TWI359812B - Compounds, compositions and methods - Google Patents

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TWI359812B
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phenyl
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fluoro
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Bradley Paul Morgan
Alex Muci
Pu-Ping Lu
Erica Anne Kraynack
Todd Tochimoto
Morgans, Jr
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Cytokinetics Inc
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Description

1359812 ( 〔· 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明乃有關經取代之脲衍生物，特別是有關選擇性 5地調節心肌原纖維節之化學實體，詳言之係有關用於治療 心臟疾病之化學實體、醫藥組成物及方法。 【先前技術】 「肌原纖維節」係於心肌與骨骼肌内發現之具有優美 組織之細胞結構，係由厚薄肌絲叉合組合；其構成心臟細 切胞體積之近60%。厚肌絲由「肌球蛋白」組成，其為負責 符化學能（ATP水解）轉換為力及主導運動之蛋白質。肌球 蛋白及其功能相關的表親被稱為運動蛋白質。薄肌絲由各 種蛋白質構成，其中一種蛋白質’ Γ肌動蛋白」(絲狀聚合 物）’為產生力時，肌球蛋白拉扯之基質。與肌動蛋白結合 的，、為一組調控蛋白，「肌鈣蛋白複合體」與「原肌球蛋白」， 其視細胞内Ca2+含量變化而使肌動蛋白-肌球蛋白相互作 每次心鱗’ W含量上升及下滑，引發心肌收縮， 二後放鬆。肌原纖維節的各個成分促成其收縮反應。 20H所有勒蛋* S中，最精深研㈣為肌料白。在人 、'胞肌球蛋白的十三種不同類別中，肌球蛋白‘打類負責 钿骼肌、心肌與平滑肌之收縮。此類肌球蛋白與其他十二 不同類㈣肌球蛋白於胺基酸組成及整黯構上 &amp;。肌球蛋自_11由』_螺旋狀盤繞錢長尾連接在一起的 5 c 1359812 兩個球形頭功能部位所組成，與其他肌球蛋合-II聚集形成 肌原纖維節厚肌絲的核心。該等球形頭具有催化功能部 位，肌動蛋白结合及肌球蛋白的ATP功能於此處進行*&gt; 一 旦與肌動蛋白絲結合，釋放磷酸(參照ATP變成ADP)導致 β 該催化功能部位之結構形態變化，因而改變自球形頭延伴 之結合輕鏈的槓桿臂功能部位之方向；此動作稱為具威力 的一擊（pOwerstrOke)。肌球蛋白頭相關於肌動蛋白之此方 向變化導使為其一部分之厚肌絲作出相關於與其結合的薄 . 肌動蛋自絲之移動。球形頭自肌動蛋白絲鬆開（亦受Ca2+ 10 所調節）帶動催化功能部位與輕鏈回到其起始形態，完成收 縮與鬆弛循環。 哺乳動物之心肌由已被詳細鑑定的α與冷兩型心肌球 蛋白組成。於成年人類之心肌中，β型為主型（&gt; 90%)。此 二型在人類心臟衰竭症狀中，觀察到其轉錄及轉譯量均受 15 調控，於心臟衰竭中，α型係向下調控。 所有人類骨骼肌、心肌與平滑肌肌球蛋白之序列均已 確定。心臟之α與沒型肌球蛋白雖然很相似（93%同一性）， 惟於人類平滑肌中二者則相當不同（42%同一性），於骨骼肌 球蛋白中較為密切相關（80%同一性&gt;。方便地，心肌肌球蛋 20 白於不同哺乳動物物種間具有難以置信之保守性。例如， 人類與大鼠之α與沒心肌球蛋白二者均具有&gt; 96%之保守 性，豬心臟泠肌球蛋白可獲得的250個殘基序列與對應之 人類心藏沒肌球蛋白序列具有10 0 %保守性..。此等序列保 守性促成於動物系模式心臟衰竭之肌球蛋白系治療研究中 6 1359812 广、
