JPWO2003024933A1 - ２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、それを用いた医薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、並びにそれを有効成分として含有する医薬およびＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニストに関するものである。
Description
技術分野
本発明は新規な２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、ならびにそれらを有効成分として含有する医薬および細胞接着阻害剤に関する。
背景技術
接着現象は、細胞の活性化、移動、増殖、分化などの細胞間相互作用によってもたらされる複雑な生命現象に不可欠である。そして、このような細胞−細胞または細胞−細胞外マトリックスの相互作用には、インテグリン、免疫グロブリン、セレクチン、カドヘリンなどに分類される細胞接着分子が関与している。インテグリンはαβ−ヘテロダイマー構造を有し、１６種のα鎖および８種のβ鎖からなる。その一つであるインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）は、リンパ球、好酸球、好塩基球、単球に発現し、ＶＣＡＭ−１とフィブロネクチンがリガンドである。すなわち、ＶＬＡ−４はＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンを介した細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用において重要な役割を果たしている。また、インテグンＬＰＡＭ−１（α４β７）は、リンパ球、好酸球、好塩基球、単球に発現し、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチンとＭａｄＣＡＭ−１がリガンドである。ところで、白血球が炎症組織で機能するためには、血液中を循環している白血球が血管内皮細胞をくぐり抜けて炎症部位へと浸潤しなければならない。ＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１あるいはＭａｄＣＡＭ−１との結合は、白血球と血管内皮との強い接着をもたらす最も重要な機構の一つである。Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球および好酸球などの炎症性細胞はＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１を発現し、これらの細胞の炎症病巣への浸潤にＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１は強く関与している。そして、接着分子は、細胞間相互作用を介する細胞の活性化にも重要な役割を果たし、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１機構が好酸球を活性化させ脱顆粒を引き起こすこと、また、ＶＬＡ−４を介するシグナルが、リンパ球の抗原特異的な増殖活性化にも関与することが明らかにされている。
炎症などにおけるＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１の役割を解明するために、モノクローナル抗体によるこれら分子間の結合の阻害が試みられてきた。例えば、抗α４モノクローナル抗体は、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）およびＶＣＡＭ−１遺伝子導入ＣＯＳ細胞へのＶＬＡ−４発現性Ｒａｍｏｓ細胞の接着を阻害する。そして、いくつかの動物モデルで、抗体により治療または予防両方で効果が示された。例えば、ラットアジュバント関節炎モデル（Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒ Ｒｈｅｕｍａ．，１９９３，３６，９５）、接触性過敏症、遅延型過敏症モデル（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ａｎｄ Ｋｕｐｐｅｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，１５０，１１７２；Ｃｈｉｓｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，２３，６８２）で有意な効果が示された。また、実験的自己免疫脳脊髄炎（Ｙｅｄｎｏｃｋ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５６，６３）、喘息モデル（Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，９３，７７６）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）モデル（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，９２，３７２）でも抗体の作用が評価された。さらに、ＶＬＡ−４による細胞接着が、リウマチ性関節炎、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、遅発性タイプのアレルギー、多発性硬化症、動脈硬化、臓器移植および種々の悪性腫瘍において役割を果たすことが示された。
したがって、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４（α４β１）および／またはＬＰＡＭ−１（α４β７）インテグンの遮断は、炎症疾患をはじめとする上記の種々疾患の治療に関して有効である。
ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニストとして既に低分子化合物が提示されている。それらは、特許公報ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ０１／１４３２８、ＷＯ９９／０６４３１、ＷＯ９９／０６４３２、ＷＯ９９／０６４３６、ＷＯ９９／１０３１２、ＷＯ９９／４８８７９、ＷＯ００／１８７５９、ＷＯ００／２０３９６、ＷＯ９９／３６３９３、ＷＯ９９／５２８９８、ＷＯ９９／６２９０１、ＷＯ００／６７７４６、ＷＯ０２／０８２０６に記載されている。これらに記載されている化合物は、ウレア構造またはフェニルアラニン構造等を有するものであり、本発明の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸構造を有するものではなく、また、いずれの化合物も、経口投与におけるバイオアベイラビリティーの欠如、生体内での容易な分解性などの問題点が残されている。それ故に、治療および予防の使用に好ましい性質を有するＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１のアンタゴニスト作用を示す化合物が必要となる。
発明の開示
本発明は、このようなＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療および予防に鑑みなされたものであって、経口吸収性および生体内での動態に優れたＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト作用を示す化合物である新規な２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を提供することを課題とする。また本発明は、ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療および予防に有用なＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト、ならびに医薬を提供することを課題とする。
本発明者らは、これらの課題を解決するため鋭意研究を行った結果、２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体が優れたα４インテグリンに対する阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
［式中、Ｈｅｔは芳香族ヘテロ環を示し、Ｘ１〜Ｘ５は、それぞれ独立して水素原子、有機基を有しない置換基、ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ１Ｒ２または−ＣＯＮＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または末端に結合手をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基を示し、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３はたがいに結合して、ヘテロ原子、二重結合または置換基を有していてもよい環を形成することができる。）を示す。Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つが隣接する炭素原子に結合している場合は、その２つがたがいに結合してベンゼン環またはメチレンジオキシ基を形成していてもよい。］
で表されることを特徴とする２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、
（２）一般式（Ｉ）において、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも一方が、一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）
［式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を示し、Ｒ１１は一般式（ＶＩ）または一般式（ＶＩＩ）
（ただし、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、有機基を有しない置換基、ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子または末端に結合手をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基を示し、Ｒ７とＲ８、Ｒ８とＲ９はたがいに結合して、ヘテロ原子、二重結合または置換基を有していてもよい環を形成することができる。）を示し、Ｈｅｔは芳香族ヘテロ環、Ｒ１０は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基である。）で表される基を示す。］
のいずれかで表される基である上記（１）項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、
（３）一般式（Ｉ）において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基またはアルキルチオ基で表される基である上記（１）または（２）項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、
（４）Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが３位に置換した−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２である上記（３）に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、
（５）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬、
（６）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬、
（７）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするα４インテグリンに起因する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬、
（８）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬を投与することを特徴とする細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療または予防方法、
（９）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬を投与することを特徴とするα４インテグリンに起因する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療または予防方法、
（１０）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする細胞接着阻害剤、
（１１）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするα４インテグリン阻害剤、
（１２）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするＶＬＡ−４アンタゴニスト、および
（１３）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするＬＰＡＭ−１アンタゴニスト、
を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
なお、本明細書において、炭素数の範囲については、各基が無置換である場合の炭素数の範囲を示すものとし、置換基部分の炭素数は含まないものとする（例えば、アリール基で置換されたアルキル基（アリールアルキル基）については、アリールアルキル基を構成しているアルキル部分の炭素数のみの範囲を示し、アリール部分の炭素数は含まないものとする）。
本発明の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩は、一般式（Ｉ）
で表される構造を有する化合物またはその塩である。
前記一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔは芳香族ヘテロ環を示し、Ｘ１〜Ｘ５は、それぞれ独立して水素原子、有機基を有しない置換基、ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ１Ｒ２または−ＣＯＮＲ１Ｒ２を示す。
前記Ｈｅｔで示される芳香族ヘテロ環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３種のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環を挙げることができる。ここで、前記芳香族ヘテロ環には、無置換の芳香族ヘテロ環および置換基を有する芳香族ヘテロ環の双方が含まれ、さらに２以上の環が縮合した構造のものも含まれる（本明細書において「芳香族ヘテロ環」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）。その具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、チアナフテン、プリン等のヘテロ環が挙げられる。
前記有機基を有しない置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基およびカルボキシル基を挙げることができる。ここで、ハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
前記ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基としては、例えば、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数２〜１５のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニル基、炭素数７〜１１のアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基を挙げることができる。
前記炭素数１〜１５のアルキル基には、無置換のアルキル基および置換基を有するアルキル基の双方が含まれ、また、アルキル鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよく、また１以上の環状構造を有する炭素数３〜１５のシクロアルキル基であってもよい（本明細書において「アルキル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。炭素数１〜１５の無置換のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−デシル基などの直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられる。また、炭素数３〜１５のシクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
