JP5080970B2 - 心疾患を治療するための置換尿素誘導体 - Google Patents
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Description
別の方法は、カルシウムトランジエントを変化させることなく心臓ミオシンを直接活性化して心臓収縮性を改善することであり得る。本発明はそのような物質(特に、筋節活性化剤)及びその同定及び使用を提供する。
W、X、Y及びZは独立して−C=または−N=であり、ただしW、X、Y及びZの2つ以下が−N=であり;
nは1、2または3であり;
R1は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R2は場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;
Wが−C=のときにはR3は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Wが−N=のときにはR3は存在せず;
Yが−C=のときにはR4は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Yが−N=のときにはR4は存在せず;
Xが−C=のときにはR5は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Xが−N=のときにはR5は存在せず;
Zが−C=のときにはR13は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Zが−N=のときにはR13は存在せず;
R6及びR7は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いはR6及びR7はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている3〜7員環を形成し、この環は場合により環中にN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む]
を有する化合物、並びにその製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物から選択される少なくとも1つの化学物質を提供する。
を有する化合物に加水分解するステップ;
式402を有する化合物を式R1−H(式中、R1は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルである)を有する化合物と接触させて、式403:
式403を有する化合物を式R2−NCOを有する化合物と接触させて、式Iを有する化合物を生成するステップ;
を含む。
Ac =アセチル、
Boc =t−ブチルオキシカルボニル、
c− =シクロ、
CBZ =カルボベンゾキシ=ベンジルオキシカルボニル、
DCM =ジクロロメタン=塩化メチレン=CH2Cl2、
DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム、
DIEAまたは
DIPEA =N,N−ジイソプロピルエチルアミン、
DMF =N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO =ジメチルスルホキシド、
eq =当量、
Et =エチル、
EtOAc =酢酸エチル、
EtOH =エタノール、
g =グラム、
GC =ガスクロマトグラフィー、
h,hrまたは
hrs =時間、
Me =メチル、
min =分、
ml =ミリリットル、
mmol =ミリモル、
Ph =フェニル、
PyBroP =ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
RT =室温、
s− =第二級、
t− =第三級、
TFA =トリフルオロ酢酸、
THF =テトラヒドロフラン、
TLC =薄層クロマトグラフィー、
容量 =別段の特定がない限り特定試薬に基づく材料のml/g。
Rbは水素、場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
Rcは水素及び場合により置換されているC1−4アルキルから選択され;または
Rb及びRcはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されている5〜7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、場合によりヘテロシクロアルキル環中にO、N及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含み、
置換されている基は各々独立してC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、C1−4ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−OC1−4アルキルフェニル、−C1−4アルキル−OH、−OC1−4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−4アルキル−NH2、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキルフェニル)、−NH(C1−4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールに対する置換基として)、−CO2H、−C(O)OC1−4アルキル、−CON(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−CONH(C1−4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C1−4フェニル、−C(O)C1−4ハロアルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−SO2(C1−4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(フェニル)及び−NHSO2(C1−4ハロアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている)
を指す。
−Ra、−ORb、−O(C1−2アルキル)O−(例えば、メチレンジオキシ−)、−SRb、グアニジン、グアニジン水素の1個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、−CORb、−CO2Rb、−CONRbRc、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRbRc及び−NRcSO2Ra
(ここで、
Raは場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
Rbは水素、場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
Rcは水素及び場合により置換されているC1−4アルキルから選択され;或いは
Rb及びRcはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にO、N及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む5〜7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し;
場合により置換されている基は各々未置換であるかまたは1個以上(例えば、1、2または3個)のC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、C1−4ハロアルキル−、−OC1−4アルキル、−OC1−4アルキルフェニル、−C1−4アルキル−OH,−OC1−4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−4アルキル−NH2、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキルフェニル)、−NH(C1−4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として)、−CO2H,−C(O)OC1−4アルキル、−CON(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−CONH(C1−4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C1−4フェニル、−C(O)C1−4ハロアルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−SO2(C1−4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(フェニル)及び−NHSO2(C1−4ハロアルキル)から独立して選択される置換基で置換されている)
から独立して選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指す。
−Ra、−ORb、−O(C1−2アルキル)O−(例えば、メチレンジオキシ−)、−SRb、グアニジン、グアニジン水素の1個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、−CORb、−CO2Rb、−CONRbRc、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−CO2Rb、−CONRbRc、−NRcCORb、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRbRc及び−NRcSO2Ra(ここで、
Raは場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
RbはH、場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
Rcは水素及び場合により置換されているC1−4アルキルから選択され;或いは
Rb及びRcはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にO、N及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む5〜7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し;
場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは独立して1個以上(例えば、1、2または3個)のC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、C1−4ハロアルキル−、−OC1−4アルキル、−OC1−4アルキルフェニル、−C1−4アルキル−OH、−OC1−4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−4アルキル−NH2、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキルフェニル)、−NH(C1−4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として)、−CO2H,−C(O)OC1−4アルキル、−CON(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−CONH(C1−4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C1−4フェニル、−C(O)C1−4ハロアルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−SO2(C1−4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(フェニル)及び−NHSO2(C1−4ハロアルキル)から独立して選択される置換基で置換されている)
から独立して選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルを指す。親への結合ポイントが依然としてカルボニルにある限り、置換アシル残基中の1個以上の炭素が窒素、酸素または硫黄で置換されていてもよい。
−Ra、−ORb、−O(C1−2アルキル)O−(例えば、メチレンジオキシ−)、−SRb、グアニジン、グアニジン水素の1個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、−CORb、−CO2Rb、−CONRbRc、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRbRc及び−NRcSO2Ra(ここで、
Raは場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
RbはH、場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
Rcは水素及び場合により置換されているC1−4アルキルから選択され;
場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは1個以上(例えば、1、2または3個)のC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、C1−4ハロアルキル−、−OC1−4アルキル、−OC1−4アルキルフェニル、−C1−4アルキル−OH、−OC1−4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−4アルキル−NH2、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキルフェニル)、−NH(C1−4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として)、−CO2H,−C(O)OC1−4アルキル、−CON(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−CONH(C1−4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C1−4フェニル、−C(O)C1−4ハロアルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−SO2(C1−4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(フェニル)及び−NHSO2(C1−4ハロアルキル)から独立して選択される置換基で置換されている)
から独立して選択される置換基で置換されているアルキルを指す。幾つかの実施形態において、置換アルコキシ基は「ポリアルコキシ」、すなわち−O−(場合により置換されているアルキレン)−(場合により置換されているアルコキシ)であり、この中には−OCH2CH2OCH3のような基、ポリエチレングリコールのようなグリコールエーテルの残基及び−O(CH2CH2O)xCH3(ここで、xは2〜20の整数、例えば2〜10、例えば2〜5の整数である)が含まれる。別の置換アルコキシ基はヒドロキシアルコキシ、すなわち−OCH2(CH2)yOH(ここで、yは1〜10の整数、例えば1〜4の整数である)である。
−Ra、−ORb、−O(C1−2アルキル)O−(例えば、メチレンジオキシ−)、−SRb、グアニジン、グアニジン水素の1個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、−CORb、−CO2Rb、−CONRbRc、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−CO2Rb、−CONRbRc、−NRcCORb、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRbRc及び−NRcSO2Ra(ここで、
Raは場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
RbはH、場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
Rcは水素及び場合により置換されているC1−4アルキルから選択され;或いは
Rb及びRcはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にO、N及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む5〜7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し;
場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは1個以上(例えば、1、2または3個)のC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、C1−4ハロアルキル−、−OC1−4アルキル、−OC1−4アルキルフェニル、−C1−4アルキル−OH、−OC1−4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−4アルキル−NH2、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキルフェニル)、−NH(C1−4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として)、−CO2H,−C(O)OC1−4アルキル、−CON(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−CONH(C1−4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C1−4フェニル、−C(O)C1−4ハロアルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−SO2(C1−4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(フェニル)及び−NHSO2(C1−4ハロアルキル)から独立して選択される置換基で置換されている)
から独立して選択される置換基で置換されているアルキルを指す。
−Ra、−ORb、−O(C1−2アルキル)O−(例えば、メチレンジオキシ−)、−SRb、グアニジン、グアニジン水素が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、−CORb、−CO2Rb、−CONRbRc、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−CO2Rb、−CONRbRc、−NRcCORb、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRbRc及び−NRcSO2Ra(ここで、
Raは場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
RbはH、場合により置換されているC1−6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;
Rcは水素及び場合により置換されているC1−4アルキルから選択され;或いは
Rb及びRcはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にO、N及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む5〜7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し;
場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは1個以上(例えば、1、2または3個)のC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、C1−4ハロアルキル−、−OC1−4アルキル、−OC1−4アルキルフェニル、−C1−4アルキル−OH、−OC1−4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−4アルキル−NH2、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキルフェニル)、−NH(C1−4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として)、−CO2H,−C(O)OC1−4アルキル、−CON(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−CONH(C1−4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C1−4フェニル、−C(O)C1−4ハロアルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−SO2(C1−4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(フェニル)及び−NHSO2(C1−4ハロアルキル)から独立して選択される置換基で置換されている)
から独立して選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指し、場合により置換されているアシル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルは本明細書中に定義されている通りである。
a)疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状を発現させないこと;
b)疾患の抑制、
c)臨床症状の発現を遅延または停止させること;及び/または
d)疾患の緩和、すなわち臨床症状を退行させること;
を含めた患者における疾患のあらゆる治療を意味する。