• C C 之可預測性。 心肌原纖維節之諸成分呈現治療心臟衰竭之目標，例 如分別利甩增加收縮或促進完全鬆弛調整心臟收縮^舒張 功能。 、 5 充血性心臟衰竭（“CHF”)並非特異性疾病，而係徵象與 症狀之聚集，彼等均由心臟無法藉由增加心臟輸出適當反 應施力所引起《與CHF相關之顯著疾病生理現象為心臟收 縮官能障礙，心臟收縮受損（結果造成每次心跳噴岀的血液 重減少）。具有心室腔補償性地擴張之心臟收縮宫能障礙成 10為最常見之心臟衰竭形式，「擴張型心肌症』，其常被視為 與CHF相同。心臟收縮官能障礙之對比為心臟舒張官能障 礙’其係金液填充心室之能力受損，亦可造成甚至維持左 心室功爲之心臟衰竭。充血性心.臟衰竭最後與心臟本身肌 細胞功能不適當有關，包括其收縮與鬆弛能力降低。 15 許多下述症狀同樣引起收縮性及/或舒張性官能障 礙.例如動脈硬化、高血壓、病毒感染、心臟瓣膜官能障 凝、及遺傳性疾病。具有彼等疾病的病患典型地出現相同 的傳統症狀：呼吸短促、水腫、及非常疲憊。具有擴張型 心肌症之大約一半病患，其心臟官能障礙的原因為由於冠 2Ό狀動脈硬化之缺金性心臟疾病。彼等病患已有過一次心肌 梗塞或多次心肌梗塞；這時，產生的疤痕與重建造成逐漸 形成擴張及收縮性不足的心臟。有時候，致病劑無法鑑別， 因此稱談疾病為「自發性擴張型心肌症」。無論是缺血性或 其他源由’罹患擴張型心肌症的病患均有極糟的預後、過 7 1359812 度的發病率與高死亡率。 隨著人口老化及心臟科醫師已能更成功地減少缺血性 心臟疾病（CHF最常見的前奏）的死亡率，CHF的普遍性已 成長至流行病比率。在美國，大約有460萬民眾被診斷罹 5 患CHF ;此診斷之發生率於65歲以後每1000名接近10 個病例。CHF之住院.治療通常為不適當的門診病人療法之 結果。由於CHF自醫院出院者，從1979年的377,000人 上升至2002年的970,000人，使得CHF成為年齡65歲及 65歲以上民眾最常見的出院診斷。CHF之五年死亡率接近 10 50%。因此，過去數年來，在心臟病治療已大為改進及平 均壽命已延長之同時，特別是針對CHF，業界持續在尋找 新穎及更佳之療法。 「急性」充血性心臟衰竭（亦為所謂急性「代償官能衰 敗性」心臟衰竭）涉及心臟功能由於多種原因急遽下降。例 15 如，對於已罹患充血性心臟衰竭的病患雨言，一個新的心 肌梗塞、中止藥物治療、及飲食不謹慎，甚至在休止狀態 亦均可能導致水腫流體的堆積及代謝不足。於此等急性發 作期間增加心臟功能之治療劑有助於鍰和此代謝不足現象 及加速去除水腫，促成回復到更穩定之「補償性」充jk性 20 心臟衰竭狀態。具有深重充血性心臟衰竭的病患，特别是 此病症末期患者，亦可從增加心臟功能之治療劑獲利，例 如，於等待心臟移植時具有穩定作用。對於脫離分流幫浦 (bypass pump)的病患可提供其他潛在好處，例如，利用投 與協助已停止或減缓的心臟恢復正常功能之藥劑。具有心 8 1359812 臟舒張官能障礙的病患（心肌鬆他不足）可能從調節鬆他之 治療劑獲利。 心肌收縮力增強劑為增加心臟收縮能力之藥物。目前 所有此類心肌收縮力增強劑均未能達到心臟衰竭療法的黃 5 金標準’亦即，延長病患的存活力。此外，目前的藥劑對 於心臟組織選擇性差，一部分導致經認可之不利作用而限 制其用途。儘管如此，靜脈内心肌收縮力增強劑持續廣用 於急性心臟衰竭.(例如，考慮到口服藥物之再建立及使病患 渡過心臟移植).，至於馒牲心臟衰竭中，係以經口投與地高 10辛（digoxin)作為心肌收縮力增強劑以減輕病患症狀、改善 生活品質、及減.少入院a 目則之心肌收縮力增強劑治療藉由經腺嘌啥核甘醯基 環化酶途徑瞬間增加鈣，或藉由、抑制磷酸二醋酶(pDE)延 緩cAMP降解而改善收縮性，彼等對於心臟衰竭病患均不 15 .利0 既知目前藥劑之侷限，業界需要新穎方法來改善充血 近來最被認可的短斯靜脈劑，米
性心藏衰竭之心臟功能。 利酮(mil:rin〇ne) 1已超過 地南辛’也已達.20.0.年以 9 1359812 要方式。本發明提供此等藥劑（ 及其鑑別與使用方法。 疋肌原纖維節活化劑） 另方法可直接活化心肌球|白 改善心臟收縮性。本發明提供 · ’不改變瞬間妈而 化劑)及其鐵職使用/法等樂劑(特別是肌球蛋白活 【發明内容】 一種化學實體 本發明提供選自式I化合物之至少
10 15 及其醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物、前驅藥 物、與其混合物，其中 w、X、γ、與z獨立地為·c=或·N==，惟w、X ' γ '與z 不超過二者為-N= ; ' η 為 1、2、或 3 ;