前記アルキル基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＮＲＲ’等が挙げられる（本明細書においてアルキル基を含む置換基（例えばアルコキシ基、アルキルチオ基）のアルキル基部分の置換基についても、特に断らない限り同様の置換基が挙げられる）。ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基またはヘテロアリール基を表す。前記アルキル基がハロゲン原子で置換されたハロゲン化アルキル基である場合、ハロゲン化アルキル基としては炭素数１〜１５のものが挙げられ、その具体例としては、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、１−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。前記アルキル基がアリール基で置換されたアルキル基である場合、前記アリール基としては炭素数６〜１０の無置換または１〜３置換された単環または２環性のアリール基が挙げられ、その具体例としては、ベンジル基、２−フェネチル基、１−フェネチル基、１−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基などを挙げることができる。前記アリールアルキル基のアリール部分がさらに置換されていてもよく、該置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基等が挙げられる。
前記アルキル基がヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールアルキル基である場合、その具体例としては、２−ピリジルメチル基、３−フリルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基などが挙げられる。前記アルキル基がアルコキシ基で置換されたアルコキシアルキル基である場合、アルコキシ基としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ、その具体例としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソプロポキシメチル基、２−メトキシエチル基、１−メトキシイソプロピル基などが挙げられる。
また、前記置換基を有するアルキル基には、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲおよび−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒで表されるアルキル基が含まれる。ｎは１〜３のいずれかの整数を表し、ＲおよびＲ’については、前述と同義であり、その具体例についても同様である。
前記炭素数２〜１５のアルケニル基には、無置換のアルケニル基および置換基を有するアルケニル基の双方が含まれ、アルケニル鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよく、また１以上の環状構造を有するシクロアルケニル基であってもよい（本明細書において「アルケニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記アルケニル基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＮＲＲ’等が挙げられる。ここで、ＲおよびＲ’は前述の定義の通りである。前記アルケニル基の具体例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチルプロペニル基などが挙げられる。また、前記アルケニル基がアリール基で置換されたアリールアルケニル基である場合、前記アリールアルケニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり、その具体例としては２−フェニルビニル基などが挙げられる。前記アリールアルケニル基のアリール部分はさらに置換されていてもよく、該置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基等が挙げられる。
前記炭素数２〜１５のアルキニル基には、無置換のアルキニル基および置換基を有するアルキニル基の双方が含まれ、アルキニル鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよい（本明細書において「アルキニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記アルキニル基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＮＲＲ’等が挙げられる。ここで、ＲおよびＲ’は前述の定義の通りである。前記アルキニル基の具体例としては、ヘキシニル基、フェニルエチニル基、ピリジルエチニル基などが挙げられる。また、前記アルキニル基がアリール基で置換されたアリールアルキニル基である場合、前記アリールアルキニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義である。前記アリールアキニル基のアリール基部分はさらに置換されていてもよく、該置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、水酸基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基等が挙げられる。
前記炭素数６〜１０のアリール基には、無置換のアリール基および置換基を有するアリール基の双方が含まれる（本明細書において「アリール基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。炭素数６〜１０の無置換のアリール基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
前記アリール基が置換基を有する場合、該置換基としては、炭素数１〜１０のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＳＯＲおよび−ＳＯ２Ｒ等（本明細書においてアリール基を含む置換基（例えばアリールオキシ基、アリールチオ基）のアリール基部分の置換基についても、特に断らない限り同様の置換基が挙げられる）。ＲおよびＲ’については、前述と同義であり、その具体例についても同様である。置換基を有するアリール基としては、ｏ−トリル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３−クロロフェニル基、２−シアノフェニル基、ビフェニル基等が挙げられる。
前記ヘテロアリール基とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１〜３種のヘテロ原子を１以上含む芳香族ヘテロ環からなる基をいい、前記ヘテロアリール基には、無置換のヘテロアリール基および置換基を有するヘテロアリール基の双方が含まれる（本明細書において「ヘテロアリール基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記ヘテロアリール基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、前述のアルキル基、前述のアリール基、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＳＯＲおよび−ＳＯ２Ｒ等（本明細書においてヘテロアリール基を含む置換基（例えばヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基）のヘテロアリール基部分の置換基についても、特に断らない限り同様の置換基が挙げられる）。ＲおよびＲ’については、前述と同義であり、その具体例についても同様である。前記ヘテロアリール基の具体例としては、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、インドリル基、テトラゾリル基、キノリル基などが挙げられる。
前記炭素数１〜１５のアルコキシ基には、無置換のアルコキシ基および置換基を有するアルコキシ基の双方が含まれ、アルコキシ基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルコキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。炭素数１〜１５の無置換のアルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシ基が、アルコキシ基で置換されたアルコキシアルコキシ基である場合、その具体例としては、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシメトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基が、アリール基で置換されたアリールアルコキシ基である場合、置換基である前記アリール基としては炭素数６〜１０のものが挙げられ、前記アリールアルコキシ基の具体例としては、ベンジルオキシ基、１−ナフチルメトキシ基、２−ナフチルメトキシ基、１−フェニルエトキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基などが挙げられる。前記アルコキシ基が、ヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールアルコキシ基である場合、その具体例としては、２−ピリジルメトキシ基、（３，５−ジクロロピリド−４−イル）メトキシ基、２−（インドール−１−イル）エトキシ基などが挙げられる。
前記炭素数６〜１０のアリールオキシ基には、無置換のアリールオキシ基および置換基を有するアリールオキシ基の双方が含まれ、アリールオキシ基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールオキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。炭素数６〜１０の無置換のアリールオキシ基の具体例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。置換基を有する前記アリールオキシ基の具体例としては、２−クロロフェノキシ基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールオキシ基には、無置換のヘテロアリールオキシ基および置換基を有するヘテロアリールオキシ基の双方が含まれ、ヘテロアリールオキシ基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールオキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールオキシ基の具体例としては、４−ピリジロキシ基、２−ピリミジロキシ基などが挙げられる。
前記炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基には、無置換のアルコキシカルボニル基および置換基を有するアルコキシカルボニル基の双方が含まれ、アルコキシカルボニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルコキシカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
前記炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基には、無置換のアリールオキシカルボニル基および置換基を有するアリールオキシカルボニル基の双方が含まれ、アリールオキシカルボニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールオキシカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールオキシカルボニル基の具体例としては、フェノキシカルボニル基、ナフトキシカルボニル基等が挙げられる。
前記ヘテロアリールオキシカルボニル基には、無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基および置換基を有するヘテロアリールオキシカルボニル基の双方が含まれ、ヘテロアリールオキシカルボニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールオキシカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールオキシカルボニル基の具体例としては、４−ピリジロキシカルボニル基等が挙げられる。
前記炭素数２〜１６のアルキルカルボニル基には、無置換のアルキルカルボニル基および置換基を有するアルキルカルボニル基の双方が含まれ、アルキルカルボニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルカルボニル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブタノイル基、イソブタノイル基などが挙げられる。
前記炭素数７〜１１のアリールカルボニル基には、無置換のアリールカルボニル基および置換基を有するアリールカルボニル基が含まれ、アリールカルボニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり本明細書において「アリールカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールカルボニル基の具体例としては、３−クロロベンゾイル基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールカルボニル基には、無置換のヘテロアリールカルボニル基および置換基を有するヘテロアリールカルボニル基が含まれ、ヘテロアリールカルボニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールカルボニル基の具体例としては、２−チオフェンカルボニル基などが挙げられる。
前記炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基には、無置換のアルキルカルボニロキシ基および置換基を有するアルキルカルボニロキシ基の双方が含まれ、アルキルカルボニロキシ基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルカルボニロキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルカルボニロキシ基の具体例としては、アセトキシ基などが挙げられる。
前記炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基には、無置換のアリールカルボニロキシ基および置換基を有するアリールカルボニロキシ基の双方が含まれ、アリールカルボニロキシ基を構成しているアリール基について、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールカルボニロキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールカルボニロキシ基の具体例としては、ベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールカルボニロキシ基には、無置換のヘテロアリールカルボニロキシ基および置換基を有するヘテロアリールカルボニロキシ基の双方が含まれ、ヘテロアリールカルボニロキシ基を構成しているヘテロアリール基について、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールカルボニロキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールカルボニロキシ基の具体例としては、３−ピリジンカルボニロキシ基等が挙げられる。
前記炭素数１〜１５のアルキルチオ基には、無置換のアルキルチオ基および置換基を有するアルキルチオ基の双方が含まれ、アルキルチオ基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルチオ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルチオ基の具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基などが挙げられる。