反応スキーム1を参照すると、磁気攪拌機、還流冷却器及び熱ウェルを備えたフラスコに窒素下でホスゲンまたはホスゲン均等物(通常、トリホスゲン)及び非極性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)を充填する。式101を有する化合物を非極性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中に含む溶液を約10〜60分間かけて滴下し、溶液を1〜15時間撹拌する。式103を有する化合物を少しずつ添加し、溶液を約10〜60分間撹拌する。塩基(例えば、DIEA)を約1時間かけて滴下し、溶液を約1〜15時間撹拌する。生成物である式105を有する化合物を単離し、精製する。
反応スキーム2は、式Iを有する化合物の代替合成を示している。式201を有するイソシアネートは、対応アミン(すなわち、R2−NH2)からホスゲンまたはホスゲン均等物を用いて、または対応カルボン酸(すなわち、R2−COOH)からクルチウスまたはホフマン転移を用いて形成され、単離され得る。非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中の式101及び201を有する化合物の混合物を−40〜110℃で1〜15時間撹拌する。生成物である式Iを有する化合物を単離し、精製する。
反応スキーム3を参照すると、式301を有するベンジルアルコールを慣用されている合成手法(例えば、参照により本明細書に組み入れる“Comprehensive Organic Transformation”,LaRock,Richard C.,VCH publishers,Inc.(1989年)発行,p.353−365を参照されたい)を用いて離脱基(“Lv”、例えばハロ、メシレートまたはトリフレート)302に変換する。
W、X、Y及びZは独立して−C=または−N=であり、ただしW、X、Y及びZの2つ以下が−N=であり;
nは1、2または3であり;
R1は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R2は場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;
Wが−C=のときにはR3は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Wが−N=のときにはR3は存在せず;
Yが−C=のときにはR4は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Yが−N=のときにはR4は存在せず;
Xが−C=のときにはR5は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Xが−N=のときにはR5は存在せず;
Zが−C=のときにはR13は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Zが−N=のときにはR13は存在せず;
R6及びR7は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いは
R6及びR7はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されており、場合により環中にN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む3〜7員環を形成する]
を有する化合物、並びにその製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物から選択される少なくとも1つの化学物質に関する。
を有する化学物質から選択される。
T1は−CHR14−、−NR15CHR14−、−CHR14NR15−または−CHR14CHR14−であり;
R14及びR15の各々は独立して水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアシル、カルボキシ、場合により置換されてい低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているアミノカルボニル、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているシクロアルコキシ、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているシクロアルキル、及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルから独立して選択される)
を有する化学物質から選択される。
を有する化学物質である。
W、X、Y及びZは−C=であり;
nは1、2または3であり;
R1は−NR8R9(ここで、R8は低級アルキルであり、R9は場合により置換されているアシルまたは場合により置換されているスルホニルである)であり;
R2は場合により低級アルキルで置換されているピリジン−3−イル、場合によりハロ(例:フルオロ)で置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−5−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−3−イルであり;
R3は水素またはフルオロであり;
R4は水素、ピリジニルまたはフルオロであり;
R5は水素またはフルオロであり;
R6及びR7は独立して水素またはメチルであり;
R13は水素またはフルオロである。
W、X、Y及びZは−C=であり;
nは1、2または3であり;
R1は−NR8R9(ここで、R8は低級アルキルであり、R9は場合により置換されているアシルまたは場合により置換されているスルホニルである)であり;
R2は場合により低級アルキルで置換されているピリジン−3−イル、場合によりハロ(例:フルオロ)で置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−5−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−3−イルであり;
R3は水素またはフルオロであり;
R4は水素、ピリジニルまたはフルオロであり;
R5は水素またはフルオロであり;
R6及びR7は独立して水素またはメチルであり;
R13は水素またはフルオロであり;
ただしR3、R4及びR5の1つは水素でない。
W、X、Y及びZ及び−C=であり;
nは1、2または3であり;
R1は場合により置換されており、場合によりヘテロ環式環中に追加の酸素、窒素または硫黄を含む5〜7員の窒素含有ヘテロ環であり;
R2は場合により低級アルキルで置換されているピリジン−3−イル、場合によりハロ(例:フルオロ)で置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−5−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−3−イルであり;
R3は水素またはフルオロであり;
R4は水素、ピリジニルまたはフルオロであり;
R5は水素またはフルオロであり;
R6及びR7は独立して水素またはメチルであり;
R13は水素またはフルオロである。
W、X、Y及びZは−C=であり;
nは1、2または3であり;
R1は場合により置換されており、場合によりヘテロ環式環中に追加の酸素、窒素または硫黄を含む5〜7員の窒素含有ヘテロ環であり;
R2は場合により低級アルキルで置換されているピリジン−3−イル、場合によりハロ(例:フルオロ)で置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−5−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−3−イルであり;
R3は水素またはフルオロであり;
R4は水素、ピリジニルまたはフルオロであり;
R5は水素またはフルオロであり;
R6及びR7は独立して水素またはメチルであり;
R13は水素またはフルオロであり;
ただしR3、R4及びR5の1つは水素でない。
4−[(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−({3−フルオロ−5−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−[(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−[3−({[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチルアミノ}メチル)−5−フルオロフェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[3−({[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチルアミノ}メチル)−5−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(3−{[(エチルスルホニル)メチルアミノ]メチル}−5−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−({3−フルオロ−5−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
4−[(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−5−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−5−フルオロフェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−5−フルオロフェニル][(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
4−[(3−フルオロ−5−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
4−({4−フルオロ−3−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−[5−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−2−フルオロフェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−(5−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[5−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−2−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−{3−[(4−アセチルピペラジニル)メチル]−5−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−フルオロ−3−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[5−フルオロ−3−({4−[(メチルエチル)スルホニル]ピペラジニル}メチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−フルオロ−3−{[4−(2−メトキシアセチル)ピペラジニル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−フルオロ−3−{[4−(プロピルスルホニル)ピペラジニル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[3−({4−[(1E)−1−(ジメチルアミノ)−2−シアノ−2−アザビニル]ピペラジニル}メチル)−5−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−フルオロ−3−[(5−メチル−1,1−ジオキソ(1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル))メチル]フェニル}(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−{5−フルオロ−3−[(5−メチル−1,1−ジオキソ(1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル))メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−フルオロ−3−[(5−メチル−1,1−ジオキソ(1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル))メチル]フェニル}[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
4−[(2−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−4−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−4−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−({2−フルオロ−5−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−4−フルオロフェニル)(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−4−フルオロフェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
4−({3−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}フェニル)(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(3−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)フェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−フルオロ−3−[(3−メチル−2−オキソイミダゾリジニル)メチル]フェニル}(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−{5−フルオロ−3−[(3−メチル−2−オキソイミダゾリジニル)メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−フルオロ−3−[(4−メチル−3−オキソピペラジニル)メチル]フェニル}(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[3−フルオロ−5−(ピペリジルメチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[3−フルオロ−5−(ピペリジルメチル)フェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[3−({(3S)−4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−(メトキシメチル)ピペラジニル}メチル)−5−フルオロフェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−(3−{[(3S)−4−(エチルスルホニル)−3−(メトキシメチル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
(2S)−4−({5−フルオロ−3−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−[3−({(3S)−4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−(メトキシメチル)ピペラジニル}メチル)−5−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(3−{[(3S)−4−(エチルスルホニル)−3−(メトキシメチル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
(2S)−4−[(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−{3−[(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))メチル]−5−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))メチル]−5−フルオロフェニル}(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−{5−フルオロ−3−[(4−メチルピペラジニル)メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−フルオロ−3−[(4−メチルピペラジニル)メチル]フェニル}(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−{3−[((3S)−3−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチルアミノ}ピロリジニル)メチル]−5−フルオロフェニル}(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[3−({(3S)−3−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]ピロリジニル}メチル)−5−フルオロフェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[(3S)−1−({3−フルオロ−5−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−{3−[((3S)−3−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチルアミノ}ピロリジニル)メチル]−5−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[3−({(3S)−3−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]ピロリジニル}メチル)−5−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{(3S)−1−[(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピロリジン−3−イル}メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−(5−フルオロ−3−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−フルオロ−3−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジル]メチル}フェニル)(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)(ピリミジン−5−イルアミノ)カルボキサミド、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−5−フルオロフェニル](ピリミジン−5−イルアミノ)カルボキサミド、
1−[(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル、
1−({3−フルオロ−5−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル、
4−[(3−フルオロ−5−{[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−5−フルオロフェニル][(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボキサミド、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボキサミド、
({5−[((3R)−3−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチルアミノ}ピペリジル)メチル]−3−フルオロフェニル}アミノ)−N−(3−ピリジル)カルボキサミド、
{[5−({(3R)−3−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]ピペリジル}メチル)−3−フルオロフェニル]アミノ}−N−(3−ピリジル)カルボキサミド、
N−[(3R)−1−({5−フルオロ−3−[(N−(3−ピリジル)カルバモイル)アミノ]フェニル}メチル)(3−ピペリジル)]メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
({5−[((3R)−3−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチルアミノ}ピペリジル)メチル]−3−フルオロフェニル}アミノ)−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
{[5−({(3R)−3−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]ピペリジル}メチル)−3−フルオロフェニル]アミノ}−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
N−{(3R)−1−[(5−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
4−({3−フルオロ−5−[(イソオキサゾール−3−イルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)(イソオキサゾール−3−イルアミノ)カルボキサミド、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−5−フルオロフェニル](イソオキサゾール−3−イルアミノ)カルボキサミド、