Ri為視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環烷基； 及2為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳燒基；視需 要經取代之環燒基、視需要經取代之雜芳基、視需要 經取代之雜芳烷基或視需要經取代之雜環烷基； 汉3於W為-C=時，為氫、邊基、氰基、視需要經取代之炫 基、視需要經取代之雜環烷基、或視需要經取代之雜 20 U59812 芳基；於W為-時，則R3不存在； 汉4於Y為-C=時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取代之燒 基、視需要經取代之雜環烧基、或視需要經取代之雜 方基，於Y為-時，則R4不存在；及 於X為-C=時，為氫、齒基、氰基、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之雜環烧基、或視需要經取代之雜 方基，於X為-N=時，則R5不存在； 10 15 汉13於Z為-C=時，為氫、商基、氰基、羥基、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之雜環貌基、或視需要經取 代之雜芳基；於z為-時，則Ru不存在；及 心與h獨立地為氫、胺羰基、烷氡黢基、視需.要經取代 之燒基或视需要經取代之烷氧基，或心與R7和與其 連接的碳一起，形成視需要經取代之s至7員環，該 環視需要併入選自N、〇與S之一或兩個並他 本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受 之竦形劑、载劑或佐劑與至少一種本文所述之化學實體二 ^本發明亦提供一種包裝的醫藥組成物，其包含4有.醫 藥上可接受之賦形劑、载劑或佐劑與至少一種本文=述之 化學實體之醫藥組成物，及使用該組成物治療罹患心= 竭病患之用法說明。 ^ &lt; 本發明亦提供一種治療哺乳動物心臟衰竭之方法，該 方法包括投與有其需要的哺乳動物有效洽療 二 至 &lt; 主少一種 本文所述之轉實體或含有醫紅可較之_劑、_ 或佐劑及至少-種本文所述之化學實體之醫藥組成物。 20 1359812
• ( C 、本發明亦提供一種調節哺乳動物心肌原纖維節之方 法，該方法包括投與有其需要的哺乳動物有效治療量之至 少一種本文所述之化學實體或含有醫藥上可接受之賦形 劑，載劑或佐劑及至少一種本文所述之化學實體之醫藥組 5 成物。 本發明亦提供一種增強哺乳動物心肌球蛋白之方法， 該方法包括投與有其需要的哺乳動物有效治療量之至少一 種本文所述之化學實體或含有醫藥上可接受之賦形劑、載 劑或佐劑及至少一種本文所述之化學實體之瞥藥组成物。 10 本發明亦提供一種使用至少一種本文所述之化學實體 製造供治療心臟衰竭的藥劑之用途。 本發明亦提供一種製備式I化合物之方法
15 式中&amp;、、R3、R4、R5、與Rn均如上文所界定，該方 法包括轉化式400化合物
12 400
丄 J
• ( 成為式401化合物
使式4G1化合物水解成為式術化合物
式中R係選自〇與NH ; 使式402化合物與具式l-H (式中I為視需要經取代之胺 基或視需要經取代之雜環烷基）之化合物接觸形成式4〇3 化合物
13 1359812 使式403化合物與具式r2-nco之化合物接觸，獲得式i 化合物等步驟。 對熟習此項技藝人士而言，其他態樣與具體實例可從 下文詳細說明顯見。 5 本說明書中所用下列字詞與詞組除非另外對其用法有 所指示，否則通常意欲具有下文敘述之意義。下述縮寫與 術語於全文中具有所指示之意義：
Ac = 乙醯基 Boc — 第三丁氧羰基 c- = 環 CBZ = 羰基苯甲氧基=苄ί DCM = 二氯甲烷=CH2C12 DIBAL- H = 氫化二異丁鋁 DIEA 或 DIPEA = N，N-二異丙基乙胺 DMF — N，N-二曱基甲醯胺 DMSO — 二甲亞砜 eq = 當量 Et 乙基 EtOAc = 乙酸乙酯 EtOH = 乙醇 g = 克 GC = 氣相層析法 h、hr、 hrs = 小時 Me = 甲基 14 1359812