前記炭素数６〜１０のアリールチオ基には、無置換のアリールチオ基および置換基を有するアリールチオ基の双方が含まれ、アリールチオ基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールチオ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールチオ基の具体例としては、フェニルチオ基、トリルチオ基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールチオ基には、無置換のヘテロアリールチオ基および置換基を有するヘテロアリールチオ基の双方が含まれ、ヘテロアリールチオ基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールチオ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールチオ基の具体例としては、ピリジルチオ基、イミダゾリジルチオ基、チエニルチオ基などが挙げられる。
前記炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基には、無置換のアルキルスルホニル基および置換基を有するアルキルスルホニル基の双方が含まれ、アルキルスルホニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルスルホニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルスルホニル基の具体例としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基などが挙げられる。
前記炭素数６〜１０のアリールスルホニル基には、無置換のアリールスルホニル基および置換基を有するアリールスルホニル基の双方が含まれ、アリールスルホニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールスルホニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールスルホニル基の具体例としては、ベンゼンスルホニル基、フルオロベンゼンスルホニル基、トシル基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールスルホニル基には、無置換のヘテロアリールスルホニル基および置換基を有するヘテロアリールスルホニル基の双方が含まれ、ヘテロアリールスルホニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールスルホニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールスルホニル基の具体例としては、２−ピリジルスルホニル基、２−チエニルスルホニル基などが挙げられる。
前記炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基には、無置換のアルキルスルフィニル基および置換基を有するアルキルスルフィニル基の双方が含まれ、アルキルスルフィニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルスルフィニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルスルフィニル基の具体例としては、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基などが挙げられる。
前記炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基には、無置換のアリールスルフィニル基および置換基を有するアリールスルフィニル基の双方が含まれ、アリールスルフィニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールスルフィニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールスルフィニル基の具体例としては、ベンゼンスルフィニル基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールスルフィニル基には、無置換のヘテロアリールスルフィニル基および置換基を有するヘテロアリールスルフィニル基の双方が含まれ、ヘテロアリールスルフィニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールスルフィニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールスルフィニル基の具体例としては、２−ピリジルスルフィニル基、２−チエニルスルフィニル基等が挙げられる。
前記−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＣＯＮＲ１Ｒ２におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または末端に結合をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基を示す。末端に結合手をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基としては、例えば炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールオキシ基を挙げることができる。これらの基については、前述の定義の通りであり、具体例についても同様である。
また、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３はたがいに結合して、ヘテロ原子、二重結合、置換基を有していてもよい環を形成することができる。上記ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を挙げることができる。形成される環としては、ラクタム、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヒダントイン等が挙げられる。また、形成される環が置換されている場合の置換基としては、前述のＸ１〜Ｘ５がそれぞれ表す基が挙げられる。
また、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つが隣接する炭素原子に結合している場合は、その２つがたがいに結合してベンゼン環またはメチレンジオキシ基を形成することができる。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも一方が、一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）
［式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を示し、Ｒ１１は一般式（ＶＩ）または一般式（ＶＩＩ）
で表される基を示す。］
のいずれかで表される基である化合物を好ましく挙げることができる。
前記一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、有機基を有しない置換基、ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＮＲ７Ｒ８を示す。また、式中Ｈｅｔは芳香族ヘテロ環、Ｒ１０は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を示す。
前記Ｒ５およびＲ６のうちの有機基を有しない置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基およびカルボキシル基を挙げることができる。また、ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基としては、例えば、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数２〜１５のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニル基、炭素数７〜１１のアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基を挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０がそれぞれ表すアルキル基については、前述の定義の通りであり、具体例についても同様である。Ｒ５およびＲ６がそれぞれ表すハロゲン原子、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルカルボニロキシ基、アリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基については、前述の定義の通りであり、その具体例についても同様である。
一方、前記−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮＲ８Ｒ９および−ＣＯＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子または末端に結合手をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基を示す。末端に結合手をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基としては、例えば炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールオキシ基を挙げることができる。これらの基については、前述の定義の通りであり、具体例についても同様である。
また、Ｒ７とＲ８、Ｒ８とＲ９はたがいに結合して、ヘテロ原子、二重結合または置換基を有していてもよい環を形成することができる。この環についても、前述のＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３の場合と同様である。
さらに、前記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基またはアルキルチオ基で表される基であるものが好ましく、特に、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが３位に置換した−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２であるものが好ましい。
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、有機酸との塩、無機酸との塩およびアミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩およびアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の例としては、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩などが挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸との塩の例としては、グリシン塩、アラニン塩、アルギニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などが挙げられる。
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、以下の製造法Ａにより製造することができる。
製造法Ａ：
［式中、Ｘ１〜Ｘ５およびＨｅｔについては、前記一般式（Ｉ）中で定義した通りである。また、Ｒａは炭素数１〜１５のアルキル基、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。］
（工程１）
一般式１で表されるフェニル酢酸誘導体に、適当な中性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、低温下、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を作用させエノラートアニオンを発生させた後、一般式２で表されるハライドを作用させて、対応する一般式３の化合物を製造することができる。
（工程２）
一般式３で表されるアルキルエステル誘導体を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液を用いて、アルカリ条件下で加水分解反応を行うことにより、一般式４で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、水と混和しうる有機溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどが好ましい。反応温度は特に限定されず、通常、０〜１００℃で行われ、反応時間は３０分〜６時間が好ましい。
前記工程１で用いられる一般式２で表される化合物は、例えばピコリルハライドの場合、以下に示す製造方法Ｂによって合成することができる。
製造法Ｂ：
［式中、Ｘ４、Ｘ５およびＨａｌは、前述の定義の通りである。また、Ｒｂは炭素数１〜１５のアルキル基を表す。］
（工程１）
一般式５で表されるニコチン酸エチルエステル誘導体に、適当な中性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を作用させることにより、対応する一般式６の化合物を製造することができる。
（工程２）
一般式６で表される化合物における水酸基は、この分野でよく知られ認められた方法で塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子へと変換することができる。例えば、一般式６の化合物をジクロロメタン中で、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を作用させることにより臭化物へと変換することができる。反応溶媒としては反応を著しく阻害する溶媒でなければ特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどが好ましい。
前述の製法により製造される本発明の化合物は、遊離化合物、その塩、その各種溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）、または結晶多形の物質として単離精製される。本発明の化合物が塩である場合、薬理学的に許容される塩は、常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行われる。また光学異性体は不斉合成や適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物における各置換基の例を表１〜表４に示すと共に、表１〜表４に示す化合物とは別のタイプの化合物の例を表４のあとに構造式で示す。
なお、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す。
本発明の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩は、優れたＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト作用を示し、白血球の接着および浸潤により惹起される疾患、またはＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１依存性接着過程がある役割を果たす疾患の治療または予防用医薬として有用である。その様な疾患としては、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患、およびそれらに伴う各種臓器炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻閉、鼻炎などのアレルギー性疾患、クローン病などを含む炎症性腸疾患、腎炎、肝炎、中枢神経系の炎症性疾患、心臓血管性疾患、動脈硬化症、糖尿病、種々の悪性腫瘍、移植臓器の損傷予防、腫瘍増殖または転移阻止などが挙げられる。
本発明の化合物は、全身的または局所的に、経口、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などの方法で投与されるが、中でも経口投与が望ましい。また剤形は投与経路に応じて便宜選択することができ、例えば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、シロップ剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、注射剤、座剤などがあげられる。またこれらの製剤は、賦形剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などを配合し製造することができる。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などの条件によって適宜決定すればよく、例えば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常１回量として、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲であればよく、１日１〜３回投与するのが好ましい。
実施例
