KR100615760B1 - 엔-알카노일페닐알라닌 유도체 - Google Patents

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Abstract

화학식 1의 화합물은 VCAM-1과 세포 발현 VLA-4사이의 결합의 억제제로서 활성을 갖는다. 이러한 화합물은 세포 발현 VLA-4와 VCAM-1의 결합에 관련된 증후 및/또는 손상의 질환을 치료하는데 유용하다:
화학식 1
Figure 112000003099331-pct00160

Description

엔-알카노일페닐알라닌 유도체{N-ALKANOYLPHENYLALANINE DERIVATIVES}
면역글로불린(Ig) 슈퍼유전자 부류의 일원인 혈관 세포 결합 분자-1(VCAM-1)은 활성 내피에서 발현되지만, 증식하고 있지 않은 내피에서는 발현되지 않는다. 다수의 세포 종류(예: 림프구, 호산구, 호염기성 세포 및 단핵 세포를 포함하지만 호중구를 포함하지는 않음)상에서 발현하는 인테그린 VLA-4(a4b1)는 VCAM-1의 주요 수용체이다. VCAM-1 또는 VLA-4에 대한 항체는 실험관내에서 활성 내피에 대한 이러한 단핵 백혈구 및 흑색종 세포의 부착을 차단할 수 있다. 두가지 단백질에 대한 항체는 백혈구의 침윤 및 다수 동물 모델의 염증에서의 조직의 손상을 방지하는데 효과적이다. 항-VLA-4 단일클론성의 항체는 아쥬반트-유도 관절염에서의 T-세포 유출을 차단하고, 천식 모델에서의 호산구 축적 및 기관지 수축을 억제하고, 중풍을 감소시키고, 시험적인 자동면역 호산구(EAE)로의 단핵세포 및 림프구의 침윤을 억제하는 것으로 보인다. 항-VCAM-1 단일클론성의 항체는 심장 이식물의 생존 시간을 연장시키는 것으로 보인다. 최근 연구에서는, 항 VLA-4 mAbs가 비비만성 당뇨병에 걸린 쥐의 인슐린염 및 당뇨병을 예방할 수 있고, 대장염의 코튼 탑 타마린(cotton-top tamarin) 모델에서 염증을 상당히 감소시킴을 발견하였다.
따라서, α4 함유 인테그린(예: VLA-4)과 VCAM-1의 상호작용은 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 폐의 염증(예: 천식) 및 염증성 장 질환(IBD)의 치료를 위한 치료제로서 유용할 것이다.
따라서, 본 발명은 VCAM-1이 VLA-4로의 결합을 억제하는 하기 화학식 1의 신규한 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 상기 화합물의 제조방법, 약제, 상기 약제의 제조방법, 및 상기 화합물의 결합으로 인해 유발된 질환, 특히 염증성 질환을 치료하기 위한 신규한 용도에 관한 것이다:
Figure 112000003099331-pct00001
상기 식에서,
X, X', Z 및 Y는 하기 정의하는 바와 같다.
본 명세서에서 사용하는 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는, 단독 또는 조합하여, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로서, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸 등을 들 수 있다. 저급 알킬기는 사이클로알킬, 니트로, 아릴옥시, 아릴, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐 및 치환된 아미노(예: 저급 알콕시카보닐아미노)중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다. 치환된 저급 알킬기의 예로는 2-하이드록시에틸, 3-옥소부틸, 시아노메틸 및 2-니트로프로필을 들 수 있다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 치환되거나 비치환된 3 내지 7-원의 카보사이클릭 고리를 의미한다. 본 발명에 따라 유용한 치환체로는, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬, 아로일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 아미노를 들 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 치환되거나 비치환된 5 또는 6-원 카보사이클릭 고리로서, 이때 탄소 원자중 1개 또는 2개는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환되어 있다. 바람직한 헤테로사이클로알킬기는 피롤리디닐 및 모르폴리닐을 들 수 있다.
"저급 알콕시"라는 용어는, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기로서, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시 등을 들 수 있다.
"저급 알킬티오"라는 용어는, 2가의 황 원자를 통해 결합된 저급 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸 머캅토 또는 이소프로필 머캅토 기를 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 의미하며, 예로는 페닐 또는 나프틸을 들 수 있으며, 상기 기는 비치환되거나 종래의 치환기에 의해 치환된다. 바람직한 치환체로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 시아노, 니트로, 퍼플루오로알킬, 알카노일, 아로일, 아릴, 알키닐, 헤테로아릴(특히, 테트라졸릴), 저급 알키닐 및 저급 알카노일아미노를 들 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 아릴 기의 예로는, 비치환된 페닐, m- 또는 o-니트로페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, m-메틸티오페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2,6-디클로로페닐, m-퍼플루오로페닐, 1-나프틸 등을 들 수 있다.
"아릴알킬"이라는 용어는 1개 이상의 수소 원자가 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된, 전술된 저급 알킬기를 들 수 있다. 임의의 종래의 아릴알킬은 본 발명에 따라 사용될 수도 있으며, 예를 들면 벤질, 페닐 에틸 등을 들 수 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 치환되거나 비치환된 5-원 또는 6-원의 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 독립적으로 N, S 또는 O인 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 9-원 또는 10-원의 비사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 헤테로아릴 고리의 예로는, 피리딘, 벤즈이미다졸, 인돌, 이미다졸, 티오펜, 이소퀴놀린, 퀸졸린, 테트라졸 등을 들 수 있다. "아릴"에 대해 앞서 정의한 바와 같은 치환체는 헤테로아릴의 정의에 포함되어 있다. 본 발명에 따라 유용한 넓은 범위의 헤테로아릴기는 실시예 56, 57, 74, 364 및 381 내지 386에 기술되어 있다.
"저급 알콕시카보닐"이라는 용어는, 카보닐기를 통해 결합된 저급 알콕시 기를 의미한다. 알콕시카보닐 기의 예로는 에톡시카보닐 등을 들 수 있다.
"저급 알킬카보닐옥시"라는 용어는, 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬카보닐옥시기를 의미하며, 그의 예로는 아세톡시 기를 들 수 있다.
"저급 알카노일"이라는 용어는, 카보닐기를 통해 결합된 저급 알킬기를 의미하고, 전술한 정의의 의미에서 아세틸기, 프로피오닐기 등을 포함한다. 저급 알카노일기는 하이드록시카보닐, 아로일 또는 아릴옥시, 저급 알콕시, 플루오로, 페닐, 사이클로알킬, 저급 알콕시 카보닐, 아미노 또는 저급 알콕시카보닐 아미노중으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수도 있다.
"저급 알킬카보닐아미노"라는 용어는, 질소 원자를 통해 결합된 저급 알킬카보닐기를 의미하며, 예를 들어 아세틸아미노를 들 수 있다.
"아로일"이라는 용어는, 카보닐기를 통해 결합된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미한다. 아로일기의 예로는 벤조일, 3-시아노벤조일, 2-나프틸 등을 들 수 있다.
제 1 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112000003099331-pct00002
상기 식에서,
X 및 X'중 하나는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬기이고,
다른 하나는 하기 화학식 X-6의 기, 하기 화학식 X-7의 기 또는 하기 화학식 X-10의 기이고:
Figure 112000003099331-pct00003
Figure 112000003099331-pct00161
Figure 112000003099331-pct00162
[상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R15는 수소, 할로겐, 니트로, 저급 알킬 설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 카복시, 저급 알킬 아미노설포닐, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 알킬티오 저급 알킬, 알킬설피닐 저급 알킬, 알킬설포닐 저급 알킬, 저급 알킬설피닐, 저급 알카노일, 아릴옥시, 아로일, 아릴 또는 일반식 R17-C≡C-의 기이고,
R16은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 하이드록시, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 저급 알킬티오이고,
R17은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 하이드록시, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 저급 알킬이고,
a는 0 또는 1이고,
Figure 112005054554901-pct00175
는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 고리이거나, O, S 및 N에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 9-원 또는 10-원의 비사이클릭 헤테로방향족 고리이고,
R30은 수소 또는 저급 알킬이거나 존재하지 않고,
R18은 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 알킬이고,
R19은 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 알킬이고,
R20은 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 카복실기에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알카노일, 아로일 또는 아릴옥시이고,
Y는 하기 화학식 Y-1의 기 또는 하기 화학식 Y-2의 3-원 내지 7-원의 고리이고;

Figure 112000003099331-pct00006
Figure 112005054554901-pct00176
[상기 식에서,
R22 및 R23은 독립적으로 1개 이상의 클로로, 브로모, 니트로, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴, 저급 알카노일, 아로일 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고,
R24는 아릴, 시아노, 알킬설포닐 또는 저급 알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 의해 치환되거나 비치환된 알케닐이고, R22이 아릴이고 R23이 아릴 또는 저급 알킬인 경우 R24는 수소이고, 이 때 R22, R23 및 R24의 전체 탄소수는 6 내지 14이고,
R25는 저급 알킬, 플루오로로 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 또는 일반식 R26-(CH2)e-의 기이고,
R26은 아릴, 헤테로아릴, 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설피닐, 퍼플 루오로 저급 알카노일, 니트로이거나, 또는 R26은 일반식 -NR28R29의 기이고,
R28은 수소 또는 저급 알킬이고,
R29은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 저급 알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로사이클로알킬카보닐, 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬아미노티오카보닐이거나, 또는 R28과 R29는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 때 두번째 헤테로원자는 O, S 또는 N-R27이고,
Q는 -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)f-이거나, 또는 f가 0인 경우 결합이고,
R27은 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 알카노일, 아로일 또는 저급 알콕시카보닐이고,
상기 고리 내의 탄소 원자는 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환되고,
e는 0 내지 4의 정수이고,
f는 0 내지 3의 정수이고,
점선은 존재하지 않거나, 존재할 수 있는 결합을 의미한다]
Z는 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 1의 화합물에서, X'는 바람직하게는 수소이고, 이는 X기가 화학식 X-6의 기, 화학식 X-7의 기 또는 화학식 X-10의 기임을 의미한다. Z가 저급 알킬인 경우, 메틸이 바람직하다. Z는 바람직하게는 수소이다.
X가 화학식 X-6인 화학식 1의 화합물에서, R15 및 R16의 기는 바람직하게는 독립적으로 수소, 저급 알킬(특히, 메틸), 니트로, 할로겐(특히, 클로로 또는 플루오로), 퍼플루오로 저급 알킬(특히, 트리플루오로메틸), 시아노 또는 페녹시이거나, 또는 R15가 페녹시이고 R16이 H이다. R1은 바람직하게는 수소이고 a는 바람직하게는 0이다.
특히 바람직한 화학식 X-6의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112000003099331-pct00008
화학식 X-7의 기에서, Het는 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 질소, 또는 1개의 질소와 1개의 황, 또는 1개의 질소와 1개의 산소를 포함하는 5-원 또는 6-원의 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 보다 바람직한 헤테로방향족 고리는 단독으로 일반식
Figure 112005054554901-pct00009
인 기이다.
화학식 X-7의 기에서 Het가 비사이클릭 헤테로방향족 고리인 경우, 헤테로원자로서 1 내지 3개의 질소를 함유하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 비사이클릭 헤테로방향족 고리는 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐 또는
Figure 112005054554901-pct00010
이다.
R15는 바람직하게는 수소, 니트로, 저급 알킬 설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬티노, 저급 알카노일 또는 아릴이다. 보다 바람직한 R15는 이소프로필, 메틸 또는 페닐이다.
R16은 바람직하게는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, 특히 R16은 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
화학식 X-7에서 R30은 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
가장 바람직한 화학식 X-7의 기는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112000003099331-pct00011
화학식 X-10의 기에서, R18은 바람직하게는 페닐 고리가 비치환되거나, 할로겐으로 일치환된 페닐이거나, 또는 페닐 저급 알킬이고, 가장 바람직하게는 페닐, 클로로페닐, 특히 4-클로로페닐 또는 페닐에틸이다.
R19는 바람직하게는 비치환되거나, 피리딜 또는 비치환되거나 저급 알콕시 또는 할로겐으로 일치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이다. 가장 바람직한 R19는 메틸, 이소부틸, 벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-피리딜메틸이다.
R20은 바람직하게는 선택적으로 치환된 저급 알카노일이다. 가장 바람직한 R20은 아세틸, 부티릴, 페녹시아세틸, 숙시닐 또는 글루타릴이다.
가장 바람직한 화학식 X-10의 기는 하기 일반식으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112000003099331-pct00012
Figure 112000003099331-pct00013
Figure 112000003099331-pct00014
Figure 112000003099331-pct00015
화학식 Y-1의 기중에서, R22 및 R23은 바람직하게는 저급 알킬 또는 페닐이고, R24는 바람직하게는 저급 알킬이되, R22이 아릴이고 R23이 아릴 또는 저급 알킬이면 R24는 수소인 것이 바람직하다.
가장 바람직한 화학식 Y-1의 기는
Figure 112000003099331-pct00016
및
Figure 112000003099331-pct00017
이다.
화학식 Y-1보다 바람직한 화학식 Y-2의 기에서, Q는 바람직하게는 -(CH2)f-이거나, f이 0인 경우는 결합이다. 바람직하게는 Q는 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는 추가적인 결합은 존재하지 않는다. R25은 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알케닐, 바람직하게는 3-부텐-1-일, 플루오로치환된 저급 알케닐, 바람직하게는 3,3-디플루오로-2-프로펜-1-일 또는 일반식 R26-(CH2)e-(이때, e는 0 내지 4의 정수이다)이다. 바람직하게는 R26은 아릴, 헤테로아릴, 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설피닐, 니트로이거나, 또는 R26은 일반식 -R28R29의 그룹이며, 이때 R28은 H 또는 저급 알킬이고, R29은 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 선택적으로 치환된 아미노카보닐, 선택적으로 치환된 저급 알카노일, 아로일, 저급 알킬 설포닐이거나, R28와 R29가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1개의 산소 원자를 포함하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
바람직하게는, R28은 H이다. 바람직하게는 R26은 CH3S(O)2-, CH3S-, CH3SO-, CH3O-, CH3CO-, NC-, N3- 또는 HO-이고, R26이 아릴인 경우, 이는 시아노, 할로겐, 바람직하게는 클로로, 저급 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이거나, 메틸로 치환되거나 비치환된 테트라졸릴이거나, 또는 R26이 저급 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 가장 바람직하게는 3,4-디메톡시페닐로 치환된 페닐이 바람직하다.
바람직하게는 R29인 저급 알카노일기내의 알킬기가, 알콕시, 플루오로, 페닐, 사이클로알킬, 저급 알콕시카보닐, 아미노 또는 저급 알콕시카보닐 아미노로 치환되거나 비치환된다. 보다 바람직하게는, 비치환되거나 치환된 저급 알카노일기가 CH3CO-, (CH3)2CCO-, CH3(CH2)3CHCH3CO-, CH3OCH2CO-, CF3CO-, C6H5CH2CO-, CH3OCO(CH2)2CO-, 사이클로펜틸CH2CO-, H2NCH2CO 또는 (CH3)3COCONH(CH2)2CO-이다.
R29에서, 아미노카보닐기는 바람직하게는 저급 알콕시 카보닐, 벤질이고, 바람직하게는 저급 알킬 또는 모노사이클릭 아릴로 치환되거나 비치환된다. 보다 바람직하게는, 비치환되거나 치환된 아미노카보닐기는 H2NCO-, CH3NHCO-, CH3OCONHCO-, C6H4NO2NHCO-, 또는 C6H5CH2NHCO-이다.
다른 바람직한 실시양태에서, R29는 (CH3)3COCO-, 메틸아미노티오카보닐, 4-메톡시페닐카보닐, 3-트리플루오로메틸 페닐 카보닐,
Figure 112003029593072-pct00018
이고, -NR28R29는 -NH2 또는 -N(CH3)2이고, R28과 R29는 함께 4-모르폴리닐을 형성한다.
가장 바람직한 화학식 Y-2의 기는 하기 일반식의 기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112000003099331-pct00019
Figure 112000003099331-pct00020
본 발명의 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함한다. 본 발명의 화합물의 생체이용률을 개선시키는데 유용한 본 발명의 특히 바람직한 에스테르가 발견되었다. 이러한 바람직한 에스테르는 하기 화학식 2의 화합물이다:
Figure 112000003099331-pct00021
상기 식에서,
X, X', Z 및 Y는 앞서 정의한 바와 같고,
R31은 저급 알킬이거나, 또는 하기 화학식 P-1의 기 또는 하기 화학식 P-2의 기이다:
Figure 112000003099331-pct00022
상기 식에서,
R32은 수소 또는 저급 알킬이고,
R33은 수소, 저급 알킬, 아릴이고,
R34는 수소 또는 저급 알킬이고,
h는 0 내지 2의 정수이고,
g는 0 내지 2의 정수이고,
h와 g의 합은 1 내지 3이다.
Figure 112000003099331-pct00023
상기 식에서,
R32, g 및 h는 앞서 정의한 바와 같고,
T는 O, S, -(CH2)j-, 결합(j가 0인 경우), 또는 일반식 N-R35의 기이고,
R35은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐이고,
j는 0, 1 또는 2이다.
R31은 바람직하게는 에틸 또는 2-(4-모르폴리닐)에틸이다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체 및 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모두가 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화합물은,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2-니트로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌,
N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닐,
N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]- L-페닐알라닌,
N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노)-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[N-(1,1-디메틸에틸)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(트리플루오로아세틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(2-아미노-1-옥소에틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥소에틸]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-[[(메톡시)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(메틸설포닐)아미노]에틸]사이클 로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(아세틸)(메틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[(메틸아미노)카보닐](메틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(메톡시카보닐)-(메틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(2-[(메틸설포닐)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(2-(메틸설피닐)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[(2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메톡시페닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
4-[[(2,4-디메틸피리딘-3-일)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌, 또는
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-메톡시페닐메틸)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌로 구성된 군으로부터 선택된다.
가장 바람직한 화합물은 하기 일반식의 기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다:
Figure 112000003099331-pct00024
Figure 112000003099331-pct00025
Figure 112000003099331-pct00026
Figure 112000003099331-pct00027
Figure 112000003099331-pct00028
Figure 112000003099331-pct00029
Figure 112000003099331-pct00030
Figure 112000003099331-pct00031
Figure 112000003099331-pct00032
Figure 112000003099331-pct00033
Figure 112000003099331-pct00034
Figure 112000003099331-pct00035
본 발명의 화합물은 순환 림프구, 호산구, 호염기성 세포 및 단핵 세포("LVA-4 발현 세포")에서 VCAM-1 및 피브로넥틴의 VLA-4로의 결합을 억제한다. 상기 세포상에서의 VLA-4로의 VCAM-1 및 피브로넥틴의 결합은 특정 질환 상태, 예를 들어 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 및 특히 천식을 유발하는 폐의 염증의 원인이 되는 폐의 내피에 호산구의 결합에 관련되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 천식 치료에 유용하다.
다른 실시양태에서, 순환 림프구, 호산구, 호염기성 세포 및 단핵 세포에서 본 발명의 화합물이 VCAM-1 및 피브로넥틴의 VLA-4으로의 결합을 억제할 수 있음에 기초하여, 본 발명의 화합물은 상기 결합과 관련되는 것으로 공지된 질환을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 천식 및 염증성 장 질환을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 폐의 염증과 관련된 질환, 예를 들어 천식의 치료에 사용된다. 천식에서 발생하는 폐의 염증은 폐로 호산구가 침윤하는 것과 관련되며, 이때 호산구는 일부 관절염 유발 기질에 의해 활성화되는 내피에 합쳐진다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 림프구, 호산구 및 T-세포에서 발현하는, LPAM으로 공지되어 있는, VCAM-1 및 MadCAM의 세포 수용체 알파4-베타7으로의 결합을 억제한다. 완전히 알려지지는 않았지만, 염증 상태, 예를 들어 천식에서의 다양한 리간드와의 알파4-베타7의 상호작용의 주요 역할이 알파4-베타1 및 알파4-베타7 수용체의 결합을 억제하는 본 발명의 화합물은 동물을 모델로 한 천식에 대해 특히 효과적이다. 또한, 알파4-베타7의 단일클론성 항체에 대한 연구는 알파4-베타7의 MadCAM 또는 VCAM으로의 결합을 억제하는 화합물이 염증성 장 질환의 치료에도 유용하다는 것을 나타낸다. 또한, 이들은 이와 같은 결합이 질환 손상 또는 증상의 원인으로서 관련되는 다른 질환의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 초내 또는 경피 또는 설하로 투여되거나, 안과 제제로 투여되거나 또는 폐의 염증의 치료를 위한 에어졸로 투여될 수 있다. 경구 투여용 캡슐, 정제, 유화액 또는 용액, 좌제, 주사액, 안약, 연고 또는 살포용 용액이 투여 형태의 예이다.
정맥내, 근육내, 경구 또는 흡입제 투여가 바람직한 투여 형태이다. 본 발명의 화합물이 효과적인 양으로 투여되는 경우의 투여량은 특정 활성 성분의 특성, 환자의 연령 및 요구사항, 및 투여 방식에 좌우된다. 투여량은, 임의의 종래의 방법, 예를 들어 투여량-한정 임상 시험에 의해 측정할 수도 있다. 따라서, 본 발명은, 추가로 VLA-4 발현 세포에 VCAM-1 또는 피브로넥틴 결합을 억제하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 투여하여 상기 증상 또는 손상을 감소시킴으로써, VLA-4 발현 세포로의 VCAM-1 또는 피브로넥틴 결합이 질환 증상 또는 손상의 유발 원인이 되는 질환으로 고생하는 호스트를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 투여량은 약 0.1 내지 100㎎/체중(㎏)/1일이 바람직하고, 1 내지 25㎎/체중(㎏)이 특히 바람직하고, 1 내지 10㎎/체중(㎏)이 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로 약학적 효과량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 또는 치료학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물 또는 약제에 관한 것이다. 이러한 조성물은, 본 발명에 따른 화합물을 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 포함하는 생약 투여 형태로 제조하여, 종래의 방법으로 제형화할 수도 있다. 바람직하게는, 1종 이상의 치료학적으로 활성인 물질을 추가로 첨가할 수 있다.
정제 또는 과립은 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들어 살균 수-혼화성 용액의 형태일 수 있다. 캡슐은 활성 성분에 추가로 충전제 또는 점착제를 함유할 수 있다. 추가로, 풍미제 뿐만 아니라 방부제, 안정화제, 습윤-보유제 및 유화제와 같은 물질이 사용될 뿐만 아니라 삼투압을 변화시키키 위한 염, 완충액 및 그밖의 첨가제가 사용될 수도 있다.
전술한 담체 물질 및 희석제는 임의의 종래의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
정제 및 캡슐과 같은 경구 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 25 내지 1000㎎ 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 종래의 방법으로 제조될 수 있다.
일반적으로 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 하기 화학식 1b의 화합물에서 보호기 또는 고체 지지기를 절단하고, 경우에 따라 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 한다:
화학식 1
Figure 112000003099331-pct00036

Figure 112005054554901-pct00037
삭제
상기 식에서,
X, X', Z 및 Y는 전술한 바와 같고,
R은 보호기 또는 고체 지지기이다.
보호기는 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 3급 부틸기이고, 고체 지지기는 고상 합성에 사용되는 수지, 예를 들어 왕 수지(Wang resin)일 수 있다. 절단 조건은 최종 화합물의 치환 패턴에 좌우되고, 사용된 보호기는 화학식 1의 화합물 및 이들의 염과 에스테르의 제조에 관한 합성 경로에 대한 하기 기술에서 약술하였다.
반응식 1에서, R1이 H 또는 저급 알킬이고 공지되어 있는 화합물이거나, 표준 방법으로 제조할 수 있는 일반식 1의 화합물을, 벤질 알콜의 존재하에서 니트로기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제로 처리한다. 이러한 과정은 쉽게 절단가능한 보호기를 형성하기 위해서 일반식 R2-OCOX(이때, X는 이탈기이고 R2는 3급 알킬, 벤질 등이다)의 유도화제의 존재하에서 유리하게 수행되어, 일반식 2의 화합물을 직접 제조할 수 있다. 예를 들어, 이러한 절차는 디-3급 부틸 디카보네이트의 존재하에서 에틸 아세테이트내 Pd(C)상에서 일반식 1의 화합물의 촉매 수소화 반응에 의해 편리하게 수행되어, R2가 3급-부틸인 일반식 2의 유도체를 형성한다.
일반식 3의 알데하이드로의 전환은, 벤질 알콜을 상응하는 알데하이드로 산화시킬 수 있는 다양한 산화제중 하나, 예를 들어 적절한 용매(예: 디클로로메탄)내 활성 이산화마그네슘을 사용하여 수행될 수 있다. 일반식 3의 화합물을 반응시켜 일반식 5의 디하이드로아미노산을 형성하는 반응은, R3이 저급 알킬이고 R4가 알콕시기(예: 벤질 옥시- 또는 3급 부톡시)이거나 본 발명의 화합물의 아실기의 일부(예: 치환된 저급 알킬 또는 치환된 사이클로알킬)를 나타내는 일반식 4의 비티그 시약으로 처리하여, 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 염기(예: 테트라메틸 구아니딘)의 존재하에서 일반식 3의 화합물을 (±)-N-(벤질옥시카보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르로 처리하면, 일반식 5(이때, R3이 메틸이고, R4가 벤질옥시임)의 화합물인 디하이드로아미노산이 직접적으로 유도된다. 일반식 6의 L-아미노산으로의 일반식 5의 거울상 이성질체 선택적 환원은, 목적에 적당한 다수의 환원제, 예를 들어 최근 기술되어 있는 에틸-DuPHOS 로듐 시약을 사용하여 본질적으로 문헌의 방법을 사용하여 수행할 수 있다(버크(Burk, M. J.), 페스터(Feaster, J. E), 뉴젠트(Nugent, W. A.), 하로우(Harlow, R. L.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1993, 115 10125] 참고).