min ml mmol Ph PyBroP RT = 分鐘 = 亳升 = 毫莫耳 = 苯基 = 六氟磷酸溴-參-吡咯啶鱗 = 室溫 s- t- TFA THF TLC Volume = 第二 = 第三 二氟乙酸 = 四氫呋喃 = 薄層色析法 = 每克根據所限試劑之亳升數 (除非另行說明） 本說明書中所用下列字詞與詞組除非 所指不，否料常4欲具有下文敘述之意義。I、用法有 5 本文所用任何魏若於化學式^現—切上時，則 /、每次出現時之界定與每個另—次出現之界定互相獨立。 界於兩個字母或符號間之破折號「-」用來表示取代基 之連接點。例如，_CONH2係經由碳原子而連接。 「視需要」意指隨後敘述之事件或狀況可能發生或不 發生’該敘述包含該事件或狀況發生或不發生二情況。例 如’「視需要經取代之烷基」涵蓋如下文界定之「烷基」及 「經取代之烷基」二者。熟習此項技藝人士將瞭解，關於 含一或多個取代基之任何基團，該基團不擬引入位阻上不 15 10 1359812 ' c Γ ，實際、無法合成及/或本質上不穩定之任何取代或取代模 式。 ' 土」涵盘具有所示碳原子數之直键及分支鏈’通 常為c20或c20以下，例如Ci3或^以下，例如，^或 6 X下者舉例而言，Ci-C6烷基涵蓋具有1至6個碳原 子之直鏈及分支鏈统基，其實例包含f基乙基、丙基、 異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2_戊基、 異戊基、新戊基、己基、2_己基、3_己基、3_甲基戊基等。 伸烷基為烷基之另一亞組，係指與烷基相同之殘基，惟具 1〇有兩個連接點。例如，c〇伸烷基表示共價鍵結及c “申： 基為伸f基。於陳述具有特定碳數之烷基殘基時，則具有 該碳數的所有幾何異構物均擬涵蓋在内；因此，例如，「丁 基」意欲包含正丁基、異丁基與第三丁基；「丙基」意欲包 含正丙基與異丙基。「低級烷基」係指具有一至四個^原子 15 之所有烷基基團。 「環烷基」表示具有特定碳原子數，通常為3至12 個，更佳為3至10個，或3至7個環碳原子之飽和烴環或 稠合雙環。環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊某、 與環己基以及橋聯與籠狀飽和環基團例如降福。稍合雙環 20之實例包含八氫-1H-節、八氫戊搭烯、^ I氫戊 搭烯、l，2,4,5,6,7,7a-七氫-2H-茚、4,5,6,7-四氫-2H-節等。 「烧氧基」意指經由氧橋鍵連接之烷基，例如，曱氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、 第二丁氧基、戍氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、 16 1359812
C 己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-曱基戊氧基等。烷基或 炫•氧基通常為C2〇或C2〇以下’例如C1S或c13以下，例如， C6或C6以下者。「低級燒氧基」係指具有一至四個碳原子 之烷氧基基團。 5 「環烷氧基」意指經由氧橋鍵連接之環烷基，例如， 環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基等。 環烷基或環烷氡基通常為C2〇或Cm以下，例如c13或c13 以下，例如，c6或c6以下者。 「醯基」係指（烷基）-C(0)-、（環烷基）-C(0)_、（芳 w基）-c(o)_、（雜芳基)_c(o)-、與（雜環烧基）_c(〇)_等基團； 其中該基團係經由羰基官能基連接於母結構，及其中烧 基、環烧基、芳基、雜芳基與雜環烧基均如本文所述。醯 基有所示碳原子數，其中酮基之碳係包含於計入之碳數 中。例如，C2醯基為具式ch3(c=o)-之乙醯基。 15 「院氧羰基」意指經由羰基碳連接之具式（烷氧 基）(c=o)·之酯基，其中該烷氧基具有所示碳原子數。因此 Ci-C：6烧氧羰基為經由其氧連接於羰基連接基之具有1至6 個碳原子之烷氧基。 「胺基」意指基團-NH2。 「胺羰基」一詞係指基團-CONRbRc，其中 Rb係選自氫、視需要經取代之Cl-c6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及
Re係選自氫與視需要經取代之烷基；或 R與R°和與其結合的氮一起，形成視需要經取代之5 17 1359812 Γ • C Γ 至7員含氮雜環烷基，其視需要於該雜環烷基環中包含選 自Ο、Ν、與S之1或2個其他雜原子； 其中各經取代之基團獨立地被一或多個獨立地選自下 述基團之取代基取代：Ci-a»烷基、芳基、雜芳基、芳基 5 -CVC4烧基、雜芳基-Q-C4垸基、CVC4齒烧基、-0CVC4 院基、-0CVC4炫;基苯基、_Cl_c4烧基·〇Η、_〇Ci_c4鹵烷 基、齒基、-OH ' -NH2、-CVC4 烷基-NH2、-NCCi-C* 烷 基MCVQ 燒基）、-NHCCVCj 烧基）、-Ν%;院基 统基苯基）、院基苯基）、氰基、確基、闕基（為 10環烷基、雜環烷基、或雜芳基之取代基）、_c〇2H、 -(:(0)0(^-(:4 烷基、-CONCCVC4 烷基 XCVCU 烷基）、 •CONHA-C^ 燒基）、-C〇NH2、-NHqOKCVCU 统基）、 -NHC(0)(苯基）、_N(Cl_C4 烧基)c⑼(Ci c4 烧基）、_N(C _C4 烷基）C(0)(笨基）、-0:(0)(^-(:4 烧基、苯基、 15 {(OKVCU鹵烷基、·◎(:⑼心心烷基、_s〇2(Ci_C4烷基）、