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、以下の実施例において測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトルメーター（２７０ＭＨｚ、日本電子（株）製）で測定し、δ値はｐｐｍで示した。結合定数（Ｊ）はＨｚで示し、解裂様式は、ｓ ＝ ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ ＝ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ ＝ ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ ＝ ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ ＝ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、ｂｒ ＝ ｂｒｏａｄと略した。低分解能質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）測定には日本電子（株）製ＪＭＳ−ＨＸ−１１０Ａ型を使用した。
また、以下の一般式および表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を表す。
実施例１
３−［２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）ピリド−５−イル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
下記の構造の化合物（Ｉ−ａ）
を、以下に示す反応式に従って製造した。
（式中、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリン、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを示す。）
６−アミノニコチン酸（ａ）１１．５ｇ（８３ｍｍｏｌ）をエタノール８５ｍＬに溶解し、濃硫酸２．５ｍＬを加え２４時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、氷水１５０ｍＬに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、真空で溶媒を蒸発し、６−アミノニコチン酸エチルエステル（ｂ）１０．０ｇ（収率７３％）を白色固体として得た。
ジクロロメタン１５０ｍＬ中に６−アミノニコチン酸エチルエステル（ｂ）１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン９．２ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（ｃ）９．５ｍＬ（６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。さらにＮ−メチルモルホリン９．２ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（ｃ）９．５ｍＬ（６６ｍｍｏｌ）を加え４日間攪拌した。水を加え、溶媒を真空で除去した。水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空で溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（容量比）＝４００：１〜２００：１）で精製することにより、Ｎ，Ｎ−ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−アミノニコチン酸エチルエステル（ｄ）１４．０ｇ（収率４５％）を得た。
テトラヒドロフラン２００ｍＬ中に、Ｎ，Ｎ−ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−アミノニコチン酸エチルエステル（ｄ）１４．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）を溶解した。０℃で水素化リチウムアルミニウム２１ｇ（５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液を滴下し２．５時間攪拌した。酢酸エチル１５ｍＬ、塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（容量比）＝２５：１）で精製することにより、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（ｅ）３．４ｇ（収率２７％）を得た。
ジクロロメタン４０ｍＬ中に２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（ｅ）８５５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を溶解し、四臭化炭素９０５ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン５７３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え２．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、真空で溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝３：１〜２：１）で精製することにより、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−ブロモメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）ベンズアミド（ｆ）収量６３１ｍｇ（収率６５％）を得た。
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸２５．０ｇ（１２７ｍｍｏｌ）をエタノール６００ｍＬに溶解し、濃硫酸３．２ｍＬを加え６時間加熱還流した。反応後真空で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで溶解した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル２８．３ｇ（収率９９％）を黄色の固体として得た。
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル２８．２ｇ（１２５ｍｍｏｌ）をアセトン７００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム８６．５ｇ（６２６ｍｍｏｌ）の存在下ヨウ化メチル２３．４ｍＬ（３７６ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。固形物をろ過した後真空で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで溶解した。食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝３：１）で精製することにより、４−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル２９．６ｇ（収率９９％）を得た。
４−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル１３．５ｇ（５６ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド６．１ｍＬ（６７ｍｍｏｌ）と１０重量％パラジウム炭素１．３ｇをメタノール２８０ｍＬに溶解し、水素雰囲気下（０．２９ＭＰａ）１４時間攪拌した。セライトでパラジウム炭素をろ過した後、真空で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝６：１）で精製することにより、３−イソブチルアミノ−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル１４．８ｇ（収率１００％）を黄色シロップとして得た。
３−イソブチルアミノ−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル３１．２ｇ（１１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６００ｍＬに溶解し、０℃でピバロイルクロリド１５．９ｍＬ（１２９ｍｍｏｌ）を加えた。さらにトリエチルアミン３６．１ｍＬ（２５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。クロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝３：１）で精製することにより、３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（ｇ）３６．２ｇ（収率８９％）を白色固体として得た。
３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（ｇ）１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、−７８℃で２ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン、テトラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液０．２６ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−ブロモメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）ベンズアミド（ｆ）２７７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを滴下した。室温に昇温して、さらに１時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で処理した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空で溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝２：１）で精製することにより、３−｛６−［ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（ｈ）収量２４５ｍｇ（収率７１％）を得た。
３−｛６−［ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（ｈ）２４０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬとテトラヒドロフラン５ｍＬの混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシド４９ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。真空で溶媒を除去した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で処理した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空で溶媒を除去した。残渣をメタノール５ｍＬとテトラヒドロフラン５ｍＬの混合溶媒に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液０．４５ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ）を加え１６時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で処理した。真空で溶媒を蒸発し、残渣に水を加え沈殿をろ過した。沈殿をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（容量比）＝２０：１〜１０：１）で精製することにより、３−［６−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸（Ｉ−ａ）収量５０ｍｇ（収率２８％）を得た。
物性値を以下の表５に示す。
実施例１と同様にして、以下の表５、表６および表７に示す実施例２〜１０の化合物を製造した。物性値を以下の表５、表６および表７に示す。
試験例１ ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着阻害試験
ヒトＶＣＡＭ−１遺伝子をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）と、ＶＬＡ−４を発現するヒト前骨髄球様細胞株ＨＬ−６０細胞間の接着に対する本発明化合物の阻害活性を下記の方法を用いて評価した。
上記のＶＣＡＭ−１発現ＣＨＯ細胞を９６穴培養プレートに１穴あたり７×１０３個添加し、コンフレントな状態になるまで１０重量％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）含Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地で３日間培養した。ＨＬ−６０細胞を０．４重量％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含ハンクス液に再浮遊し、５μＭの２’，７’−ｂｉｓ（ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）−５（６）−ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｐｅｎｔａ ａｃｅｔｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ（ＢＣＥＣＦ−ＡＭ）を添加してラベルした。ＦＣＳ不含ＲＰＭＩ１６４０培地で４×１０６個／ｍＬに再浮遊したＢＣＥＣＦラベルＨＬ−６０細胞懸濁液１８０μＬに、種々の濃度の各試験物質の溶液を２０μＬずつ添加して３７℃で１５分間前処置した。
その後、前処置したＨＬ−６０細胞を、ＶＣＡＭ−１発現ＣＨＯ細胞を培養した９６穴プレートに１穴あたり２×１０５個重層して、３７℃で５分間接着させた。その後プレートを０．４重量％ＢＳＡハンクス液で満たし、プレートシーラーでカバーしてプレートを逆さにして、更に４５分間培養した。洗浄後、１重量％ＮＰ−４０含有ＰＢＳを添加して細胞を破壊し、得られた上清の蛍光強度をｃｙｔｏ Ｆｌｕｏｒ ２３００蛍光測定システム（ミリポア製）で測定した。
またブランクとして、１重量％ＮＰ−４０含有ＰＢＳの蛍光強度、更にスタンダードとして、蛍光標識ＨＬ−６０浮遊液を２×１０５，１０５，２×１０４，１０４個／ｍＬとなるように１重量％ＮＰ−４０含有ＰＢＳに添加、細胞破壊を行い、得られた上清の蛍光強度を測定した。
各試験物質について上述の測定を行い、スタンダードの測定から作成される検量線により、コントロールおよび試験物質添加によるＶＣＡＭ−１発現ＣＨＯ細胞に接着した細胞数を測定し、次式により細胞接着抑制率（％）を算出した。
細胞接着抑制率（％）＝１００×［１−（試験物質添加群の接着細胞数
／コントロール群の接着細胞数）］
本試験により算出された各試験物質の５０％阻害濃度を下記の表８に示す。
実施例１、９および１０について、ＬＰＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１の接着阻害試験を行ったところ、接着阻害作用が確認された。
産業上の利用可能性
本発明によれば、ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療および予防に有効で、経口吸収性および生体内での動態に優れたＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト作用を示す新規な２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を提供することができる。また、本発明によれば、白血球の接着および浸潤により惹起される疾患またはＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１依存性接着過程がある役割を果たす疾患などのＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療または予防用医薬として有用な、ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニストおよび医薬を提供することができる。
本発明は新規な２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、ならびにそれらを有効成分として含有する医薬および細胞接着阻害剤に関する。
背景技術