Figure 112000003099331-pct00038
일반식 6의 화합물을 본 발명의 화합물로 전환시키기 위한 하나의 방법이 반응식 2에 나타나 있다. R2를 도입하는 보호기는 R2 뿐만 아니라 R3 및 R4의 특정 선택에 따른 조건하에 제거될 수 있다. 이러한 기를 선택하는 것은 특정 표적 화합물에 달려 있다. 다양한 통상의 보호기 및 그의 용도가 다음 문헌에 개시되어 있다[참조: 그린(T.W.Green) 및 우츠(P.G.M.Wuts)의 문헌 "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley Interscience, New York, 1991"]. 예를 들면, R2가 t-부틸 기이고 R3가 저급 알킬이고 R4가 벤질옥시 기이거나 본 발명의 화합물의 아실 기중 하나의 일부분, 예를 들면 치환된 저급 알킬 또는 치환된 사이클로알킬을 나타내면, 적절한 스캐빈저, 예를 들면 트리에틸실란 또는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산을 순수한 형태로 또는 디클로로메탄 용액중의 형태로 처리하여 일반식 7의 화합물을 유도한다. 이러한 화합물은 0℃ 내지 실온에서 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매중에 DIPEA의 존재하에 표준 펩티드 커플링 조건, 예를 들면 HBTU 조건을 사용하여 일반식 8의 카복실산과 커플링하여 일반식 9의 화합물을 수득한다. 일반식 8의 카복실산에서, R5는 치환된 알킬기, 치환된 방향족 환, 또는 치환된 헤테로방향족 환일 수 있다. R5는 또한 적절하게 보호된 반응성 작용기를 도입하여 본 발명의 화합물로 최종 전환시킬 수 있다. 이러한 기를 선택하고 사용하는 것은 선행 기술분야에 명백하다.
Figure 112000003099331-pct00039
R4의 선택에 따라 또한 에스테르 또는 산이 합성의 최종 목표인지 여부에 따라, 화합물(9)은 본 발명의 화합물이거나 또는 R4가 보호기, 예를 들면 벤질옥시 기인 경우 적절한 조건, 예를 들면 저급 알콜과 같은 적절한 용매중에서 Pd(C)상의 촉매 수소화반응에 의해 제거되어 일반식 10의 화합물을 수득한다. 중간생성물을 표준 펩티드 커플링 조건, 예를 들면 HBTU를 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중에 0℃ 내지 실온에서 DIPEA의 존재하에 사용하여 일반식 11의 카복실산과 함께 커플링하여 일반식 12의 화합물을 수득한다. 일반식 11의 카복실산중에, R6은 본 발명의 화합물의 일부, 예를 들면 치환된 알킬 또는 치환된 사이클로알킬을 나타낸다. 이들 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. R6은 또한 적절하게 보호된 반응성 작용기를 도입하여 본 발명의 화합물로 최종 전환시킬 수 있다. 이러한 기를 선택하고 사용하는 것은 당해 기술분야에서 명백하다. 이러한 화합물의 일반적인 제조방법이 반응식 13에 기술되어 있다. 산(13)이 표적 화합물이면, 일반식 12의 화합물의 전환이 R3 및 R5 및 R6의 일부인 임의의 작용기의 특정 선택에 적절한 표준 가수분해 조건을 사용하여 수행될 수 있다. R3이 저급 알킬인 경우, 수성 THF중에 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면 리튬 하이드록사이드로 처리하는 것이 일반적으로 효율적이다.
반응식 3에서, 일반식 14의 화합물(이때, R7은 보호기 또는 전구체에 사용하기 적절한 기로서 작용할 수 있는 저급 알킬기(예: 메틸, 에틸, t-부틸 등)이거나, 고체상 수지, 예를 들면 왕(Wang) 수지로의 연결부이다)은 표준 펩티드 커플링 조건, 예를 들면 HBTU 조건을 DIPEA의 존재하에 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중에 0℃ 내지 실온에서 사용하여 일반식 11의 카복실산과 커플링되어 일반식 15의 화합물을 수득한다. 일반식 15의 니트로기의 환원은 예를 들면 Pd(C)를 촉매로서 사용하여 촉매적 수소화반응에 의해 수행될 수 있거나 표준 환원제, 예를 들면 SnCl2로 처리하여 수행될 수 있다. 일반식 16의 생성된 화합물은 몇가지 일련의 화합물을 위한 중요한 중간생성물로서 유용하다. 반응식 3에서 표준 펩티드 커플링 조건, 예를 들면 HBTU를 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중에 DIPEA의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 사용하여 일반식 8의 산과 커플링하여 일반식 17의 화합물을 수득한다. 일반식 17의 화합물은 R7의 속성에 따라 본 발명의 화합물일 수 있거나 또는 적절한 가수분해 절차에 의해, 예를 들면 R7이 저급 알킬인 경우 과량의 알칼리 금속 하이드록사이드(예컨데, 수성 알콜중의 리튬 하이드록사이드)로 처리하여 가수분해에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. R7이 고체상 합성에 적절한 수지인 경우, 적절한 가수분해 조건은 수지의 선택에 따라 달라진다. 왕 수지의 경우, 적절한 스캐빈저의 존재하에 트리플루오로아세트산으로 처리하면 일반식 18의 산을 유도할 것이다.
Figure 112000003099331-pct00040
고체상 합성에 특히 적절한 방법으로, 일반식 19의 N'-Alloc-아미노-Nα-Fmoc 보호된 페닐알라닌 유도체를 표준 커플링 절차를 사용하여, 예를 들면 2,6-디클로로벤질 클로라이드와 혼합된 무수물을 형성하고 극성 비양성자성 용매(예: N-메틸 피롤리디논)중에 커플링 반응을 수행하여 고체상 합성반응에 적합한 수지(예:왕 수지)로 커플링하여 R7'이 수지인 일반식 20의 화합물을 수득한다. Alloc 기는 표준 방법에 의해, 예를 들면 Pd0 예컨대 Pd(Ph3P)2Cl2의 공급원인 촉매의 존재하에 nBu3SnH과 같은 환원제로 처리하여 제거되어 일반식 21의 아민 유도체를 수득한다. 이러한 화합물은 표준 펩티드 커플링 조건, 예를 들면 HBTU 조건을 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중에 DIPEA의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 사용하여 일반식 8의 카복실산과 함께 커플링되어 일반식 22의 화합물을 수득한다. Fmoc 보호기를 실행 펩티드 화학구조에 공지된 기재 표준 염기 처리를 사용하여 예를 들면 DMF중의 피페리딘으로 처리하여 화합물(22)로부터 제거하여 일반식 23의 아민을 수득한다. 생성된 화합물(23)을 표준 펩티드 커플링 조건, 예를 들면 HBTU 조건을 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중에 DIPEA의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 사용하여 일반식 11의 카복실산과 커플링하여 일반식 24의 화합물을 수득한다. 최종적으로, 일반식 24의 화합물을 수지의 특정 선택에 의존하는 조건하에 수지로부터 분리될 수 있다. 예를 들면, 왕 수지의 경우, 필요에 따라 스캐빈저의 존재하에 디클로로메탄중에서 트리플루오로아세트산으로 산 처리하면 일반식 18의 화합물을 수득할 것이다.
특정 합성 목적에 따라, 일반식 19의 보호기를 제거하는 순서는, 우선 Fmoc 기를 제거하고, 생성된 아민을 일반식 11의 산과 커플링한 후 이어서 Alloc기를 제거하고 생성물을 일반식 8의 산과 커플링하고 수지로부터 분리하도록 변형될 수 있다. 또한, 보호기의 선택은 수지의 반응성 및 R5 및 R6 내로 도입된 임의의 작용기의 속성을 반영하도록 변형될 수 있다.
Figure 112000003099331-pct00041
3- 또는 4-(알킬아미노)페닐알라닌 유도체로부터 유도된 화합물을 반응식 5에서 개략적으로 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 일반식 16 또는 7의 화합물을 적절한 용매(예: 에틸 에테르)중에 디아조메탄으로 처리하여 일반식 25 및 26의 생성물(이때, R8은 메틸이다)을 각각 수득한다. 선택적으로, 일반식 16 또는 7의 화합물을 저급 알킬 알데하이드 또는 케톤, 예를 들면 아세톤으로 처리하여 중간생성물 쉬프(Schiff)의 염기(이는 유기 산, 예를 들면 아세트산의 존재하에 나트륨 시아노보로하이드라이드와의 촉매 수소화반응 또는 환원반응을 실시하여 일반식 25 또는 26의 화합물(이때 R8은 메틸 이외의 저급 알킬이다)을 수득한다. 전구체 에스테르(27 또는 28) 또는 상응하는 산(29 또는 30)으로 화합물(25 또는 26)을 전환시키는 것은 각각 반응식 2 및 3에서 상기 기술한 바와 같이 수행될 수 있다.
Figure 112000003099331-pct00042
3- 또는 4-설포닐아미노 페닐알라닌 유도체의 제조에 있어서, 일반식 7, 16, 25 또는 26의 화합물을 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄중에 비-친핵성 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 약 0℃에서 실온까지 일반식 31의 설포닐 클로라이드(이때 R9는 치환된 아릴이거나 헤테로아릴 잔여물이다)와 반응시키고, 화합물(7 및 26)에 대해 반응식 6에서 각각 기술한 바와 같이 일반식 32 또는 33의 화합물을 수득한다. 이들을 경우에 따라 상기 반응식 2 및 3에서 기술한 일반적인 방법을 사용하여 일반식 34 및 35의 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다. 또한, 기 R4CO-는 반응식 2에 기술된 일반적인 화학을 사용하여 기 R6CO-에 의해 대체될 수 있다.
3- 또는 4-아미노메틸페닐알라닌으로부터 유도된 화합물의 제조에 있어서, 반응식 7에 나타낸 절차를 사용할 수 있다. 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 일반식 36의 3- 또는 4-하이드록시메틸 벤조에이트(이때, R10은 저급 알킬이다)를 불활성 용매(예: 디메틸포름아미드)중에 이미다졸의 존재하에 약 0℃에서 실릴화제(이때, R11 내지 R13은 저급 알킬 또는 페닐이다), 예를 들면 t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하여 일반식 37의 실릴 보호된 화합물을 수득한다. 일반식 37의 화합물을 불활성 용매(예: 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에 약 0℃의 온도에서 다양한 적절한 환원제, 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킨 후 수성 후처리에 의해 중간생성물인 알콜을 수득하고, 이러한 알콜을 벤질 알콜을 상응하는 알데하이드로 산화시키기에 적절한 임의의 몇가지 산화제, 예를 들면 활성화된 이산화마그네슘에 의해 산화시켜 일반식 38의 알데하이드를 수득한다. 모노실릴-보호된 디올을 3- 또는 4-하이드록시메틸벤질알콜로부터 모노실릴화 및 부생성물의 분리에 의해 선택적으로 수득될 수 있다. 선택적으로, 일반식 37의 에스테르를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 저온에서, 예를 들면 -78℃에서 사용하여 일반식 38의 알데하이드로 직접 환원시킬 수 있다.
일반식 39의 탈수소아미노산을 수득하기 위한 일반식 38의 반응은, 일반식 4의 비티그 시약(이때, R3은 저급 알킬이고 R4는 알콕시기, 예를 들면 벤질옥시- 또는 t-부톡시-이거나 본 발명의 화합물의 아실 기중 하나의 일부분, 예를 들면 치환된 저급 알킬 또는 치환된 사이클로알킬이다)으로 처리하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 화합물(38)을 (±)-N-(벤질옥시카보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르로 적절한 염기, 예를 들면 테트라메틸 구아니딘의 존재하에 처리하면 일반식 39의 탈수소아미노산(이때, R3은 메틸이고 R4는 벤질옥시이다)으로 직접 유도된다. 일반식 39의 화합물을 L-아미노산(40)으로 목적에 적절한 수많은 환원제중 하나, 예를 들면 최근에 개시된 에틸-DuPHOS 로듐 시약을 사용하여 거울상 이성질체를 선택적으로 환원시킬 수 있다. 일반식 40의 화합물을 본 발명의 화합물로 추가로 전환시키기 위한 최적 절차가 R4 및 R3의 선택에 따라 다르다는 것이 당해 기술분야에서 명백하다. R3이 저급 알킬이고 R4가 벤질 옥시인 경우, 일반식 41의 아민으로의 전환은 환원제로서의 암모늄 포르메이트의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면 메탄올중의 Pd(C)상에서의 일반식 40의 촉매 이동 수소화반응에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 일반식 41의 화합물을 일반식 11의 카복실산으로 아실화 방법은 반응식 2에서 상기 기술한 바와 같이 수행되어 일반식 42의 화합물을 수득할 수 있다. 실릴 보호기를 제거하기 위한 조건은 R11 내지 R13의 특정 선택에 달려 있다. R11 및 R12가 메틸이고 R13이 t-부틸인 경우, 이러한 기는 R3의 선택에 대한 적절한 용매 예컨대, R3이 메틸인 메탄올중에 강산, 예를 들면 염화수소산으로 처리하여 용이하게 제거한다.
일반식 43의 생성된 벤질 알콜을 유사한 변형에 대해 잘 확립된 절차를 사용하여 일반식 45의 아민으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식 43의 알콜을 양성자 수용체, 예를 들면 피리딘의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리하고 이어서 알칼리 금속 아자이드, 예를 들면 극성 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드)중에 나트륨 아자이드로 대체하여 이탈기, 예를 들면 메실레이트로 전환시킬 수 있다. 선택적으로, 일반식 43의 화합물을 일반식 44의 아자이드로 변형시키면 다음 문헌에 개시된 바와 같이 디페닐 포스포르아지데이트로 처리하여 직접 수행할 수 있다[참조: Thompson, A.S.; Humphrey, G.R.; DeMarco, A.M.; Mathre, D.J.; Grabowski, E.J.J. J.Org.Chem . 1993, 58, 5886-5888]. 아자이드(44)를 일반식 45의 아민으로의 환원반응은, 아자이드를 아민으로 전환시키기에 적절한 수많은 수단, 예를 들면 포스핀, 예를 들면 트리페닐 포스핀으로 불활성 용매(예: 디클로로메탄 또는 THF)중에서 처리한 후 수성 후처리에 의해 또는 촉매 수소화반응에 의해 적절한 촉매, 예를 들면 Pd(C)상에서 촉매 수소화반응을 위해 적절한 용매, 예를 들면 저급 알칸올 또는 테트라하이드로푸란중에서 실시할 수 있다. 일반식 45의 생성된 아민을 다른 반응식에서 기술된 유리 아민에 사용될 수 있는 적절한 절차를 사용하여 본 발명의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 반응식 2에서 기술된 조건하에 일반식 8의 카복실산과 일반식 45의 화합물을 커플링하면 일반식 46의 아미드가 수득되고, 이는 경우에 따라 반응식 2에서 기술된 염기성 촉매 가수분해에 의해 추가로 일반식 47의 산으로 전환된다.
Figure 112000003099331-pct00043
Figure 112000003099331-pct00044
우레아 유도체의 합성의 경우, 일반식 26의 화합물을 일반식 49의 이소시아네이트(이때, R14는 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 저급 알킬이다)로 처리하여 일반식 50의 우레아를 수득할 수 있고, 잠재적으로 반응성인 치환기는 적절한 불활성 용매(예: 디클로로메탄)중에 통상적인 보호기를 사용하여 적절히 보호된다. 더욱 일반적으로, 일반식 26의 화합물을 불활성 용매(예: 디클로로메탄)중에 비-친핵성 양성자 수용체, 예를 들면 디이소프로필에틸아민의 존재하에 포스겐 등가물, 예를 들면 트리포스겐으로 처리하여 일반식 48의 중간생성물을 수득할 수 있다. 일반식 48의 화합물을 일반식 51의 아민(이때, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 치환된 저급 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴이거나 함께 취해져서 치환된 5, 6 또는 7원환을 형성한다)으로 후속적으로 처리하면 일반식 52의 화합물을 유도할 수 있다. 또한, 경우에 따라 일반식 50 또는 52의 화합물이 본 발명의 화합물로의 추가의 전환이 하기 반응식 5에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
Figure 112000003099331-pct00045
이미드의 합성의 경우, 일반식 53의 아미노페닐알라닌 유도체(예컨대, 이때 R1은 H 또는 저급 알킬이고, R6은 상기 기술한 바와 같고 R7"은 H 또는 용이하게 절단가능한 기, 예를 들면 치환된 벤질, t-부틸, 알릴 등이다)이거나, 또는 전구체 에스테르는 최종 생성물로서 바람직하고 에스테르 기, 예를 들면 에틸이 사용된다. 일반식 53의 화합물을 반응식 2에서 상기 기술한 중간생성물로부터 용이하게 수득할 수 있다. 일반식 53의 화합물을 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄중에 일반식 54의 환식 무수물과 반응시키면 일반식 55의 개환 중간생성물을 유도할 수 있다. 일반식 54의 화합물은 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 환을 도입할 수 있는 비사이클릭 분자를 포함한다. 일반식 54의 화합물 대신, 환식 이미드를 형성할 수 있는 디카복실산을 사용할 수도 있다. 후자의 경우, 농축제, 예를 들면 카보닐 디이미다졸이 제 1 단계로 사용되어야 한다. 일반식 55의 화합물을 사이클로탈수소화반응을 수행할 수 있는 시약(예: 카보닐 디이미다졸)로 처리하면 일반식 56의 이미드를 수득할 수 있다. 일반식 54의 무수물 및 R7"의 변형상에 존재한 작용기의 추가의 조작을 목적하는 바와 같이 화합물(56)상에서 수행하여 이미드 작용기의 존재와 양립가능한 표준 화학을 사용하여 추가의 유사체를 수득한다.
R1이 할로겐, 바람직하게는 클로로인 본 발명의 화합물의 합성에 있어서, 적절한 할로겐 원자를 출발 물질 안으로 도입하거나 분자내 추가의 작용기의 속성에 따라 합성 과정중 다양한 시점에서 삽입할 수 있다. 염소 원자를 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 할로겐 원자와 반응할 것으로 예상되는 시약을 피해 본 발명의 화합물을 통해 수행하여, 일반식 1의 화합물 안으로 도입할 수 있다. 예를 들면, R1이 수소인 일반식 6의 화합물을 온화한 염소화제, 예를 들면 N-클로로숙신이미드로 양성자 수용체, 예를 들면 나트륨 아세테이트의 존재하에 처리하여 R1이 클로로인 일반식 6의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 일반식 6의 화합물이 3-아미노-L-페닐알라닌으로부터 유도되는 경우, 방사성 이성질체의 혼합물이 계속될 수 있고 이는 총 합성중 알맞은 시점에서 분리될 수 있다. 상기 반응식에서 기술된 그 밖의 중간생성물은 특정 표적 분자에 대한 할로겐화를 위한 더욱 적절한 출발 물질일 수 있다. 개별적인 후보 출발 물질의 특정 장점은 당해 기술분야에 명백할 것이다.
Figure 112000003099331-pct00046
반응식 10에 기술된 일반식 62의 티아졸리디논의 합성에 있어서, 일반식 16의 아미노페닐알라닌 유도체(이때, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)를 사용할 수 있다. 일반식 16의 화합물을 일반식 59의 α-머캅토 카복실산(이때, R20은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이다), 예를 들면 α-머캅토 아세트산, 및 일반식 60의 알데하이드(이때, R21은 저급 알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴기이며, 예를 들면 벤즈알데하이드가다)과 적절한 용매(예: 벤젠, THF 또는 저급 알콜), 예를 들면 메탄올중에서 수분 제거제(예: 4Å 분자체)의 존재하에 60 내지 80℃에서 반응시키면 일반식 61의 화합물을 수득한다. 화합물(61)은 R7의 속성에 따라 본 발명의 화합물일 수 있거나 또는 적절한 가수분해 절차에 의해, 과량의 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨)로 수성 알콜중에 처리하여 본 발명의 화합물(이 경우, R7은 저급 알킬이다)로 전환시킬 수 있다. R7이 고체상 합성에 적절한 수지이면, 적절한 가수분해 조건은 수지의 선택에 의존한다. 왕 수지의 경우, 적절한 스캐빈저의 존재하에 트리플루오로아세트산으로 처리하면 일반식 62의 산을 유도할 것이다. 순서는 관련된 아닐린, 예를 들면 일반식 7의 화합물(이때, R1은 저급 알킬 또는 할로겐이다)로 개시하여 상응하는 티아졸리디논을 수득한다.
Figure 112000003099331-pct00047
반응식 11에 나타난 일반식 67의 이미다졸리디논의 합성에 있어서, 일반식 16의 아미노페닐알라닌 유도체(이때, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)를 사용할 수 있다. 화합물(16)은 반응식 3에 기술된 합성을 통해 용이하게 수득할 수 있다. 이러한 화합물을 일반식 63의 N-보호된 α-아미노산(이때, R22는 저급 알킬 또는 아릴 기일 수 있고, R23은 천연 또는 비천연 D- 또는 L-α-아미노산 측쇄이거나, R22과 R23은 함께 환, 예를 들면 프롤린 또는 피피콜린산환을 형성하고 R24는 R6, R7, R22 및 R23의 특정 선택에 적절한 표준 아민 보호기이고, 예를 들면 t-부톡시카보닐이다)과 커플링한다. 커플링 반응을 표준 펩티드 커플링 조건, 예를 들면 HBTU 조건을 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중에 DIPEA의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 사용하여 수행하여 일반식 64의 화합물을 수득한다. 보호기 R24의 속성에 따라, 적절한 탈보호 방법을 사용하여 일반식 65의 화합물을 수득한다. 보호기 R24가 Boc 기인 경우, 탈보호가 일반식 64의 화합물을 디옥산중에서 실온에서 HCl과의 반응에 의해 수행할 수 있다. 화합물(65)를 수분 제거제(예: 4Å 분자체)의 존재하에 60 내지 80℃에서 적절한 용매, 예를 들면 THF중에 일반식 60의 알데하이드(이때, R21은 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜 일반식 66의 화합물을 수득한다. 화합물(66)은 R7의 속성에 의존하는 본 발명의 화합물이거나 적절한 가수분해 절차에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있고, R7이 저급 알킬인 경우, 알칼리 금속 수산화물, 수산화나트륨으로 수성 알콜중에 처리하여 가수분해에 의해 일반식 67의 카복실산을 수득한다.
Figure 112000003099331-pct00048
반응식 12에 기술된 일반식 68의 이미다졸리디논의 합성의 경우, 일반식 16의 아미노페닐알라닌 유도체(이때, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)가 사용된다. 화합물(16)은 R7이 저급 알킬인 경우 반응식 3에 기술된 합성을 통해 용이하게 수득될 수 있다. 이러한 화합물을 일반식 69의 N-보호된 α-아미노산(이때 R25는 천연 또는 비천연 D- 또는 L-α 아미노산 측쇄이고 R26은 펩티드 화학에 통상적으로 사용되는 유형의 질소 보호기, 예를 들면 Fmoc 기이다)과 함께 표준 펩티드 커플링 조건, 예를 들면 HBTU 조건을 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중에 DIPEA의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 사용하여 커플링하여 일반식 70의 화합물을 수득한다. 보호기 R26의 속성에 따라, 적절한 탈보호 방법을 사용하여 일반식 71의 화합물을 수득한다. R26의 보호기가 Fmoc 기인 경우, 실용 펩티드 화학에 잘 공지된 표준 염기 처리를, 예를 들면 DMF중의 피페리딘과 함께 사용하여 일반식 71의 아민을 수득한다. 이어서, 화합물(71)을 알데하이드(60)(이때, R21은 상기 정의한 바와 같다)와 함께 수분 제거제(예: 4Å 분자체)의 존재하에 적절한 용매(예: 디클로로메탄 또는 THF)중에 25 내지 80℃(욕조 온도)에서 반응시켜 일반식 72의 이민을 수득한다. 이어서, 아민(72)을 아실화제(예컨대 일반식 74의 아실 클로라이드이며, 이때 R27은 알킬 또는 아릴 기일 수 있다)로 DIPEA 또는 DBU와 같은 염기의 존재하에 적절한 용매(예: 디클로로메탄 또는 THF)중에서 25 내지 80℃(욕조 온도)에서 처리하여 일반식 73의 아실 이미다졸리디논을 수득한다. 그 밖의 아실화기, 예를 들면 산 무수물을 사용하고, 경우에 따라 화합물(74)은 합성에서 필요한 시점에서 이후에 제거될 수 있는 보호된 치환체를 포함할 수 있다. 화합물(73)은 본 발명의 화합물일 수 있고, R7의 속성에 따라 적절한 가수분해 절차에 의해, 예를 들면 R7이 저급 알킬인 경우, 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨)로 수성 알콜중에 처리하여 가수분해함으로써 본 발명의 화합물로 전환시켜 산성화 후, 일반식 68의 카복실산을 수득한다. 순서는 관련된 아닐린으로, 예를 들면 일반식 7의 화합물(이때 R1은 저급 알킬 또는 할로겐이다)로 개시하여 상응하는 3-아실 이미다졸리디논을 수득한다.