-S〇2(苯基）、-SO/C^-C^ 鹵烧基）、-S02NH2、-SC^NHA-CU 烷基）、-S〇2NH(苯基）、-NHSOdCVC：4 烷基）、_NHS〇2e 基）、與-NHSOdCVQ齒烷基）。 芳基」涵直· 5與6員碳環芳族環，例如，苯；雙 20環系，其中至少一環為碳環與芳族環，例如，萘、茚滿、 與萘滿；及三環系，其中至少一環為碳環與芳族環，例如， 芴0 舉例而言’芳基包含稍合於含有1或多個選自N、〇、 與S的雜原子之5至7員雜環烷基環之5與6員碳環芳族 18 Ϊ359812 5 10 15 環。此等稠合、雙環系只有其中一環為碳環芳族環時，其 連接點可位於該碳環芳族環或該雜環烷基環。由經取代之 苯何生物形成及於環原子處具有游離價之二價基團命名為 經取代之伸苯基基圏。由其名稱以「_基」收尾的單償多環 烴基團之具游離價之碳原子處移除一個氣原子獲得之二價 基圓，其命名係於該對應單價基團名稱之前添加「亞」而 得，例如，有兩個連接點的萘基稱為亞萘基。然而，芳基 決不涵蓋下文另行界定之雜芳基或與其重疊。因此，若係 一或多個碳環芳族環與雜環烷基芳族環稠合，則所得環系 為雜芳基，而非如本文界定之芳基。 「芳氧基」一詞係指-〇-芳基基團。 於「芳基炫基」或「芳炫基」等詞中，芳基與烧基均 如本文所界定，其連接點係在烷基上。此名詞涵蓋，惟不 限於苄基、來乙基、本基乙烯基、苯基烯丙基等。 「鹵基」一詞包含氟基、氣基、溴基、與碘基；「螽素」 一詞包含氟、氣、溴、與碘。 「鹵烷基」表示被1或多個鹵原子（通常至多達最高容 許之齒原子數）取代之具有特定碳原子數之如上文界Z之 烷基。鹵烷基之實例包含，惟不限於，三氟甲基、二氟甲 20基、2-氟乙基、與五氟乙基。 一 「雜芳基」涵蓋：5至7員芳族、單環類，其含有一 或多個，例如，1至4個，或於特定具體實例中，丨至3 個’選自N、〇、與S之雜原子，其餘環原子為碳；及雙 環雜環烷基環類，其含有一或多個，例如，1至4個，或 19
C 1359812 於特定具體實例中， 甘从也 至3個’選自N、〇、蛊S之錐 斑η 個雜原子出現於芳族璜Φ 牛，而s，雜芳基包含稠合於5 其财 5 ίο 15 有I:;:基、芳族環。此等稍合、雙環雜芳基環系： 族= 或多個雜原子時，其連接點可位於該雜芳、 、衣或該環炫基環。當雜芳基基團中 彼等雜原子不互相鄰接。於特定;體實例;3 子總數不多於2。於特定具體實J 2雜核中S與0原子總數不多们。雜芳基之界定中亦 〇含乳化物街生物’例如含氮芳基基團之Ν_氧化物，例如 ，咬-1-氧化物’或含硫基團之项0)與&gt;8(〇)2衍生物。雜 芳基基團之實例包含’惟不限於，例如2_吡啶基、弘吡啶 基、4-吡啶基、2,3_吡畊基、3,4_吡畊基、2,4_嘧啶基、以-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4_咪唑啉基、異呤唑啉基、嘮唑 琳基、嗟唾琳基、嗟二唾琳基、四嗤基、嗟吩基、苯并苯 硫基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、 吨二畊基（pyridizinyl)、三唑基、啥啉基、„比唑基、與5 6 7 8· 四氫異啥琳等環系（鍵結位置優先指定為1予以編號）。’由 其名稱以「-基」收尾的單價雜芳基基團之具游離價之原子 處移除一個氫原子獲得之二價基團，其命名係於該對應單 價基團名稱之前添加「亞」而得，例如，有兩個連接點的 ”比咬基稱為亞&quot;比咬基。雜芳基不涵蓋如上文界定之芳基或 與其重疊。 於「雜芳基烧基」或「雜芳烧基」等詞中，雜芳基與 20 20 1359812