接着現象は、細胞の活性化、移動、増殖、分化などの細胞間相互作用によってもたらされる複雑な生命現象に不可欠である。そして、このような細胞−細胞または細胞−細胞外マトリックスの相互作用には、インテグリン、免疫グロブリン、セレクチン、カドヘリンなどに分類される細胞接着分子が関与している。インテグリンはαβ−ヘテロダイマー構造を有し、１６種のα鎖および８種のβ鎖からなる。その一つであるインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）は、リンパ球、好酸球、好塩基球、単球に発現し、ＶＣＡＭ−１とフィブロネクチンがリガンドである。すなわち、ＶＬＡ−４はＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンを介した細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用において重要な役割を果たしている。また、インテグンＬＰＡＭ−１（α４β７）は、リンパ球、好酸球、好塩基球、単球に発現し、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチンとＭａｄＣＡＭ−１がリガンドである。ところで、白血球が炎症組織で機能するためには、血液中を循環している白血球が血管内皮細胞をくぐり抜けて炎症部位へと浸潤しなければならない。ＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１あるいはＭａｄＣＡＭ−１との結合は、白血球と血管内皮との強い接着をもたらす最も重要な機構の一つである。Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球および好酸球などの炎症性細胞はＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１を発現し、これらの細胞の炎症病巣への浸潤にＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１は強く関与している。そして、接着分子は、細胞間相互作用を介する細胞の活性化にも重要な役割を果たし、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１機構が好酸球を活性化させ脱顆粒を引き起こすこと、また、ＶＬＡ−４を介するシグナルが、リンパ球の抗原特異的な増殖活性化にも関与することが明らかにされている。
炎症などにおけるＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１の役割を解明するために、モノクローナル抗体によるこれら分子間の結合の阻害が試みられてきた。例えば、抗α４モノクローナル抗体は、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）およびＶＣＡＭ−１遺伝子導入ＣＯＳ細胞へのＶＬＡ−４発現性Ｒａｍｏｓ細胞の接着を阻害する。そして、いくつかの動物モデルで、抗体により治療または予防両方で効果が示された。例えば、ラットアジュバント関節炎モデル（Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒ Ｒｈｅｕｍａ．，１９９３，３６，９５）、接触性過敏症、遅延型過敏症モデル（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ａｎｄ Ｋｕｐｐｅｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，１５０，１１７２；Ｃｈｉｓｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，２３，６８２）で有意な効果が示された。また、実験的自己免疫脳脊髄炎（Ｙｅｄｎｏｃｋ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５６，６３）、喘息モデル（Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，９３，７７６）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）モデル（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，９２，３７２）でも抗体の作用が評価された。さらに、ＶＬＡ−４による細胞接着が、リウマチ性関節炎、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、遅発性タイプのアレルギー、多発性硬化症、動脈硬化、臓器移植および種々の悪性腫瘍において役割を果たすことが示された。
したがって、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４（α４β１）および／またはＬＰＡＭ−１（α４β７）インテグンの遮断は、炎症疾患をはじめとする上記の種々疾患の治療に関して有効である。
ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニストとして既に低分子化合物が提示されている。それらは、特許公報ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ０１／１４３２８、ＷＯ９９／０６４３１、ＷＯ９９／０６４３２、ＷＯ９９／０６４３６、ＷＯ９９／１０３１２、ＷＯ９９／４８８７９、ＷＯ００／１８７５９、ＷＯ００／２０３９６、ＷＯ９９／３６３９３、ＷＯ９９／５２８９８、ＷＯ９９／６２９０１、ＷＯ００／６７７４６、ＷＯ０２／０８２０６に記載されている。これらに記載されている化合物は、ウレア構造またはフェニルアラニン構造等を有するものであり、本発明の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸構造を有するものではなく、また、いずれの化合物も、経口投与におけるバイオアベイラビリティーの欠如、生体内での容易な分解性などの問題点が残されている。それ故に、治療および予防の使用に好ましい性質を有するＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１のアンタゴニスト作用を示す化合物が必要となる。
発明の開示
本発明は、このようなＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療および予防に鑑みなされたものであって、経口吸収性および生体内での動態に優れたＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト作用を示す化合物である新規な２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を提供することを課題とする。また本発明は、ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療および予防に有用なＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト、ならびに医薬を提供することを課題とする。
本発明者らは、これらの課題を解決するため鋭意研究を行った結果、２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体が優れたα４インテグリンに対する阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
で表されることを特徴とする２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、
（２）一般式（Ｉ）において、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも一方が、一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）
のいずれかで表される基である上記（１）項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、
（３）一般式（Ｉ）において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基またはアルキルチオ基で表される基である上記（１）または（２）項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、
（４）Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが３位に置換した−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２である上記（３）に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、
（５）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬、
（６）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬、
（７）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするα４インテグリンに起因する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬、
（８）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬を投与することを特徴とする細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療または予防方法、
（９）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬を投与することを特徴とするα４インテグリンに起因する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療または予防方法、
（１０）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする細胞接着阻害剤、
（１１）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするα４インテグリン阻害剤、
（１２）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするＶＬＡ−４アンタゴニスト、および
（１３）上記（１）ないし（４）項のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするＬＰＡＭ−１アンタゴニスト、
を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
なお、本明細書において、炭素数の範囲については、各基が無置換である場合の炭素数の範囲を示すものとし、置換基部分の炭素数は含まないものとする（例えば、アリール基で置換されたアルキル基（アリールアルキル基）については、アリールアルキル基を構成しているアルキル部分の炭素数のみの範囲を示し、アリール部分の炭素数は含まないものとする）。
本発明の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩は、一般式（Ｉ）
前記一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔは芳香族ヘテロ環を示し、Ｘ１〜Ｘ５は、それぞれ独立して水素原子、有機基を有しない置換基、ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ１Ｒ２または−ＣＯＮＲ１Ｒ２を示す。
前記Ｈｅｔで示される芳香族ヘテロ環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３種のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環を挙げることができる。ここで、前記芳香族ヘテロ環には、無置換の芳香族ヘテロ環および置換基を有する芳香族ヘテロ環の双方が含まれ、さらに２以上の環が縮合した構造のものも含まれる（本明細書において「芳香族ヘテロ環」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）。その具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、チアナフテン、プリン等のヘテロ環が挙げられる。
前記有機基を有しない置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基およびカルボキシル基を挙げることができる。ここで、ハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
前記ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基としては、例えば、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数２〜１５のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニル基、炭素数７〜１１のアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基を挙げることができる。
前記炭素数１〜１５のアルキル基には、無置換のアルキル基および置換基を有するアルキル基の双方が含まれ、また、アルキル鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよく、また１以上の環状構造を有する炭素数３〜１５のシクロアルキル基であってもよい（本明細書において「アルキル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。炭素数１〜１５の無置換のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−デシル基などの直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられる。また、炭素数３〜１５のシクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
前記アルキル基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＮＲＲ’等が挙げられる（本明細書においてアルキル基を含む置換基（例えばアルコキシ基、アルキルチオ基）のアルキル基部分の置換基についても、特に断らない限り同様の置換基が挙げられる）。ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基またはヘテロアリール基を表す。前記アルキル基がハロゲン原子で置換されたハロゲン化アルキル基である場合、ハロゲン化アルキル基としては炭素数１〜１５のものが挙げられ、その具体例としては、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、１−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。前記アルキル基がアリール基で置換されたアルキル基である場合、前記アリール基としては炭素数６〜１０の無置換または１〜３置換された単環または２環性のアリール基が挙げられ、その具体例としては、ベンジル基、２−フェネチル基、１−フェネチル基、１−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基などを挙げることができる。前記アリールアルキル基のアリール部分がさらに置換されていてもよく、該置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基等が挙げられる。
前記アルキル基がヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールアルキル基である場合、その具体例としては、２−ピリジルメチル基、３−フリルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基などが挙げられる。前記アルキル基がアルコキシ基で置換されたアルコキシアルキル基である場合、アルコキシ基としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ、その具体例としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソプロポキシメチル基、２−メトキシエチル基、１−メトキシイソプロピル基などが挙げられる。
また、前記置換基を有するアルキル基には、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲおよび−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒで表されるアルキル基が含まれる。ｎは１〜３のいずれかの整数を表し、ＲおよびＲ’については、前述と同義であり、その具体例についても同様である。
