Ltd Pyridine derivatives having hypoglycaemic activity
JPS609718B2 (ja) 1977-08-25 1985-03-12 塩野義製薬株式会社 チアジアゾリルチオセフアロスポリン類縁抗生物質
JPS5683483A (en) 1979-12-13 1981-07-08 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine compound
JPS5690045A (en) 1979-12-25 1981-07-21 Tokuyama Soda Co Ltd Alpha*alpha**di substituted amino phenylenediacetic acid
JPS56139455A (en) 1980-04-02 1981-10-30 Santen Pharmaceut Co Ltd Sulfur-containing acylaminoacid
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
FR2540871B1 (fr) * 1983-02-16 1986-01-10 Lipha Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant
GB8332704D0 (en) 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IT1176983B (it) 1984-10-16 1987-08-26 Zambon Spa Dipeptidi ad attivita' farmacologica
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
US5510346A (en) * 1987-12-07 1996-04-23 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-heteroaryl-1,3-benzodiazepines and 2-substituted-gamma-(heteroaryl)benzeneethanamines
IT1223565B (it) 1987-12-21 1990-09-19 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin 4 carbossilico ad attivita' farmaceutica
US5256812A (en) 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH07121917B2 (ja) 1989-07-31 1995-12-25 四国化成工業株式会社 ４（５）―チオカルバモイル―イミダゾール化合物及びその合成方法
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
IT1244548B (it) 1991-02-06 1994-07-15 Poli Ind Chimica Spa Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche
EP0593603B1 (en) 1991-06-28 2002-11-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5296486A (en) 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
JPH07503944A (ja) 1991-11-22 1995-04-27 イエダ　リサーチ　アンド　デベロツプメント　カンパニー　リミテツド Ａｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ配列の非ペプチド代替物およびそれらからなる医薬組成物
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
FR2700167B1 (fr) 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de pyrrolidine et thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2700168B1 (fr) 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
GB9311661D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU678503B2 (en) * 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
WO1995013811A1 (de) 1993-11-17 1995-05-26 Byk Nederland Bv Verwendung substituierter thiazolidinderivate zur behandlung von erhöhtem augeninnendruck
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JP2973271B2 (ja) 1994-01-18 1999-11-08 参天製薬株式会社 エンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤
TW403748B (en) 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
ATE170179T1 (de) 1994-11-02 1998-09-15 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-antagonisten
WO1996026190A1 (en) 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
US5714488A (en) 1995-10-03 1998-02-03 Abbott Laboratories Bis-heteroarylylmethoxyphenyl ketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
AU1295597A (en) 1995-12-29 1997-07-28 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
WO1997036862A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. META-SUBSTITUTED PHENYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALPHAvBETA3 INTEGRIN ANTAGONISTS OR INHIBITORS
PT891325E (pt) * 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate
SK176898A3 (en) * 1996-06-28 1999-05-07 Merck Patent Gmbh Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US6034136A (en) 1997-03-20 2000-03-07 Novartis Ag Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
CA2291708A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2291762A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
JP2002501518A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
ATE249421T1 (de) 1997-06-23 2003-09-15 Tanabe Seiyaku Co Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
KR20010022414A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제시키는4-아미노-페닐알라닌형 화합물
WO1999006432A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
PL338457A1 (en) 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Sulphonylated dipeptidic compounds capable to inhibit adhesion of leucocytes through the mediation of vla-4
EP1001972A1 (en) 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
HUP0004529A3 (en) 1997-07-31 2001-05-28 American Home Prod Sulfonilated dipeptide-compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
JP2001512138A (ja) 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４が介在する白血球付着を阻害するベンジル化合物
HUP0002682A3 (en) 1997-07-31 2001-12-28 American Home Products Corp Ma Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR100615760B1 (ko) 1997-08-22 2006-08-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 엔-알카노일페닐알라닌 유도체
CN100369888C (zh) * 1997-08-22 2008-02-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳酰基苯丙氨酸衍生物
AU1361499A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ES2226413T3 (es) * 1998-02-26 2005-03-16 Celltech Therapeutics Limited Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas.
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9821406D0 (en) 1998-10-01 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2351464A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 Joan E. Sabalski 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives

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