N−[5−フルオロ−3−({4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピペリジル}メチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[3−({4−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]ピペリジル}メチル)−5−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[(4−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチルアミノ}ピペリジル)メチル]−5−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{1−[(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−{1−[(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}−N−メチルアセトアミド、
4−[(3−フルオロ−5−{[(2−メチルピリミジン−5−イル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−[5−フルオロ−3−({4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピペリジル}メチル)フェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[3−({4−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]ピペリジル}メチル)−5−フルオロフェニル](3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−{3−[(4−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチルアミノ}ピペリジル)メチル]−5−フルオロフェニル}(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−[1−({3−フルオロ−5−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)(4−ピペリジル)]メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−[1−({3−フルオロ−5−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)(4−ピペリジル)]−N−メチルアセトアミド、
N−[5−フルオロ−3−({4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピペリジル}メチル)フェニル][(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
N−[3−({4−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]ピペリジル}メチル)−5−フルオロフェニル][(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[(4−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチルアミノ}ピペリジル)メチル]−5−フルオロフェニル}[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
N−{1−[(3−フルオロ−5−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−{1−[(3−フルオロ−5−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}−N−メチルアセトアミド、
(tert−ブトキシ)−N−{1−[(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}−N−メチルカルボキサミド、
(tert−ブトキシ)−N−[1−({3−フルオロ−5−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)(4−ピペリジル)]−N−メチルカルボキサミド、
(tert−ブトキシ)−N−{1−[(3−フルオロ−5−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}−N−メチルカルボキサミド、
N−(5−フルオロ−3−{[4−(メチルアミノ)ピペリジル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−フルオロ−3−{[4−(メチルアミノ)ピペリジル]メチル}フェニル)(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
4−({4−フルオロ−3−[(1,3−オキサゾール−2−イルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(4−フルオロ−3−{[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(4−フルオロ−3−{[(2−メチルピリミジン−5−イル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(4−フルオロ−3−{[(1−メチルピラゾール−3−イル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
1−[(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペリジン−4−カルボン酸、
1−({3−フルオロ−5−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペリジン−4−カルボン酸、
N−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−({4−フルオロ−3−[(ピリミジン−5−イルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−{(3R)−1−[(4−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−{(3R)−1−[(4−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}エトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−{(3R)−1−[(4−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}−N−メチル(メチルエトキシ)カルボキサミド、
N−{(3R)−1−[(4−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}−N−メチルアセトアミド、
N−{(3R)−1−[(4−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}−N−メチルプロパンアミド、
N−{(3R)−1−[(4−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}−2−メチル−N−メチルプロパンアミド、
4−[(4−フルオロ−3−{[(5−メチル(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(4−フルオロ−3−{[(4−メチル(1,3−オキサゾール−2−イル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(4−クロロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
N−{5−[(4−アセチルピペラジニル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{2−フルオロ−5−[(4−プロパノイルピペラジニル)メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(2−フルオロ−5−{[4−(2−メチルプロパノイル)ピペラジニル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[5−({(3R)−3−[(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボニルアミノ]ピロリジニル}メチル)−2−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[(3R)−3−(メトキシ−N−メチルカルボニルアミノ)ピロリジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[(3R)−3−(エトキシ−N−メチルカルボニルアミノ)ピロリジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[5−({(3R)−3−[N−メチル(メチルエトキシ)カルボニルアミノ]ピロリジニル}メチル)−2−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{(3R)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピロリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
N−(5−{[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペリジル]メチル}−3−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−5−{[4−(N−メチルカルバモイル)ピペリジル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{(3S)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボキサミド、
N−{2−フルオロ−5−[(5−プロパノイル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(4−メチル−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
(2S)−4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
(2S)−4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
(2S)−4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸エチル、
(2S)−4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
N−(5−{[(3S)−4−アセチル−3−(メトキシメチル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[(3S)−3−(メトキシメチル)−4−プロパノイルピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[(3S)−3−(メトキシメチル)−4−(2−メチルプロパノイル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[(3S)−3−(メトキシ−N−メチルカルボニルアミノ)ピロリジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[(3S)−3−(エトキシ−N−メチルカルボニルアミノ)ピロリジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[5−({(3S)−3−[N−メチル(メチルエトキシ)カルボニルアミノ]ピロリジニル}メチル)−2−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{(3S)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピロリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
N−{(3S)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピロリジン−3−イル}−N−メチルプロパンアミド、
N−{(3S)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピロリジン−3−イル}−2−メチル−N−メチルプロパンアミド、
N−(2−フルオロ−5−{[4−(メトキシ−N−メチルカルボニルアミノ)ピペリジル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[4−(エトキシ−N−メチルカルボニルアミノ)ピペリジル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−5−({4−[N−メチル(メチルエトキシ)カルボニルアミノ]ピペリジル}メチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}−N−メチルアセトアミド、
N−{1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}−N−メチルプロパンアミド、
N−{1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}−2−メチル−N−メチルプロパンアミド、
N−{(3R)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピロリジン−3−イル}−N−メチルプロパンアミド、
N−{(3R)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピロリジン−3−イル}−2−メチル−N−メチルプロパンアミド、
N−{5−[((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリン−4−イル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−[((1S,4S)−5−オキサ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{(3S)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−{(3S)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}エトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−{(3S)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}−N−メチル(メチルエトキシ)カルボキサミド、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
N−{(3S)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}−N−メチルアセトアミド、
N−[2−フルオロ−5−(ピペラジニルメチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
(2R)−4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(5−{[(3R)−4−アセチル−3−(メトキシメチル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
(2R)−4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸エチル、
(2R)−4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
N−(5−{[(3R)−3−(メトキシメチル)−4−(メチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[(3S)−3−(メチルアミノ)ピペリジル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{(3S)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}−N−メチルプロパンアミド、
N−{(3S)−1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](3−ピペリジル)}−2−メチル−N−メチルプロパンアミド、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−1,4−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸tert−ブチル、
N−(3−{[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペリジル]メチル}−5−フルオロフェニル)(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
4−({4−フルオロ−3−[(ピリダジン−4−イルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(5−{[(3R)−4−(エチルスルホニル)−3−(メトキシメチル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−フルオロ−3−{[4−(N−メチルカルバモイル)ピペリジル]メチル}フェニル)(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
4−({4−フルオロ−3−[(イソオキサゾール−3−イルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−{3−[((1S)−7−オキソ−8−オキサ−3,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−3−イル)メチル]−5−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−[((1S)−7−オキソ−8−オキサ−3,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−3−イル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
N−{3−[(4−アセチルピペラジニル)エチル]−5−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[5−(1,4−ジアザペルヒドロエピニルメチル)−2−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−1,4−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸メチル、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−1,4−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸エチル、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−1,4−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸メチルエチル、
N−{5−[(4−アセチル(1,4−ジアザペルヒドロエピニル))メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−[(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{2−フルオロ−5−[(4−メトキシピペリジル)メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[5−(アザペルヒドロエピニルメチル)−2−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{2−フルオロ−5−[(4−ピペリジルピペリジル)メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[4−(シクロヘキシルメトキシ)ピペリジル]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(2−フルオロ−5−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(2−フルオロ−5−{[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(2,4−ジフルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−{2−フルオロ−5−[(4−プロポキシピペリジル)メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{2−フルオロ−5−[(4−メチルピペリジル)メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[5−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル](1,4−ジアザペルヒドロエピニル)}メチル)−2−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−1,4−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸プロピル、
N−{3−[((1R)−7−オキソ−8−オキサ−3,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−3−イル)メチル]−5−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(2−フルオロ−5−{[4−(メチルスルホニル)(1,4−ジアザペルヒドロエピニル)]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[((1R)−8−メチル−7,7−ジオキソ−7−チア−3,6,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノン−3−イル)メチル]−5−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(5−{[4−(エチルスルホニル)(1,4−ジアザペルヒドロエピニル)]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−[((1R)−8−メチル−7,7−ジオキソ−7−チア−3,6,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノン−3−イル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−5−({4−[(メチルエチル)スルホニル](1,4−ジアザペルヒドロエピニル)}メチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[((1S)−8−メチル−7,7−ジオキソ−7−チア−3,6,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノン−3−イル)メチル]−5−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−[((1S)−8−メチル−7,7−ジオキソ−7−チア−3,6,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノン−3−イル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−[((1R)−7−オキソ−8−オキサ−3,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−3−イル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メトキシ(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2,4,5−トリフルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−[2−フルオロ−5−({4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピペリジル}メチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[3−(4−アセチルピペラジニル)プロピル]−5−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[3−(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)プロピル]ピペラジンカルボン酸メチル、
(tert−ブトキシ)−N−{1−[(4−フルオロ−3−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}−N−メチルカルボキサミド、
N−(2−フルオロ−5−{[4−(メチルアミノ)ピペリジル]メチル}フェニル)[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド
4−[(3−{[(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−5−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(3−{[(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−5−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[(3−{[(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−5−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
N−{3−[(4−アセチルピペラジニル)メチル]−5−フルオロフェニル}[(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−5−フルオロフェニル][(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
[(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]−N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−5−({4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピペリジル}メチル)フェニル][(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
N−[5−({4−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]ピペリジル}メチル)−2−フルオロフェニル][(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
(3S)−3−{[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]メチルアミノ}ピロリジンカルボン酸tert−ブチル、
(3S)−3−{[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]メチルアミノ}ピロリジンカルボン酸メチル、
(3R)−3−{[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]メチルアミノ}ピロリジンカルボン酸メチル、
4−[(2−メチル−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2−クロロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
2−{4−[(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジニル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
4−[(3−{[(6−アセチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−5−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
N−{3−[3−(4−アセチルピペラジニル)プロピル]−5−フルオロフェニル}(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
4−(3−{3−フルオロ−5−[(3−ピリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}プロピル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{3−[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]プロピル}−5−フルオロフェニル)(3−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
4−[3−(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)プロピル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[3−(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)プロピル]ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
N−(3−{3−[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]プロピル}−5−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[3−(3−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}プロピル)−5−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[3−(4−アセチルピペラジニル)プロピル]−5−フルオロフェニル}[(6−メトキシ(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[3−(3−フルオロ−5−{[(6−メトキシ(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)プロピル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{3−[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]プロピル}−5−フルオロフェニル)[(6−メトキシ(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(3−{[(6−アセチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−5−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(5−{[((3S)ピロリジン−3−イル)メチルアミノ]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
(3R)−3−{[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]メチルアミノ}ピロリジンカルボン酸tert−ブチル、
N−(5−{[((3R)ピロリジン−3−イル)メチルアミノ]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−エチル−N−{1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}メトキシカルボキサミド、
エトキシ−N−エチル−N−{1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}カルボキサミド、
N−[5−({4−[エチル(エチルスルホニル)アミノ]ピペリジル}メチル)−2−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−エチル−N−{1−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル](4−ピペリジル)}アセトアミド、
4−[(3−{[(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(3−{[(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[(3−{[(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
N−{5−[(4−アセチルピペラジニル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2−メチル−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2,6−ジフルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(4−クロロ−2−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1R)−1−(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
4−[(1R)−1−(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1R)−1−(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[(3−{[(6−アセチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[(3−{[(6−アセチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
[(6−アセチル(3−ピリジル))アミノ]−N−{5−[(4−アセチルピペラジニル)メチル]−2−フルオロフェニル}カルボキサミド、
4−{[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]メチルアミノ}ピペリジンカルボン酸メチル、
N−(5−{[(1−アセチル(4−ピペリジル))メチルアミノ]メチル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[5−({[1−(エチルスルホニル)(4−ピペリジル)]メチルアミノ}メチル)−2−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−[({2−[(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボニルアミノ]エチル}メチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−[({2−[(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボニルアミノ]エチル}メチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
4−[(2−クロロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1S)−1−(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
4−[(1S)−1−(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1S)−1−(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[(3−{[(6−アセチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}−4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル][(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−5−({メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−5−({メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)フェニル][(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
N−(2−{[(4−フルオロ−3−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]メチルアミノ}エチル)メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−(2−{[(4−フルオロ−3−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]メチルアミノ}エチル)−N−メチルアセトアミド、
4−[(2−シアノ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(3,4−ジフルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−{2−フルオロ−5−[(メチル{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)メチル]フェニル}[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
N−{5−[({2−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]エチル}メチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
N−[5−フルオロ−3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル][(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
N−(2−{[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]メチルアミノ}エチル)メトキシ−N−メチルカルボキサミド、
N−(2−{[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]メチルアミノ}エチル)−N−メチルアセトアミド、
4−[(1S)−1−(3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
N−[3−((1S)−1−ピペラジニルエチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(1S)−1−(3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1S)−1−(3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
N−(3−{(1S)−1−[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]エチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[(1S)−1−(4−アセチルピペラジニル)エチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{2−フルオロ−5−[(メチル{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{5−[({2−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]エチル}メチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(1R)−1−(3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1R)−1−(3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−(5−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1S)−1−(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1S)−1−(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
N−{3−[(1S)−1−(4−アセチルピペラジニル)エチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
(3R)−4−メチル−3−[(3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
(3S)−4−メチル−3−[(3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2,4−ジフルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
(tert−ブトキシ)−N−[2−(5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}(2−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))エチル]カルボキサミド、
N−[2−(2−アミノエチル)(5−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル)][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(2,5−ジフルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
メトキシ−N−[2−(5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}(2−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))エチル]カルボキサミド、
{メトキシ−N−[2−(5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}(2−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))エチル]カルボニルアミノ}ギ酸メチル、
(tert−ブトキシ)−N−メチル−N−[2−(5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}(2−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))エチル]カルボキサミド、
[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]−N−{2−[2−(メチルアミノ)エチル](5−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル)}カルボキサミド、
4−[2−(3−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[2−(3−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