前記炭素数２〜１５のアルケニル基には、無置換のアルケニル基および置換基を有するアルケニル基の双方が含まれ、アルケニル鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよく、また１以上の環状構造を有するシクロアルケニル基であってもよい（本明細書において「アルケニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記アルケニル基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＮＲＲ’等が挙げられる。ここで、ＲおよびＲ’は前述の定義の通りである。前記アルケニル基の具体例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチルプロペニル基などが挙げられる。また、前記アルケニル基がアリール基で置換されたアリールアルケニル基である場合、前記アリールアルケニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり、その具体例としては２−フェニルビニル基などが挙げられる。前記アリールアルケニル基のアリール部分はさらに置換されていてもよく、該置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基等が挙げられる。
前記炭素数２〜１５のアルキニル基には、無置換のアルキニル基および置換基を有するアルキニル基の双方が含まれ、アルキニル鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよい（本明細書において「アルキニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記アルキニル基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＮＲＲ’等が挙げられる。ここで、ＲおよびＲ’は前述の定義の通りである。前記アルキニル基の具体例としては、ヘキシニル基、フェニルエチニル基、ピリジルエチニル基などが挙げられる。また、前記アルキニル基がアリール基で置換されたアリールアルキニル基である場合、前記アリールアルキニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義である。前記アリールアキニル基のアリール基部分はさらに置換されていてもよく、該置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、水酸基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基等が挙げられる。
前記炭素数６〜１０のアリール基には、無置換のアリール基および置換基を有するアリール基の双方が含まれる（本明細書において「アリール基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。炭素数６〜１０の無置換のアリール基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
前記アリール基が置換基を有する場合、該置換基としては、炭素数１〜１０のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＳＯＲおよび−ＳＯ２Ｒ等（本明細書においてアリール基を含む置換基（例えばアリールオキシ基、アリールチオ基）のアリール基部分の置換基についても、特に断らない限り同様の置換基が挙げられる）。ＲおよびＲ’については、前述と同義であり、その具体例についても同様である。置換基を有するアリール基としては、ｏ−トリル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３−クロロフェニル基、２−シアノフェニル基、ビフェニル基等が挙げられる。
前記ヘテロアリール基とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１〜３種のヘテロ原子を１以上含む芳香族ヘテロ環からなる基をいい、前記ヘテロアリール基には、無置換のヘテロアリール基および置換基を有するヘテロアリール基の双方が含まれる（本明細書において「ヘテロアリール基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記ヘテロアリール基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、前述のアルキル基、前述のアリール基、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＳＯＲおよび−ＳＯ２Ｒ等（本明細書においてヘテロアリール基を含む置換基（例えばヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基）のヘテロアリール基部分の置換基についても、特に断らない限り同様の置換基が挙げられる）。ＲおよびＲ’については、前述と同義であり、その具体例についても同様である。前記ヘテロアリール基の具体例としては、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、インドリル基、テトラゾリル基、キノリル基などが挙げられる。
前記炭素数１〜１５のアルコキシ基には、無置換のアルコキシ基および置換基を有するアルコキシ基の双方が含まれ、アルコキシ基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルコキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。炭素数１〜１５の無置換のアルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシ基が、アルコキシ基で置換されたアルコキシアルコキシ基である場合、その具体例としては、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシメトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基が、アリール基で置換されたアリールアルコキシ基である場合、置換基である前記アリール基としては炭素数６〜１０のものが挙げられ、前記アリールアルコキシ基の具体例としては、ベンジルオキシ基、１−ナフチルメトキシ基、２−ナフチルメトキシ基、１−フェニルエトキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基などが挙げられる。前記アルコキシ基が、ヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールアルコキシ基である場合、その具体例としては、２−ピリジルメトキシ基、（３，５−ジクロロピリド−４−イル）メトキシ基、２−（インドール−１−イル）エトキシ基などが挙げられる。
前記炭素数６〜１０のアリールオキシ基には、無置換のアリールオキシ基および置換基を有するアリールオキシ基の双方が含まれ、アリールオキシ基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールオキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。炭素数６〜１０の無置換のアリールオキシ基の具体例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。置換基を有する前記アリールオキシ基の具体例としては、２−クロロフェノキシ基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールオキシ基には、無置換のヘテロアリールオキシ基および置換基を有するヘテロアリールオキシ基の双方が含まれ、ヘテロアリールオキシ基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールオキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールオキシ基の具体例としては、４−ピリジロキシ基、２−ピリミジロキシ基などが挙げられる。
前記炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基には、無置換のアルコキシカルボニル基および置換基を有するアルコキシカルボニル基の双方が含まれ、アルコキシカルボニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルコキシカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
前記炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基には、無置換のアリールオキシカルボニル基および置換基を有するアリールオキシカルボニル基の双方が含まれ、アリールオキシカルボニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールオキシカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールオキシカルボニル基の具体例としては、フェノキシカルボニル基、ナフトキシカルボニル基等が挙げられる。
前記ヘテロアリールオキシカルボニル基には、無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基および置換基を有するヘテロアリールオキシカルボニル基の双方が含まれ、ヘテロアリールオキシカルボニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールオキシカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールオキシカルボニル基の具体例としては、４−ピリジロキシカルボニル基等が挙げられる。
前記炭素数２〜１６のアルキルカルボニル基には、無置換のアルキルカルボニル基および置換基を有するアルキルカルボニル基の双方が含まれ、アルキルカルボニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルカルボニル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブタノイル基、イソブタノイル基などが挙げられる。
前記炭素数７〜１１のアリールカルボニル基には、無置換のアリールカルボニル基および置換基を有するアリールカルボニル基が含まれ、アリールカルボニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり本明細書において「アリールカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールカルボニル基の具体例としては、３−クロロベンゾイル基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールカルボニル基には、無置換のヘテロアリールカルボニル基および置換基を有するヘテロアリールカルボニル基が含まれ、ヘテロアリールカルボニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールカルボニル基の具体例としては、２−チオフェンカルボニル基などが挙げられる。
前記炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基には、無置換のアルキルカルボニロキシ基および置換基を有するアルキルカルボニロキシ基の双方が含まれ、アルキルカルボニロキシ基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルカルボニロキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルカルボニロキシ基の具体例としては、アセトキシ基などが挙げられる。
前記炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基には、無置換のアリールカルボニロキシ基および置換基を有するアリールカルボニロキシ基の双方が含まれ、アリールカルボニロキシ基を構成しているアリール基について、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールカルボニロキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールカルボニロキシ基の具体例としては、ベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールカルボニロキシ基には、無置換のヘテロアリールカルボニロキシ基および置換基を有するヘテロアリールカルボニロキシ基の双方が含まれ、ヘテロアリールカルボニロキシ基を構成しているヘテロアリール基について、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールカルボニロキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールカルボニロキシ基の具体例としては、３−ピリジンカルボニロキシ基等が挙げられる。
前記炭素数１〜１５のアルキルチオ基には、無置換のアルキルチオ基および置換基を有するアルキルチオ基の双方が含まれ、アルキルチオ基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルチオ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルチオ基の具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基などが挙げられる。
前記炭素数６〜１０のアリールチオ基には、無置換のアリールチオ基および置換基を有するアリールチオ基の双方が含まれ、アリールチオ基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールチオ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールチオ基の具体例としては、フェニルチオ基、トリルチオ基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールチオ基には、無置換のヘテロアリールチオ基および置換基を有するヘテロアリールチオ基の双方が含まれ、ヘテロアリールチオ基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールチオ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールチオ基の具体例としては、ピリジルチオ基、イミダゾリジルチオ基、チエニルチオ基などが挙げられる。
前記炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基には、無置換のアルキルスルホニル基および置換基を有するアルキルスルホニル基の双方が含まれ、アルキルスルホニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルスルホニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルスルホニル基の具体例としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基などが挙げられる。
前記炭素数６〜１０のアリールスルホニル基には、無置換のアリールスルホニル基および置換基を有するアリールスルホニル基の双方が含まれ、アリールスルホニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールスルホニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールスルホニル基の具体例としては、ベンゼンスルホニル基、フルオロベンゼンスルホニル基、トシル基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールスルホニル基には、無置換のヘテロアリールスルホニル基および置換基を有するヘテロアリールスルホニル基の双方が含まれ、ヘテロアリールスルホニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールスルホニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールスルホニル基の具体例としては、２−ピリジルスルホニル基、２−チエニルスルホニル基などが挙げられる。
前記炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基には、無置換のアルキルスルフィニル基および置換基を有するアルキルスルフィニル基の双方が含まれ、アルキルスルフィニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルスルフィニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルスルフィニル基の具体例としては、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基などが挙げられる。