Figure 112000003099331-pct00049
일반식 11의 산은 공지된 화합물이거나 또는 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 치환된 알킬- 또는 사이클로알킬카복실산의 제조에 있어서, 알킬화반응은 상기 산의 알칼리 금속 2가 음이온 또는 상응하는 에스테르의 1가 음이온을 사용하여 실시될 수 있다. 예를 들면, 일반식 75의 사이클로알킬 카복실산 에스테르를 강 염기, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드로 불활성 용매(예:THF)중에 처리한 후 R28-Lv를 첨가하여 처리할 수 있고, 이때 R28은 목적하는 측쇄, 예를 들면 치환된 벤질, 저급 알킬, 저급 알콕시 알킬, 아지도 저급 알킬 등이고 Lv는 이탈기, 예를 들면 브롬화물, 요오드화물, 메실레이트, 또는 에스테르 에놀레이트 알킬화 반응에 참여하는 것으로 공지된 유사한 기이다. 생성물인 에스테르(76)를 알칼리 금속 수산화물을 적절한 용매(예: 수성 알콜)중에 사용하여 산(77)으로 가수분해할 수 있다. R28의 속성 및 궁극적인 목표에 따라, 화합물(77)을 아민(예: 화합물(23))으로 커플링하여 표적 화합물로 전환시키거나 R28을 합성의 적절한 시점에서 추가의 조작을 실시할 수 있다. 예를 들면, R28이 아지도 저급 알킬 잔여물이면, 아지드를 예를 들면 트리알킬 포스핀 시약을 사용하여 환원시킨 후 생성물 아민을 알킬화, 아실화, 설포닐화, 및 당해 기술분야에 공지된 관련된 절차에 의해 작용화시킨다. R28이 이탈기, 예를 들면 말단 브롬원자를 도입하면, 이러한 기는 적절한 친핵체(예: 나트륨 메틸 머캅타이드)로 대체하여, 목적하는 생성물일 수 있거나 또는 예를 들면 표준 반응 조건을 사용하는 설폭사이드 또는 설폰으로의 산화에 의해 추가로 조작될 수 있는 티오에테르를 수득한다. 본 발명의 화합물을 유도하는 중간생성물을 생성하기 위해 사용될 수 있는 그 밖의 친핵체는 나트륨 시아나이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 아자이드, 모르폴린 등을 포함한다. R28이 케탈 기를 도입하면, 이러한 기는 합성시 적절한 시점에서 가수분해되어 케토 기를 생성한다. 이러한 기는 예를 들면 알콜로의 환원에 의해 추가로 처리되거나 옥심과 같은 유도체로 전환된다:
Figure 112000003099331-pct00050
개론: 토마스-후버(Thomas-Hoover) 장치로 융점을 취하였고 이는 미보정된 것이다. 광학 회전을 퍼킨-엘머 모델 241 편광계로 측정하였다. 1H-NMR 스펙트럼을 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)를 사용하여 바리안 XL-200(Varian XL-200) 및 유니티플러스 400 MHz 분광계(Unityplus 400 MHz spectrometer)로 기록하였다. 전자 충격(EI, 70ev) 및 빠른 원자 충돌(FAB) 질량 스펙트럼을 VG 오토스펙(VG Autospec) 또는 VG 70E-HF 질량 분광계상에서 취하였다. 칼럼 크로마토그래피에 사용되는 실리카 겔은 플래시 크로마토그래피용 말린크로트 실리카(Mallinkrodt SiliCar) 230-400 메시 실리카 겔이었고; 칼럼은 질소 0 내지 5 psi 헤드하에 수행되어 유동을 보조하였다. 박층 크로마토그래피를 메르크(E.Merck)에 의해 공급되는 실리카 겔(E.Merck #1.05719)로 피복된 유리 박층판상에서 수행하고 뷰 박스(view box)에서 254 nm UV광하에 관찰하여 I2 증기에 노출시키거나, 또는 수성 에탄올중에 포스포몰리브덴산(PMA)으로 분사하거나, 또는 Cl2에 노출 후, 다음 문헌에 따라 제조된 4,4'-테트라메틸디아미노디페닐메탄 시약으로 가시화하였다[E.Von Arx, M.Faupel 및 M. Brugger, J.Chromatography, 1976, 120, 224-228].
역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 3 ×30 ㎝ 워터스 델타 팩(Waters Delta Pak)을사용하는 워터스 델타 프렙 4000을 사용하여 40 ㎖/분의 유속으로 일반적으로 5tp 95% 아세토니트릴로부터 35 내지 40분 이상 동안 아세트니트릴:물(각각 0.75% TFA를 함유함)의 구배를 사용하여 수행하거나, 49 ㎖/분의 유속으로 41.4 mm ×30 ㎝, 8 μM 다이나믹스(Dynamix, 등록상표) C-18 칼럼을 사용하고 상기 지시한 바와 유사한 구배의 아세토니트릴:물을 사용하여 수행한다.
디클로로메탄(CH2Cl2), 2-프로판올, DMF, THF, 톨루엔, 헥산, 에테르 및 메탄올은 피셔(Fisher) 시약 등급이었고 추가의 정제없이 사용하였고, 아세토니트릴은 피셔 HPLC 등급이었고, 다음과 같이 정의될 수 있다:
정의:
THF는 테트라하이드로푸란이다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이다.
HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸이다.
BOP는 [(벤조트리아졸-1-일)옥시]트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다.
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
HBTU는 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
DIPEA는 디이소프로필에틸아민이다.
DMAP는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘이다.
DPPA는 디페닐포스포릴 아지드이다.
DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이다.
NaH는 나트륨 하이드라이드이다.
염수는 포화 염화 나트륨 수용액이다.
TLC는 박층 크로마토그래피이다.
LDA는 리튬 디이소프로필아민이다.
BOP-Cl는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드이다.
NMP는 N-메틸 피롤리디논이다.
실시예 1
1-벤질사이클로펜탄 카복실산 에틸 에스테르의 합성
무수 THF 20 mL중의 디이소프로필아민(1.0 mL, 7.7mmol)의 용액을 무수 아세톤 빙욕중에 아르곤 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산중의 n-부틸 리튬(2.5 M, 3.6 mL, 7.7 mmol)을 모두 한번에 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 THF 10 mL중의 에틸 사이클로펜탄 카복실레이트 1.0 g(7.0 mmol)의 예비냉각된(-30℃) 용액에 옮겼다. 추가로 45분 후, 벤질 브로마이드(0.92 mL, 7.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온까지 데웠다. 생성된 혼합물을 농축하고, 잔여물을 에테르 70 ㎖중에 취하고, 물, 1N HCl, 물, 포화된 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 증발 후 수득된 잔여물을 실리카 겔 100 g상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 3% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하여 1-벤질사이클로펜탄 카복실산 에틸 에스테르(0.80 g, 45 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 2
1-벤질사이클로펜탄 카복실산의 합성
THF 10 mL 및 메탄올 5 mL중의 1-벤질사이클로펜탄 카복실산 에틸 에스테르(0.40 g, 1.7 mmol)의 용액을 물 5 mL중의 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 200 ㎎의 용액으로 처리하고 혼합물을 실온에서 3일 동안 및 40℃에서 3일동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 세척하고, 과량의 6N HCl로 산성화하였다. 수성 층을 에테르로 추출하고 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 증발시켜 1-벤질사이클로펜탄 카복실산을 진한 황색 오일로서 0.34g(96%) 수득하였다.
실시예 3
1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜탄 카복실산의 합성
THF 400 mL중의 디이소프로필아민(58 mL, 0.44 mol)의 용액을 0℃ 이하로 냉각시키고, 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 헥산중의 n-부틸 리튬(170 mL, 2.5 N, 0.43 mol)을 적가한다. 모두 첨가한 후, THF(175 mL)중의 에틸 사이클로펜틸카복실레이트(55 g, 0.39 mol)을 적가하고 내부 온도를 -60 내지 -70℃에서 유지하였다. 모두 첨가한 후, 내부 온도를 -40℃까지 올리고 여기서 20분 동안 유지하고 다시 -70℃까지 내렸다. THF 175 mL중의 4-메톡시벤질 브로마이드(75 g, 0.48 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온까지 밤새 가온하였다. 물(225 mL)중의 20% 염화암모늄의 용액을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 450 mL를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세트이트(450 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화된 염수(2 ×450 mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 조 생성물을 헥산중의 1 내지 5% 에테르로 용출하면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜탄카복실산 에틸 에스테르(80.8 g, 79%)을 오일로서 수득하였다.
상기 수득된 물질을 메탄올(620 mL) 및 2N 수산화나트륨(350 mL)중에 용해시키고 혼합물을 밤새 환류하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 황색 염기성 잔여물을 에테르(2 × 500 mL)로 세척하고 과량의 6N 염화수소산으로 pH 2 미만까지 산성화하였다. 이러한 용액을 디클로로메탄(2 × 500 mL)으로 추출하고, 추출물을 합치고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 백색 고체(69.6 g, 89%)를 수득하였다. 융점: 63.5 내지 64.5℃
실시예 4
1-(2-아지도에틸)사이클로펜탄 카복실산의 합성
THF 85 mL중의 디이소프로필아민(56 mL, 0.396 mol)의 빙냉 용액에 헥산 용액중의 n-부틸 리튬(240 mL, 1.6 M, 0.393 mol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, -65℃의 욕조 온도까지 냉각시키고, THF(50 mL)중의 에틸 사이클로펜탄 카복실레이트(37.4 g, 0.263 mol)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, THF(50 mL)중의 1,2-디브로모에탄(47 mL, 0.545 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -65℃에서 3시간 동안 유지하고, 실온까지 밤새 가온하였다. 반응을 포화 염화암모늄 용액(200 mL)을 첨가하여 켄칭(quenching)시키고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출액을 1:1 염수:물(250 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용액을 여과하고, 농축하고, 톨루엔(100 mL)으로 희석하고 농축하였다. 희석 및 농축을 2회 반복하여 에틸 1-(2-브로모에틸)사이클로펜탄 카복실레이트(52.5 g)를 수득하였다.
DMF(200 mL)중의 상기 브로마이드(52.5 g, 0.211 mol) 및 나트륨 아지드(54 g, 0.831 mol)이 용액을 50℃에서 5시간 동안 질소 대기하에 교반하고, 여과하였다. 여액을 거의 건조해질 때까지 농축하고 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 여과하고, 농축하여 조질의 에틸 1-(2-아지도에틸)사이클로펜탄 카복실레이트(40.9 g)를 갈색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 선행 수행으로부터의 생성물(총 63.5 g)과 합치고, 실리카 겔 250 g상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산중의 5% 에틸 아세테이트로 용출하여 연한 갈색 오일 50.3 g을 수득하였다.
상기 오일(50.3 g, 0.238 mol)을 THF(750 mL)중에 용해하고, 물(300 mL)중의 메탄올(375 mL) 및 LiOH 하이드레이트(15 g, 0.357 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하고 농축하였다. 잔여물을 1N NaOH 40 mL를 함유하는 물 2L중에 용해시키고, 헥산(1L)으로 세척하였다. 수성층을 1N HCl(375 mL)로 산성화하고, 에테르(2 × 1L)로 추출하였다. 합쳐진 추출액을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 1-(2-아지도에틸)사이클로펜탄 카복실산(37.5 g)을 호박색 액체로서 수득하였다.
실시예 5
4-(클로로메틸)-N-메틸벤즈아미드의 합성
톨루엔(분자체 4Å상에서 건조됨)중의 4-클로로메틸 벤조산(17.05 g, 100 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(11 mL, 150 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하고, 이어서 3시간 동안 105℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드 및 톨루엔을 진공하에 제거하였다. 생성된 오일 잔여물을 톨루엔(50 mL)과 함께 공비시키고 이어서 45분 동안 고 진공하에 건조하고, 조질의 산 클로라이드를 수득하였다.
디클로로메탄(200 mL, 분자체 4Å상에서 건조됨)중의 조질의 산 클로라이드에 메틸아민 하이드로클로라이드(7.5 g, 110 mmol)을 -10℃에서 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물에 디이소프로필아민(35 mL, 201 mmol)을 15분 동안 적가하는 동시에 반응 혼합물 온도를 2℃ 이하로 유지하였다. 첨가한 후, 현탁액을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(125 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2 ×60 mL)으로 추출하고, 합쳐진 추출액을 물(150 mL) 및 염수 용액(150 mL)로 후속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용액을 50 mL까지 농축하였다. 침강된 백색 고체를 여과에 의해 수거하고, 디클로로메탄 및 헥산으로 세척하고, 4-(클로로메틸)-N-메틸벤즈아미드 (12.02 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 농축하고 헥산으로 희석하여 제 2 수득물(3.05 g)을 모액으로부터 총 15.07 g을 수득하였다. 82%, 융점: 138 내지 139.5℃.
실시예 6
4-(1-메틸테트라졸-5-일)벤질 클로라이드의 합성
톨루엔(분자체 4Å상에서 건조됨)중의 4-(클로로메틸)-N-메틸벤즈아미드(12 g, 65.3 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(7.15 mL, 98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류(~90℃)하고, 생성된 연황색을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드 및 톨루엔을 진공하에 제거하였다. 생성된 오일 잔여물을 톨루엔(50 mL)과 함께 공비시키고, 이어서 고 진공하에 1.5시간 동안 건조시켜 조질의 이미도일 클로라이드를 수득하였다.
아세토니트릴(62 mL)중의 나트륨 아지드(5.1 g, 78.5 mmol)의 현탁액에 클로로트리메틸실란(10.5 mL, 82.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 첨가하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 아세토니트릴(20 mL)중의 상기 제조된 조질의 이미도일 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온까지 가열하고 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 미량량의 출발 아미드의 존재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 물(70 mL) 및 에틸 아세테이트(70 mL)로 희석시키고, 포화된 염화암모늄(70 mL) 및 에틸 아세테이트(70 mL)의 혼합물 안으로 부었다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 50 mL). 합쳐진 추출물을 물(90 mL) 및 염수 용액(90 mL)로 후속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘상에서 건조한 후, 용액을 40 mL로 농축하여 백색 침강물을 수득하였다. 고체를 헥산으로 세척하면서 여과에 의해 수거하였다. 다양한 용매중의 결정화에 의해 시도된 정제는 비성공적이었다. 따라서, 용출액으로서 1:2 비율의 에틸 아세테이트 대 헥산을 사용하여 제조용 HPLC로 정제하여 4-(1-메틸테트라졸-5-일)벤질 클로라이드(11.35 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 90 내지 92℃
실시예 7
1-[[4-(1-메틸테트라졸-5-일)페닐]메틸]사이클로부탄 카복실산의 합성
THF(5 mL)중의 디이소프로필아민(1.05 mL, 7.5 mmol)의 용액을 -10℃까지 냉각시키고, 헥산중의 n-부틸 리튬의 용액(2.9 mL, 7.25 mmol)을 적가하면서 온도를 0℃ 이하로 유지하였다. 첨가 후, 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 -70℃까지 냉각시키고, THF(2 mL)중의 메틸 사이클로부탄 카복실레이트(0.57 g, 5 mmol)의 용액을 적가하면서 내부 온도를 -60 내지 -70℃에서 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30분 동안 -50 내지 -60℃에서 교반하였다. 이어서, THF(5 mL)중의 4-(1-메틸테트라졸-5-일)벤질 클로라이드(0.94 g, 4.5 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -60 내지 -70℃에서 교반하였다. 이어서, 실온에서 가열하고, 밤새 교반하고 여기서 TLC 분석하면 4-(1-메틸테트라졸-5-일)벤질 클로라이드(주의: 생성물 및 4-(1-메틸테트라졸-5-일)벤질 클로라이드는 동일한 Rf 값을 갖지만, PMA로 분사하여 차등화되었다)의 부재를 확인할 수 있다. 혼합물을 물(70 mL) 및 에틸 아세트이트(70 mL)의 혼합물 안으로 부었다. 유화액을 형성하고 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성된 2개의 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 용액을 진공하에 농축하고, 잔여물을 1:2 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-[[4-(1-메틸테트라졸-5-일)페닐]메틸]사이클로부탄 카복실레이트(0.42 g, 32%)를 시럽으로 수득하였다. HRMS: 실측치 301.1668; 계산치 301.1664.
실시예 8 내지 14
실시예 7에서 기술된 절차를 사용하여, 이후 나타낸 사이클로펜탄 카복실레이트 유도체를 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00051
Figure 112000003099331-pct00052
실시예 15
1-[[4-(1-메틸-5-테트라졸릴)페닐]메틸]사이클로부탄 카복실산의 합성
THF(7 mL) 및 메탄올(7 mL)의 혼합물중의 메틸 1-[[4-(1-메틸테트라졸-5-일)페닐]메틸]사이클로부탄 카복실레이트(0.33 g, 1.15 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨(7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반하고, 이 지점에서 TLC 분석을 하면 출발 물질의 부재를 확인할 수 있다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성층을 1N 염화수소산으로 중성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출액을 포화된 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 여과 후, 용액을 진공하에 농축하였고, 잔여물을 고 진공하에 건조시켜 1-[[4-(1-메틸-5-테트라졸릴)페닐]메틸]사이클로부탄 카복실산(180 ㎎, 57%)을 연황색 시럽으로서 수득하였다.
실시예 16 내지 23
실시예 15에서 기술된 절차를 사용하여, 이후 나타낸 사이클로펜탄 카복실산을 상응하는 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00053
Figure 112000003099331-pct00054
실시예 24
삭제
1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산 카복실산의 합성
실시예 7 및 15에서 기술된 절차를 사용하여, 4-메톡시벤질 클로라이드로 출발하여, 1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산 카복실산을 23% 총 수율로 제조하였다. HRMS: 실측치 248.1426; 계산치 248.1412(M+).
실시예 25
1-[3-(1-메틸-5-테트라졸)페닐]메틸]사이클로헥산 카복실산의 합성
실시예 7 및 15중에 기술된 절차를 사용하여, 1-[3-(1-메틸-5-테트라졸릴)벤질 클로라이드로 출발하여, 1-[3-(1-메틸-5-테트라졸릴)페닐]메틸]사이클로헥산 카복실산을 77% 총 수율로 제조하였다. HRMS: 실측치 301.1667; 계산치 301.1664(M+H).
실시예 26
N-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]-4-아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
DMF 30 mL중의 4-니트로페닐알라닌 하이드로클로라이드 메틸 에스테르(3.90 g, 15 mmol) 및 1-페닐사이클로펜탄 카복실산(3.4 g, 18 mmol)의 용액에 HBTU(6.7 g, 18 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(6.4 mL, 30 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 이 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 에틸 아세테이트 250 mL로 희석하고, 5N HCl(40 mL), 포화 NaHCO3(2 ×40 mL) 및 포화 염수(2 × 40 mL)로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트:헥산(1:3)으로 용출하면서 실리카 겔 칼럼상에서 정제하여 N-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(4.5 g, 75.7 %)를 수득하였다.
에탄올 60 mL중의 N-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(3.5 g, 8.88 mmol) 및 주석 클로라이드(10 g, 44 mmol)의 현탁액을 50분 동안 아르곤하에 환류하였다. 이어서 에탄올을 감압하에 제거하고 잔여물을 포화 NaHCO3 50 mL로 처리한 후 탄산나트륨으로 처리하여 pH를 9 이상으로 조절하였다. 백색 슬러리를 에틸 아세테이트(3 ×300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용매를 제거하여 4-아미노-N-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2.9 g, 89%)를 수득하였다.
실시예 27
N-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌 나트륨 염의 합성
DMF 1 mL중의 4-아미노-N-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(81 ㎎, 0.2 mmol) 및 4-퀴놀린카복실산(43.3 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 HBTU(95 ㎎, 0.25 mL) 및 디이소프로필에틸(65 ㎕, 0.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 에틸 아세테이트 15 mL로 희석하고, 물(2 mL), 포화 NaHCO3(2×2 mL) 및 포화 염수(2 × 2mL)로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔여물을 에탄올 5 mL중의 1N NaOH 0.5 mL로 25℃에서 밤새 가수분해하였다. 조 생성물을 물(200 mL), 물(200 mL)중의 30% 메탄올, 물(200 mL)중의 40% 메탄올 및 순수한 메탄올(200 mL)로 용출하면서 개방 C-18 칼럼을 통과시켜 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 동결건조하여 N-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌 나트륨 염(79.5 ㎎, 75%)을 수득하였다. HRFABMS: 실측치 530.2056; 계산치 530.2058.
실시예 28 내지 31
실시예 27에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 다음 유사체를 실시예 26으로부터의 생성물 및 적절한 벤조산 또는 헤테로방향족 카복실산으로 출발하여 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00055
실시예 32
4-니트로-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
2 mL의 DMF 중의 1-벤질사이클로펜탄 카복실산(0.135 g, 0.66 mmol), 4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.187 g, 0.72 mmol) 및 HBTU(0.272 g, 0.72 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤 새 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 1 N HCl, 물, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 증발 후 수득한 잔여물을 40 %의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시켜 30 g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 발포체로서 4-니트로-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(194 mg, 71 %)를 수득하였다.
실시예 33
4-아미노-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
10 mL의 에탄올 중의 4-니트로-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(185 mg, 0.45 mmol)의 용액을 3시간동안 47 mg의 10 % Pd(C) 상에서 대기압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 증발에 의해 건조시켜 다음 단계에 사용하기에 적합한 백색 고체로서 4-아미노-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(170 mg, 99 %)를 수득하였다.
실시예 34
N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노)-L-페닐알라닌의 합성
1 mL의 DMF 중의 4-아미노-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(29.5 mg, 0.078 mmol), 퀴놀린-4-카복실산(17 mg, 0.10 mmol) 및 HBTU(38 mg, 0.10 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민(30 ㎕, 0.17 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 15 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 에테르로 희석시키고, 물(2 × 10 mL), 포화 NaHCO3(10 mL)으로 나누어 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 농축시켜 48 mg으로 만들어서 3 mL의 메탄올에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액(0.10 mL, 4 N, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 0.1 mL의 아세트산을 첨가하여 과량의 염기를 켄칭시키고, 용액을 0.2 μ 나일론 필터를 통해 여과시키고, 여액을 30분동안 49 mL/분의 유동에서 0.75 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 5 대 95 %의 아세토니트릴:물의 구배를 사용하여 4 × 30 cm 라이닌(Rainin) C-18 칼럼상에서 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 74.5 % 아세토니트릴에서 용출하는 피크는 N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노)-L-페닐알라닌(15 mg)(HR-FAB-MS: 실측치 522.2393, 계산치 522.2393(M+H))이고, 83 % 아세토니트릴에서 용출하는 피크는 N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(15 mg)(HR-FAB-MS: 실측치 536.2556, 계산치 536.2549(M+H))를 회수하였다.
실시예 35
4-[[(2-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
4-아미노-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(31.7 mg, 0.083 mmol) 및 2-니트로벤조산(38 mg, 0.10 mmol)을 실시예 34에 기 술한 바와 같이 반응시켜 26.7 mg의 4-[[(2-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(HR-FAB-MS: 실측치 516.2113, 계산치 516.2134(M+H))을 수득하였다.
실시예 36
4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
4-아미노-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(35.3 mg, 0.093 mmol) 및 2-메틸-5-니트로벤조산(20 mg, 0.11 mmol)을 실시예 34와 같이 반응시켜 4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로-펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(34 mg, 69 %)(HR-FAB-MS: 실측치 530.2298, 계산치 530.2291(M+H))을 수득하였다.
실시예 37
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
4-아미노-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(67 mg, 0.176 mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(50 mg, 0.23 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2,6-루티딘(50 ㎕, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 에테르 및 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N HCl, 물 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 조생성물을 4 mL의 메탄올에 용해시키 고, 4 N NaOH(0.1 mL)로 처리하였다. 2시간 후, 0.1 mL의 아세트산으로 과량의 염기를 급냉시키고, 용액을 0.2 μ 나일론 필터를 통해 여과시키고, 여액을 30분동안 49 mL/분의 유동에서 0.75 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 5%:95%의 아세토니트릴:물의 구배를 사용하여 4 × 30 cm 라이닌 C-18 칼럼상에서 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 87 % 아세토니트릴에서 용출하는 피크를 농축시키고, 동결 건조시켜 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(46 mg)(LR(+)LSIMS: m/z 539(M+H)(2Cl))을 수득하였다.
실시예 38
N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
3 mL의 DMF 중의 1-(4-메톡시)벤질사이클로펜탄 카복실산(0.020 g, 0.86 mmol), 4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.24 g, 0.94 mmol) 및 HBTU(0.36 g, 0.94 mmol)의 용액을 0.52 mL(3 mmol)의 디이소프로필에틸아민으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 1 N HCl, 물, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 증발 후 수득한 잔여물을 40 %의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시켜 30 g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 발포체로서 N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(256 mg, 68 %)(HR-FAB-MS: 실측치 441.2027, 계산치 441.2025(M+H))를 수득하였다.
실시예 39
4-아미노-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
10 mL의 에탄올 중의 N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(253 mg, 0.575 mmol)의 용액을 3시간동안 45 mg의 10 % Pd(C) 상에서 대기압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 증발에 의해 건조시켜 다음 단계에 사용하기에 적합한 백색 고체로서 4-아미노-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(225 mg, 95 %)(HR-FAB-MS: 실측치 410.2196, 계산치 410.2200(M+))를 수득하였다.
실시예 40
N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌의 합성
1 mL의 DMF 중의 4-아미노-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보 닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(30.7 mg, 0.075 mmol), 퀴놀린-4-카복실산(17 mg, 0.10 mmol) 및 HBTU(38 mg, 0.10 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민(30 ㎕, 0.17 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 15 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 에테르로 희석시키고, 물(2 × 10 mL), 포화 NaHCO3(1 × 10 mL)으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 농축시켜 42 mg으로 만들어서 3 mL의 메탄올에 용해시켰다. 수산화나트륨(0.10 mL, 4 N, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 아세트산(0.1 mL)을 첨가하여 과량의 염기를 켄칭시키고, 용액을 0.2 μ 나일론 필터를 통해 여과시키고, 여액을 30분동안 49 mL/분의 유동에서 0.75 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 5%:95%의 아세토니트릴:물의 구배를 사용하여 4 × 30 cm 라이닌 C-18 칼럼상에서 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 74 % 아세토니트릴에서 용출하는 피크를 농축시키고, 동결 건조시켜 N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌(22.8mg)(HR-FAB-MS: 실측치 552.2482, 계산치 552.2498(M+H))을 수득하였다. 82.6 % 아세토니트릴에서 용출하는 피크는 N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(11.2mg)(HR-FAB-MS: 실측치 566.2675, 계산치 566.2655(M+H))를 회수하였다.
실시예 41
N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2-니트로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 합성
4-아미노-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(32.3 mg, 0.079 mmol) 및 2-니트로벤조산(17 mg, 0.10 mmol)을 실시예 40에서 기술한 바와 같이 반응시켜 22 mg의 N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2-니트로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(HR-FAB-MS: 실측치 546.2235, 계산치 546.2240(M+H))을 수득하였다.
실시예 42
N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 합성
4-아미노-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(23.4 mg, 0.057 mmol) 및 2-메틸-5-니트로벤조산(13 mg, 0.07 mmol)을 실시예 40에서 기술한 바와 같이 반응시켜 23 mg(69 %)의 N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(HR-FAB-MS: 실측치 560.2413, 계산치 560.2397(M+H))을 수득하였다.