N−(3−{2−[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]エチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[2−(5−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}−2−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}エチル)(5−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル)][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(2−{2−[(ジメチルアミノ)カルボニルアミノ]エチル}(5−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[3−(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)プロピル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−(4−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}インダニル)ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[3−(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)プロピル]ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
メトキシ−N−メチル−N−[2−(5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}(2−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))エチル]カルボキサミド、
N−(2−{2−[(エチルスルホニル)メチルアミノ]エチル}(5−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[2−(2−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチルアミノ}エチル)(5−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル)][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
(ジメチルアミノ)−N−メチル−N−[2−(5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}(2−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))エチル]カルボキサミド、
N−メチル−N−[2−(5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}(2−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))エチル]アセトアミド、
[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]−N−(2−{3−[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]プロピル}(5−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))カルボキサミド、
N−{2−[2−(ジエチルアミノ)エチル](5−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル)}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[2−(3−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}プロピル)(5−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル)][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(2−{3−[(エチルスルホニル)アミノ]プロピル}(5−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル))[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(2−ヒドロキシ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−2−ヒドロキシフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(3−{2−[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペラジニル]エチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[3−(2−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}エチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]−N−(3−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジニル]エチル}フェニル)カルボキサミド、
4−[(2−ヒドロキシ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}フェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[2−(4−アセチルピペラジニル)エチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−3−(3−ピペラジニルプロピル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(3−{3−[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]プロピル}−2−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[3−(4−アセチルピペラジニル)プロピル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[3−(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)プロピル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[(3−{[(1−ヒドロキシ−6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2−フルオロ−3−{[(1−ヒドロキシ−6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
(2S,6R)−4−[(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2,6−ジメチルピペラジンカルボン酸フェニルメチル、
N−{3−[((3S,5R)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジニル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(2−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
4−[(2−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
({3−[(4−アセチルピペラジニル)メチル]−2−フルオロフェニル}アミノ)−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
{[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−2−フルオロフェニル]アミノ}−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
[(3−{[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
[(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
[(2−フルオロ−3−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}フェニル)アミノ]−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
(2S,6R)−4−[(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2,6−ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、
N−{3−[((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジニル)メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(2−フルオロ−3−{[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2−フルオロ−3−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−(4−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}インダニル)ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
4−[(3−{[N−(6−シアノ(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}−2−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(3−{[N−(6−アセチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}−2−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−{[2−フルオロ−3−({N−[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]カルバモイル}アミノ)フェニル]メチル}ピペラジンカルボン酸メチル、
4−({2−フルオロ−3−[(N−(4−ピリジル)カルバモイル)アミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
[(3−{[4−(アゼチジニルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]−N−(1−ピペラジニルインダン−4−イル)カルボキサミド、
N−[1−(4−アセチルピペラジニル)インダン−4−イル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{1−[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペラジニル]インダン−4−イル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]−N−{1−[4−(メチルスルホニル)ピペラジニル]インダン−4−イル}カルボキサミド、
4−[(4−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}インダン−2−イル)メチル]ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
4−[(4−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}インダン−2−イル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(4−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}インダン−2−イル)メチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
N−{2−[(4−アセチルピペラジニル)メチル]インダン−4−イル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(2−{[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペラジニル]メチル}インダン−4−イル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(2−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}インダン−4−イル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[2−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)インダン−4−イル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
(5S,3R)−4−[(2−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチルピペラジンカルボン酸tert−ブチル、
(5S,3R)−4−[(2−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、
({3−[((6S,2R)−4−アセチル−2,6−ジメチルピペラジニル)メチル]−2−フルオロフェニル}アミノ)−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
{(5S,3R)−4−[(2−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチルピペラジニル}−N,N−ジメチルカルボキサミド、
[(3−{[(6S,2R)−4−(エチルスルホニル)−2,6−ジメチルピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
{[3−({(6S,2R)−4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,6−ジメチルピペラジニル}メチル)−2−フルオロフェニル]アミノ}−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−3−(1,2,4−トリアゾロ[3,4−c]ピペラジン−7−イルメチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}安息香酸、
N−{2−フルオロ−3−[(3−メチル(1,2,4−トリアゾロ[3,4−c]ピペラジン−7−イル))メチル]フェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−{3−[(3−エチル(1,2,4−トリアゾロ[3,4−c]ピペラジン−7−イル))メチル]−2−フルオロフェニル}[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−(2−フルオロ−3−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}フェニル)(4−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)(4−ピリジルアミノ)カルボキサミド、
4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル、
1−(3−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素、
4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
4−(2−フルオロ−3−(3−(6−フルオロピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
4−(2−フルオロ−3−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸(3R,5S)−tert−ブチル、
1−(3−(((2R,6S)−4−アセチル−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素、
(3R,5S)−4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)−N,N,3,5−テトラメチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸(2S,6R)−ベンジル、
1−(3−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素、
4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸(3R,5S)−メチル、
4−(2−フルオロ−3−(3−ピリジン−3−イルウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸(2S,6R)−メチル、
4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド、
1−(3−((4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素、
1−(2−フルオロ−3−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素、
1−(3−((4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素、
1−(3−(((2R,6S)−4−(エチルスルホニル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素、
(3R,5S)−4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)−N,N,3,5−テトラメチルピペラジン−1−スルホンアミド、
4−(2−フルオロ−3−(3−(イソオキサゾール−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
4−(4−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル、
4−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
4−(2,6−ジフルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
4−(3,4−ジフルオロ−5−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
4−(1−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)フェニル)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸(S)−エチル、
4−(1−(2−フルオロ−3−(3−(6−ピリジン−3−イル)ウレイド)フェニル)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸(S)−メチル、
4−(2,5−ジフルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
4−(3−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)フェニル)プロピル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
4−(3−(2−フルオロ−3−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)フェニル)プロピル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル、
4−(3−(3−フルオロ−5−(3−(ピリジン−3−イル)ウレイド)フェニル)プロピル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル、
エタンスルホン酸{3−フルオロ−5−[3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−ウレイド]−ベンジル}−メチル−アミド、
エタンスルホン酸{3−フルオロ−5−[3−(ピリジン−3−イル)−ウレイド]−ベンジル}−メチル−アミド、
1−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−5−フルオロ−フェニル]−3−(ピリジン−3−イル)−尿素、
1−[3−フルオロ−5−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−(ピリジン−3−イル)−尿素、
1−{3−フルオロ−5−[4−(2−メトキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル}−3−(ピリジン−3−イル)−尿素、
1−{3−フルオロ−5−[4−(プロパン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル}−3−(ピリジン−3−イル)−尿素、
1−{3−フルオロ−5−[4−(プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル}−3−(ピリジン−3−イル)−尿素、