前記炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基には、無置換のアリールスルフィニル基および置換基を有するアリールスルフィニル基の双方が含まれ、アリールスルフィニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールスルフィニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールスルフィニル基の具体例としては、ベンゼンスルフィニル基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールスルフィニル基には、無置換のヘテロアリールスルフィニル基および置換基を有するヘテロアリールスルフィニル基の双方が含まれ、ヘテロアリールスルフィニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールスルフィニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールスルフィニル基の具体例としては、２−ピリジルスルフィニル基、２−チエニルスルフィニル基等が挙げられる。
前記−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＣＯＮＲ１Ｒ２におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または末端に結合をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基を示す。末端に結合手をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基としては、例えば炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールオキシ基を挙げることができる。これらの基については、前述の定義の通りであり、具体例についても同様である。
また、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３はたがいに結合して、ヘテロ原子、二重結合、置換基を有していてもよい環を形成することができる。上記ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を挙げることができる。形成される環としては、ラクタム、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヒダントイン等が挙げられる。また、形成される環が置換されている場合の置換基としては、前述のＸ１〜Ｘ５がそれぞれ表す基が挙げられる。
また、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つが隣接する炭素原子に結合している場合は、その２つがたがいに結合してベンゼン環またはメチレンジオキシ基を形成することができる。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも一方が、一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）
のいずれかで表される基である化合物を好ましく挙げることができる。
前記一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、有機基を有しない置換基、ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＮＲ７Ｒ８を示す。また、式中Ｈｅｔは芳香族ヘテロ環、Ｒ１０は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を示す。
前記Ｒ５およびＲ６のうちの有機基を有しない置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基およびカルボキシル基を挙げることができる。また、ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基としては、例えば、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数２〜１５のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニル基、炭素数７〜１１のアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基を挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０がそれぞれ表すアルキル基については、前述の定義の通りであり、具体例についても同様である。Ｒ５およびＲ６がそれぞれ表すハロゲン原子、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アルキルカルボニロキシ基、アリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基については、前述の定義の通りであり、その具体例についても同様である。
一方、前記−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮＲ８Ｒ９および−ＣＯＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子または末端に結合手をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基を示す。末端に結合手をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基としては、例えば炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールオキシ基を挙げることができる。これらの基については、前述の定義の通りであり、具体例についても同様である。
また、Ｒ７とＲ８、Ｒ８とＲ９はたがいに結合して、ヘテロ原子、二重結合または置換基を有していてもよい環を形成することができる。この環についても、前述のＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３の場合と同様である。
さらに、前記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基またはアルキルチオ基で表される基であるものが好ましく、特に、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが３位に置換した−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２であるものが好ましい。
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、有機酸との塩、無機酸との塩およびアミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩およびアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の例としては、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩などが挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸との塩の例としては、グリシン塩、アラニン塩、アルギニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などが挙げられる。
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、以下の製造法Ａにより製造することができる。
製造法Ａ：
（工程１）
一般式１で表されるフェニル酢酸誘導体に、適当な中性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、低温下、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を作用させエノラートアニオンを発生させた後、一般式２で表されるハライドを作用させて、対応する一般式３の化合物を製造することができる。
（工程２）
一般式３で表されるアルキルエステル誘導体を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液を用いて、アルカリ条件下で加水分解反応を行うことにより、一般式４で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、水と混和しうる有機溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどが好ましい。反応温度は特に限定されず、通常、０〜１００℃で行われ、反応時間は３０分〜６時間が好ましい。
前記工程１で用いられる一般式２で表される化合物は、例えばピコリルハライドの場合、以下に示す製造方法Ｂによって合成することができる。
製造法Ｂ：
（工程１）
一般式５で表されるニコチン酸エチルエステル誘導体に、適当な中性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を作用させることにより、対応する一般式６の化合物を製造することができる。
（工程２）
一般式６で表される化合物における水酸基は、この分野でよく知られ認められた方法で塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子へと変換することができる。例えば、一般式６の化合物をジクロロメタン中で、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を作用させることにより臭化物へと変換することができる。反応溶媒としては反応を著しく阻害する溶媒でなければ特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどが好ましい。
前述の製法により製造される本発明の化合物は、遊離化合物、その塩、その各種溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）、または結晶多形の物質として単離精製される。本発明の化合物が塩である場合、薬理学的に許容される塩は、常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行われる。また光学異性体は不斉合成や適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物における各置換基の例を表１〜表４に示すと共に、表１〜表４に示す化合物とは別のタイプの化合物の例を表４のあとに構造式で示す。
本発明の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩は、優れたＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト作用を示し、白血球の接着および浸潤により惹起される疾患、またはＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１依存性接着過程がある役割を果たす疾患の治療または予防用医薬として有用である。その様な疾患としては、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患、およびそれらに伴う各種臓器炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻閉、鼻炎などのアレルギー性疾患、クローン病などを含む炎症性腸疾患、腎炎、肝炎、中枢神経系の炎症性疾患、心臓血管性疾患、動脈硬化症、糖尿病、種々の悪性腫瘍、移植臓器の損傷予防、腫瘍増殖または転移阻止などが挙げられる。
本発明の化合物は、全身的または局所的に、経口、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などの方法で投与されるが、中でも経口投与が望ましい。また剤形は投与経路に応じて便宜選択することができ、例えば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、シロップ剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、注射剤、座剤などがあげられる。またこれらの製剤は、賦形剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などを配合し製造することができる。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などの条件によって適宜決定すればよく、例えば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常１回量として、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲であればよく、１日１〜３回投与するのが好ましい。
実施例
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、以下の実施例において測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトルメーター（２７０ＭＨｚ、日本電子（株）製）で測定し、δ値はｐｐｍで示した。結合定数（Ｊ）はＨｚで示し、解裂様式は、ｓ ＝ ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ ＝ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ ＝ ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ ＝ ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ ＝ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、ｂｒ ＝ ｂｒｏａｄと略した。低分解能質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）測定には日本電子（株）製ＪＭＳ−ＨＸ−１１０Ａ型を使用した。
また、以下の一般式および表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を表す。
実施例１
３−［２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）ピリド−５−イル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
下記の構造の化合物（Ｉ−ａ）
６−アミノニコチン酸（ａ）１１．５ｇ（８３ｍｍｏｌ）をエタノール８５ｍＬに溶解し、濃硫酸２．５ｍＬを加え２４時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、氷水１５０ｍＬに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、真空で溶媒を蒸発し、６−アミノニコチン酸エチルエステル（ｂ）１０．０ｇ（収率７３％）を白色固体として得た。
ジクロロメタン１５０ｍＬ中に６−アミノニコチン酸エチルエステル（ｂ）１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン９．２ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（ｃ）９．５ｍＬ（６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。さらにＮ−メチルモルホリン９．２ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（ｃ）９．５ｍＬ（６６ｍｍｏｌ）を加え４日間攪拌した。水を加え、溶媒を真空で除去した。水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空で溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（容量比）＝４００：１〜２００：１）で精製することにより、Ｎ，Ｎ−ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−アミノニコチン酸エチルエステル（ｄ）１４．０ｇ（収率４５％）を得た。
テトラヒドロフラン２００ｍＬ中に、Ｎ，Ｎ−ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−アミノニコチン酸エチルエステル（ｄ）１４．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）を溶解した。０℃で水素化リチウムアルミニウム２１ｇ（５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液を滴下し２．５時間攪拌した。酢酸エチル１５ｍＬ、塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（容量比）＝２５：１）で精製することにより、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（ｅ）３．４ｇ（収率２７％）を得た。