• ( C 烷基均如本文所界定，其連接點係在烷基上。此名詞涵蓋， 惟不限於，啦咬基甲基、硫笨基？基、與（d比略基）小乙基。 「雜環烷基」意指其一至四個碳原子被雜原子例如 氧、氮或硫置換之環烷基殘基。適當之雜環烷基基團包含， 5惟不限於，2_吡咯啉基、2,4-咪唑啶基、2,3-吡唑啶基、2· 痕咬基、3·略唉基、4-派咬基、與2,5+井基（鍵結位置優 先指定為1予以編號p亦涵蓋嗎啉基，包括2_嗎啉基與 3_嗎啉基（其中氧優先指定為1予以編號）。 本文所用之「調節」係指肌球蛋白或肌原纖維節活性 10直接或間接反應至少一種本文所述化學實體存在下，相對 於該化合物不存在下之肌球蛋白或肌原纖維節活性之變 化。此變化可為活性增加或活性降低，其原因可能係該化 合物與肌球蛋白或肌原纖維節之直接互相作用，或係該化 合物與一或多種其他因子互相作用，因而影響肌球蛋白或 15 肌原纖維節之活性。 「硫燒基」一詞包含下述基團：_S-(視需要經取代之 烷基）、-S-(視需要經取代之芳基）、_s_(視需要經取代之雜 芳基）、與-S-(視需要經取代之雜環烷基）。此處，硫烷基包 含c「c6烧基硫烧基。 20 「亞磺醯基」一詞包含下述基團：-S(0)-H、-S(0)-(視 需要經取代之烷基）、-S(0)-(視需要經取代之芳基）、 -S(0)-(視需要經取代之雜芳基）、·8(〇)_(視需要經取代之雜 環烷基）；與-S(0)-(視需要經取代之胺基）。 「磺醯基」一詞包含下述基團：-S(〇2)-H、-S(02)-(視 21 1359812 ( (― 需要經取代之烷基）、·8(ο2)-(視需要經取代之芳基）、 -s(〇2)-(視需要經取代之雜芳基）、_s(〇2)•(視需要經取代之 雜環烧基）、-S(〇2)-(視需要經取代之烧氧基）、-S(〇2)·(視 需要經取代之芳氧基）、-S(02)-(視需要.經取代之雜芳氧 5基）、_S(〇2)-(視需要經取代之雜環烷氧基）；與-s(o)-(視需 要經取代之胺基）。 本文所用之「經取代之」一詞意指於所標明原子或基 團上之任何一或多個氫被選定之所示基團置換，惟不超越 該標明原子之正常價數。當取代基為酮基（亦即，=〇)時， 10則該原子上有2個氫被置換。取代基及/或變數之組合是被 容許的’只要該組合產生穩定的化合物或有用的合成中間 體°穩定化合物或穩定結構意指一化合物夠強健而能從反 應混合物中單離存留，接著被調製成具有至少一者實際用 途之製劑。除非另行說明，否則取代基係併入核心結構中 15命名。例如’當（環烷基）烷基被列為可能之取代基時，則 一般將瞭解此取代基與核心結構的連接點在烷基部分。 除非另行界定，否則「經取代之」烷基、環烷基、芳 基、雜環烷基、與雜芳基等詞分別係指烷基、環烷基、芳 基、雜環烷基、與雜芳基，其中一或多個（至多達5個，例 2〇如至多達3個）氫原子被獨立地選自下述基團之取代基置 換： 、-〇Rb、烷基）0-(例如伸曱基二氧基·）、
、胍、其中一或多個脈氫被低級烧基取代之胍、 -NRbRe、_ 基、氰基、硝基、_c〇Rb、c〇2Rb、c〇NRbRC 22 1359812 广
( C _OCORb、-0C02Ra、-〇CONRbRe、-NReCORb、-NReC02Ra、 -NR CONR R、-SORa、-S02Ra、-S〇2NRbRc、與 _NRcS02Ra ; 其中R係選自視需要經取代之Ci_C6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基； 5 ^係選自氫、視需要經取代之Q-C6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及 係選自氫與視需要經取代之Ci-C*烷基；或
Rb與Re和與其結合的氮一起，形成視需要經取代之5 至7員含氮雜環烧基，其視需要於該雜環烧基環中包含選 10自〇、N、與S之1或2個其他雜原子； 其中各視需要經取代之基團係未經取代或獨立地被一 或多個，例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團之取 代基取代：CrC：4烷基、芳基、雜芳基、芳基_匸1-(：：4烷基、 雜芳基-CVC4奋基、〇ν〇4齒烧基、-OCJ-C4烧基、-OCVC4 15 烧基苯基、-C】-C4燒基- OH、-OC1-C4齒烧基、齒基、-ΟΗ、 -NH2、-Q-CU 烷基-NH2、-NCCVC4 烷基 XCi-CU 烷基）、 NHXCi-Cd烧基^-叫心-^院基八匕-^烧基苯基）、 •NHiCi-C#烷基苯基）、氰基、硝基、酮基（為環烷基、雜環 烷基、或雜芳基之取代基）、-C02H、/(COOCi-CU烷基、 20 -COISKCVC^ 烷基 XCVC4 烷基）、-CONi^Ci-C^ 烷基）、 CONH2、-NHC^OXCVC^ 烷基）、-NHC(0)(苯基）、-Ν((ν(：4 烷基）qOXCVQ 烷基）、-NiCi-CU 烷基）c(0)(苯基）、 •C(0)Ci-C4 烷基、-(:(0)(^-(:4 苯基、-(:(0)(^-(:4 _ 烷基、 -00:(0)(^-(:4 烷基、-SOdQ-q 烷基）、-S02(苯基）、 23 ( 1359812 -SOdCi-C^ 齒烷基）、-S02NH2、-802ΝΗ(〇ν(：4 烷基）、 -S02NH(苯基）、-NHSOdCVQ 烷基）、-NHS02(苯基）、與 -NHSOXCVC^ 鹵烷基）。 