1−[3−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−5−フルオロ−フェニル]−3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−尿素、
4−{3−フルオロ−5−[3−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−ウレイド]−ベンジル}−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド、
4−{3−フルオロ−5−[3−(ピリミジン−5−イル)−ウレイド]−ベンジル}−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、
(S)−N−(1−(3−フルオロ−5−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)ピペリジン−3−イル)−N−メチル−(N’,N’−ジメチルアミノ)スルホンアミド、
(S)−N−(1−(3−フルオロ−5−(3−ピリジン−3−イルウレイド)ベンジル)ピペリジン−3−イル)−N−メチル−(N’,N’−ジメチルアミノ)スルホンアミド、
(E)−N’−シアノ−4−(3−フルオロ−5−(3−ピリジン−3−イルウレイド)ベンジル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキシイミドアミド、または
(S)−1−(3−(1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素。
4−[(3−フルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
N−[5−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−2−フルオロフェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(3−{[(6−メチル−3−ピリジル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
N−[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)フェニル][(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボキサミド、
(2S)−4−[(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
N−[5−フルオロ−3−({4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピペリジル}メチル)フェニル][(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド、
4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
(2S)−4−[(4−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
[(6−シアノ(3−ピリジル))アミノ]−N−(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−5−フルオロフェニル)カルボキサミド、
4−[(2,6−ジフルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1S)−1−(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1S)−1−(5−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[(3,4−ジフルオロ−5−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1S)−1−(3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1S)−1−(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(1S)−1−(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)エチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[(2,4−ジフルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2,5−ジフルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[3−(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)プロピル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[3−(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)プロピル]ピペラジンカルボン酸エチル、
4−[(2−フルオロ−3−{[N−(6−メチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸エチル、
{[3−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピペラジニル}メチル)−2−フルオロフェニル]アミノ}−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
[(3−{[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
[(3−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−(6−メチル(3−ピリジル))カルボキサミド、
(2S,6R)−4−[(2−フルオロ−3−{[(6−メチル(3−ピリジル))アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]−2,6−ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2−フルオロ−3−{[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(2−フルオロ−3−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(3−{[N−(6−シアノ(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}−2−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−[(3−{[N−(6−アセチル(3−ピリジル))カルバモイル]アミノ}−2−フルオロフェニル)メチル]ピペラジンカルボン酸メチル、
4−{[2−フルオロ−3−({N−[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]カルバモイル}アミノ)フェニル]メチル}ピペラジンカルボン酸メチル、
4−({2−フルオロ−3−[(N−(4−ピリジル)カルバモイル)アミノ]フェニル}メチル)ピペラジンカルボン酸メチル、及び
N−(2−フルオロ−3−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジニル]メチル}フェニル)(4−ピリジルアミノ)カルボキサミド。
1当量の3C、テトラヒドロフラン(THF中約1.4Mの3C)及び1.05当量のピペラジン−1−カルボン酸メチルの溶液を周囲温度で3時間撹拌した。内部反応温度を45℃以下に維持しながら、反応混合物に1.5当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを〜40分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。内部反応温度を30℃以下に維持しながら、反応混合物に5容量の水を1時間かけて滴下した。次いで、5容量の酢酸エチル(EtOAc)を添加し、層を分離した。水性層を5容量のEtOAcで逆抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、所要によりpHを8(pHydrionペーパー)とするために固体炭酸水素ナトリウムを添加した。層を分離し、有機層を5容量のブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥ステップにおいて活性炭を添加した。有機物をセライトを介して濾過し、セライトパッドをEtOAcで4回濯いだ。有機物を濃縮し、(Hgで〜30、RTで)回転蒸発器を用いて一晩乾燥して、黄褐色油状物を得た。
計算はすべて3C(R=O)の量に基づいている。
特異性アッセイ:心臓ミオシンに対する特異性は、単一の50μMの化学物質濃度または化学物質の複数濃度におけるミオシンアイソフォーム団、すなわち心筋、骨格筋及び平滑筋のアクチン刺激ATPアーゼに対する化学物質の影響を比較することにより評価する。
再構成心臓筋節アッセイ:用量応答は、カリウムPIPES(12mM)、MgCl2(2mM)、ATP(1mM)、DTT(1mM)、BSA(0.1mg/mL)、NADH(0.5mM)、PEP(1.5mM)、ピルビン酸キナーゼ(4U/mL)、乳酸デヒドロゲナーゼ(8U/mL)及び消泡剤(90ppm)(ここに記載されている濃度は最終アッセイ濃度である)を含むカルシウム緩衝のピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ共役ATPアーゼアッセイを用いて調べる。pHを水酸化カリウムを添加することにより22℃で6.8に調節する。遊離カルシウム濃度が1×10−4〜1×10−8 Mとなるようにカルシウムレベルを0.6mM EGTA及び異なる濃度のカルシウムを含有する緩衝系によりコントロールする。
ラット成体心臓心室筋細胞の調製
成体雄Sprague−Dawleyラットをイソフルランガス−酸素混合物で麻酔する。心臓を素早く切除し、濯ぎ、その上行大動脈にカニューレを挿入する。心臓に対して灌流圧60cm H2Oで連続的逆行灌流を開始する。心臓をまず、110mM NaCl、2.6mM KCl、1.2mM KH2PO4・7H2O、1.2m MgSO4、2.1mM NaHCO3、11mM グルコース及び4mM Hepes(全てSigma社)の組成を有する名目上Ca2+非含有の修飾クレブス溶液で灌流させる。この培地は再循環させず、絶えずO2をガス供給する。約3分後、心臓が十分に白化し、軟化するまで3.3%コラゲナーゼ(169μ/mg活性,Class II,ニュージャージ州フリーホールドに所在のWorthington Biochemical Corp.社)及び25μM 最終カルシウム濃度を補充した修飾クレブスバッファーを心臓に灌流させる。心臓をカニューレから取り外し、心房及び血管を捨て、心室を小片にカットする。心室組織をコラゲナーゼ含有新鮮クレブス中で穏やかに撹拌することにより筋細胞を分散させ、その後200μm ナイロンメッシュを介して50cc容量の管の中にやさしく押し入れる。得られた筋細胞を25μmのカルシウムを含有する修飾クレブス溶液中に再懸濁させる。カルシウムが100μMとなるまでカルシウム溶液(100mMストック液)を10分間隔で添加することにより筋細胞をカルシウム耐性とする。30分後、上清を捨て、30〜50mLのタイロードバッファー(137mM NaCl,3.7mM KCl,0.5mM MgCl,11mM グルコース,4mM Hepes及び1.2mM CaCl2、pH7.4)を細胞に添加する。細胞を37℃に60分間保持してから実験を開始し、単離してから5時間以内に使用する。細胞が標準(基礎の>150%)及びイソプロテレノール(ISO;基礎の>250%)に応答させることによりQC判定基準を合格した場合のみ、細胞プレパラートを用いる。更に、基礎収縮性が3〜8%である細胞のみを以下の実験に用いる。
筋細胞を含むタイロードバッファーのアリコートを、加熱台を完備する灌流チャンバー(シリーズ20 RC−27NE;Warner Instruments社)中に入れた。筋細胞を接着し、チャンバーを37℃に加熱した後、細胞に37℃のタイロードバッファーを灌流させる。筋細胞に白金電極間で1Hzの電場刺激(閾値の20%上)を加える。はっきりとした横紋を有し、ペーシング前に静止状態である細胞のみを収縮性実験に使用する。基礎収縮性を調べるために、筋細胞を可変フレーム速度(60〜240Hz)CCDカメラを用いて、40×対物レンズで撮像し、その画像をデジタル化し、240Hzのサンプリングスピードでコンピュータースクリーン上に表示する。[フレームグラッバー、ミオペーサー、獲得及び細胞収縮性についての分析ソフトウエアはマサチューセッツ州ミルトンに所在のIonOptixから入手可能である。]最低5分のベース収縮期間後、試験化合物(0.01〜15μM)を筋細胞に5分間灌流させる。その後、化合物のウォッシュアウト特性を評価するために新鮮なタイロードバッファーを灌流させる。エッジ検出法を用いて、筋細胞の収縮性、収縮及び弛緩速度を連続的に記録する。
(Fura負荷) 細胞透過性Fura−2(Molecular Probes社)を等量ずつのプルロニック(Mol Probes社)及びFBS中にRTで10分間溶解させる。1μMのFuraストック溶液を500mMのプロベネシド(Sigma社)を含有するタイロードバッファー中で作成する。細胞を負荷するため、この溶液をRTで筋細胞に添加する。10分後バッファーを除去し、細胞をプロベネシド含有タイロードで洗浄し、RTで10分間インキュベートする。この洗浄とインキュベートを繰り返す。負荷の40分以内に収縮性とカルシウムの同時測定を行う。
ウシ及びラットの心臓ミオシンをそれぞれの心臓組織から精製する。特異性試験に使用する骨格筋ミオシン及び平滑筋ミオシンはそれぞれウサギ骨格筋及びニワトリ砂嚢から精製する。アッセイに使用するミオシンのすべてをキモトリプシンを用いるタンパク限定加水分解により単頭可溶形(S1)に変換する。その他の筋節構成要素、すなわちトロポニン複合体、トロポミオシン及びアクチンはウシ心臓(心臓筋節)またはニワトリ胸筋(骨格筋節)から精製する。
動物
Charles River Laboratories社からの雄Sprague Dawleyラット(275〜350g)をボーラス効力及び注入実験のために使用する。心不全動物については下記する。ラットは1ケージあたり2匹ずつ収容し、餌及び水を自由に飲食できる。実験の前に最低3日の順化期間を設ける。
動物をイソフルランで麻酔し、処置の間手術台に保持する。深部体温を加熱パッドを用いて37℃に維持する。麻酔したら、動物の毛を剃り、脱毛器をあてて胸部から残っているすべての柔毛を除去する。更に、胸部に70% ETOHを用いて準備処置を施し、超音波ジェルをつける。GE System Vingmed超音波システム(General Electric Medical Systems社)を使用して、10MHzプローブを胸壁上に置き、乳頭筋レベルにおいて短軸ビューで画像を撮る。左心室の2DMモードの画像を化合物ボーラス注射または注入の前後に撮る。インビボ左室内径短縮率[(拡張末期径−収縮末期径)/拡張末期径×100]は、Mモード画像をGE EchoPakソフトウエアプログラムを用いて分析することにより求める。
ボーラス及び注入のプロトコルについて、左心内径短縮率は上記した心エコー検査により求める。ボーラス及び注入のプロトコルに関して、5枚の投与前Mモード画像を化合物のボーラス注射または注入の前に30秒間隔で撮る。注射後は、Mモード画像を1分間隔で、その後は最長30分まで5分間隔で撮る。ボーラス注射(0.5〜5mg/kg)または注入は尾静脈カテーテルを介して行う。注入パラメーターは化合物の薬物動態プロフィールから決定する。注入の場合には、動物に尾静脈カテーテルから1分の負荷用量、その後直ちに29分の注入用量を投与する。負荷用量は、目標濃度×定常状態分布容量を測定することにより計算する。維持用量濃度は、目標濃度×クリアランスを計算することにより決める。ボーラス及び注入のプロトコルのために、化合物を25%キャビトロンビヒクル中で処方する。化合物の血漿濃度を測定するために血液サンプルを採取する。
動物をイソフルランで麻酔し、手術台に維持した後、カテーテル挿入のために毛を剃る。首部を切開し、右頸動脈を除去分離する。この右頸動脈の中に2French Millar Micro−tip Pressure Catheter(テキサス州ヒューストンに所在のMillar Instruments社)のカニューレを挿入し、大動脈を抜けて左心室まで通す。化合物またはビヒクルを注入している間、拡張末期圧、最大±dp/dt、収縮期圧及び心拍数を連続的に測定する。PowerLab及びChart 4ソフトウエアプログラム(カリフォルニア州マウンテンビューに所在のADInstruments社)を用いて測定を記録し、分析する。血行動態を選択注入濃度で測定する。化合物の血漿濃度を測定するために血液サンプルを採取する。
動物
この実験では雄Sprague−Dawley CD(220〜225g;Charles River社)ラットを使用する。動物は標準的な実験室条件下で水及び市販のげっ歯類用餌を自由に利用できる。部屋の温度を20〜23℃に維持し、部屋の照明は12/12時間の明暗周期とする。動物は実験の前5〜7日間この実験室環境に順応させる。動物は手術前一晩絶食とする。
動物をケタミン/キシラジン(95mg/kg及び5mg/kg)で麻酔し、14〜16ゲージ改良型静脈内カテーテルを挿管する。麻酔レベルを足指をピンチすることによりチェックする。深部体温を加熱ブランケットを用いて37℃に維持する。手術域をクリップ留めし、手で洗う。動物を右側臥位に置き、まず10〜15cm H2Oのピーク吸息圧及び60〜110呼吸/分の呼吸数の人工呼吸器をつける。動物には人工呼吸器より100% O2をデリバリーする。手術部位を手術用スクラブとアルコールで洗う。胸郭を4本目と5本目の肋骨の肋間腔で切開する。下にある筋肉を外側胸静脈を避けるように注意しながら解離させて、肋間筋を露出させる。4本目と5本目の肋骨の肋間腔から胸腔に進入し、切開部を広げて心臓を目視できるようにする。心膜を開いて心臓を露出させる。先細針を用いて6−0絹縫合糸を、左心耳の挿入部から約1mmのところで肺動脈円錐左縁と接触している左冠動脈の起点近傍のその左冠動脈の周りに通す。縫合糸を動脈の周りに縛ることにより左冠動脈を結紮させる(「LCL」)。縫合糸を縛らない以外は偽動物に同一処置を施す。切開部を3層に閉鎖した。自力呼吸できるまでラットに人工呼吸させる。ラットから抜管し、加熱パッド上で回復させる。手術後鎮痛のためにブプレノルフィン(0.01〜0.05mg/kg SQ)を動物に投与する。覚醒したら、動物をそのケージに戻す。感染または苦痛の徴候についてラットを毎日モニターする。感染したまたは瀕死状態の動物は安楽死させる。動物の体重を1週間に1回計る。
梗塞形成術から約8週間後に、ラットの心筋梗塞の徴候を心エコー検査を用いて調べる。偽ラットに比べて左室内径短縮率が低い動物だけを次の薬効実験に利用する。すべての実験において、偽+ビヒクル、偽+化合物、LCL+ビヒクル及びLCL+化合物の4つのグループを存在させる。LCLから10〜12週間後に、ラットに選択注入濃度で注入する。前と同じように、化合物を注入する前に5枚の投与前Mモード画像を30秒間隔で撮り、その後Mモード画像を10分まで30秒間隔で、その後は毎分または5分間隔で撮る。このMモード画像から左室内径短縮率を求める。投与前左室内径短縮率と化合物処理左室内径短縮率間の比較はANOVAと事後ステューデント・ニューマン・キュールズにより行う。動物を回復させ、7〜10日内に動物に化合物を血行動態プロトコルを用いて再び注入して、心不全動物における化合物の血行動態変化を調べた。注入が終了したら、ラットを殺し、心臓の重量を測定する。
筋原線維アッセイを用いて心臓ミオシンATPアーゼを直接活性化する化合物(ミオシン活性剤)を同定する。その後、作用の細胞メカニズム、Sprague Dawley(SD)ラットにおけるインビボ心臓機能及び明確な心不全を有するSDラットにおける効能を調べる。細胞収縮性はエッジ検出法を用いて定量し、カルシウムトランジエントはfura−2負荷した成体ラット心臓筋細胞を用いて調べた。細胞収縮性は活性化合物(0.2 M)の露出から5分以内に、カルシウムトランジエントを変化させることなくベースラインに比して増加した。活性化合物とイソプロテレノール( −アドレナリン作動性アゴニスト)の組合せは、活性化合物がPDE経路を阻害しなかったことを示すカルシウムトランジエントの更なる変化を呈することなく収縮性を相加程度しか増加させるものでなければならない。麻酔SDラットにおけるインビボ収縮機能は心エコー検査(Mモード)及び同時血圧測定を用いて定量化する。SDラットに0.25〜2.5mg/kg/時でビヒクルまたは活性化合物を注入する。活性化合物は、最高用量を除いて、末梢血圧または心拍数を有意に変化させることなく左室内径短縮率(FS)及び駆出率(EF)を用量依存的に上昇させなければならない。左冠動脈結紮により誘発させた明確な心不全を有するラットまたは偽処理ラットは、0.7〜1.2mg/kg/時の活性化合物で治療したときFS及びEFを同様に有意に増加させ得る。要するに、活性化合物はカルシウムトランジエントを増加させることなく心臓収縮性を増加させ、心不全のラットモデルにおいて有効であった。このことから、活性化合物がヒト心不全の治療において有用な治療薬であり得ることが分かる。
本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つの薬理学を単離成体ラット心臓筋細胞、麻酔ラット、及び心筋梗塞と急速心室ペーシングにより誘発させた心不全の永久器具を取り付けたイヌモデルにおいて調べる。活性化合物は心臓筋細胞の収縮性を増加させる(EC20=0.2 M)が、Fura−2負荷筋細胞において最大10 Mの濃度でカルシウムトランジエントの速度の程度を増加させないし変化もさせない。活性化合物(30 M)はホスホジエステラーゼタイプ3を阻害しない。
静脈投与用医薬組成物を以下のように調製する。