ジクロロメタン４０ｍＬ中に２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（ｅ）８５５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を溶解し、四臭化炭素９０５ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン５７３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え２．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、真空で溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝３：１〜２：１）で精製することにより、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−ブロモメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）ベンズアミド（ｆ）収量６３１ｍｇ（収率６５％）を得た。
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸２５．０ｇ（１２７ｍｍｏｌ）をエタノール６００ｍＬに溶解し、濃硫酸３．２ｍＬを加え６時間加熱還流した。反応後真空で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで溶解した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル２８．３ｇ（収率９９％）を黄色の固体として得た。
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル２８．２ｇ（１２５ｍｍｏｌ）をアセトン７００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム８６．５ｇ（６２６ｍｍｏｌ）の存在下ヨウ化メチル２３．４ｍＬ（３７６ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。固形物をろ過した後真空で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで溶解した。食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝３：１）で精製することにより、４−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル２９．６ｇ（収率９９％）を得た。
４−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル１３．５ｇ（５６ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド６．１ｍＬ（６７ｍｍｏｌ）と１０重量％パラジウム炭素１．３ｇをメタノール２８０ｍＬに溶解し、水素雰囲気下（０．２９ＭＰａ）１４時間攪拌した。セライトでパラジウム炭素をろ過した後、真空で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝６：１）で精製することにより、３−イソブチルアミノ−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル１４．８ｇ（収率１００％）を黄色シロップとして得た。
３−イソブチルアミノ−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル３１．２ｇ（１１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６００ｍＬに溶解し、０℃でピバロイルクロリド１５．９ｍＬ（１２９ｍｍｏｌ）を加えた。さらにトリエチルアミン３６．１ｍＬ（２５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。クロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝３：１）で精製することにより、３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（ｇ）３６．２ｇ（収率８９％）を白色固体として得た。
３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（ｇ）１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、−７８℃で２ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン、テトラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液０．２６ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−ブロモメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）ベンズアミド（ｆ）２７７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを滴下した。室温に昇温して、さらに１時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で処理した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空で溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝２：１）で精製することにより、３−｛６−［ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（ｈ）収量２４５ｍｇ（収率７１％）を得た。
３−｛６−［ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（ｈ）２４０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬとテトラヒドロフラン５ｍＬの混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシド４９ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。真空で溶媒を除去した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で処理した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空で溶媒を除去した。残渣をメタノール５ｍＬとテトラヒドロフラン５ｍＬの混合溶媒に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液０．４５ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ）を加え１６時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で処理した。真空で溶媒を蒸発し、残渣に水を加え沈殿をろ過した。沈殿をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（容量比）＝２０：１〜１０：１）で精製することにより、３−［６−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸（Ｉ−ａ）収量５０ｍｇ（収率２８％）を得た。
物性値を以下の表５に示す。
実施例１と同様にして、以下の表５、表６および表７に示す実施例２〜１０の化合物を製造した。物性値を以下の表５、表６および表７に示す。
ヒトＶＣＡＭ−１遺伝子をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）と、ＶＬＡ−４を発現するヒト前骨髄球様細胞株ＨＬ−６０細胞間の接着に対する本発明化合物の阻害活性を下記の方法を用いて評価した。
上記のＶＣＡＭ−１発現ＣＨＯ細胞を９６穴培養プレートに１穴あたり７×１０３個添加し、コンフレントな状態になるまで１０重量％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）含Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地で３日間培養した。ＨＬ−６０細胞を０．４重量％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含ハンクス液に再浮遊し、５μＭの２’，７’−ｂｉｓ（ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）−５（６）−ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｐｅｎｔａ ａｃｅｔｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ（ＢＣＥＣＦ−ＡＭ）を添加してラベルした。ＦＣＳ不含ＲＰＭＩ１６４０培地で４×１０６個／ｍＬに再浮遊したＢＣＥＣＦラベルＨＬ−６０細胞懸濁液１８０μＬに、種々の濃度の各試験物質の溶液を２０μＬずつ添加して３７℃で１５分間前処置した。
その後、前処置したＨＬ−６０細胞を、ＶＣＡＭ−１発現ＣＨＯ細胞を培養した９６穴プレートに１穴あたり２×１０５個重層して、３７℃で５分間接着させた。その後プレートを０．４重量％ＢＳＡハンクス液で満たし、プレートシーラーでカバーしてプレートを逆さにして、更に４５分間培養した。洗浄後、１重量％ＮＰ−４０含有ＰＢＳを添加して細胞を破壊し、得られた上清の蛍光強度をｃｙｔｏ Ｆｌｕｏｒ ２３００蛍光測定システム（ミリポア製）で測定した。
またブランクとして、１重量％ＮＰ−４０含有ＰＢＳの蛍光強度、更にスタンダードとして、蛍光標識ＨＬ−６０浮遊液を２×１０５，１０５，２×１０４，１０４個／ｍＬとなるように１重量％ＮＰ−４０含有ＰＢＳに添加、細胞破壊を行い、得られた上清の蛍光強度を測定した。
各試験物質について上述の測定を行い、スタンダードの測定から作成される検量線により、コントロールおよび試験物質添加によるＶＣＡＭ−１発現ＣＨＯ細胞に接着した細胞数を測定し、次式により細胞接着抑制率（％）を算出した。
細胞接着抑制率（％）＝１００×［１−（試験物質添加群の接着細胞数
／コントロール群の接着細胞数）］
本試験により算出された各試験物質の５０％阻害濃度を下記の表８に示す。
産業上の利用可能性
本発明によれば、ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療および予防に有効で、経口吸収性および生体内での動態に優れたＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト作用を示す新規な２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を提供することができる。また、本発明によれば、白血球の接着および浸潤により惹起される疾患またはＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１依存性接着過程がある役割を果たす疾患などのＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療または予防用医薬として有用な、ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニストおよび医薬を提供することができる。
Claims (13)
- 一般式（Ｉ）
［式中、Ｈｅｔは芳香族ヘテロ環を示し、Ｘ１〜Ｘ５は、それぞれ独立して水素原子、有機基を有しない置換基、ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ１Ｒ２または−ＣＯＮＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または末端に結合手をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基を示し、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３はたがいに結合して、ヘテロ原子、二重結合または置換基を有していてもよい環を形成することができる。）を示す。Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つが隣接する炭素原子に結合している場合は、その２つがたがいに結合してベンゼン環またはメチレンジオキシ基を形成していてもよい。］
で表されることを特徴とする２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩。 - 一般式（Ｉ）において、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも一方が、一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）
［式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を示し、Ｒ１１は一般式（ＶＩ）または一般式（ＶＩＩ）
（ただし、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、有機基を有しない置換基、ベンゼン環または芳香族ヘテロ環に直接に結合するか、あるいは酸素原子、硫黄原子、オキシカルボニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基、スルホニル基またはスルフィニル基を介して結合する炭化水素基若しくはヘテロアリール基、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子または末端に結合手をもつ酸素原子を有していてもよい炭化水素基若しくはヘテロアリール基を示し、Ｒ７とＲ８、Ｒ８とＲ９はたがいに結合して、ヘテロ原子、二重結合または置換基を有していてもよい環を形成することができる。）を示し、Ｈｅｔは芳香族ヘテロ環、Ｒ１０は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基である。）で表される基を示す。］
のいずれかで表される基である請求項１に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩。 - 一般式（Ｉ）において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基またはアルキルチオ基で表される基である請求項１または２に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩。
- Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが３位に置換した−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２である請求項３に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするα４インテグリンに起因する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬を投与することを特徴とする細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療または予防方法。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬を投与することを特徴とするα４インテグリンに起因する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療または予防方法。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする細胞接着阻害剤。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするα４インテグリン阻害剤。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするＶＬＡ−４アンタゴニスト。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とするＬＰＡＭ−１アンタゴニスト。
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