실시예 43
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
4-아미노-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로페틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(66 mg, 0.17 mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(50 mg, 0.23 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2,6-루티딘(50 ㎕, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 에테르 및 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N HCl, 물 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 조생성물을 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 4 N NaOH(0.1 mL)로 처리하였다. 2시간 후, 아세트산(0.1 mL)으로 과량의 염기를 켄칭시키고, 용액을 0.2 μ 나일론 필터를 통해 여과시키고, 여액을 35분동안 49 mL/분의 유동에서 0.75 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 5%:95%의 아세토니트릴:물의 구배를 사용하여 4 × 30 cm 라이닌 C-18 칼럼상에서 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 79 % 아세토니트릴에서 용출하는 피크를 농축시키고, 동결 건조시켜 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]-아미노]-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(28.2 mg)(HR-FABMS: 실측치 591.1445, 계산치 591.1430(M+Na))을 수득하였다.
실시예 44
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
디클로로메탄(20 mL) 중의 4-(아미노)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2.6 g, 8.6 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (2.3 mL, 13 mmol), 이후 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(1.99 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간동안 교반하고, 이때 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 30 mL의 디클로로메탄 및 50 mL의 물로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 100 mL(2 × 50 mL)의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 융점이 148 내지 151℃인 4.03 g(정량)의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 45
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로 라이드 염의 합성
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.86 g, 4.0 mmol)를 실온에서 디옥산(10 mL) 중의 4 N 염산으로 처리하였다. 5분 후, 고체를 용액에 넣고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서, 25 mL의 에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하였다. 생성된 고체는 매우 흡습성이고, 점착성이 되었다. 이 물질을 50 mL의 메탄올에 용해시키고, 농축시켰다. 고 진공 하에서 건조시킨 후, 연한 황색 고체로서 융점이 158 내지 161℃인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(1.64 g, 97 %)을 수득하였다.
실시예 46
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-메톡시페닐메틸)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
DMF(2 mL) 중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(0.2 g, 0.5 mmol) 및 1-(4-메톡시페닐메틸)사이클로헥산카복실산(0.15 g, 0.60 mmol)의 용액에 실온에서 HBTU(0.23 g, 0.60 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.20 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 25 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 층을 연속적으로 0.5 N 염산(2 × 20 mL), 포화 중탄산 나트륨 용액(2 × 20 mL), 염수(1 × 20 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 350 mg의 백색 고체를 수득하고, 헥산 중의 20 내지 30 % 에틸 아세테이트로 용출시키면서 15 g의 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 융점이 85 내지 87℃인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-메톡시페닐메틸)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.25 g, 84 %)(HR MS: 실측치 597.1913, 계산치 597.1923(M+H))를 수득하였다.
실시예 47
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-메톡시페닐메틸)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
에탄올(2 mL) 중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-메톡시페닐메틸)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.15 g, 0.25 mmol)의 현탁액에 실온에서 수성 1.0 N 수산화나트륨(1.5 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 생성된 투명한 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 5 mL의 물로 희석시키고, 25 mL의 에테르로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1 N HCl로 산성화하고, 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(20 mL) 및 헥산(20 mL)으로 세척하였다. 공기중에서 건조 후, 백색 고체로서 융점이 136 내지 140℃인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-메톡시페닐메틸)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌(0.12 g, 82 %)(HR MS: 실측치 583.1763, 계산치 583.1766(M+H))를 수득하였다.
실시예 48 내지 60
하기 나타낸 화합물을 실시예 46 및 47에 주어진 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00056
Figure 112000003099331-pct00057
실시예 61
N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 왕 수지로의 커플링
Figure 112000003099331-pct00058
거친 유리 프릿이 설치된 250 mL 원통형 유리 용기에 10 g의 왕 수지로 채웠다(부하 인자: 1.15 mmol/g, 300 메쉬). 수지를 디클로로메탄(2 × 100 mL), 메탄올(2 × 100 mL) 및 디메틸포름아미드(2 × 100 mL)로 세척하였다. 팽윤된 수지에 N-메틸피롤리돈(70 mL) 중의 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(11.2 g, 23 mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(8.06 mL, 57.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 피리딘(6.45 mL, 80.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 치환을 측정하여 수지에 존재하는 fmoc의 정량적인 UV 측정에 의해 수지 g당 0.75 mmol의 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌이었다.
실시예 62
왕 수지 상의 4-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
거친 유리 프릿이 설치된 500 mL 원통형 유리 용기에 실시예 61로부터 수득한 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 치환된 왕 수지(10 g, 7.5 mmol), 및 무수 디클로로메탄(150 mL) 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(1.6 g, 2.3 mmol) 및 아세트산(5 mL, 83 mmol)으로부터 제조된 용액으로 채웠다. 생성된 혼합물을 30분동안 교반한 후, 트리-n-부틸 주석 하이드라이드(20 mL, 74.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물에 트리-n-부틸 주석 하이드라이드(10 mL, 37 mmol)를 첨가하였다. 1시간동안 계속 교반하고, 혼합물을 여과시켰다. 생성된 수지에 무수 디클로로메탄(150 mL) 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(1.6 g, 2.3 mmol) 및 아세트산(5 mL, 83 mmol)으로부터 제조된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반한 후 트리-n-부틸 주석 하이드라이드(20 mL, 74.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물에 추가의 트리-n-부틸 주석 하이드라이드(10 mL, 37.15 mmol)를 첨가하였다. 1시간동안 계속 교반하였다. 제 2 탈보호 순환 후, 혼합물을 디클로로메탄(2 × 100 mL), 메탄올(2 × 100 mL) 및 디메틸포름아미드(2 × 100 mL)로 세척하여 후속 단계에서 사용하기에 적합한 왕 수지 상의 4-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
실시예 63
왕 수지 상의 4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌의 합성
거친 유리 프릿이 설치된 250 mL 원통형 유리 용기에 실시예 62에서 수득한 4-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌(10 g), 및 70 mL의 N-메틸피롤리디논 중의 퀴놀린-4-카복실산(5.2 g, 30 mmol), BOP(13.75 g, 30 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(6.8 mL)으로부터 제조된 용액으로 채웠다. 슬러리를 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄(2 ×100 mL), 메탄올(2 ×100 mL) 및 디메틸포름아미드(2 ×100 mL)로 세척하였다. 세척된 수지에 N-메틸피롤리디논(80 mL) 중의 25 % 피페리딘의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20분동안 실온에서 교반하고, 여과시켰다. 상기 절차를 반복하고, 생성된 슬러리를 여과시키고, 디클로로메탄(2 ×100 mL), 메탄올(2 ×100 mL) 및 디메틸포름아미드(2 ×100 mL)로 세척하였다. 여과시켜 다음 단계에서 사용하기에 적합한 왕 수지 상의 4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
실시예 64
N-[(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 63으로부터 수득한 왕 수지 상의 4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노-L-페닐알라닌(300 mg)을 디클로로메탄(2 × 10 mL), 메탄올(2 × 10 mL) 및 디메틸포름아미드(2 × 10 mL)로 세척하였다. 수지에 실온에서 4 mL의 N-메틸피롤리디논 중의 2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필카복실산(180 mg, 1.02 mmol), BOP(450 mg, 1.02 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.23 mL)으로부터 제조된 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄(2 × 10 mL), 메탄올(2 × 10 mL) 및 디클로로메탄(2 × 10 mL)으로 세척하였다. 5분동안 디클로로메탄 중의 90 % 트리플루오로아세트산(TFA)으로 분해를 수행하였다. 혼합물을 여과시키고, TFA를 고 진공하에서 제거하였다. 에테르를 첨가하여 N-[(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌을 침전시켰다. 화합물을 180분동안 20 내지 50 % 아세토니트릴로부터 선형 구배로 아세토니트릴 및 물을 이동상으로서 사용하여 역상 HPLC(듀퐁(DuPont), Rx C18, 7 μM, 2.12 cm × 25 cm)에 의해 정제하였다. LRMS(M+H) 실측치 486.5, 계산치 486.3.
실시예 65 내지 81
실시예 64에서 기술한 절차를 사용하여, 하기 도시된 화합물을 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00059
Figure 112000003099331-pct00060
실시예 82 내지 106
실시예 63 및 64에서 기술한 방법을 사용하여, 다음의 유도체를 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00061
Figure 112000003099331-pct00062
Figure 112000003099331-pct00063
Figure 112000003099331-pct00064
실시예 107
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 페닐메틸 에스테르의 합성
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(5.02 mL, 10 mmol) 및 벤질 브로마이드(3.5 mL, 29 mmol)를 KHCO3(1.75 g, 17.5 mmol) 상의 DMF(25 mL) 중에서 교반하였다. 18시간 후, 백색 침전물을 형성하였다. 대부분의 DMF를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 100 mL의 디클로로메탄에 넣고, 물(2 × 50 mL)로 세척하였다. 대부분의 디클로로메탄을 증발시키고, 에테르(100 mL)를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과시키고 에테르로 세척하여 융점이 186 내지 187℃인 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 페닐메틸 에스테르(5.3 g)를 수득하였다.
실시예 108
4-아미노-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
THF(12 mL) 중의 4-아미노-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보 닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(280 mg, 0.68 mmol)를 물(2 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(100 mg, 2.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 6 H HCl로 산성화하여 백색 점착성 고체를 수득하였다. 물로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켜 다음 단계에서 사용하기에 적합한 조질의 4-아미노-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(200 mg)을 수득하였다.
실시예 109
4-(2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
디클로로메탄(10 mL) 중의 4-아미노-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(98 mg, 0.23 mmol), DIPEA(30 ㎕, 0.23 mmol) 및 3,4-피리딘디카복실산 무수물(114 mg, 0.77 mmol)의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 디클로로메탄을 제거하고, 잔여물을 DMF(3 mL)에 넣었다. 카보닐 디이미다졸(103 mg, 0.64 mmol)을 생성된 용액에 첨가하고, 반응을 18시간동안 진행시켰다. 생성된 혼합물을 35분동안 49 mL/분의 유동에서 0.75 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 5%:95%의 아세토니트릴:물의 구배를 사용하여 4 × 30 cm 라이닌 C-18 칼럼상에서 RP-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 45.6 % 아세토니트릴에서 용출하는 피크를 농축시키고, 동결 건조시켜 4-(2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(28 mg)(HR FABMS: 실측치 528.2146, 계산치 528.2134(M+H))을 수득하였다.
실시예 110
4-(1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-프롤릴]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 109에서 기술한 절차를 사용하여, 프탈산 무수물로 출발하여 4-(1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-프롤릴]-L-페닐알라닌(HR FABMS: 실측치 527.2172, 계산치 527.2182(M+H))을 수득하였다.
실시예 111
4-[(RS)-2,3,5,6,7,7a-헥사하이드로-1,3-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 및 N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[(3aRS,7aRS)-(옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)]-L-페닐알라닌의 합성
몇 방울의 TFA를 함유하는 에탄올(4 mL) 중의 4-(2,3-디하이드로-1,3-디옥 소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-N-[[1-[(4-메톡시-페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(30 mg, 0.057 mmol)의 용액을 18시간동안 10 % Pd(C)(6 mg) 상에서 수소화하였다. 혼합물을 여과시키고, 잔여물을 35분동안 49 mL/분의 유동에서 0.75 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 5%:95%의 아세토니트릴:물의 구배를 사용하여 4 × 30 cm 라이닌 C-18 칼럼 상에서 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 59.5 % 아세토니트릴에서 용출하는 피크를 농축시키고, 혼합물을 동결 건조시켜 N-[[1-[(4- 메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[(3aRS,7aRS)-(옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)]-L-페닐알라닌(4.2 mg)(HR FABMS: 실측치 534.2602, 계산치 534.2604(M+H))을 수득하였다. 62 % 아세토니트릴에서 용출하는 피크를 농축시키고, 혼합물을 동결 건조시켜 4-[(RS)-2,3,5,6,7,7a-헥사하이드로-1,3-디옥 소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(4.9 mg)(HR FABMS: 실측치 532.2452 계산치 532.2447(M+H))을 수득하였다.
실시예 112
왕 수지 상의 4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 62로부터 수득한 왕 수지 상의 4-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌(3.0 g, 2.28 mmol)을 피리딘(15 mL)중에 현탁시키고, 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 2,4,6-트리메틸페닐설포닐 클로라이드(2.49 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 커플링 절차를 반복하였다. 생성된 수지를 N-메틸피롤리디논 중의 25 % 피페리딘(2 × 15분)으로 처리하고, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하여 왕 수지 상의 4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
실시예 113
N-[(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)카보닐]-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 합성
N-메틸피롤리디논(3 mL) 중의 왕 수지 상의 4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌(0.30 g, 0.23 mmol), 2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로판 카복실산(0.19 g, 1.14 mmol), BOP(0.50 g, 1.14 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)를 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하고, 공기 건조시켰다. 3분동안 디클로로메탄 중의 90 % TFA로 처리하여 수지로부터 분해하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시키고, 물로부터 동결 건조시켜 백색 고체로서 N-[(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)카보닐]-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
실시예 114
N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 113에서 기술한 절차를 사용하여 1-(4-메톡시페닐)사이클로헥산 카복실산으로 출발하여 N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌을 제조하였다.
실시예 115
N-[(1-아다만틸)카보닐]-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 113에서 기술한 절차를 사용하여 1-아다만탄 카복실산으로 출발하여 N-[(1-아다만틸)카보닐]-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌을 제조하였다.
실시예 116
왕 수지 상의 4-[[(4-시아노-4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 합성
Figure 112000003099331-pct00065
실시예 62로부터 수득한 왕 수지 상의 4-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌(300 mg, 0.228 mmol)을 유리 프릿이 설치된 용기에 넣고, 디클로로메탄(2 × 10 mL), 메탄올(2 × 10 mL) 및 디클로로메탄(2 × 10 mL)으로 세척하였다. 수지에 3 mL의 디클로로메탄 중의 카보닐 디이마다졸(0.22 g, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄(3 × 5 mL)으로 세척하였다. 수지에 3 mL의 N-메틸피롤리디논 중의 4-시아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드(0.25 g, 1.14 mmol) 및 DMAP(0.14 g, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄(2 × 10 mL), 메탄올(2 × 10 mL), 디메틸포름아미드(2 × 10 mL) 및 메탄올(2 × 10 mL)로 세척하였다. Fmoc 기를 N-메틸피롤리디논 중의 25 % 피페리딘(2 × 15분)으로 분해하여 왕 수지 상의 4-[[(4-시아노-4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
실시예 117
4-[[(4-시아노-4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]아미노]-N-[(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
N-메틸피롤리디논(3 mL) 중의 왕 수지 상의 4-[[(4-시아노-4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(0.30 g, 0.228 mmol), 2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로판 카복실산(0.19 g, 1.14 mmol), BOP(0.50 g, 1.14 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)의 현탁액을 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 3분동안 디클로로메탄 중의 90 % TFA로 처리하여 수지로부터 분해하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켜 4-[[(4-시아노-4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]아미노]-N-[(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)카보닐]-L-페닐알라닌(FAB MS m/z 543(M+H))을 수득하였다.
실시예 118 내지 122
실시예 116 및 117에서 기술한 절차를 사용하여, 다음의 화합물을 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00066
실시예 123
4-치환된-N-아실-L-페닐알라닌 유도체로부터 에틸 에스테르의 제조를 위한 일반 과정
DMF(75 mL) 중의 N-(아실)-4-[(아로일)아미노]-L-페닐알라닌(10 mmol) 및 분말 중탄산 나트륨(4.2 g, 50 mmol)의 현탁액에 실온에서 과량의 요오도에탄(7.8 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 TLC 분석이 출발 물질이 없다는 것을 나타낼 때까지, 전형적으로 20시간동안 생성된 현탁액을 교반하였다. 과량의 요오도에탄 및 약간의 DMF를 진공 하에서 회전 증발기에서 제거하였다. 잔여물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속적으로 물(2 × 70 mL), 염수 용액(70 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 제거하여 잔여물을 수득하고, 이것을 결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 124
왕 수지 합쳐진 N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌
27 mL의 NMP(N-메틸피롤리디논) 중의 25 % 피페리딘 중의 왕 수지 합쳐진 N-Fmoc-4-니트로-L-페닐알라닌(2.30 g, 1.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분동안 진탕하였다. 용매를 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 수지를 여전히 깔때기 상에 두고, 다른 27 mL의 NMP 중의 25 % 피페리딘을 첨가하고, 현탁액을 30분동안 실온에서 정치시켰다. 여과에 의해 용매를 제거한 후, 수지를 디클로로메탄, DMF, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄으로 순차적으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.
상기 수지를 13 mL의 NMP를 함유하는 50 mL 환저 플라스크에 넣었다. 이것에 1-(2-메톡시에틸)사이클로펜탄 카복실산(930 mg, 5.4 mmol), 디이소프로필에틸아민(DIEA, 1.3 mL, 7.4 mmol) 및 BOP 시약(2.4 g, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 진탕하였다. 작은 분취액을 제거하고, 카이저(Kaiser) 시험에 의해 분석하였더니, 아민에 대해 음성을 나타내었다. 수지를 여과에 의해 수거하고, 디클로로메탄, DMF, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄으로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 1.97 g의 왕 수지 합쳐진 N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌을 수득하였다.
실시예 125
왕 수지 합쳐진 4-아미노-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
20 mL의 신틸레이션 바이알에 왕 수지 합쳐진 N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌(1.91 g, 1.12 mmol), 및 DMF(8 mL) 중의 SnCl2·2H2O의 2 M 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과에 의해 수거하고, DMF, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄 및 Et2O로 세척하여 왕 수지 합쳐진 4-아미노-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(2.21 g)을 수득하였다. 소량의 샘플을 50 % TFA/디클로로메탄으로 수지로부터 분해하고, ESPMS에 의해 분석하였더니 생성물에 출발 물질이 없음을 나타내었다(m/z 335(M+H)).
실시예 126
왕 수지 합쳐진 4-[((2R)-2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
20 mL의 신틸레이션 바이알에 DMF(5 mL) 중의 왕 수지 합쳐진 4-아미노-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(200 mg, 0.118 mmol), Fmoc-D-Leu-OH(201 mg, 0.571 mmol), DIEA(164 ㎕, 0.95 mmol) 및 HBTU(360 mg, 0.95 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과시키고, DMF, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄으로 세척하였다. 카이저 시험은 아민에 대해 음성이었다.
상기 수득한 수지를 실온에서 45분동안 5 mL의 NMP 중의 25 % 피페리딘으로 처리하였다. 이것을 소결 깔때기를 통해 여과시키고 DMF로 세척한 후, 수지를 깔때기에서 5 mL의 25 %의 피페리딘/NMP에 재현탁시키고, 실온에서 15분동안 정치시켰다. 이 절차를 1회 더 반복하고, 이어서 수지를 DMF, 이소프로필 알콜 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 왕 수지 합쳐진 4-[((2R)-2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(215 mg)을 수득하였다.
실시예 127
왕 수지 합쳐진 4-[(2S,4R)-3-아세틸-4-(2-메틸프로필)-5-옥소-2-페닐-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 및 왕 수지 합쳐진 4-[(2R,4R)-3-아세틸-4-(2-메틸프로필)-5-옥소-2-페닐-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
Figure 112003029593072-pct00167
실시예 126에서 수득한 수지(0.59 mmol/g, 0.202 g, 0.11 mmol)를 실온에서 4 mL의 혼합된 용매 THF/트리메틸오르토포르메이트(1/1) 중의 벤즈알데하이드(1.78 mmol, 182 ㎕)와 반응시키고, 4일동안 진탕하였다. 이어서, 상기 현탁액에 3 mL의 아세트산 무수물을 첨가하고, 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 여과에 의해 제거하고, 수지를 디클로로메탄, THF 및 이어서 디클로로메탄으로 세척하였다.
생성된 수지를 3.5시간동안 실온에서 6 mL의 TFA/디클로로메탄(1/1)으로 처리하여 생성물을 함유한 조질의 혼합물을 생성하였다. 조생성물은 ESPMS(M+H)에 의해 정확한 중량 578을 얻었다. RP-HPLC(41.4 mm × 30 mm 다이나맥스(Dynamax) C18 칼럼, 214Å에서 용출액을 조사하여 30분동안 5:95 내지 95:5의 아세토니트릴:물 구배) 분리하여 다음과 같이 임시로 지정된 2종의 부분입체 이성질체 생성물을 수득하였다: 4-[(2S,4R)-3-아세틸-4-(2-메틸프로필)-5-옥소-2-페닐-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(잔류 시간 25.06분, 25 %의 수율) 및 4-[(2R,4R)-3-아세틸-4-(2-메틸프로필)-5-옥소-2-페닐-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(잔류 시간 26.98분, 33 %의 수율).
실시예 128 내지 139
실시예 126 및 127에서 기술한 절차를 사용하여 하기 도시된 화합물을 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00068
Figure 112000003099331-pct00069
Figure 112000003099331-pct00070
실시예 140
왕 수지 합쳐진 N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌의 합성
NMP(N-메틸피롤리디논) 중의 25 % 피페리딘 10 mL 중의 왕 수지 상의 Fmoc-4-니트로-L-페닐알라닌(581 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분동안 진탕하였다. 용매를 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 수지를 여전히 깔때기 상에 두고, 다른 27 mL의 NMP 중의 25 % 피페리딘을 첨가하고, 현탁액을 30분동안 실온에서 정치시켰다. 여과에 의해 용매를 제거한 후, 수지를 디클로로메탄, DMF, 이소프로필 알콜 및 디클로로메탄으로 순차적으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.
상기 수지를 4 mL의 NMP를 함유하는 25 mL 환저 플라스크에 넣었다. 이것에 1-(4-메톡시페닐)사이클로헥산 카복실산(337 mg, 1.44 mmol), 디이소프로필에틸아민(DIEA, 343 ㎕, 1.98 mmol) 및 BOP 시약(637 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 진탕하였다. 소량의 분취액을 제거하고, 카이저 시험에 의해 분석하였더니 아민에 대해 음성을 나타내었다. 수지를 여과에 의해 수거하고, 디클로로메탄, DMF, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄으로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 580 mg(0.59 mmol/g)의 왕 수지 합쳐진 N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌을 수득하였다.
실시예 141
4-[2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-3-티아졸리디닐]-N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
Figure 112000003099331-pct00071
20 mL의 신틸레이션 바이알에 실시예 140에서 제조한 왕 수지 합쳐진 N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌(241 mg, 0.14 mmol), 및 2 mL의 DMF 중의 SnCl2·2H2O의 2 M 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 생성된 수지를 여과에 의해 수거하고, DMF, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄 및 에테르로 세척하여 243 mg(0.14 mmol)의 왕 수지 상의 4-아미노-N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
상기 제조한 왕 수지 상의 4-아미노-N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌(243 mg, 0.149 mmol)을 4시간동안 90℃에서 THF(5 mL) 중의 3Å 분자체(100 mg)의 존재 하에서 4-하이드록시벤즈알데하이드(153 mg, 1.25 mmol) 및 머캅토 아세트산(174 ㎕, 2.5 mmol)과 반응시켰다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 수지를 THF, 디클로로메탄, DMF, MeOH 및 에테르(각 용매에 대해 3 × 30 mL)로 세척하였다. 이어서, 수지를 1시간동안 실온에서 디클로로메탄 중의 50 % TFA로 처리하였다. 이어서, 현탁액을 여과시키고, 수지를 아세토니트릴(2 × 10 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축에 의해 건조시켜 RP-HPLC에 의해 정제하여 4-[2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-3-티아졸리디닐]-N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌(40 mg, 50 %의 수율) (HRMS(C32H34N2O6S) 실측치 575.2199, 계산치 575.2216(M+H))을 수득하였다.
실시예 142
실시예 141에서 기술한 절차를 사용하여, N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-4-[2-(2-나프틸)-4-옥소-3-티아졸리디닐]-L-페닐알라닌(HR MS(C36H36N2O5S) 실측치 608.1910, 계산치 608.1904(M+))을 제조하였다.
실시예 143
(S)-4-(3,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌의 합성
20 mL의 신틸레이션 바이알에 DMF(2 mL) 중의 실시예 141에서 제조한 왕 수지 상의 4-아미노-N-[[(1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌(188 mg, 0.11 mmol, 0.59 mmol/g 부하), Fmoc-N-메틸-L-알라닌-OH(114 mg, 0.341 mmol), DIEA(100 ㎕, 0.58 mmol), HBTU(220 mg, 0.58 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과시키고, DMF, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄으로 헹구고, 감압 하에서 건조시켰다. 카이저 시험은 아민에 대해 음성이었다.
상기 수득한 수지(200 mg)를 실온에서 45분동안 5 mL의 NMP 중의 25 % 피페리딘으로 처리하였다. 이것을 소결 유리 깔때기를 통해 여과시키고 DMF로 헹군 후, 수지를 깔때기에서 5 mL의 25 % 피페리딘/NMP에 재현탁하고, 실온에서 15분동안 정치시키고, 여과시켰다. 이 절차를 반복하고, 이어서 수지를 DMF, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄으로 헹구었다.
상기 수지를 디클로로메탄(5 mL) 중의 카보닐 디이미다졸(CDI, 201 mg, 1.24 mmol) 및 DIEA(64 ㎕, 0.374 mmol)와 함께 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과시키고, 디클로로메탄, DMF, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄으로 세척하였다.
생성된 수지를 50 mL의 환저 플라스크로 보내고, 실온에서 3시간동안 50 % TFA/디클로로메탄(10 mL)에서 교반하였다. 수지를 여과시키고, MeCN으로 헹구었다. 모액을 농축시켰다. 잔여물을 40분동안 10:95 내지 95:5(MeCN:H2O)의 선형 구배를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다. (S)-4-(3,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌(22 mg, 0.043 mmol)(HRMS(C28H33N3O6) 실측치 508.2456, 계산치 508.2448(M+H))을 0.059 mmol/g으로서 왕 수지 상의 4-니트로-N-Fmoc-페닐알라닌의 부하량을 기준으로 하여 계산하여 39 %의 전체 수율로 수득하였다.
실시예 144
실시예 143에서 기술한 절차를 사용하여, N-[[1-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]카보닐]-4-[(4S)-3-메틸-4-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-디이미다졸리디닐]-L-페닐알라닌(46 mg, 0.082 mmol)(HRMS(C31H39N3O6) 실측치 550.2904, 계산치 550.2917(M+H))을 52 %의 수율로 합성하였다.