「經取代之」環烷基、芳基、雜環烷基、與雜芳基等 5 詞亦包含酮基(=0)與氧化物（-0_)衍生物，例如含氮芳基基 團之N-氧化物，例如°比咬-l-氧化物，或含硫基團之〉S(0) 與&gt;8(0)2衍生物。 「經取代之醯基」一詞係指下述基團：（經取代之烷 基）-C(O)-、（經取代之環烷基）-C(O)-、（經取代之芳 10 基）-c(o)-、（經取代之雜芳基）-c(o)-、與（經取代之雜環烷 基）-c(o)-，其中該基團係經由羰基官能基連接於母結構， 及其中該經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、與雜環 烷基分別係指烷基、環烷基、芳基、雜芳基、與雜環烷基， 其中一或多個（至多達5個，例如至多達3個）氫原子被獨 15 立地選自下述基團之取代基置換： -Ra、-ORb、-0((^-(32烷基）0-(例如伸甲基二氧基-)、 -SRb、胍、其中一或多個胍氫被低級烷基取代之胍、 -NRbRe、鹵基、氰基、硝基、-C0Rb、-C02Rb、-C0NRbRe、 -OCORb、-OC02Ra、-0C0NRbRc、-NRcC0Rb、-NRcC02Ra、 20 -NRcC0NRbRc、-C02Rb、-CONRbRc、-NRcC0Rb、-S0Ra、 -S02Ra、-S02NRbRc、與-NRcS02Ra ; 其中Ra係選自視需要經取代之q-Ce烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；
Rb係選自氫、視需要經取代之（VC6烷基、視需要經取 24 1359812 Γ
• C C 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及
Re係選自氫與視需要經取代之c「c4烷基；或 妒與Rc和與其結合的氮一起，形成視需要經取代之5 至7員含氮雜環烷基，其視需要於該雜環烷基環中包含選 5自〇、N、與S之1或2個其他雜原子； 其中各視需要經取代之基團係未經取代或獨立地被一 或多個，例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團之取 代基取代：Ci-C：4烷基、芳基、雜芳基、芳基{「匕烷基、 雜芳基-(VC4烷基、Q-C4齒烷基、_〇Cl-c4烷基、_〇Ci_c4 10烧基苯基、-Q-C4炫基-OH、-OCVC4 _垸基、_基、_〇H、 -ΝΗ2、_(ν(：4 烷基-ΝΗ2、-Ν((ν(：4 烧基）(〇ν(：4 烷基）、 -NHA-CU烷基）、-NA-q烷基MCrCU烧基苯基）、 -NHA-C4烷基苯基）、氰基、硝基、酮基（為環烷基、雜環 烷基、或雜芳基之取代基）、-co2h、-qcoocvc^烷基、 15 -CONCCVC^ 燒基）((^-(：4 烧基）、-CONHA-Q 烧基）、
-CONH2、-NHC(0)(C「C4 烷基）、-NHC(0)(苯基）、-NA-CU 烷墓）(：(0)(〇ν〇：4 烷基）、-N(CVC4 烷基）c(o)(苯基）、 -0:(0)0^-(:4 烷基、-(:(0)(^-(:4 苯基、-(:(0)(^-(:4 齒烷基、 -OC(0)CVC4 烷基、-SCMCi-C^ 烷基）、-so2(苯基）、 20 -SCMCt-Q i 烷基）、-S02NH2、-SC^Ni^Ci-C^ 烷基）、 -S02NH(苯基）、-NHSOdCrC^ 烷基）、-NHS〇2(苯基）、與 -NHSOdCi-C^鹵烷基經取代之醯基殘基中之一或多個 碳可被氮、氧或硫置換，只要其與母結構之連接點仍在羰 基即可。 25 1359812 經取代之烷氧基」一詞係指烷氧基，其中該烷基組 成經取代（亦即，_〇·(經取代之烧基）），其中「經取代之烧 基」係指烷基，其中一或多個（至多達5個，例如至多達3 個）氫原子被獨立地選自下述基團之取代基置換： 5 -Ra、-〇Rb、-〇(cvc2烷基）〇·(例如伸甲基二氧基_)、 -SRb、胍、其中一或多個胍氫被低級烷基取代之胍、 -NRbRe、齒基、氰基、硝基、-CORb、-C02Rb、-CONRbRc、 -〇CORb、-〇C02Ra、-〇CONRbRc、-NRcCORb、-NRcC02Ra、 -NRcC〇NRbRc、-SORa、-S02Ra、-S02NRbRc、與-NRcS02Ra ; 10 其中Ra係選自視需要經取代之（^-(：6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；