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US20070208000A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-09-06 | Morgan Bradley P | Certain chemical entities, compositions and methods |
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CA2635888A1 (en) * | 2006-01-04 | 2007-07-19 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
WO2007110449A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
TW200815353A (en) | 2006-04-13 | 2008-04-01 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and their use |
US8937181B2 (en) * | 2006-04-13 | 2015-01-20 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
WO2008124118A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use therof |
US8765736B2 (en) * | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
US20090192168A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-30 | Alex Muci | Compounds, Compositions and Methods |
JP2014515839A (ja) | 2011-04-20 | 2014-07-03 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン | 最小角度依存性を有する表示装置及びイメージング用のスペクトルフィルタリング |
CN102288601B (zh) * | 2011-05-16 | 2012-12-12 | 中国药科大学 | 一种肌球蛋白atp酶活性微量测定方法及其应用 |
AR091516A1 (es) * | 2012-06-22 | 2015-02-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida |
US9709649B2 (en) * | 2013-02-08 | 2017-07-18 | Regents Of The University Of Minnesota | System and method for assessing adenosine triphosphate hydrolysis rate using double saturation transfer magnetic resonance imaging and spectroscopy |
EP2968180B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-24 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
CA2902646C (en) | 2013-03-14 | 2022-08-16 | Cytokinetics, Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
US9547107B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Dye and pigment-free structural colors and angle-insensitive spectrum filters |
WO2015142001A2 (ko) * | 2014-03-21 | 2015-09-24 | 충남대학교산학협력단 | 강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
US10758525B2 (en) | 2015-01-22 | 2020-09-01 | MyoKardia, Inc. | 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds |
SG10201913047UA (en) * | 2015-01-22 | 2020-02-27 | Myokardia Inc | 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds for the treatment of dilated cardiomyopathy (dcm) |
KR101766731B1 (ko) | 2015-06-23 | 2017-08-10 | 충남대학교산학협력단 | 강심 활성을 갖는 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
US10543215B2 (en) | 2015-06-26 | 2020-01-28 | Amgen Inc. | Combination therapy of cardiac myosin activator and sinus node if current inhibitor |
TW202246215A (zh) | 2015-12-18 | 2022-12-01 | 美商亞德利克斯公司 | 作為非全身tgr5促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
KR20160108281A (ko) | 2016-09-06 | 2016-09-19 | 충남대학교산학협력단 | 강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP3523271B1 (de) | 2016-10-10 | 2020-12-09 | Basf Se | Katalysatormodifikation mit alkalimetall-, erdalkalimetall- oder seltenerdmetallionen in der kontinuierlichen flüssigphasen-hydrierung von nitroverbindungen |
US10256925B2 (en) * | 2017-01-19 | 2019-04-09 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Methods and wireless communication systems for wireless re-calibration of RF components of communication devices |
LT3645518T (lt) | 2017-06-30 | 2021-10-11 | Amgen Inc. | Omekamitivo mekarbilo sintezė |
JP2020526483A (ja) | 2017-06-30 | 2020-08-31 | アムジエン・インコーポレーテツド | 心筋節活性化剤で心不全を治療する方法 |
CA3075669A1 (en) | 2017-09-13 | 2019-03-21 | Amgen Inc. | Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof |
AU2019208331B2 (en) * | 2018-01-19 | 2024-05-02 | Cytokinetics, Inc. | Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors |
EA039850B1 (ru) * | 2018-04-30 | 2022-03-21 | Эмджен Инк. | Синтез омекамтива мекарбила |
JP7438148B2 (ja) | 2018-06-26 | 2024-02-26 | サイトキネティックス, インコーポレイテッド | 心臓サルコメア阻害剤 |
US11608318B2 (en) | 2018-07-12 | 2023-03-21 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of Omecamtiv mecarbil and Omecamtiv mecarbil diHCl |
CA3108800A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Amgen Inc. | Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil |
SG11202101769YA (en) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | Cytokinetics Inc | Cardiac sarcomere inhibitors |
EP4045492A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-08-24 | Synthon B.V. | Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof |
EP4031541A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-07-27 | Synthon B.V. | Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof |
US20220411374A1 (en) * | 2019-10-09 | 2022-12-29 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil |
IL302850A (en) | 2020-11-12 | 2023-07-01 | Amgen Inc | Methods of treating heart failure by administering OMECAMTIV MECARBIL |
WO2022177927A1 (en) | 2021-02-16 | 2022-08-25 | Assia Chemical Industries Ltd | Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt |
BR112023017461A2 (pt) | 2021-03-04 | 2023-09-26 | Cytokinetics Inc | Compostos, composição farmacêutica, métodos de tratamento de doença cardíaca, de uma doença ou afecção associada à cardiomiopatia hipertrófica, de uma doença ou afecção que está associada ao espessamento secundário da parede do ventrículo esquerdo, de uma doença ou afecção associada à pequena cavidade ventricular esquerda e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia miocárdica ou fibrose cardíaca, de uma doença ou afecção selecionada a partir de distrofias musculares e doenças de armazenamento de glicogênio, e, método de inibição do sarcômero cardíaco |
IL305751A (en) | 2021-03-10 | 2023-11-01 | Amgen Inc | SYNTHESIS OF OMECAMTIV MECARBIL |
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Family Cites Families (131)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US397782A (en) * | 1889-02-12 | Plunger water-closet | ||
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US3939169A (en) | 1971-03-29 | 1976-02-17 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkylene bis(pyridiniumareylene quaternary salts) |
GB1339764A (en) * | 1971-03-29 | 1973-12-05 | Ici Ltd | Pyridine derivatives |
DE2942930A1 (de) | 1979-10-24 | 1981-05-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte harnstoffe, deren herstellung und verwendung als herbizide |
DE3147879A1 (de) | 1981-12-03 | 1983-06-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 1,3,5-triazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
EP0081142B1 (de) | 1981-12-03 | 1986-06-25 | BASF Aktiengesellschaft | 1,3,5-Triazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwuchses |
AU2818584A (en) | 1983-03-29 | 1984-10-25 | Fmc Corporation | N-phenyl-n-(pyridinyl-n-oxide)urea plant regulators |
US4787931A (en) | 1984-03-06 | 1988-11-29 | Fmc Corporation | N-phenyl-N'-(pyridinyl-N-oxide)urea plant regulators |
US4672066A (en) | 1985-04-22 | 1987-06-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids |
GB9027023D0 (en) | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Wellcome Found | Anti-atherosclerotic aryl compounds |
US5162360A (en) * | 1991-06-24 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors |
GEP20001968B (en) | 1992-01-21 | 2000-03-05 | Glaxo Spa | Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents |
JPH07503737A (ja) * | 1992-05-28 | 1995-04-20 | フアイザー・インコーポレイテツド | アシル補酵素a:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(acat)の阻害剤としての新規なn−アリールおよびn−ヘテロアリール尿素誘導体 |
GB9304920D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
EP0634402A1 (en) * | 1993-07-14 | 1995-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isochinolinone derivatives, their production and use |
US5547966A (en) | 1993-10-07 | 1996-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl urea and related compounds |
JPH10510512A (ja) | 1994-10-04 | 1998-10-13 | 藤沢薬品工業株式会社 | 尿素誘導体とacat阻害剤としての用途 |
DE69533174T2 (de) * | 1994-10-27 | 2004-11-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n-heterozyklen als bradykinin-antagonisten |
US6010026A (en) | 1994-11-22 | 2000-01-04 | Aluminum Company Of America | Assembly of aluminum can and threaded sleeve |
US5556969A (en) | 1994-12-07 | 1996-09-17 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Benzodiazepine derivatives |
US5624937A (en) | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
GB9504361D0 (en) | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9511355D0 (en) | 1995-06-06 | 1995-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives |
US5972975A (en) | 1995-12-08 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase |
US6005008A (en) | 1996-02-16 | 1999-12-21 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
DK0915859T3 (da) * | 1996-07-23 | 2003-03-03 | Neurogen Corp | Visse substituerede benzylaminderivater; en ny klasse af Neuropeptid Y1-specifikke ligander |
IT1284198B1 (it) | 1996-07-30 | 1998-05-08 | Beniamino Anzalone | Carne vegetale |
US6174905B1 (en) | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
AUPO390996A0 (en) | 1996-11-29 | 1996-12-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives |
JP2002241368A (ja) | 1997-02-18 | 2002-08-28 | Shionogi & Co Ltd | 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
WO1998041510A1 (fr) | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveaux derives du benzolactame et compositions medicamenteuses les contenant |
WO1998050346A2 (en) | 1997-04-18 | 1998-11-12 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
JP4344960B2 (ja) | 1997-05-23 | 2009-10-14 | バイエル、コーポレイション | アリール尿素によるp38キナーゼ活性の阻害 |
AU7585598A (en) | 1997-05-23 | 1998-12-11 | Bayer Corporation | Raf kinase inhibitors |
WO1999023090A1 (en) * | 1997-11-05 | 1999-05-14 | Choongwae Pharma Corporation | Novel genipin derivative having liver protection activity |
CN1149085C (zh) | 1997-12-22 | 2004-05-12 | 拜尔有限公司 | 用取代杂环脲抑制raf激酶 |
DE1042305T1 (de) | 1997-12-22 | 2001-04-19 | Bayer Ag | HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN |
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US7517880B2 (en) * | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
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US6329395B1 (en) | 1998-06-08 | 2001-12-11 | Schering Corporation | Neuropeptide Y5 receptor antagonists |