실시예 145
2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딘카복실산
40 mL의 THF 및 10 mL의 1 N 수산화나트륨 용액 중의 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딘카복실산 에틸 에스테르의 용액을 48시간동안 환류로 가열하였다. 혼합물의 TLC(3:7 메탄올:디클로로메탄)는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 아세트산(5 mL)으로 산성화하고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔여물을 THF로 분쇄하고, 용액을 농축시켜 NMR에 의해 나타난 바와 같이 약간의 THF 및 아세트산을 함유하는 0.7 g의 물질을 수득하였다. 이 물질을 유사한 실험의 생성물과 혼합하고, (3:7)메탄올:디클로로메탄으로 용출시켜 90 g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1.05 g의 고체를 수득하였다. 이 물질을 톨루엔(6 mL)으로 희석시키고, 수 회 증발시켜 대부분의 아세트산을 제거하여 고 진공 하에서 건조시킨 후 0.9 g의 백색 발포체를 수득하였다. LR-ES-MS(C9H6F3NO2): 218(M-H).
실시예 146
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-아지도에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
Figure 112000003099331-pct00072
실시예 46에서 기술한 일반 절차를 사용하여, 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-아지도에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 78 %의 전체 수율로 제조하였다. HR MS:(C25H27Cl2N5O4) 실측치 532.1519, 계산치 532.1518, (M+H).
실시예 147
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
THF(70 mL) 중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-아지도에틸)사이클로펜틸]-카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(15.47 mmol, 8.24 g)의 현탁액에 0℃에서 톨루엔(25 mmol, 25 mL) 중의 1.0 M 트리메틸포스핀의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 출발 물질이 없음을 나타내었다. 이어서, 3 당량의 물(45 mmol, 0.82 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 톨루엔으로 2회 공비등시켜 페이스트 물질을 수득하고, THF:디클로로메탄(∼250 mL)에 용해시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 셀라이트를 THF(100 mL)로 세척하였다. 혼합된 여액을 진공 하에서 증발시켜 분홍색 고체로서 5 g(64 %)의 메틸 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 에스테르를 수득하였다. HR MS:(C25H29Cl2N3O4) 실측치 506.1625, 계산치 506.1613, (M+H).
실시예 148
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(1-옥소에틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조.
피리딘(70 mL)중의 메틸 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 에스테르(9.6 mmol, 5 g)의 용액에 2 당량의 아세트산 무수물(20 mmol, 2.04 g)을 실온에서 가하였다. 착색된 용액을 실온에서 15 시간 교반한 다음 에틸 아세테이트 200 mL로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 1 N 염산(2 x 100 mL) 및 염수용액(100 mL)으로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 농축시켜 HPLC에 의해 측정시 85%만이 순수한 솜털같은 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(40 mL)로 분쇄한 후 헥산(20 mL)을 가하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 공기로 건조시켜 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(1-옥소에틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 3.38 g(63%)을 황색 고체로서 수득하였다. 융점: 190 내지 194 ℃. HR MS(C27H31Cl2N3O5): 실측치 548.1696, 계산치 548.1719(M+H).
실시예 149
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 하이드로클로라이드 염의 제조.
에탄올(300 mL)중의 메틸 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 하이드로클로라이드 염(30 mmol, 12.1 g)의 용액에 1 N 수산화나트륨(90 mL)을 가하였다. 혼합물을 40 내지 45 ℃로 1 시간동안 가열하여 반응 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발물질이 없는 것으로 지시되는 지점에서 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 에테르(2 x 100 mL)로 추출하여 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 염기성 수층을 1 N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켜 맑은 용액을 수득하였다. 용액을 고 진공하에 동결건조시켜 표제 화합물 11.7 g(100%)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. HR MS(C16H15Cl3N2O3): 실측치 354.2014, 계산치 354.2053(M+H).
실시예 150
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조.
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 하이드로클로라이드 염(30 mmol, 10.59 g), N-(9-플루오레닐메톡시카보닐옥시)숙신이미드(30 mmol, 10.12 g) 및 탄산 나트륨(300 mmol, 31.8 g)의 혼합물에 디옥산(75 mL) 및 물(25 mL)을 실온에서 가하였다. 현탁액을 실온에서 15시간동안 교반하여 반응 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발물질이 없는 것으로 지시되는 지점에 이르게 하였다. 무기 고체를 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트로 세척하면서 일부 유기 화합물을 여액으로부터 침전시켜 수집하고, 공기로 건조시켰다. 여액을 진공하에 농축하고 잔여물을 상기 유기 고체 화합물과 합하여 생성물을 고온 THF중에 흡수시켜 에테르로 침전시킴으로써 표제 화합물 14.1 g(81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 230 내지 234 ℃. LR MS(C31H24Cl2N2O5): 실측치 597, 계산치 597(M+Na).
실시예 151
실시예 61에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 수지 0.765 mmol/g의 하중하에 실시예 150의 생성물로부터 왕 수지상의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미 노]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌을 제조하였다.
Figure 112003029593072-pct00168
실시예 152
왕 수지상의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 제조.
상기 제조된 왕 수지상의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌(12.1 mmol, 17.4 g)에 NMP중의 피페리딘 20%를 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 진탕하여 수지를 여과하고, DMF(2 x 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 수지를 NMP(100 mL)중의 피페리딘 20%에 현탁시키고 용매를 경사분리하였다. 수지를 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 왕 수지상의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 13.5 g을 수득하였다.
실시예 153
실시예 64에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 수지 0.695 mmol/g의 하중하에 실시예 152의 생성물로부터 왕 수지상의 N-[[1-(2-아지도에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 제조하였다.
Figure 112003029593072-pct00169
실시예 154
왕 수지상의 N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 제조.
THF(60 mL)중의 왕 수지상의 N-[[1-(2-아지도에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(9.33 mmol, 13.43 g, 0.695 mmol/g)의 현탁액에 THF(37.3 mmol, 37.3 mL)중의 1.0 M 트리메틸포스핀의 용액을 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간동안 교반시켜 카이저 시험시 아민에 대해 양성이 되었다. 수지를 여과하고, DMF(4 x 20 mL), 디클로로메탄(4 x 10 mL), 이소프로판올(4 x 10 mL), DMF(2 x 20 mL) 및 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 각각 세척하였다. 고 진공하에 건조시켜 왕 수지상의 N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 13.43 g을 수득하였다.
실시예 155
왕 수지상의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조.
피리딘(2 mL)중의 왕 수지상의 N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(0.069 mmol, 100 mg, 0.695 mmol/g 하중)의 혼합물에 과량의 2,2,2-트리메틸아세틸 클로라이드(0.28 mmol, 33 mg)를 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간동안 진탕시켜 카이저 시험시 아민에 대해 음성이 되었다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 왕 수지상의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노-N-[[1-[2-[[N-(1,1-디메틸에틸)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
실시예 156
실시예 64에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 수지로부터 실시예 155의 생성물을 절단함으로써 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[N-(1,1-디메틸에틸)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 25 mg(62%)을 백 색 고체로서 수득하였다. HR MS(C29H35Cl2N3O5): 실측치 576.2019, 계산치 576.2032(M+H).
실시예 157
N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-N-메틸-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조.
DMF(25 mL)중의 N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2.73 mmol, 1.03 g) 및 산화 은(10.9 mmol, 2.53 g)의 현탁액에 메틸 요오다이드(160 mmol, 10 mL)를 실온에서 가하였다. 현탁액을 2 일간 실온에서 교반하여 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발물질이 존재하는 것으로 나타났다. 메틸 요오다이드(10 mL, 160 mmol) 및 산화 은(2 g, 8.6 mmol)을 각각 추가로 가하였다. 현탁액을 24 시간동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 메탄올(30 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(20 mL) 및 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 제거하여 조질의 화합물을 수득하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 오일을 530 mg(50%) 수득하였다. HR MS(C20H28N2O6): 실측치 392.1940, 계산치 392.1947(M+).
실시예 158 내지 167
실시예 155 및 156에 기재된 일반적인 방법을 사용하여, 왕 수지상의 N-[[1- (2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌으로부터 하기 유사체를 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00075
Figure 112000003099331-pct00076
실시예 168
1-(4-브로모부틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
THF(100 mL)중의 디이소프로필아민(150 mmol, 21 mL)의 용액에 -10 ℃의 헥산중의 n-부틸 리튬(145 mmol, 58 mL, 2.5 M)의 용액을 0 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가후 용액을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 여기에, THF(20 mL)중의 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트(100 mmol, 13.1 g)의 용액을 내부온도 -60 내지 -70 ℃를 유지하면서 -70 ℃에서 적가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 -50 내지 -60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, THF(20 mL)중의 1,4-디브로모부탄(100 mmol, 21.59 g)의 용액을 적가하고, 연갈색 현탁액을 -60 내지 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이이서, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액(200 mL)에 붓고, 유기 화합물을 에테르(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수 용액(150 mL)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용액을 진공하에 농축하고, 생성되는 잔여물을 120 내지 133 ℃/2.5 mmHg에서 증류하여 1-(4-브로모부틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르를 무색 오일(12.8 g, 48%)로서 수득하였다. HR MS(C11H19BrO2): 실측치 262.0565, 계산치 262.0568(M+).
실시예 169
1-(4-시아노부틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
1-(4-브로모부틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 용액을 DMF(5 mmol, 10 mL)중의 0.5 몰의 리튬 시아나이드 용액으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 75 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(30 mL)중에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨(2 x 10 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 황색 오일(860 mg)을 수득하였다. 용출액으로 1:3의 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 담색 오일(83%, 693 mg)을 수득하였다. LR MS(C12H19NO2): 실측치 227(M+NH4), 248(M+K).
실시예 170
1-(3-브로모프로필)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
-70 ℃로 냉각된 사이클로헥산중의 1.5 몰 LDA(60 mmol, 40 mL)의 용액에 THF(15 mL)중의 사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(42 mmol, 5.6 g)의 용액을 30 분간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, -70 ℃로 미리 냉각시킨 THF(30 mL)중의 1,3-디브로모프로판(60 mmol, 11.9 g)의 용액을 한번에 모두 가하고, 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(200 mL)에 붓고, 층을 분리하고, 수층을 에테르(3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 황색 오일(15 g)을 수득하였다. 3" 비그레욱스(vigreux) 칼럼이 설비된 단로 장치를 통해 증류하여 0.3 mm에서 비점 76 내지 80 ℃를 갖는 황색 오일(7.96 g, 76%)을 수득하였다.
실시예 171
실시예 169에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 1-(3-브로모프로필)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르로부터 1-(3-시아노프로필)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르를 연황색 오일로서 수율 79%로 수득하였다. LR MS(C11H17NO2): 계산치 196, 실측치 196(M+H).
실시예 172
1-[4-(메틸티오)부틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
DMF(100 mL)중의 1-(4-브로모부틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(38 mmol, 10 g)의 용액에 티오메톡시화 나트륨(72.6 mmol, 5.09 g)을 가하였다. 티오메톡시화 나트륨을 가한 후, 반응은 발열반응이었고 혼합물은 연갈색의 탁한 용액이 되었다. 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하고, 물(200 mL)에 부었다. 유기 화합물을 에테르(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용액을 진공하에 농축하고, 생성되는 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 4.43 g(51%)을 수득하였다. LR MS(C12H22O2S): 230(M+).
실시예 173
실시예 172에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 1-(3-브로모프로필)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르로부터 1-(3-메틸티오프로필)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르를 연황색 오일로서 수율 54%로 수득하였다.
실시예 174
1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
AcOH(20 mL)중의 1-[4-(메틸티오)부틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(19.2 mmol, 4.43 g)의 용액에 30% 과산화수소(10 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 15 시간동안 교반하여 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 포화 중탄산 나트륨 용액에 붓고, 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염화 나트륨 포화 용액(200 mL)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 생성되는 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 4.94 g(98%)을 수득하였다. LR MS(C12H22O4S): 263(M+H).
실시예 175
1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜탄 카복실산의 제조.
THF(38 mL)와 메탄올(38 mL)의 혼합물중의 1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(18.8 mmol, 4.94 g)의 용액에 1 N 수산화나트륨(38 mL)을 가하였다. 혼합물을 50 내지 55 ℃로 15 시간동안 가열하고, 반응 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발물질이 없는 것으로 나타났고 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 물(100 mL)로 희석하고, 에테르(2 x 50 mL)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 염기성 수층을 1 N 염산을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용액을 진공하에 농축하고, 잔여물을 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 4.31 g(92%)을 저 융점 백색 고체로서 수득하였다. LR MS(C11H20O4S): 249(M+H).
실시예 176
1-(2-브로모에틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
THF(100 mL)중의 디이소프로필아민(150 mmol, 21 mL)의 용액에 -10 ℃의 헥산중의 n-부틸 리튬(145 mmol, 58 mL, 2.5 M)의 용액을 0 ℃ 이하로 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가후, 용액을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 여기에, THF(20 mL)중의 사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(100 mmol, 13.1 g)의 용액을 내부온도 -60 내지 -70 ℃를 유지하면서 -70 ℃에서 적가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 -50 내지 -60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, THF(20 mL)중의 1,2-디브로모에탄(90 mmol, 16.91 g)의 용액을 적가하고, 연갈색 현탁액을 -60 내지 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액(200 mL)에 붓고, 유기 화합물을 에테르(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염화 나트륨 포화 용액(150 mL)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용액을 진공하에 농축하고 생성되는 잔여물을 95 내지 105 ℃/2.5 mmHg에서 증류하여 무색 오일 11.5 g(49%)을 수득하였다.
실시예 177
1-[2-(4-모르폴리노)에틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
DMF(10 mL)중의 1-(2-브로모에틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(2 mmol, 0.47 g)의 용액에 요오드화 나트륨(0.3 mmol, 45 mg) 및 모르폴린(10 mmol, 0.87 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하고, 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 물(2 x 50 mL) 및 염화 나트륨 포화 용액(100 mL)으로 차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용액을 진공하에 농축하여 무색 오일 0.44 g(92%)을 수득하였다. HR MS(C13H23NO3): 실측치 241.1675, 계산치 241.1678(M+).
실시예 178
1-[2-(4-모르폴리노)에틸]사이클로펜탄 카복실산의 제조.
THF(5 mL)와 메탄올(5 mL)의 혼합물중의 1-[2-(4-모르폴리노)에틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(1.75 mmol, 0.42 g)의 용액에 1 N 수산화나트륨(3.5 mL)을 가하였다. 혼합물을 50 내지 55 ℃로 40 시간동안 가열하고 반응 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발물질이 없는 것으로 나타났고 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 물(100 mL)로 희석하고, 에테르(2 x 50 mL)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 염기성 수층을 1 N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하였다. 수층을 탄산 나트륨 포화 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 수층을 TLC 분석한 결과 약간 더 많은 생성물이 존재하는 것으로 나타났다. 따라서, 에틸 아세테이트 추출물을 전부 수층과 합하여 농축하였다. 고체 잔여물을 메탄올로 분쇄하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 생성되는 고체를 메탄올에 다시 용해시켜 농축 HCl을 가하여 염을 형성하였다. 이어서, 메탄올을 제거하여 1-[2-(모르폴리노)에틸]사이클로펜탄 카복실산의 HCl 염(1.09 g, 일부 NaCl을 함유할 수도 있음)을 백색 고체로서 수득하였다. LR MS(C12H21NO3): 228(M+H).
실시예 179
메틸 1-(3,3-디플루오로-2-프로필렌)사이클로펜탄 카복실레이트의 제조.
THF(50 mL)중의 디이소프로필아민(75 mmol, 7.58 g) 및 헥산중의 2.5 M n-부틸 리튬(72 mmol, 29 mL)으로부터 0.89 M LDA(0.24 mmol, 27 mL)의 용액을 제조하였다. 용액을 -70 ℃로 냉각하고, THF(10 mL)중의 사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(15 mmol, 1.92 g)를 -70 ℃로 온도를 유지하면서 20 분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 추가로 교반하고, THF(10 mL)중의 트리플루오프로필 브로마이드(15 mmol, 2.65 g)의 용액을 15 분간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 교반하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 염수(150 mL)에 붓고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에테르(30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켜 황색 오일 4.1 g을 수득한 후 헥산중 10% 에틸 아세테이트 120 g을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 연황색 오일(56%, 1.72 g)을 수득하였다.
실시예 180
5-요오도-2-펜탄온 에틸렌 케탈의 제조.
아세톤(40 mL)중의 5-클로로-2-펜탄온(40 mmol, 6.59 g)의 용액을 NaI(60 mmol, 9 g)로 처리하고 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여거하고, 상층액을 농축하여 진한 고무질 고체를 수득하였다. 에테르와 침전 에테르 1:1 혼합물(20 mL)을 가하고 혼합물을 30 분간 교반하여 여과하고, 증발 건조시켜 적색 오일 7.2 g을 수득하고 0.3 mm에서 34 내지 36 ℃에서 증류하여 케톤 5 g을 수득하였다. 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩이 설비된 100 mL 용량의 플라스크내의 톨루엔(40 mL)중의 상기 케톤(23.6 mmol, 5 g)의 용액에 에틸렌 글리콜(27 mmol, 1.67 g) 및 파라-톨루엔설폰산 100 mg을 가하고, 반응 혼합물을 6 시간동안 환류하였다. 냉각후, 톨루엔 용액을 1 N NaOH(20 mL), 물(5 x 20 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 탄산 칼륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 증류하여 5-요오도-2-펜탄온 에틸렌 케탈 4.8 g(47%)을 무색 오일(0.3 mm에서 비점 44 내지 48 ℃를 가짐)로서 수득하였다.
실시예 181
1-(4-(에틸렌디옥시)펜틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
사이클로헥산중의 리튬 디이소프로필아미드 테트라하이드로푸란 1.5 M 용액(15 mmol, 10 mL)을 -70 ℃로 냉각하고, THF(10 mL)중의 사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(10 mmol, 1.28 g)의 용액을 내부온도 -60 내지 -70 ℃를 유지하면서 15 분간에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 -70 ℃에서 1 시간 교반하고, THF(10 mL)중의 5-요오도-2-펜탄온 에틸렌 케탈(10 mmol, 1.28 g)의 용액을 -70 ℃의 온도를 유지하면서 15 분간에 걸쳐 가하였다. -70 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 염수(150 mL)에 붓고 유기층을 분리하였다. 수층을 에테르(20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켜 연황색 오일 2.5 g(97%)을 수득하였다.
실시예 182
4-요오도-2-부탄온 에틸렌 케탈의 제조.
아세톤(30 mL)중의 4-브로모-2-부탄온 에틸렌 케탈(16.4 mmol, 3.2 g)의 용액을 요오드화 나트륨(24 mmol, 3.7 g) 및 탄산 나트륨(50 mmol, 5.1 g)으로 처리하고 밤새 환류하였다. 생성되는 혼합물을 여과하고 아세톤(10 mL)으로 세척하고, 증발 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 잔여물을 에테르:침전 에테르의 1:1 혼합물(20 mL)로 분쇄하고, 30 분간 교반하고, 여과하고, 증발시켜 연황색 오일 3.74 g(94%)을 수득하였다. LR-ES(C13H22O4): 243(M+H).
실시예 183
실시예 181에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 1-[3-(에틸렌디옥시)부틸]사이클로카복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수율 25%로 수득하였다. LR-ES MS(C13H22O4): 243(M+H).
Figure 112003029593072-pct00170
실시예 184
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[3-(메틸설포닐)프로필]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조.
디클로로메탄(10mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[3-[(메틸티오)프로필사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(110 mg, 0.2 mmol)의 용액을 빙욕중에 냉각하고, 메타-클로로퍼벤조산(0.7 mmol, 150 mg)으로 처리하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨(10 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 증발시켜 수득한 황색 오일을 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 페이스트상 고체(96%, 113 mg)를 수득하였다. LR-ES MS(C27H32N2O6Cl2S): 583(M+H).
실시예 185
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[3-[(메틸설피닐)프로필]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조.
에틸 아세테이트(8 mL)와 THF(3 mL)의 혼합물중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[3-(메틸티오)프로필]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(110 mg, 0.2 mmol)의 용액을 물(2 mL)중의 옥손(0.05 mmol, 31 mg)의 용액으로 처리하고, 2상계를 실온에서 2 시간동안 격렬하게 교반한 후, 옥손(0.05 mmol, 31 mg)을 추가로 첨가하고 밤새 교반을 계속하였다. 층을 분리한 후, 수상을 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(3 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 디클로로메탄중의 7.5% 메탄올을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체(68%, 78 mg)을 수득하였다. LR-ES MS(C27H32N2O5Cl2S): 567(M+H).
실시예 187
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[(메틸아미노)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조.
디클로로메탄(1 mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(40 mg, 0.080 mmol)의 용액에 메틸 이소시아네이트(5 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 조질의 우레아를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(1 mL)중의 조질의 메틸 에스테르(50 mg, 0.080 mmol)의 용액에 물(0.5 mL)중의 LiOH(8 mg, 0.19 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반한 다음 0.5 M HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 반응 혼합물을 환저 플라스크에 붓고 진공 농축하였다. 15 내지 95%의 아세토니트릴-물 구배를 25 분간 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 30 mg(68%)의 표제 화합물을 수득하였다. HR MS(C26H30Cl2N4O5): 계산치 549.1671, 실측치 549.1677(M+H).
실시예 188 내지 192
실시예 187에 기술된 절차를 사용하고, 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로 출발하여 하기에 나타낸 동족체를 제조하였다.
Figure 112003029593072-pct00171
실시예 193
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-[[(메톡시)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조.
디클로로메탄(1 mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(40 mg, 0.080 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(20 mg, 0.16 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트(7 mg, 0.080 mmol)를 가하였다. 생성되는 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 조질의 카바메이트를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(1 mL)중의 조질의 메틸 에스테르(54 mg, 0.080 mmol)의 용액에 물(0.5 mL)중의 LiOH(8 mg, 0.19 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반한 다음 0.5 M HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 반응 혼합물을 환저 플라스크에 붓고 진공 농축하였다. 15 내지 95%의 아세토니트릴-물 구배를 25 분간 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 25 mg(57%)의 표제 화합물을 수득하였다. HR MS(C26H29N3O6Cl2): 계산치 550.1511, 실측치 550.1524(M+H).
실시예 194
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(메틸설포닐)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조.
디클로로메탄(1 mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(40 mg, 0.080 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(12 mg, 0.095 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(9 mg, 0.080 mmol)를 가하였다. 생성되는 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 조질의 설폰아미드를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(1 mL)중의 조질의 메틸 에스테르(55 mg, 0.080 mmol)의 용액에 물(0.5 mL)중의 LiOH(8 mg, 0.19 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반한 다음 0.5 M HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 반응 혼합물을 환저 플 라스크에 붓고 진공 농축하였다. 15 내지 95%의 아세토니트릴-물 구배를 25 분간 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 28 mg(61%)의 표제 화합물을 수득하였다. HR MS(C25H29N3O6Cl2S): 계산치 592.1052, 실측치 592.1068(M+Na).
실시예 195
1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
에틸 아세테이트(100 mL)중의 1-(2-아지도에틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(5.00 g, 25.4 mmol)의 용액에 디-3급-부틸-디카보네이트(55.4 g, 254 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(1.5 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 파(Parr) 진탕기에서 수소 기체(50 psi)하에 3 시간동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 환저 플라스크에 옮겨 진공 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일 5.30 g(76%)을 수득하였다. HR MS(C14H25NO4): 계산치 272.1862, 실측치 272.1856(M+H).
실시예 196
1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜탄 카복실산의 제조.
THF/MeOH(3:1, 40 mL)중의 1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(10.6 g, 39.0 mmol)의 용액에 물(10 mL)중의 LiOH(4.20 g, 98.0 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 환저 플라스크에 붓고 진공 농축하였다. 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고, 1 M HCl로 산성화하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말 5.80 g(58%)을 수득하였다. HR MS(C13H23NO4): 계산치 258.1705, 실측치 258.1700(M+H).
실시예 197
1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐](메틸)아미노]에틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
0 ℃에서 DMF(실측치 20 mL)중의 NaH(1.20 g, 47.5 mmol)의 슬러리에 THF(25 mL)중의 1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜탄 카복실산(5.8 g, 22.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 메틸 요오다이드(실측치 3.3 mL, 52.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 및 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(실측치 20 mL)으로 켄칭시키고, 분리 깔때기에 옮겼다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5.40 g(84%)을 수득하였다. HR MS(C15H27NO4): 계산치 286.2018, 실측치 286.2021(M+H).
실시예 198
1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐](메틸)아미노]에틸]사이클로펜탄 카복실산의 제조.
THF/MeOH(2:1, 24 mL)중의 1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐](메틸)아미노]에틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(4.00 g, 14.0 mmol)의 용액에 물(8 mL)중의 LiOH(1.50 g, 35.0 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 환저 플라스크에 붓고, 진공 농축하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 1 M HCl로 산성화하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말 3.60 g(95%)을 수득하였다. HR MS(C14H25NO4): 계산치 272.1862, 실측치 272.1872(M+H).
실시예 199
실시예 146에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 실시예 45에서 제조된 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 198의 생성물과 커플링시킴으로써 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-(메틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하였다. 실시예 45에 기재된 바와 같이 디옥산중의 4 N HCl로 처리하여 생성물로부터 Boc 보호기를 제거하고 생성물을 후속단계에 사용하였다.
실시예 200
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(아세틸)(메틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조.
실시예 148에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 실시예 199의 생성물을 아세틸화한 후 실시예 47에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 에스테르 가수분해하여 표제 화합물을 75% 수율로 수득하였다. HR MS(C27H31Cl2N3O 5): 계산치 548.1719, 실측치 548.1716(M+H).
실시예 201
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[(메틸아미노)카보닐](메틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조.
실시예 187에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 실시예 199의 생성물을 메틸 이소시아네이트와 반응시킨 후 실시예 47에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 에스테르 가수분해하여 표제 화합물을 69% 수율로 수득하였다. HR MS(C27H32Cl2N 4O5): 계산치 563.1828, 실측치 563.1816(M+H).
실시예 202
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(메톡시카보닐)-(메틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조.