CN1311773A (zh) | 1998-06-08 | 2001-09-05 | 先灵公司 | 神经肽y5受体拮抗剂 |
US6407124B1 (en) * | 1998-06-18 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
JP3594317B2 (ja) * | 1998-08-11 | 2004-11-24 | 住友製薬株式会社 | ナフチリジン誘導体 |
JP2000256194A (ja) | 1999-01-06 | 2000-09-19 | Mitsui Chemicals Inc | 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤 |
EP1158985B1 (en) | 1999-01-13 | 2011-12-28 | Bayer HealthCare LLC | OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
US7928239B2 (en) | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
US6402960B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-06-11 | The Regents Of The University Of California | Thiacrown polymers for removal of mercury from waste streams |
DE19921498A1 (de) | 1999-05-08 | 2000-11-16 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Diazoniumsalzlösungen |
JP4162406B2 (ja) | 1999-07-09 | 2008-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法 |
AU6314900A (en) | 1999-07-26 | 2001-02-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Biarylurea derivatives |
AU7446600A (en) | 1999-10-01 | 2001-05-10 | Japan Energy Corporation | Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines |
DE60036726T2 (de) | 1999-11-16 | 2008-02-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel |
HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
JP2001278886A (ja) * | 2000-03-28 | 2001-10-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
US6495337B1 (en) | 2000-03-29 | 2002-12-17 | Cytokinetics, Inc. | High throughput sarcomeric assay |
CA2413274A1 (en) | 2000-06-21 | 2001-12-27 | George V. Delucca | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
GB0015601D0 (en) | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
GB0015904D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Hoffmann La Roche | Inhibitors of HPV E1 helicase enzyme |
AU2001271631A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Useful aroyl aminoacyl pyrrole compounds |
AU2001269540A1 (en) | 2000-07-18 | 2002-01-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. | Serotonin reuptake inhibitors |
GB0017676D0 (en) | 2000-07-19 | 2000-09-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitors of viral polymerase |
US20020173507A1 (en) | 2000-08-15 | 2002-11-21 | Vincent Santora | Urea compounds and methods of uses |
US6645990B2 (en) * | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
US6573264B1 (en) | 2000-10-23 | 2003-06-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Heteroaryl alkyl piperazine derivatives |
US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
WO2002059080A2 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
JP2002220338A (ja) | 2001-01-26 | 2002-08-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ビアリールウレア化合物又はその塩を有効成分として含有するCdk4及び/又はCdk6阻害剤 |
GB0117950D0 (en) | 2001-02-16 | 2001-09-19 | Aventis Pharma Inc | Novel heterocyclic urea derivatives andd their use as dopamine D3 receptor ligands |
DE10110749A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte Aminodicarbonsäurederivate |
JP4366936B2 (ja) | 2001-04-20 | 2009-11-18 | バイエル コーポレイション | キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するrafキナーゼの阻害 |
JP2004530690A (ja) | 2001-05-16 | 2004-10-07 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症性薬剤として有用なジアリールウレア誘導体 |
EP1395561A1 (en) | 2001-05-25 | 2004-03-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production |
AU2002346048A1 (en) | 2001-06-07 | 2002-12-16 | Merck And Co., Inc. | Benzodiazepine bradykinin antagonists |
ATE360417T1 (de) | 2001-07-11 | 2007-05-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Methode zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen |
DE10134482A1 (de) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Bayer Ag | Substituierte Isoindole und ihre Verwendung |
AUPR688101A0 (en) | 2001-08-08 | 2001-08-30 | Luminis Pty Limited | Protein domains and their ligands |
WO2003022820A1 (en) | 2001-09-06 | 2003-03-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company. | Heteroaromatic substituted cyclopropane as corticotropin releasing hormone |
EP1426360A4 (en) | 2001-09-12 | 2006-04-12 | Kaken Pharma Co Ltd | 2-PHENYL-3-HETEROARYLPROPIONIC ACID DERIVATIVE OR SALT THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING THE SAME |
US7320126B2 (en) * | 2001-11-06 | 2008-01-15 | Sandisk Corporation | Implementation of in system programming to update firmware on memory cards |
TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
EP1503986B1 (en) | 2001-12-21 | 2015-09-30 | Cytokinetics, Inc. | Compositions and methods for treating heart failure |
US20030207872A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-11-06 | Bayer Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP1472248A1 (en) | 2002-01-17 | 2004-11-03 | Eli Lilly And Company | Modulators of acetylcholine receptors |
US7408067B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-08-05 | Merck + Co., Inc. | Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors |
ES2425739T3 (es) | 2002-02-11 | 2013-10-17 | Bayer Healthcare Llc | Sorafenib-tosilato para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis anormal |
DE10208986A1 (de) | 2002-02-28 | 2003-09-11 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one zur Herstellung von Arzneimitteln mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase |
WO2003074501A1 (fr) | 2002-03-07 | 2003-09-12 | Sds Biotech K.K. | Derive d'isoxazole alkylamine substitue et fongicide a usage dans l'agriculture et l'horticulture |
TW200400035A (en) | 2002-03-28 | 2004-01-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
ZA200406763B (en) | 2002-03-28 | 2005-09-30 | Applied Research Systems | Thiazolidine carboxamide derivatives as modulatorsof the prostaglandin F receptor. |
JPWO2003082808A1 (ja) | 2002-04-03 | 2005-08-04 | 住友製薬株式会社 | ベンズアミド誘導体 |
AR040405A1 (es) | 2002-04-18 | 2005-04-06 | Schering Corp | Derivados de bencimidazol utiles como antagonistas de histamina h3 |
US7105505B2 (en) | 2002-04-18 | 2006-09-12 | Schering Corporation | Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
PL373371A1 (en) | 2002-04-23 | 2005-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors |
US20030236287A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-12-25 | Piotrowski David W. | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
AU2003229538A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Lica Pharmaceuticals A/S | Aminoalkoxy-functional chalcones |
PE20040522A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-09-28 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina |
MXPA05000193A (es) | 2002-06-24 | 2005-04-08 | Schering Corp | Derivados de indol utiles como antagonistas de la histamina h2. |
KR101116627B1 (ko) | 2002-06-27 | 2012-10-09 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체 |
CA2493026C (en) * | 2002-07-31 | 2011-05-24 | Schering Aktiengesellschaft | Vegfr-2 and vegfr-3 inhibitory anthranilamide pyridines |
GB0218147D0 (en) | 2002-08-05 | 2002-09-11 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compounds |
JP4606876B2 (ja) | 2002-08-27 | 2011-01-05 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
WO2004022561A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors |
US6915814B2 (en) * | 2002-09-04 | 2005-07-12 | Dara Cheng | Transparent pipe trap with means of enhancing the biodegradation of sink effluents |
CA2498291C (en) | 2002-09-10 | 2009-04-07 | Pfizer Products Inc. | Diazabicyclic compounds useful in the treatment of cns and other disorders |
ATE361739T1 (de) | 2002-10-29 | 2007-06-15 | Oreal | Haarpflegemittel enthaltend eine styrylpyrazole verbindung |
AU2004206860B2 (en) | 2003-01-14 | 2010-03-18 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
UY28213A1 (es) | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
AU2003902073A0 (en) | 2003-05-01 | 2003-05-15 | Kevin Raymond Deguara | A lighting substrate |
EP1620091B1 (en) | 2003-05-05 | 2010-03-31 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
WO2004101529A1 (ja) | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
PL1636585T3 (pl) | 2003-05-20 | 2008-10-31 | Bayer Healthcare Llc | Diarylowe pochodne mocznika inhibowane kinazą |
GB0316915D0 (en) * | 2003-07-18 | 2003-08-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CA2546673A1 (en) | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
MXPA06012613A (es) | 2004-05-07 | 2007-01-31 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos nitrogenados como moduladores de proteina cinasa y uso para el tratamiento de angiogenesis y cancer. |
RU2410384C2 (ru) | 2004-06-17 | 2011-01-27 | Цитокинетикс, Инк. | Соединения, композиции и способы их использования |
WO2006009729A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Medtronic, Inc. | Methods and devices for occlusion of an atrial appendage |
US7176222B2 (en) | 2004-07-27 | 2007-02-13 | Cytokinetics, Inc. | Syntheses of ureas |
WO2006089871A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Neurosearch A/S | Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias |
US7538223B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
US20070197505A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-08-23 | Morgan Bradley P | Certain chemical entities, compositions and methods |
EP1959960B1 (en) | 2005-12-15 | 2013-04-10 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions and methods |
US7825120B2 (en) | 2005-12-15 | 2010-11-02 | Cytokinetics, Inc. | Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas |
US20070208000A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-09-06 | Morgan Bradley P | Certain chemical entities, compositions and methods |
EP1959962A2 (en) | 2005-12-16 | 2008-08-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP1962852B1 (en) * | 2005-12-19 | 2017-01-25 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
US7672247B2 (en) * | 2006-02-23 | 2010-03-02 | International Business Machines Corporation | Evaluating data processing system health using an I/O device |
-
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