실시예 193에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 실시예 199의 생성물을 메틸 클로로포르메이트와 반응시킨 후 실시예 47에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 에 스테르 가수분해하여 표제 화합물을 70% 수율로 수득하였다. HR MS(C27H31Cl2N3O6): 계산치 586.1488, 실측치 586.1465(M+Na).
실시예 203
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-(트리플루오로아세틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조.
DMF(2 mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-(아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(0.041 mmol, 20 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.082 mmol, 17.2 mg) 2당량을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하여 반응 혼합물을 HPLC 분석한 결과 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 이어서, 후처리를 하지 않고 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 5.7 mg(21%)를 수득하였다. HR MS(C26H26Cl2N3O5): 계산치 588.1280, 실측치 588.1269(M+H).
실시예 204
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-(디메틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조.
N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.339 mmol, 0.17 g), 염화 아연(1.36 mmol, 0.185 g) 및 파라포름알데하이드(1.36 mmol, 40.7 mg)의 혼합물에 디클로로메탄(2 mL)을 실온에서 가하고, 혼합물을 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 붕소수소화 나트륨(1.36 mmol, 51.3 mg)을 가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 NH4OH(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 제거하여 조질의 생성물을 수득하고, HPLC로 정제하여 연황색 고체 18 mg(10%)을 수득하였다. HR MS(C27H33Cl2N3O4): 계산치 534.1927, 실측치 534.1926(M+H).
실시예 205
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조.
디클로로메탄(1 mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-(아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.2 mmol, 101 mg) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드(0.25 mmol, 52.1 g)의 용액에 DIPEA(0.3 mmol, 38.7 mg)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하고, 디클로로메탄 20 mL로 희석하였다. 디클로로메탄층을 물(20 mL) 및 염수 용액(20 mL)으로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 HPLC로 정제하여 황색 시럽 0.1 g(78%)을 수득하였다. HR MS(C33H35Cl2N3O6): 계산치 662.1778, 실측치 662.1801(M+Na).
실시예 206
실시예 205에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보 닐]아미노]-N-[[1-(2-아미노에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드로부터 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[(3-트리플루오로메틸페닐)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하여 백색 고체를 99% 수율로 수득하였다. HR MS(C33H32Cl2N3O5): 실측치 700.1596, 계산치 700.1569(M+Na).
실시예 207
실시예 4에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 1-[4-(브로모부틸)]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르 및 아지드화 나트륨으로부터 1-[4-(아지도)부틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르를 제조하여 전체 수율 87%의 시럽을 수득하였다. HR MS(C11H19N3O2): 실측치 225.1523, 계산치 225.1536(M+).
실시예 208
실시예 15에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 실시예 207에서 제조된 에스테르를 가수분해하여 1-[4-(아지도)부틸]사이클로펜탄 카복실산을 제조하여 정량적인 수율의 갈색 시럽을 수득하였다. HR MS(C10H17N3O2): 실측치 211.1285, 계산치 211.1267(M+).
실시예 209
실시예 4에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 1-(3-브로모프로필)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르로부터 1-(3-아지도프로필)사이클로펜탄 카복실산을 제조하였다. 산을 오일로서 단리하였다. LR ES MS(C9H15N3O2): 196.1(M-H).
실시예 210
실시예 46에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 1-[4-(아지도)부틸]사이클로펜탄 카복실산 및 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염으로부터 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-아지도부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하여 융점 195 내지 199 ℃의 백색 고체를 수율 99%로 수득하였다. HR MS(C27H31Cl2N5O4): 실측치 560.1833, 계산치 560.1831(M+H).
실시예 211
실시예 147에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-아지도부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-아미노부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하여 백색 고체를 수율 30%로 수득하였다. HR MS(C27H33Cl2N3O4): 실측치 534.1352, 계산치 534.1368(M+H).
실시예 212
실시예 148에 기재된 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-아미노부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-[(아세틸)아미노]부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하여 백색 고체를 전체 수율 80%로 수득하였다. HR MS(C29H35Cl2N3O5): 실측치 576.1690, 계산치 576.1714(M+H).
Figure 112003029593072-pct00172
실시예 213
1-[(5-테트라졸릴)메틸]사이클로펜탄 메틸 에스테르의 제조.
톨루엔(15 mL)중의 메틸 1-(1-시아노메틸)사이클로펜탄 카복실레이트(5.5 mmol, 0.9 g)의 용액에 트리메틸실릴 아지드(11 mmol, 1.26 g) 및 디부틸틴 옥사이드(0.55 mmol, 137 mg)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 110 ℃로 가열하고, 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔을 진공하에 제거하였다. 갈색 잔여물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 용액(2 x 50 mL)으로 세척한 결과 출발물질 및 약간의 불순물이 에틸 아세테이트에 잔존하였다. 중탄산 나트륨 수층을 3 N HCl로 중화하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용액을 진공하에 농축하고, 잔여물을 고 진공하에 건조시켜 저 융점 백색 고체를 0.31 g(27%) 수득하였다. HR MS(C9H14N4O2): 실측치 210.0218, 계산치 210.0252(M+).
실시예 214
1-[(1-테트라졸릴)메틸]사이클로펜탄 카복실산의 제조.
실시예 15에 기재된 방법을 사용하여 1-[(5-테트라졸릴)메틸]사이클로펜탄 카복실산을 상응하는 에스테르로부터 융점 192 내지 196 ℃의 백색 고체로서 전체 수율 67%로 수득하였다. HR MS(C8H12N4O2): 실측치 196.0329, 계산치 196.0318(M+).
실시예 215
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
EtOH(2 mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(3-부테닐)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.19 mmol, 100 mg)와 10% 팔라듐/탄소(200 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 목탄을 여과하고, EtOH(10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 제거하여 융점 193 내지 196 ℃의 백색 고체를 37.5 mg(37%) 수득하였다. HR MS: 실측치 519.1818, 계산치 519.1817(M+H).
실시예 216
실시예 46에 기재된 일반적인 HBTU 프로토콜을 사용하여 실시예 147의 생성물을 Boc-글리신과 커플링시킨 후, NaOH로 처리하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 에스테르 가수분해하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥소에틸]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 75% 수율로 제조하였다. HR MS(C31H38Cl2N4O 7): 계산치 671.2016, 실측치 671.2002(M+Na).
실시예 217
실시예 216의 생성물을 디옥산중의 4 N HCl로 처리하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(2-아미노-1-옥소에틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 제조하였다. HR MS(C26H30Cl2N4O5): 계산치 571.1419, 실측치 571.1491(M+Na).
실시예 218
실시예 7에 기재된 방법을 사용하여 사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르 및 클로로아세토니트릴로부터 1-(시아노메틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르를 제조하여 수율 38%를 얻었다. HR MS(C9H13NO2): 실측치 167.0173, 계산치 167.0146(M+).
실시예 219 내지 228
실시예 15에 기재된 방법을 사용하여 하기 사이클로펜탄 카복실산을 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00080
Figure 112000003099331-pct00081
실시예 229
1-(4-클로로부틸)사이클로펜탄 카복실레이트의 제조
실시예 7에 기재된 방법을 사용하여 사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르 및 4-클로로-1-브로모부탄으로부터 1-(4-클로로부틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르를 제조하여 수율 64%를 얻었다. HR MS(C11H19ClO2): 실측치 218.1072, 계산치 218.1074(M+).
실시예 230
1-(3-부테닐)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조.
THF(150 mL)중의 디이소프로필아민(225 mmol, 31.6 mL)의 용액에 -10℃의 헥산중의 n-부틸 리튬(217.5 mmol, 87 mL, 2.5 M)의 용액을 온도 0 ℃ 이하를 유지하면서 적가하였다. 첨가 후, 용액을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 여기에, THF(30 mL)중의 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트(150 mmol, 19.23 g)의 용액을 내부온도 -60 내지 -70 ℃를 유지하면서 -70 ℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -50 내지 -60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, THF(30 mL)중의 4-브로모-1-부텐(142.2 mmol, 19.2 g)의 용액을 적가하고, 연갈색 현탁액을 -60 내지 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액(250 mL)에 붓고, 혼합물을 에테르(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염화 나트륨 포화 용액(150 mL)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용액을 진공하에 농축하였고, 잔여물을 63 내지 67℃/2.5mmHg에서 증류시켜 무색의 오일 13.77g(53%)를 수득하였다. HR MS(C11H16O2): 실측치, 182.1311, 계산치, 182.1307(M+)
실시예 231
1-[2-(메틸티오)에틸]사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르의 제조
DMF(5mL) 중의 1-(2-브로모에틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(2.0mmol, 472mg) 용액에 나트륨 티오메톡사이드(2.65mmol, 186mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 15시간동안 실온에서 교반시키고, 물(30mL)에 붓는다. 유기 화합물을 디에틸 에테르(2 ×20mL)로 추출시켰다. 혼합된 추출물을 염화 나트륨 포화 용액(50mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과시킨 후, 용액을 진공 농축시키고, 생성 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 334mg(82%)를 수득하였다. HR MS(C10H18O2S): 실측치, 202.1024, 계산치, 202.1028(M+)
실시예 232
1-[4-(메톡시)부틸)]사이클로펜탄 카복실산의 제조
THF(60mL)와 메탄올(60mL)의 혼합물 중의 1-(4-클로로부틸)사이클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(30mmol, 6.56g)의 용액에 1N 수산화나트륨(60mL)을 가하였다. 혼합물을 40 내지 45℃로 15분동안 가열하고, 이 시점에서 반응 혼합물의 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타냈으며, 이를 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔여물을 물(100mL)로 희석하고, 에테르(2 ×100mL)로 추출시켜 임의의 중성 불순물의 제거하였다. 이어서, 염기성 수성 층을 1N 염산으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 ×75mL)로 추출시켰다. 혼합된 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용액을 진공 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서의 1-(4-클로로부틸)사이클로펜탄 카복실산 4.2g(68%) 및 점성 오일로서의 1-[4-(메톡시)부틸]사이클로펜탄 카복실산 1.3g(22%)를 수득하였다. HR MS(C11H20O3): 실측치, 200.0175, 계산치, 200.0143(M+)
실시예 233 내지 248
실시예 46에 기술된 일반적인 커플링 방법을 사용하여 다음과 같은 유사체를 제조한다:
Figure 112000003099331-pct00082
Figure 112000003099331-pct00083
실시예 247
실시예 46에 기술된 일반적인 커플링 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 1-[(2-모르폴리닐)에틸]사이클로펜탄 카복실산으로부터 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(2-모르폴리닐)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 62%의 수율로서 제조하였다. HR MS(C29H35Cl2N3O5): 실측치, 576.2531, 계산치, 576.2582(M+H)
실시예 248
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-하이드록시부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
THF(30mL) 중의 4-[[2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(3-부테닐)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(3.13mmol, 1.62g) 및 무수 염화 제1 구리(5.0mmol, 500mg)에 고체 나트륨 보로하이드라이드(5.0mmol, 200mg)을 -5℃에서 5분에 걸쳐 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 갈색의 반응 혼합물을 36시간동안 교반시키고, 이때 혼합물을 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 물(5mL)을 가하여 과량의 수소화물을 켄칭시키고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 10℃ 미만의 온도를 유지시키면서 나트륨 아세테이트 용액(20mL, 3.0N)을 적가한 다음 H2O2(25mL, 30%)을 가하였다. 과산화수소를 가한 후, 반응 혼합물을 가온시키고, 3시간동안 교반시킨 다음 1시간동안 40 내지 45℃로 유지시켜 가수분해를 완성하였다. 이어서, 이것을 물(50mL)과 에틸 아세테이트(50mL)의 혼합물에 부었다. 두 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 ×30mL)로 추출시켰다. 혼합 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 무결정질 고체 1.04g(62%)를 수득하였다. HR MS(C27H32Cl12N2O5): 실측치, 535.1758, 계산치, 535.1766(M+H)
실시예 249 내지 274
하기 화합물을 실시예 47에 제공된 방법에 따라 상응하는 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00084
Figure 112000003099331-pct00085
Figure 112000003099331-pct00086
Figure 112000003099331-pct00087
실시예 275
실시예 211 및 212에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 N-[[1-(3-(아지도프로필)사이클로페닐]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 50%의 수율로 N-[[1-(3-아세틸아미노)프로필]사이클로페닐]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 276
실시예 47에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 가수분해하여 N-[[1-(3-아세틸아미노)프로필]사이클로페닐]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L- 페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 70%의 수율로 N-[[1-(3-(아세틸아미노)프로필]사이클로페닐]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 제조하였다.
실시예 277
4-(치환된)-N-아실-L-페닐알라닌 유도체로부터의 모르폴리노에틸 에스테르의 일반적인 제조방법
THF(5mL) 중의 4-(치환된)-N-아실-L-페닐알라닌(0.5mmol) 및 모르폴리노에탄올(0.131g, 1.0mmol)의 용액에 디이소프로필카보디이미드(94.6mg, 0.75mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(30.5mg, 0.25mmol)을 실온에서 가하였다. 생성 혼합물을 반응 혼합물의 TLC 분석이 산 부재를 나타낼 때까지 전형적으로는 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, THF를 진공하에 제거시키고, 잔여물을 디클로로메탄(3 ×25mL)으로 추출시켰다. 혼합 추출물을 물(2 ×50mL), 염수 용액(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 농축시켜 백색의 잔여물을 수득하고 이를 디클로로메탄-에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물을 수득하였다.
실시예 278 내지 356
4-[(4R)-3-아실-5-옥소-2-치환된-4-치환된-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조방법
250mL 용적의 플라스크에 4-니트로-N-Fmoc-L-페닐알라닌(20.7g, 47.8mmol) 및 NMP(30mL)를 충전시켰다. 혼합물을 가온시켜 용해를 촉진시켰다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(20g, 95.6mmol) 및 피리딘(12mL, 143.4mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 5분동안 진탕시키고, NMP(60mL) 중의 왕 수지(21.7g, 1.1mmol/g)의 현탁액에 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 여과하여 용매를 제거한 후, 수지를 DMF(4 ×60mL), MeOH(4 ×60mL), DMF(4 ×60mL) 및 최종적으로 디클로로메탄(4 ×60mL)으로 세척하였다. 이어서, 수지를 실온에서 밤새 진공 건조시킴으로써 UV 방법(참조: Barry Bunin, The Combinatorial Index, p. 219(Academic Press, 1998))으로 측정하는 경우 0.668mmol/g의 하중을 나타내는 수지 34.27g을 수득하였다.
단계 2
Figure 112000003099331-pct00088
상기 수지(25.5g)을 NMP 중의 20% 피페리딘 160ml로 처리하고 15분동안 진탕시키고, 여과시켰다. 이어서 상기 공정을 2회 반복하였다. 이어서, 수지를 DMF(4 ×100mL), MeOH(4 ×100mL), DMF (4 ×100mL) 및 최종적으로 디클로로메탄(4 ×100mL)으로 세척하였다. 이어서 수지를 실온에서 밤새 진공 건조시켜 22g의 수지를 수득하였다.
이러한 유리 아민 수지중 일부(13g)를 80mL의 NMP중에서 현탁시키고, 1-1-(2-아지도에틸)사이클로펜탄 카복실산(4.8g, 26.05mmol), 이어서 DIEA(15mL) 및 BOP 시약(15.4g, 34.2mmol)로 처리시켰다. 반응을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 여과시킨 후, 수지를 DMF(4 ×60mL), MeOH(4 ×60mL), DMF(4 ×60mL) 및 최종적으로 디클로로메탄(4 ×60mL)으로 세척하였다. 이어서, 수지를 실온에서 밤새 진공 건조시켜 아지드 수지를 수득하였다. 상기 수지를 실온에서 4시간동안 THF 20ml중의 트리메틸포스핀(THF중의 1.0 M, 30mL)으로 처리한 후, 물(30mL)로 30분동안 처리하였다. 여과한 후, 수지를 DMF(4×60mL), MeOH(4×60mL), DMF(4×60mL), 최종적으로 디클로로메탄(4×60ml)으로 세척하였다. 이어서, 수지를 실온에서 진공 건조시켜 유리 아미노에틸 수지(13.19g)을 수득하였다.
상기 수지중 일부(6.3g)를 디클로로메탄(40mL)중에 현탁시키고 아세트산 무수물(2mL, 21mmol) 및 DIEA(3.6mL, 21mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 여과시킨 후, 수지를 DMF(4 ×40mL), MeOH(4 ×40mL), DMF(4 ×40mL) 및 최종적으로 디클로로메탄(4 ×40mL)으로 세척하였다. 이어서, 수지를 실온에서 진공하에 밤새 건조시켜 아세트아미드 수지(6.27g)를 수득하였다. 소량의 수지 샘플을 수거하고, 디클로로메탄 중의 50% TFA로 처리하여 분리 생성물 N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌을 수득하였다. LS MS(M-H, m/z: 391). 이어서 수지의 잔여량을 SnCl2(DMF 중의 2M, 40mL)으로 실온에서 밤새 처리시켰다. 여과시킨 후, 수지를 DMF(4 ×40mL), MeOH(4 ×40mL), DMF(4 ×40mL) 및 최종적으로 디클로로메탄(4 ×40mL)으로 세척하였다. 이어서, 실온에서 밤새 진공 건조시켜 수지 상의 4-아미노-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(6.1g)을 수득하였다.
단계 3: 조합 화합물군 합성
Figure 112000003099331-pct00089
상기 수지 상의 유리 4-아미노-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 5개의 반응 용기에 나누었다. 각 용기에 8mL의 DMF를 동시에 가한 다음, Fmoc-D-아미노산(Fmoc-D-페닐알라닌(C1), Fmoc-D-4-클로로페닐알라닌(C2), Fmoc-D-3-피리디닐알라닌(C3), Fmoc-D-4-클로로페닐알라닌(C4) 및 Fmoc-D-알라닌(C5)로부터 선택됨; 2.25mmol), HBTU(1.4g, 3.75mmol) 및 DIEA(0.75mL)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 각각의 용기로부터 수지를 여과시키고, DMF(4 ×20mL), MeOH(4 ×20mL), DMF(4 ×20mL) 및 최종적으로 디클로로메탄(4 ×20mL)으로 세척하였다. 이어서, 수지를 개별적으로 실온에서 밤새 진공 건조시켜 5종의 개별적인 Fmoc-D-아미노산 함유 수지를 수득하였다. 5종의 개별적인 배치의 수지를 각각 15분동안 진탕시키면서 NMP 중의 20% 피페리딘 10mL로 동시에 처리하고 여과시켰다. 이어서, 상기 공정을 2회 반복하여 개별 건조를 수행한 후 다음과 같은 5종의 유도체를 수득하였다: 왕 수지 상의 N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-L-페닐알라닌, 왕 수지 상의 N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐-1-옥소프로필]아미노]-L-페닐알라닌, 왕 수지 상의 N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-(3-피리디닐)프로필]아미노]-L-페닐알라닌, 왕 수지 상의 N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2R)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-L-페닐알라닌 및 왕 수지 상의 N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[((2R)-2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-L-페닐알라닌.
이미다졸리딘-4-온을 IRORI AccuTag- 100개의 조합 화학 시스템[참조: IRORI AccuTag-100 Combinatorial Chemistry System The technique for labeling a reaction vessel and use of the reaction vessels referred to herein as Microkans is described in the User's Guide, 1996, IRORI, 11025 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037]을 사용하여 불연속 화합물로서 제조하였다. IRORI는 IRORI의 등록된 상표명이다. IRORI, AccuTag, Microkan 및 신테시스 메니저(Synthesis Manager)는 IRORI의 등록된 상표명이다.
5종의 수지 유도체 각각을 무선 주파수 택을 함유하는 16개의 마이크로칸으로 분할시켜 총 60개의 마이크로칸 반응 용기를 제공하였다. 상기 무선 주파수 택을 판독하는 신테시스 메니저를 이용하여 이들을 각 그룹이 상기에서 제조된 5종의 수지 결합 D-아미노산을 각각 함유하는 4개의 마이크로칸을 갖도록 2-개씩 4개의 그룹으로 저장하였다. 20개의 마이크로칸의 그룹 각각을 무수 용매(THF/메틸 오르토포르메이트=1/1, 80mL) 및 4개의 알데하이드(벤즈알데하이드(A1); 4-피리딜알데하이드(A2); 4-클로로벤즈알데하이드(A3) 또는 페닐프로피온알데하이드(A4) 중의 하나의 혼합물(20 ×1.33mmol)을 함유하는 반응 용기 속에 개별적으로 위치시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 3일동안 진탕시켜 이민 중간생성물을 형성시켰다. 경사 분리하여 용매를 제거시킨 후 마이크로칸의 그룹을 개별적으로 무수 THF(2 ×20mL)로 세척하였다.
이어서, 생성된 80개의 마이크로칸을 하기 표에 따른 4종의 알데하이드(A1 내지 A4) 각각과 합쳐진 D-아미노산(C1 내지 C5) 각각의 예를 혼입시킨 하나의 그룹이 20개씩인 4개의 그룹으로 나누었다.
Figure 112000003099331-pct00090
20개의 마이크로칸 그룹 각각을 개별적으로 무수 용매(THF/메틸 오르토포르메이트=1/1, 10mL)를 함유하는 반응 용기 속에 위치시켰다. 이어서, 제 1 반응 용기에 아세트산 무수물(B1)(5.5mmol)을 가하고 생성 혼합물을 90℃에서 4시간동안 진탕시켰다. 나머지 3개의 반응 용기를 개별적으로 부티르산 무수물(B2), 숙신산 무수물(B3) 및 페녹시아세트산 무수물(B4)로 처리하고 동일한 반응 조건에 동시에 적용시킨다. 여과시킨 후 각각의 마이크로칸 4개의 그룹을 개별적으로 DMF(4 ×40mL), MeOH(4 ×40mL), DMF(4 ×40mL) 및 최종적으로 디클로로메탄(4 ×40mL)으로 세척하였다. 이어서, 마이크로칸을 신테시스 메니저를 사용하여 별도의 유리병 속에 저장하고 개별 무선 주파수 택으로 검출하였다. 각각의 바이알을 분리 시약 50% TFA/디클로로메탄(2.5mL)로 처리시켰다. 상기 바이알을 실온에서 2시간동안 진탕시키고, 생성 혼합물을 여과시켰다. 각 반응으로부터의 여액을 건조 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실온에서 20분동안 진탕시키면서 에테르로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 15 내지 30분동안 정치시키고, 에테르를 제거시켰다. 에테르 세척을 반복하고, 잔여물을 MeCN/H2O(2/1)중에 용해시켰다. 상기 용액중 일부를 분석을 위해 정치시키고 잔여부를 동결 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 분석용 샘플을 5분의 선형 구배(물 중의 5% MeCN 내지 물 중의 95% MeCN은 0.01%의 TFA를 함유한다)를 갖는 마이크로매스 플랫폼(Micromass platform) II로 분석하여 주요 피크의 존재를 확인하는 MS 스펙트럼을 기록하면서 순도를 측정하였다. 4-피리딜알데하이드(A-Z)로부터 유도된 화합물군은 저 순도로 인해 수거물로부터 제거하였다. 나머지 60개의 구성원을 역상 HPLC로 정제하여 90% 이상의 순도를 갖는 이미다졸리디논의 화합물군을 수득하였다. 분리 과정에서 부분입체 이성질체 중 일부를 분리시켜 부분입체 이성질체 1 및 2(용출액의 순서를 기초로 하여)로 명명된 이미다졸리딘 환의 2번 위치에서 부분입체 이성질체를 수득하였고 다른 것들은 부분입체 이성질체의 혼합물로서 분석되었다. 이러한 정제된 생성물의 분자량은 하기 표에서 나타낸 바와 같이 ESMS(M-H, M 또는 M+H)로 확인되었다.
Figure 112000003099331-pct00091
Figure 112000003099331-pct00092
Figure 112000003099331-pct00093
Figure 112003029593072-pct00094

Figure 112003029593072-pct00173
Figure 112000003099331-pct00095
Figure 112000003099331-pct00096
Figure 112000003099331-pct00097
Figure 112000003099331-pct00098
Figure 112000003099331-pct00099
Figure 112000003099331-pct00100
Figure 112000003099331-pct00101
Figure 112000003099331-pct00102
Figure 112000003099331-pct00103
Figure 112000003099331-pct00104
Figure 112000003099331-pct00105
Figure 112000003099331-pct00106
Figure 112000003099331-pct00107
Figure 112000003099331-pct00108
Figure 112000003099331-pct00109
Figure 112000003099331-pct00110
Figure 112000003099331-pct00111
Figure 112000003099331-pct00112
Figure 112000003099331-pct00113
Figure 112000003099331-pct00114
Figure 112000003099331-pct00115
실시예 357
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노-N-[[1-[(2-(메틸설피닐)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
에틸 아세테이트(4mL) 중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노-N-[[1-[(2-(메틸티오)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(0.095mmol, 50mg)의 현탁액에 THF(1.5mL)를 가하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 물(3mL) 및 옥손(0.048mmol, 30mg)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 15시간동안 교반시키고, 이 시점에서 혼합물의 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 여과하여 고체를 수거하고, 물로 세척하였다. 상기 물질을 역상 HPLC로 정제하여 26.3mg(51%)의 백색 고체를 수득하였다. 융점: 255 내지 258℃. HR MS (C25H28Cl2N2O5S): 실측치 539.1187, 계산치 539.1174(M+H)
실시예 358
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노-N-[[1-[(2-(메틸설포닐)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
에틸 아세테이트(4mL) 중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노-N-[[1-[(2-(메틸티오)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(0.095mmol, 50mg)의 현탁액에 THF(1 mL)를 가하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 물(2mL) 및 옥손(0.019mmol, 12mg)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 15시간동안 교반시키고, 침전된 설폭사이드 용액을 여과하여 수거하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 아세트산(2mL)에 용해시키고, 과산화수소(0.7mL)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15분동안 교반시키고, 이 시점에서 TLC 분석을 수행한 결과 설폭사이드 부재를 나타내었다. 상기 혼합물을 역상 HPLC로 직접 정제하여 14mg(66%)의 백색 고체를 수득하였다. 융점: 184 내지 187℃. HR MS (C25H28Cl2O6S): 실측치 577.0928, 계산치 577.0944(M+Na)
실시예 359
4-[(2-클로로-5-브로모페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
DMF(70mL) 중의 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(20mmol, 5.88g), 2-클로로-5-브로모벤조산(22mmol, 5.18g) 및 HBTU(22mmol, 8.34g)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(50mmol, 8.7mL)을 가하였다. 현탁액을 48시간동안 교반시키고, 이 시점에서 혼합물을 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 혼합물을 물(100mL)로 희석시키고, 고체를 여과하여 수거하고, 물(150mL)로 세척하였다. 공기 건조시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 백색 고체 1.02g(10%)을 수득하였다. 융점: 158 내지 161℃. HR MS (C22H24BrClN2O5): 실측치 533.0442, 계산치 533.0455(M+Na)
실시예 360
4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
4-[(2-클로로-5-브로모페닐페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2mmol, 1.02g), 아연 시아나이드(1.3mmol, 152mg) 및 Pd(PPh3)4(0.2mmol, 231mg)의 혼합물에 증류되고 탈산소화된 DMF(8mL)를 실온에서 가하였다. 현탁액을 80 내지 85℃로 가열시키고, 15시간동안 교반시키고, 이 시점에서 혼합물의 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(70mL)로 희석시키고, 수성 20% 수산화암모늄(50mL), 염수 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(융점: 185 내지 187℃) 555mg(61%)를 수득하였다. HR MS (C23H24ClN3O5): 실측치 480.1301, 계산치 480.1302(M+Na)
실시예 361
4-(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 TFA 염의 제조
디클로로메탄(12mL) 중의 4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.2mmol, 0.55g)의 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반시켰고, 이 시점에서 혼합물의 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 용매를 진공하에 제거시키고, 잔여물을 톨루엔(2 ×10mL)과 공비시키고, 진공하에 제거시켜 0.43g(100%)의 황색 고체를 수득하였다. HR MS (C18H16ClN3O3): 실측치 358.0963, 계산치 358.0959(M+H)
실시예 362
4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
DMF(3mL) 중의 4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 TFA 염(0.55mmol, 0.35g), HBTU(0.65mmol, 0.24g) 및 1-(2-메톡시에틸)사이클로펜탄 카복실산(0.65mmol, 0.11g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.65mmol, 0.29mL)을 실온에서 가하였다. 투명한 용액을 실온에서 15분동안 교반시키고, 50mL의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 이어서, 연속적으로 에틸 아세테이트 층을 0.5N 염산(2 ×20mL), 중탄산나트륨 포화 용액(2 ×20mL) 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 0.25g(87%)(융점: 172 내지 175℃)을 수득하였다. HR MS (C27H30ClN3O5): 실측치 512.1949, 계산치 512.1953(M+H)
실시예 363
4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.1mmol, 51mg)와 요오드화 리튬(1.0mmol, 133mg)의 혼합물에 피리딘(2mL)을 실온에서 가하였다. 용액을 1시간동안 환류시키고, 이 시점에서 혼합물의 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15mL)로 희석시키고, 대부분의 피리딘을 감압하에 제거하였다. 이어서 에테르(2 ×15mL)로 추출시켜 중성의 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 침전된 백색 고체를 여과하여 수거하고, 20mL의 물 및 20mL의 헥산으로 세척하였다. 공기 건조시킨 후, 조 생성물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜 백색 고체 20mg(40%)(융점: 169 내지 172℃)을 수득하였다. HR MS (C26H26ClN3O5): 실측치 498.1802, 계산치 498.1795(M+H)
실시예 364
4-[[(2,4-디메틸피리딘-3-일)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
a. 디클로로메탄(3mL) 중의 2,4-디메틸피리딘카복실산(0.6mmol, 102mg)의 용액에 DMF 및 몇방울의 옥살릴 클로라이드(0.78mmol, 99mg)를 0℃(빙욕)에서 가하였다. 용액을 실온에서 30분동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고, 추가로 1시간동안 교반시켰다. 이어서, 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에 제거시키고, 잔여물을 고 진공하에 건조시켰다. 여기에 4-아미노-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.5mmol, 212mg)를 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(5mL)에 용해시켰다. 이러한 투명한 용액에 DIPEA(2.0mmol, 0.258g)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 15시간동안 교반시키고, 이 시점에서 혼합물의 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄(20mL) 및 물(100mL)로 희석시켰다. 두 층을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 용액(20mL), 염수 용액(30mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 제거시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 0.232g(80%)을 수득하였다. HR MS (C29H39N3O6S): 실측치 558.2629, 계산치 558.2638(M+H)
b. 4-[[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
Figure 112003029593072-pct00174
실시예 47에서 기술된 방법을 사용하여 제조된 4-[[(2,4-디메틸-3-피리딜)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 가수분해시켜 88%의 수율로 백색 고체를 수득하였다. HR MS (C28H37N3O6S): 실측치 544.2471, 계산치 544.2481(M+H)
실시예 365
4-[(4R)-3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-(페닐메틸)-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-[4-메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌
a. N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
DMF(60mL) 중의 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(5.09g, 17mmol)의 용액에 Fmoc-D-페닐알라닌(8.70g, 22.5mmol), DIPEA(12mL, 69mmol) 및 HBTU(8.50g, 22.5mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150mL)로 희석시키고, 여과하여 침전된 연황색 고체를 수거하였다. 이어서, 이러한 고체를 60mL의 아세톤에 용해시키고, 용액을 100mL의 물로 처리하였다. 여과하여 고체를 수거하고, 1N HCl, H2O로 세척하였다. 60℃에서 밤새 진공 건조시킨 후 연황색 고체(13.2g)를 수득하였다. 상기 고체중 일부(2.51g, 3.78mmol)를 15mL의 DMF에 용해시키고, 용액에 1.5mL의 피페리딘을 가하였다. 상기 용액을 45분동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 81.5%의 수율로 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.36g, 3.0mmol)를 수득하였다. LR MS 442(M+H).
b. 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
디클로로메탄(10mL) 및 메틸 오르토포르메이트(10mL) 중의 상기 아민(1.48g, 3.35mmol) 및 벤즈알데하이드(376㎕, 3.7mmol)의 용액을 실온에서 3일동안 교반시켰다. 이어서, 반응 플라스크를 90℃로 가온시키고, 아세트산 무수물(순수, 1.8mL)을 가하였다. 생성 혼합물을 110℃에서 4시간동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 부분입체 이성질체 1(417mg) 및 부분입체 이성질체 2(1.25g)를 수득하였다. 상기 화합물들은 2-위치의 이미다졸리디논 환에서 부분입체 이성질체성이다. 부분입체 이성질체는 둘 다 LR MS (C33H37N3O6): 572(M+H)을 제공하였다.
c. 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(부분입체 이성질체 1)(415mg, 0.7mmol)을 실온에서 2시간동안 디옥산 중의 4N HCl 10mL로 처리하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 진공하에 밤새 건조시켰다. 잔여물(241mg, 0.471mmol)을 DMF(4mL)에 용해시키고, 1-(4-메틸설포닐)부틸)사이클로펜탄 카복실산(153mg, 0.617mmol), HBTU(234mg, 0.617mmol) 및 DIEA(246㎕, 1.42mmol)로 실온에서 4시간동안 처리하였다. 혼합물을 30mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 1N HCl, 물 및 염수(각각 8mL)로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트:헥산=4:1로 용출시키는 실리카 겔을 통해 여과시켜 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[[1-[4-메틸-설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 부분입체 이성질체 1(147mg, 0.2mmol)을 44%의 수율로 수득하였다. LR MS: 702(M+H)
d. EtOH(3mL) 중의 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부닐]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 부분입체 이성질체 1(90mg, 0.128mmol)을 NaOH(1N, 0.3mL)로 실온에서 30분동안 처리하였다. 생성 용액을 HOAc 한 방울로 산성화시키고, HPLC(C-18, 30분동안 물중의 5% 내지 95%의 아세토니트릴의 선형 구배)로 정제하여 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[[(1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 부분입체 이성질체 1을 84mg(95%, 0.122mmol) 수득하였다. LR MS: 688(M+H)
실시예 366
실시예 365에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 Fmoc-D-3-피리디닐알라닌, 벤즈알데하이드 및 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 4-[(4R)-3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-(3-피리디닐메틸)-1-이미다졸리디닐]-N-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]-L-페닐알라닌을 제조하였다.
MS: 631(M+H)
실시예 367
4-(5-브로모-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(90mL) 중의 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(6.78mmol, 1.99g)의 현탁액에 디클로로메탄(30mL)중의 4-브로모프탈산 무수물(6.78mmol, 1.54g)의 용액 및 1,1'-카보닐디이미다졸(6.78mmol, 1.1g)을 실온에서 가하였다. 생성 용액을 15분동안 교반시키고, 이 시점에서 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 혼합물을 물(100mL)로 희석시키고, 층 분리시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(2 ×100mL)으로 추출시키고, 혼합된 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 진공 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 2.4g(70%)(융점: 168 내지 170℃)를 수득하였다. HR MS (C23H23BrN2O6): 실측치 525.0656, 계산치 525.0637(M+Na).
실시예 368
4-(5-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
4-(5-브로모-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.5mmol, 0.25g), 아연 시아나이드(0.3mmol, 35mg) 및 Pd(PPh3)4(0.05mmol, 57.7mg)의 혼합물에 증류되고 탈산소화된 DMF(2mL)를 실온에서 가하였다. 현탁액을 80 내지 85℃로 가열시키고, 아르곤 분위기하에 15분동안 교반시켰다. 이 시점에서 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고, 20% 수성 수산화암모늄(50mL) 및 염수 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 170mg(75%)을 수득하였다. HR MS (C24H23N3O6): 실측치 472.1472, 계산치 472.1485(M+Na).
실시예 369
4-(5-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 TFA 염의 제조
디클로로메탄(12mL) 중의 4-(5-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.33mmol, 0.6g)의 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반시키고, 이 시점에서 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 톨루엔(2 ×10mL)과 함께 공비시키고, 고 진공하에 건조시켜 황색 고체 0.46g(100%)을 수득하였다. HR MS (C19H15N3O4): 실측치 350.0156, 계산치 350.0183(M+H).
실시예 370
4-[(4-시아노)-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
DMF(3mL) 중의 4-(5-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 TFA 염(0.65mmol, 0.22g), HBTU(0.7mmol, 0.26g) 및 1-(2-메톡시에틸)사이클로펜탄 카복실산(0.7mmol, 0.12g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(2.0mmol, 0.35mL)을 실온에서 가하였다. 투명한 용액을 실온에서 24시간동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 50mL로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 층을 0.5N 염산(2 ×20mL), 포화 비카보네이트 용액(2 ×20mL), 염수 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과시키고, 용매를 농축시켜 조 생성물을 생성하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 0.25g(77%)(융점: 122 내지 126℃)을 수득하였다. HR MS (C26H29N3O6): 실측치 504.2135, 계산치 504.2134(M+H)
실시예 371
4-(5-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌(Ro 27-5853/000, 29156-154)의 제조
4-(5-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.3mmol, 151mg) 및 요오드화리튬 (3.0mmol, 397mg)의 혼합물에 피리딘(6mL)을 실온에서 가하였다. 용액을 15분동안 환류시키고, 이 시점에서 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(15mL)로 희석시키고, 감압하에 농축시켜 피리딘 대부분을 제거하였다. 잔여물을 에테르(2 ×15mL)로 추출시켜 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 침전된 백색 고체를 여과하여 수거하고, 20mL의 물 및 20mL의 헥산으로 세척하였다. 공기 건조시킨 후, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 50mg(34%)(융점: 143 내지 146℃)을 수득하였다. HR MS (C27H27N3O6): 실측치, 490.1990, 계산치, 490.1978(M+H)
실시예 372
출발 물질로서 4-[[(2,4-디메틸피리딘-3-일)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 사용하고 실시예 123에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 4-[[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 373
출발 물질로서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 사용하고 실시예 123에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 374
출발 물질로서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 사용하고 실시예 123에 기술된 일반 적인 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 375
출발 물질로서 4-[(4R)-3-아세틸-4-(페닐메틸)-5-옥소-2-페닐-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 사용하고 실시예 123에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 4-[(4R)-3-아세틸-4-(페닐메틸)-5-옥소-2-페닐-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 377
출발 물질로서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 사용하고 실시예 277에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 378
실시예 277에 기술된 방법을 사용하여 4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌으로부터 4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 379
실시예 277에 기술된 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌으로부터 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 380
실시예 277에 기술된 방법을 사용하여 4-[(4R)-3-아세틸-4-(페닐메틸)-5-옥소-2-페닐-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌으로부터 4-[(4R)-3-아세틸-4-(페닐메틸)-5-옥소-2-페닐-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 380a
출발 물질로서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 사용하고 실시예 277에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 381
실시예 364에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 4-아미노-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딘 카복실산으로부터 4-[(2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐-L-페닐 알라닌을 제조하였다.
실시예 382
4-트리플루오로메틸-5-피리미딘 카복실산의 제조
사이클로헥센(3mL, 30mmol) 및 에탄올(9mL) 중의 2-클로로-4-트리플루오로메틸-5-피리미딘 카복실산 벤질 에스테르의 용액을 10% 탄소상 팔라듐으로 처리하고, 생성 혼합물을 1시간동안 환류 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 농축시켜 정량적인 수율의 고무질 회백색 고체를 수득하였다. LR ES MS(C6H3F3N2O2): 191(M+H)
실시예 383 내지 387
실시예 34에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 4-아미노-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 적절한 헤테로방향족 카복실산으로부터 하기 표에 제시된 4-[[(헤테로아릴)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 유도체를 제조하였다.
Figure 112000003099331-pct00117
실시예 388
4-아미노-N-메틸-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-N-메틸-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.35mmol, 530mg), 아연 분진(325메쉬 이하, 13.5mmol, 0.88g, 10당량) 및 염화암늄(20.2mmol, 1.80g, 15당량)의 혼합물에 메탄올(10mL) 및 물(5mL)를 실온에서 가하였다. 물을 가한 후 반응은 발열성이었다. 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 이 시점에서 혼합물을 TLC 분석한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었고, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과시키고, 여과 케이크를 메탄올(50mL) 및 물(40mL)로 세척하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(3 ×30mL)로 추출시켰다. 혼합된 추출물을 염수 용액(30mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 농축시켜 490mg(100%)의 황색 오일을 수득하였다. HR MS (C20H30N2O4): 실측치 362.2202, 계산치 362.2206(M+)
실시예 389
실시예 44에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 4-아미노-N-메틸-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 1-(2-메톡시에틸)사이클로펜탄카복실로부터 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-메틸-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 백색 고체로서 64%의 수율로 제조하였다. HR MS (C27H32Cl12N2O5): 실측치 535.1742, 계산치 535.1766(M+H)
실시예 390
실시예 47에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-N-메틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-메틸-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌을 백색 고체로서 43%의 수율로 제조하였다. HR MS (C26H30Cl2N2O5): 실측치 519.1453, 계산치 519.1454(M-H)
실시예 391
1-(2-메톡시에틸)사이클로펜탄 카복실레이트 메틸 에스테르의 제조
온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 THF(100mL) 중의 디이소프로필아민(21mL, 150mmol)의 용액에 -10℃에서 헥산 중의 n-부틸 리튬(58mL, 145mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에, 내부 온도를 -60 내지 -70℃로 유지시키면서 THF(20mL) 중의 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트(12.8g, 100mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -50 내지 -60℃에서 30분동안 교반시켰다. 이어서, THF(20mL) 중의 2-메톡시 에틸 브로마이드(12.5g, 90mmol)의 용액을 적가하고, 연갈색 현탁액을 -60 내지 -70℃에서 30분동안 교반시켰다. 이어서, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액(250mL)에 붓고, 에테르(2 ×100mL)로 추출시켰다. 혼합된 추출물을 염화 나트륨 포화 용액(100mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용액을 진공 농축시켜 흑색 액체로서 조 생성물 16.55g을 수득하였다. 70 내지 75℃/1.5mmHg에서 증류시켜 무색 오일 7.98g 및 추가의 연황색 오일 2.76g을 10.74g(64%)의 총 수율로서 수득하였다. HR MS (C10H18O3): 실측치 186.1257, 계산치 186.1256(M+)
실시예 392
1-(2-메톡시에틸)사이클로펜탄 카복실산의 제조
THF(170mL)와 메탄올(170mL)의 혼합물 중의 1-(2-케톡시에틸)사이클로펜탄 카복실레이트 메틸 에스테르(7.987g, 42.9mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨(170mL)을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 40℃로 가열하고, 이 시점에서 TLC(에테르:헥산 1:1, 요오드 챔버) 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 에테르(2 ×200mL)로 추출시켜 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 염기성 수성 층을 1N 염산으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 ×100mL)로 추출시켰다. 혼합된 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제로 여과시킨 후, 용액을 진공 농축시키고, 잔여물을 고 진공하에 건조시켜 연갈색 오일 6.138g(82%)를 수득하였다. HR MS (C9H16O3): 실측치 172.0154, 계산치 172.0126(M+)
실시예 393
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
DMF(500mL) 중의 4-니트로-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 (226.2mmol, 70.2g) 및 탄산나트륨(1.13mol, 95g)의 현탁액에 실온에서 메틸 요오다이드(1.13mol, 70.4mL)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 15시간동안 교반시키고, 이 시점에서 혼합물의 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었고, 과량의 메틸 요오다이드 및 일부 DMF를 고 진공하에 제거시켰다. 잔여물을 물(2ℓ)에 붓고, 침전물이 서서히 형성되는 실온에서 72시간동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과하여 수거하고, 물(2ℓ)로 세척하였다. 공기 및 진공 건조시킨 후, 연황색 고체 72g(98%)(융점: 95 내지 96℃)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6)(400MHz)δ 8.16(d,2H,J=20Hz), 7.53(d,2H,J=20Hz), 7.39(d,1H,J=22Hz), 4.26-4.28(m,1H), 3.6(s,3H), 2.96-3.19(m,2H), 1.25(s,9H). 13C NMR CDCl3(100MHz)δ172.04, 155.29, 146.27, 145.96, 130.48, 123.18, 78.36, 54.44, 51.9, 36.1, 27.99. HR MS: 실측치 325.1404, 계산치 325.1400(M+H).
실시예 394
4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(222mmol, 72g), 아연 분진(325메쉬 이하, 2.2mol, 145.2g, 10당량) 및 염화암모늄(3.3mol, 178.1g, 15당량)의 혼합물에 메탄올(1ℓ) 및 에테르(500mL)을 실온에서 가하였다. 물을 가한 후, 발열 반응이 일어나며 내부 온도가 45 내지 50℃로 상승하였다. 현탁액을 30분 내지 1시간동안 교반시키고, 이 시점에서 혼합물의 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었고, 반응 혼합물의 셀라이트의 패드로 여과시키고, 여과된 케이크를 메탄올(1ℓ) 및 물(500mL)로 세척하였다. 메탄올을 대부분 농축 제거시켜 백색 고체를 수득하고 이를 여과시켜 회수하고 물로 세척하였다. 공기 건조시킨 후, 백색 고체 65.5g(융점: 86 내지 89℃)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6)(400MHz)δ6.9(d,2H,J=20Hz),6.62(d,2H,J=20Hz),7.39(d,1H,J=22Hz), 4.26-4.28(m,1H), 3.68(s,3H), 2.96-3.19(m,2H), 1.25(s,9H). HR MS: 실측치 294.1614, 계산치 294.1621(M+)
실시예 395
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(350mL) 중의 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(127.6mmol, 37.57g) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (140.6mmol, 29.45g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(192mmol, 33.4mL)를 실온에서 가하였다. 갈색 용액을 실온에서 15시간동안 교반시켜 백색 현탁액을 수득하였다. 이 시점에서 혼합물의 TLC 분석을 수행한 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 여과하여 고체를 수거하고, 디클로로메탄(150mL)으로 세척하고, 공기 건조시켜 백색 고체 52.75g(88.4%)(융점: 192 내지 194℃)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6)(400MHz)δ10.68(s,1H), 7.47-7.6(m,5H), 7.2-7.29(m,3H), 4.12-4.17(m,1H), 3.62(s,3H), 2.79-2.99(m,2H), 1.33(s,9H). 13C NMR CDCl3(100MHz)d172.49, 161.82, 155.37, 136.99, 136.36, 131.28, 131.16, 129.48, 128.19, 119.31, 78.27, 55.3, 51.76, 35.9, 27.77. HR MS: 실측치 466.1069, 계산치 466.1062.
실시예 396
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염의 제조
디옥산(90mL) 중의 고체 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐 알라닌 메틸 에스테르(92.97mmol, 43.45g)을 실온에서 디옥산 중의 4.0N 염산 166mL로 처리하였다. 5분 후 고체는 용액으로 만들고, 혼합물을 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 황색 시럽으로 농축시키고, 250mL의 에틸 에테르를 가하였다. 검이 형성되고 이를 THF(100mL) 및 메탄올(100mL)에 용해시켰다. 용매를 진공 제거하여 백색 고체 43.7(100%)(융점: 180 내지 195℃)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6)(400MHz)δ10.81(s,1H), 7.76(d,2H,J=22Hz), 7.58(d,2H,J=18Hz), 7.51(t,1H,J=15Hz), 7.24(d,1H,J=22Hz), 4.23-4.26(m,1H), 3.56(s,3H), 3.14-3.17(m,2H). 13C NMR CDCl3(100MHz)d 169.03, 161.72, 137.56, 136.11, 131.19, 130.95, 129.93, 129.79, 128.06, 119.46, 53.17, 52.6, 35.13. HR MS(C17H16Cl2N2O3ㆍHCl): 실측치 367.0611, 계산치 367.0616(M+H)
실시예 397
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
DMF(130mL) 중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(43.03mmol, 11.75g) 및 1-(2-메톡시에틸)사이클로펜탄 카복실산(43.5mmol, 7.5g)의 용액에 HBTU(43.5mmol, 16.5g) 및 디이소프로필에틸아민(108.8mmol, 19.02mL)을 실온에서 가하였다. 투명한 용액을 실온에서 23시간동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 200mL로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 층을 0.5N 염산(2 ×100mL), 포화 중탄산나트륨 용액(2 ×100mL), 염수 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 농축시켜 백색 고체 18.86g(84%)(융점: 85 내지 87℃)를 제공하였다. 1H-NMR(DMSO-d6)(400MHz)δ10.65(s,1H), 7.88(d,1H,J=19Hz), 7.47-7.59(m,5H), 7.21(d,2H,J=19Hz), 4.47-4.53(m,1H), 3.64(s,3H), 2.88-3.1(m,7H), 1.76-1.98(m,4H), 1.23-1.47(m,6H). HR MS(C26H30Cl2N2O5): 실측치 521.1586, 계산치 521.1610(M+H)
실시예 398
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
에탄올(80mL) 및 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(20.17mmol, 10.52g)의 현탁액에 실온에서 수성 1.0N 수산화나트륨(80mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열시키고, 생성된 투명한 용액을 밤새 교반시킨다. 이어서, 에탄올 용액을 농축시키고, 50mL의 물로 희석시키고 200mL의 에테르로 추출시켜 중성의 불순물을 제거시킨다. 수성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 침전된 백색 고체를 여과하여 수거하고, 200mL의 물 및 200mL의 헥산으로 세척한다. 공기 건조시킨 후, 백색 고체(융점 136 내지 140℃)로 8.4g(82%)을 수득했다. 1H NMR, DMSO-d6(400MHz)δ10.64(s,1H), 7.73(d,1H,J=22Hz), 7.46-7.59(m,5H), 7.22(d,2H,J=22Hz), 4.43-4.48(m,1H), 2.87-3.11(m,7H), 1.76-2.01(m,4H), 1.23-1.47(m,6H). HR MS(C25H28C12N2O5): 실측치 507.1464. 실측치 507.1454(M+H).
실시예 399
3-(1-메틸테트라졸-5-일)벤질 클로라이드의 제조
a. 3-클로로메틸벤조산의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 입구가 개방된 응축기(장치내에 압력 축적을 피하기 위해 질소 유입관을 연결시키지 않음)가 장착된 2L 용량의 3목 환저 플라스크에 m-톨루엔산 109g(800 mmol) 및 클로로벤젠 320mL을 첨가했다. 혼합물을 스팀욕에서 약 90℃로 가열하여 균질한 용액을 얻고, N-클로로숙신이미드(NCS) 53.4g(400 mmol, 0.5 당량) 및 벤조일 퍼옥사이드(BPO) 800 mg(3.3 mmol)을 가했다. 황색 용액을 약 95℃에서 2.5 시간동안 교반했다. 이어서, NCS 26.7g(200 mmol, 0.25 당량) 및 BPO 400mg(1.65 mmol)을 가하고, 혼합물을 95℃에서 2.5 시간동안 교반했다. 이어서, NCS 추가량 26.7g(200 mmol, 0.25 당량) 및 BPO 400 mg(1.65 mmol)을 가하고, 혼합물을 95℃에서 2.5 시간동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 480 mL을 가하고, 생성된 현탁액을 밤새 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 황색 슬러리에 헥산 480 mL을 가했다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분간 교반한 후, 조제의 소결 유리 필터를 통해 여과시켰다. 수거한 고체를 물 130 mL로 2회 충분히 세척한 후, 헥산 130 mL로 2회 세척하고, 2.5 시간동안 흡입 건조시켰다. 이어서, 고체를 물 800 mL에 현탁시키고, 혼합물을 스팀욕에서 30분간 가열했다. 실온에서 밤새 정치한 후, 백색 고체를 여과시켜 수거하고, 1.5 시간동안 흡입 건조시켰다. 55℃에서 고 진공하에 밤새 추가로 건조시켜 융점 134 내지 136℃의 3-클로로메틸벤조산 73.7g(54.0%)을 얻었다.
b. 3-(클로로메틸)-N-메틸벤즈아미드의 제조
자기 교반기, 환류 응축기 및 염화 칼슘 건조관이 장착된 250 mL, 환저 플라스크에 3-클로로메틸벤조산 34.1 g(200 mmol) 및 톨루엔(분자체 4Å상에서 건조시킴) 125 mL을 첨가했다. 상기 현탁액에 염화 티오닐 21.9 mL(300 mmol)을 가하고, 혼합물을 85 내지 90℃로 15 시간동안 가열했다. 가열하는 동안, 기체, 추측컨대 염화 수소 및 이산화 황의 방출이 관측되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 과량의 염화 티오닐 및 톨루엔을 진공하에 제거했다. 생성된 오일성 잔여물을 톨루엔 100 mL로 공비증류시킨 후, 고 진공하에 1 시간동안 건조시켜 조질의 산 염화물을 수득했다.
자기 교반기, 부가 깔대기, 온도계 및 아르곤 발포기가 장착된 1L 용량의 3목 환저 플라스크에 상기에서 수득한 조질의 산 염화물 및 디클로로메탄(분자체 4Å상에서 건조시킴) 400mL을 첨가했다. 용액을 -5 내지 0℃로 냉각(염화 나트륨 빙욕을 사용)시킨 후, 메틸아민 하이드로클로라이드 14.9g(220 mmol)을 한꺼번에 가했다. 반응 혼합물의 온도를 2℃ 미만으로 유지시키면서, 상기 혼합물에 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 69.6 mL(400 mmol)을 15 내지 20분간 적가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0 내지 5℃에서 45분간 교반한 후, 실온으로 가온했다. 실온에서 15분간 교반한 후, TLC 분석에 의해 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 물 250 mL로 희석하고, 5 분간 교반했다. 2개의 층을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄 100 mL로 2회 추출했다. 유기층을 합하여 물 300 mL 및 포화 염화 나트륨 용액 300 mL로 연속해서 세척했다. 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용액을 하우스 진공하에 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔여물을 진공중에서 더 건조시켜 연황색 고체를 수득했다. 이 고체를 약 60 내지 70℃에서 톨루엔 100 mL중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성물의 결정을 종정(seeding)으로 하여 냉장고에 밤새 저장했다. 생성된 침전물을 여과시켜 수득하고 헥산 30 mL로 세척했다. 고 진공하에 건조시킨 후, 3-(클로로메틸)-N-메틸벤즈아미드 29.4g(수율 80.0%)을 연황색 고체(융점: 59 내지 61℃)로 수득했다.
c. 3-(1-메틸테트라졸-5-일)벤질 클로라이드의 제조
자기 교반기, 환류 응축기 및 염화 칼슘 건조관이 장착된 250 mL 환저 플라스크에 3-(클로로메틸)-N-메틸벤즈아미드 27.2g(148 mmol), 톨루엔 100 mL(분자체 4Å상에서 건조시킴)을 첨가했다. 상기 용액에 염화 티오닐 16.2 mL(222 mmol)을 가하고, 혼합물을 85 내지 90℃로 15 시간(각주 6)동안 가열했다. 가열하는 동안, 기체, 추측컨대 염화 수소 및 이산화 황의 발생을 관측했다. 실온으로 냉각한 후, 과량의 염화 티오닐 및 톨루엔을 진공하에 제거했다. 생성된 잔여물을 톨루엔 100 mL로 공비증류시킨 후, 고 진공하에 1 시간동안 건조시켜 조질의 이미도일 염화물을 수득했다.
자기 교반기, 온도계 및 아르곤 발포기가 장착된 500 mL 용량의 3목 환저 플라스크에 나트륨 아지드 11.6 g(178 mmol) 및 아세토니트릴 140 mL(새로 개봉한 병)을 첨가했다. 상기 현탁액에 클로로트리메틸실란 23.7 mL(187 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반했다. 0℃로 냉각시킨 후, 아세토니트릴 40 mL중의 상기에서 제조한 조질의 이미도일 염화물의 용액을 가했다. 상기 불균질 혼합물을 0℃에서 1 내지 2 시간동안 교반한 후 실온으로 가온시키고, 15 시간동안 교반했다. TLC 분석은 반응이 완성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 150 mL을 첨가하여 급냉시킨 후 에틸 아세테이트 150 mL로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출했다. 유기층을 합하여 물 200 mL 및 포화 염화 나트륨 용액 200 mL로 연속해서 세척했다. 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용액을 농축했다. 잔여물을 진공상에서 추가로 건조시켜 연황색 고체(29.7 g)를 수득했다. 이 고체를 약 60 내지 70℃에서 헥산:에틸 아세테이트(5.5:4.5) 220 mL중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성물 결정을 종정으로 하여 냉장고에서 밤새 저장했다. 생성된 침전물을 여과시켜 수거하고, 헥산 50 mL로 세척했다. 흡입 건조시킨 후, 3-(1-메틸테트라졸-5-일)벤질 클로라이드 24.5g(수율 79.5%)을 백색 비결정질 고체; 융점 63 내지 65℃로 수득했다.
실시예 400
1-[[3-(1-메틸테트라졸-5-일)페닐]메틸]사이클로부탄 카복실산 메틸 에스테르를 실시예 7에 개시된 일반적인 방법을 사용하여 3-(1-메틸테트라졸-5-일)벤질 클로라이드로부터 제조하여 점성 오일 77% 수율을 얻었다. HR MS: 실측치 287.1514. 계산 치 287.1508(M+H).
실시예 401
1-[[3-(1-메틸테트라졸-5-일)페닐]메틸]사이클로부탄 카복실산을 실시예 15에 개시된 일반적인 방법을 사용하여 1-[[3-(1-메틸테트라졸-5-일)페닐]메틸]사이클로부탄 카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하여 점성 오일 83% 수율을 얻었다. HR MS: 실측치 273.1226. 계산치 273.1238(M+H).
실시예 402
4-아미노-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 26에 개시된 일반적인 방법을 사용하여 4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 4-[(메틸설포닐)부틸]사이클로펜탄 카복실산으로부터 제조하였다. HR MS(C21H32N2O5S): 실측치 425.2121 계산치 425.2110(M+H).
실시예 403
1-(4-브로보부틸)사이클로부탄 카복실산 메틸 에스테르를 실시예 168에 개시된 일반적인 방법을 사용하여 1,4-디브로모부탄 및 사이클로부탄 카복실산 메틸 에스테르로부터 제조했다.
실시예 404
1-[4-(메틸티오)부틸]사이클로부탄 카복실산 메틸 에스테르를 실시예 172에 개시된 방법을 사용하여 1-(4-브로모부틸)사이클로부탄 카복실산 메틸 에스테르 및 나트륨 메틸머캅탄으로부터 제조했다.
실시예 405
1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로부탄 카복실산을 실시예 174 및 175에 개시된 일반적인 방법을 사용하여 1-[4-(메틸티오부틸]사이클로부탄 카복실산 메틸 에스테르로부터 제조했다.
실시예 406
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로부탄]카보닐]-L-페닐알라닌을 실시예 46 및 47에 개시된 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로부탄 카복실산으로부터 제조했다.
실시예 407
4-[[(4R)-3-아세틸-4-(페닐메틸)-5-옥소-2-페닐-1-이미다졸리디닐]-N-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]-L-페닐알라닌을 실시예 365에 개시된 방법을 사용하여 Fmoc-D-페닐알라닌, 벤즈알데하이드 및 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 제조했다.
실시예 408
4-[3-아세틸-5-옥소-2-[(3-피리디닐)메틸]-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 365에 개시된 일반적인 방법을 사용하여 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 Fmoc-D-피리디닐알라닌으로부터 제조했다.
실시예 409
VLA-4/VCAM-1 스크리닝 분석
고정화된 VCAM-1에 대한 결합에 경쟁하는 능력으로 정의되는 VLA-4 길항 활성을 고형상, 이중 항체 엘리사(ELISA)를 이용하여 정량분석했다. VCAM-1에 합쳐진 VLA-4(α4β1인테그린)을 항-인테그린 β1 항체: HRP-공역 항-마우스 IgG: 크로모겐성 기질(K-블루)의 착체에 의해 검출했다. 초기에, 이 과정은 96 웰 플레이트(Nunc Maxisorp)에 재조합 인간 VCAM-1(PBS 100㎕중 0.4㎍)을 피복하고, 각각의 플레이트를 밀봉하고, 그후 플레이트를 4℃에서 약 18시간동안 정치시켰다. 이어서, VCAM 피복된 플레이트를 250㎖의 1% BSA/0.02% NaN3로 차단하여 비특이적 결합을 감소시켰다. 분석하는날, 모든 플레이트를 VCAM 분석 완충액(웰당 50 mM 트리스-HCl 200㎕, NaCl 100 mM, MnCl2 1mM, 트윈 20 0.05%; pH 7.4)으로 2회 세척했다. 시험 화합물을 100% DMSO중에 용해시키고, 이어서 BSA(즉, 최종 DMSO = 5%) 1mg/mL를 보충한 VCAM 분석 완충액에서 1:20으로 희석했다. 일련의 1:4 희석을 수행하여 각각의 시험 화합물에 대해 0.005nM 내지 1.563㎛의 농도 범위를 달성했다. 각 희석액 100㎕/웰을 VCAM-피복된 플레이트에 가한 후 라모스(Ramos) 세포 유도된 VLA-4 10㎕를 가했다. 이러한 플레이트를 플랫폼 교반기에서 1분간 연속 혼합하고, 37℃에서 2 시간동안 배양한 후, VCAM 분석 완충액 200㎕/웰로 4회 세척했다. 마우스 항-인간 인테그린 β1 항체 100㎕를 각 웰(VCAM 분석 완충액중 0.6㎍/mL + BSA 1㎎/㎖)에 가하고, 37℃에서 1 시간동안 배양했다. 상기 배양 기간이 끝날무렵, 모든 플레이트를 VCAM 분석 완충액(200㎕/웰)으로 4회 세척했다. 상응하는 제 2 항체인 HRP-공역 산양 항 마우스 IgG(VCAM 분석 완충액중 1:800 희석에서 웰당 100㎕ + BSA 1mg/mL)를 이어서 각 웰에 가한 후 실온에서 1 시간 배양하고 VCAM 분석 완충액으로 3회 세척(200㎕/웰)하여 종결했다. 웰당 K-블루 100㎕를 첨가함으로써 발색 현상이 개시되었고(실온에서 15분간 배양), 웰당 100㎕ 레드 정지 완충액을 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 이어서, 모든 플레이트를 650 nM에서의 UV/Vis 분광분석계에서 판독했다. 결과를 총 결합 억제율(%)로 계산했다(즉, 시험 화합물이 없을 때 VLA-4 + VCAM-1). 결과를 하기 표에 제공하였다.
[표 2]
Figure 112000003099331-pct00118
Figure 112000003099331-pct00119
Figure 112000003099331-pct00120
Figure 112000003099331-pct00121
Figure 112000003099331-pct00122
Figure 112000003099331-pct00123
Figure 112000003099331-pct00124

실시예 410
라모스(VLA-4)/VCAM-1 세포 기제 스크리닝 분석 프로토콜
재료:
적합한 재조합 인간 VCAM-1(5 및 7-Ig 도메인의 혼합물)을 면역친화성 크로마토그라피에 의해 CHO 세포 배양매질로부터 정제하여 0.1M 트리스-글리신(pH 7.5), 0.1M NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM PMSF, 0.02% NaN3 및 류펩틴 10 ㎍/㎖을 함유하는 용액중에 유지시켰다. 칼세인-AM(Calcein-AM)은 몰레큘라 프로브즈 인코포레이티드 (Molecular Probes Inc.)에서 구입했다.
방법:
고정화된 VCAM-1에 대한 세포 표면 VLA-4의 결합에 경쟁하는 능력으로 정의되는 VLA-4(α4β1인테그린) 길항 활성을 라모스-VCAM-1 세포 유착 분석을 이용하여 정량분석했다. 라모스를 함유하는 세포 표면 VLA-4를 형광 염료(칼세인-AM)로 표지하고, 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 VCAM-1에 결합시켰다. 유착 세포와 연합한 형광 강도의 감소(억제율%)는 시험 화합물에 의한 VLA-4 매개된 세포 유착의 경쟁적 억제를 반영했다.
우선, 이 과정은 96 웰 플레이트(Nunc Maxisorp)에 재조합 인간 VCAM-1(PBS 100㎕중 100ng)을 피복하고, 각각의 플레이트를 밀봉하고, 플레이트를 4℃에서 약 18시간동안 정치시켰다. 이어서, VCAM 피복된 플레이트를 PBS중 0.05% 트윈-20으로 2회 세척한 후, 차단 완충액(1% BSA/0.02% 티메로살) 200㎕로 1 시간동안(실온에서) 차단하여 비특이적 결합을 감소시켰다. 차단 완충액과 함께 배양한 후, 플레이트를 뒤집고, 압지로 건조시키고, 잔류 완충액을 빨아냈다. 이어서, 각각의 플레이트를 PBS 300㎕로 세척하고, 뒤집고, 잔류 PBS를 빨아냈다.
시험 화합물을 100% DMSO중에 용해시키고, 이어서 VCAM 세포 유착 분석 완충액에서 1:25로 희석했다(CaCl2 4 mM, 50 mM TRIS-HCl중의 MgCl2 4 mM, pH 7.5)(최종 DMSO = 4%). 일련의 8개의 1:4 희석을 각각의 화합물에 대해 수행하여 1 nM 내지 12,500 nM의 일반적인 농도 범위를 달성했다. 각 희석액 100㎕/웰을 VCAM-피복된 플레이트에 가한 후, 라모스 세포(1% BSA/PBS중의 200,000 세포/웰) 100 ㎕를 가했다. 시험 화합물 및 라모스 세포를 함유하는 플레이트를 실온에서 45분간 배양한 후, PBS 165 ㎕/웰을 가했다. 플레이트를 뒤집어 비 유착 세포를 제거하고, 압지로 건조시키고, PBS 300㎕/웰을 가했다. 다시 플레이트를 뒤집고, 압지로 건조시키고, 잔류 완충액을 가볍게 빨아냈다. 용해 완충액 100㎕(50 mM 트리스-HCl중의 0.1% SDS, pH 8.5)을 각각의 웰에 가하고, 회전 교반 플랫폼에서 2 분간 교반했다. 이어서, 플레이트를 사이토플루오르(cytofluor) 2300(밀리포어) 형광 측정 시스템(여기 485 nm, 방출 530 nm)상에서 형광 강도를 판독했다. 그 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure 112000003099331-pct00125
Figure 112000003099331-pct00126
Figure 112000003099331-pct00127
Figure 112000003099331-pct00128
Figure 112000003099331-pct00129
실시예 411
경구 투여형
품목 번호 성분 mg/정제
1 본 발명의 화합물 25 100 250 500
2 무수 락토즈 83 35 19 38
3 크로스카멜로즈 나트륨 6 8 16 32
4 포비돈K30 5 6 12 24
5 스테아르산 마그네슘 1 1 3 6
총 중량(mg) 120 150 300 600

제조 과정:
1. 적당한 혼합기에서 혼합 품목 번호 1, 2 및 3을 15 분간 혼합한다.
2. 1 단계에서 얻은 분말 혼합물을 20% PVP K30 용액으로 과립화한다.
3. 2 단계에서 얻은 과립물을 50℃에서 건조시킨다.
4. 3 단계에서 얻은 과립물을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
5. 4 단계에서 얻은 분쇄 과립물에 품목 번호 5를 가하고, 3 분간 혼합한다.
6. 5 단계에서 얻은 과립물을 적당한 압착기에서 압착한다.
실시예 412
에어로졸 투여 제형
성 분 함량/mL
본 발명의 화합물 3 내지 150mg*
염화 나트륨 8.0 mg
인산염 완충액(20mM)pH7.0* 충분량 1.0 mL
*화합물의 활성에 따라 변함

pH는 수산화나트륨 용액(1N) 또는 HCl 용액(10%w/v)을 사용하여 조절할 수 있다.
과정:
1. 약물 물질을 완충액에 용해시킨다.
2. 용액을 0.22μ 필터를 통해 여과시킨다.
상기 용액을 분무한 후 입경 분포(멜버른 매스터사이저 X로 측정함)는 1 내지 6μ의 범위였다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    화학식 1
    Figure 112005054554901-pct00130
    상기 식에서,
    X 및 X'중 하나는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬기이고, 다른 하나는 하기 화학식 X-6의 기, 하기 화학식 X-7의 기 또는 하기 화학식 X-10의 기이고:
    화학식 X-6
    Figure 112005054554901-pct00131
    화학식 X-7
    Figure 112005054554901-pct00164
    화학식 X-10
    Figure 112005054554901-pct00165
    [상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R15는 수소, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬 설포닐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, 카복시, C1-C6-알킬 아미노설포닐, 퍼플루오로 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 하이드록시 C1-C6-알킬, 알콕시 C1-C6-알킬, 알킬티오 C1-C6-알킬, 알킬설피닐 C1-C6-알킬, 알킬설포닐 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알카노일, 아릴옥시, 아로일, 아릴 또는 일반식 R17-C≡C-의 기이고,
    R16은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 하이드록시, 퍼플루오로 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬티오이고,
    R17은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 또는 하이드록시, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬이고,
    a는 0 또는 1이고,
    Figure 112005054554901-pct00177
    는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 고리이거나, O, S 및 N에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 9-원 또는 10-원의 비사이클릭 헤테로방향족 고리이고,
    R30은 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, 존재하지 않고,
    R18은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 알킬이고,
    R19은 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 알킬이고,
    R20은 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, 카복실기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알카노일, 아로일 또는 아릴옥시이다]
    Y는 하기 화학식 Y-1의 기 또는 하기 화학식 Y-2의 3-원 내지 7-원의 고리이고:
    화학식 Y-1
    Figure 112005054554901-pct00134
    화학식 Y-2
    Figure 112005054554901-pct00178
    [상기 식에서,
    R22 및 R23은 독립적으로 1개 이상의 클로로, 브로모, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 아릴, C1-C6-알카노일, 아로일 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고,
    R24는 아릴, 시아노, 알킬설포닐 또는 C1-C6-알킬이거나, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 의해 치환되거나 비치환된 알케닐이고, 이 때 R22이 아릴이고 R23이 아릴 또는 C1-C6-알킬인 경우 R24는 수소이고, 상기 R22, R23 및 R24의 전체 탄소수는 6 내지 14이고,
    R25는 C1-C6-알킬, 플루오르로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알케닐, 또는 일반식 R26-(CH2)e-의 기이고,
    R26은 아릴, 헤테로아릴, 아지도, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알카노일, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬 설포닐, C1-C6-알킬 설피닐, 퍼플루오로 C1-C6-알카노일 또는 니트로이거나, 또는 R26은 일반식 -NR28R29의 기이고,
    R28은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R29은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로사이클로알킬카보닐, C1-C6-알킬 설포닐 또는 C1-C6-알킬아미노티오카보닐이거나, 또는 R28과 R29는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 때 두번째 헤테로원자는 O, S 또는 N-R27이고,
    Q는 -(CH2)fO-, -(CH2)fS- 또는 -(CH2)f-이거나, 또는 f가 0인 경우 결합이고,
    R27은 수소, C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알카노일, 아로일 또는 C1-C6-알콕시카보닐이고,
    상기 고리 내의 탄소 원자는 C1-C6-알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환되고,
    e는 0 내지 4의 정수이고,
    f는 0 내지 3의 정수이고,
    점선은 존재하지 않거나 존재할 수 있는 결합을 의미한다]
    Z는 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X'가 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Z가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 Y-1에서, R22 및 R23은 C1-C6-알킬 또는 페닐이고 R24는 C1-C6-알킬이고, 이 때 R22가 아릴이고 R23이 아릴 또는 C1-C6-알킬인 경우 R24는 수소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 Y-1의 기가 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112005054554901-pct00136
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 Y-2에서, Q가 (CH2)f-이거나, 또는 f가 0인 경우 Q가 결합인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    f가 1, 2 또는 3인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 Y-2에서, R26이 아릴, 헤테로아릴, 아지도, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알카노일, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬 설포닐, C1-C6-알킬 설피닐 또는 니트로이거나; 또는 R26이 화학식 -NR28R29의 기이고, 이 때 R28이 수소 또는 C1-C6-알킬이고 R29가 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알카노일, 아로일, C1-C6-알킬 설포닐이거나, 또는 R28 및 R29가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하나의 산소 원자를 포함하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R28이 수소인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R26이 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬, 시아노로 일치환되거나 비치환된 아릴, 또는 메틸로 치환되거나 또는 비치환된 테트라졸릴이거나, 또는 R26이 C1-C6-알콕시로 이치환된 페닐인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R26이 클로로, 메톡시 또는 메틸로 일치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  12. 제 8 항에 있어서,
    R26이 CH3S(O)2-, CH3S-, CH3SO-, CH3O-, CH3CO-, NC-, N3- 또는 HO-인 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서,
    R29의 C1-C6-알카노일기에서 알킬기가 C1-C6-알콕시, 플루오로, 페닐, 사이클로알킬, C1-C6-알콕시 카보닐, 아미노 또는 C1-C6-알콕시카보닐 아미노로 치환되거나 비치환된 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    치환되거나 비치환된 C1-C6-알카노일기가 CH3CO-, (CH3)3CCO-, CH3(CH2)3CHCH3CO-, CH3OCH2CO-, CF3CO-, C6H5CH2CO-, CH3OCO(CH2)2CO-, 사이클로펜틸CH2CO-, H2NCH2CO 또는 (CH3)3COCONH(CH2)2CO-인 화합물.
  15. 제 8 항에 있어서,
    R29에서 아미노카보닐기가 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 카보닐, 모노사이클릭 아릴 또는 벤질로 치환되거나 비치환된 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    치환되거나 비치환된 아미노카보닐기가 H2NCO-, CH3NHCO-, CH3OCONHCO-, C6H4NO2NHCO- 또는 C6H5CH2NHCO-인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R29가 (CH3)3COCO-, 메틸아미노티오카보닐, 4-메톡시페닐카보닐, 3-트리플루오로메틸페닐카보닐,
    Figure 112005054554901-pct00137
    이거나, 또는 -NR28R29가 -NH2 또는 -N(CH3)2이고, 이 때 R28 및 R29가 함께 4-모르폴리닐을 형성하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    화학식 Y-2의 기가 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 기인 화합물:
    Figure 112005054554901-pct00138
  19. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-6에서, R15 및 R16이 독립적으로 수소, 아로일, 할로겐, 니트로, 퍼플루오로 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 또는 시아노이거나, 또는 R15가 페녹시이고 R16이 수소인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    화학식 X-6에서, R15 및 R16 기가 독립적으로 수소, 메틸, 니트로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 시아노인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-6에서 R1이 수소인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-6에서 a가 0인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-6의 기가 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112005054554901-pct00139
  24. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7에서, Het가 1, 2 또는 3개의 질소, 또는 질소와 황, 또는 질소와 산소를 함유하는 5-원 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    헤테로방향족 고리가 단독으로 하기 구조식의 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112005054554901-pct00179
  26. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7에서, Het가 헤테로원자로서 1 내지 3개의 질소를 함유하는 비사이클릭 헤테로방향족 고리인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    비사이클릭 헤테로방향족 고리가 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐 또는
    Figure 112005054554901-pct00141
    인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7에서, R15가 수소, 니트로, C1-C6-알킬 설포닐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 퍼플루오로 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알카노일 또는 아릴인 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R15가 이소프로필, 메틸 또는 페닐인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7에서, R16이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬 또는 퍼플루오로 C1-C6-알킬인 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R16이 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7에서, R30이 수소 또는 C1-C6-알킬인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7의 기가 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112005054554901-pct00142
  34. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-10에서, R18이 할로겐으로 일치환되거나 비치환된 페닐 또는 페닐 C1-C6-알킬인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    R18이 페닐, 클로로페닐 또는 페닐에틸인 화합물.
  36. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-10에서, R19가 피리딜 또는 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬이고, 이 때 페닐 고리는 C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로 일치환되거나 비치환되는 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R19가 메틸, 이소부틸, 벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-피리딜메틸인 화합물.
  38. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-10에서, R20이 치환되거나 비치환된 C1-C6-알카노일인 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    R20이 아세틸, 부티릴, 페녹시아세틸, 숙시닐 또는 글루타릴인 화합물.
  40. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-10의 기가 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112005054554901-pct00143
    Figure 112005054554901-pct00144
    Figure 112005054554901-pct00145
    Figure 112005054554901-pct00146
  41. 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2-니트로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌,
    N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌,
    N-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로펜틸]카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌,
    N-[[1-[(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-4-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(페닐메틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[N-(1,1-디메틸에틸)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(트리플루오로아세틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(2-아미노-1-옥소에틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥소에틸]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-[[(메톡시)카보닐]아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(메틸설포닐)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(아세틸)(메틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[[(메틸아미노)카보닐](메틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-[(메톡시카보닐)-(메틸)아미노]에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-(메틸설포닐)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-(메틸설피닐)에틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌,
    4-[[(2,4-디메틸피리딘-3-일)카보닐]아미노]-N-[[1-[4-(메틸설포닐)부틸]사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 및
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(4-메톡시페닐메틸)사이클로헥실]카보닐]-L-페닐알라닌.
  42. 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식의 화합물:
    Figure 112005054554901-pct00147
    Figure 112005054554901-pct00148
    Figure 112005054554901-pct00149
    Figure 112005054554901-pct00150
    Figure 112005054554901-pct00151
    Figure 112005054554901-pct00152
    Figure 112005054554901-pct00153
    Figure 112005054554901-pct00154
    Figure 112005054554901-pct00155
    Figure 112005054554901-pct00156
    Figure 112005054554901-pct00180
  43. 하기 화학식 1b의 화합물에서 보호기 또는 고체 지지기를 절단하고, 경우에 따라 하기 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112005054554901-pct00158
    화학식 1b
    Figure 112005054554901-pct00159
    상기 식에서,
    X, X', Z 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R은 보호기 또는 고체 지지기이다.
  44. 삭제
  45. 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 또는 천식의 치료에 약제로 사용하기 위한 하기 화학식 1의 화합물:
    화학식 1
    Figure 112006015791452-pct00181
    상기 식에서,
    X, X', Y 및 Z는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  46. 삭제
  47. 하기 화학식 1의 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 함유하는, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 또는 천식의 치료를 위한 약제:
    화학식 1
    Figure 112006015791452-pct00182
    상기 식에서,
    X, X', Y 및 Z는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
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