Rb係選自Η、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及rc係選自氫與視 需要經取代之Ci-Cj烷基；其中各視需要經取代之基團係 15 未經取代或獨立地被一或多個，例如一、二、或三個，獨 立地選自下述基團之取代基取代：烷基、芳基、雜 芳基、芳基-Ci-Cj烷基、雜芳基烷基、鹵烷基、 -OQ-Q 烷基、-〇C「C4 烷基苯基、烷基-OH、-OCVQ 鹵烷基、鹵基、-OH、-NH2、-CVC4 烷基·ΝΗ2、-NCCi-C* 20 烷基KG-Q 烷基）、-NH(CVC4 烷基）、-NCCi-C^ 烷基）((ν〇4 烷基苯基）、-Ni^CVC^烷基苯基）、氰基、硝基、酮基（為 環烷基、雜環烷基、或雜芳基之取代基）、_C〇2H、 -(XCOOCVCU 烷基、-CONiCi-Q 烷基）((^-0:4 烷基）、 •CONHA-Q 燒基）、-CONH2、-NHC^OKCVCU 烧基）、 26 1359812
、 C -NHC(〇)(苯基）、，N(Cl-c4 烷基）c(〇)(CVC4 烷基）、-N(cvc4 烷基）C(0)(苯基）、-(:(0)(^-(:4 烷基、_c(〇)Ci_C4 苯基、 _C(〇)Cl-C4 自烷基、-0C(0)Cl_c4 烷基、_s〇2(c _C4 烷基）、 -S〇2(苯基）、-SOJCVC4 i 燒基）、.s〇2Nh2、_s〇2NH(c _C4 5 垸基）、-S02NH(苯基）、_NHS02(Ci_C4 烧基）、_nhs〇2(苯 基）、與-NHSOdCVC4鹵烧基）。於—些具體實例中，經取 代之烧氧基為「多燒氧基」或-〇-(視需要經取代之伸炫基）_ 視需要經取代之烧氧基）’及包含例如-OCH2cH2〇CH3等基 團’與乙二醇醚之殘基例如聚乙二醇、與 10 -〇(CH2CH20)xCH3，其中X為2至20，例如2至10，及例 如2至5之整數。另一經取代之烷氧基為羥基烷氧基或 -OCH2(CH2)yOH ’其中y為1至1〇，例如1至4之整數。 「經取代之烧氧数基」一詞係指（經取代之烧 基）-o-c(o)-基團，其中該基團係經由羰基官能基連接於母 15 結構，及其中經取代係指烷基，其中一或多個（至多達5 個，例如至多達3個）氳原子被獨立地選自下述基團之取代 基置換： -Ra、-ORb、烷基）0-(例如伸甲基二氧基-)、 -SRb、胍、其中一或多個胍氫被低級烷基取代之胍、 20 -NRbRe、_ 基、氰基、硝基、-CORb、-C02Rb、-CONRbRc、 -OCORb、-0C02Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcC02Ra、 -NRcCONRbRc、-C02Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-S0Ra、 -S02Ra、-S02NRbRc、與-NRcS02Ra ; 其中Ra係選自視需要經取代之Ci-C^烷基、視需要經取 27 1359812 厂 • f c 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；
Rb係選自H、視需要經取获之Γ ρ 、 ^ 文、工取代之烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及 =係選自氫與視需要經取代之Ci_c4烷基，·或 5 Rb貞Rj和與其結合的氮—起，形成視需要經取代之5 至7員含氮雜環烷基，其視需要於該雜環烷基環中包含選 自0、N、與8之1或2個其他雜原子； 其中各視需要經取代之基團係未經取代或獨立地被— 或多個，例如一、二、或三個，獨立地:選自下述基團.之取 10代基取代：C^-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基…广匕烷基、 雜芳基-cvc4院基、Ci-CU _烧基、-OC^-Q烧基、-OCVC4 夢基苯裏fc_i-c4烧基-OH、-OCi-CU鹵燒基、鹵基、-OH、 .-即2、-CVC4 燒基-NHi、-N(CVC4 烧基）((ν〇：4 烧基）、 烷基）、-Ν((ν〇：4 烷基 XCVC/ 烷基苯基）、 15 •ΗΗβγΟ：4烷基苯基）、氰基、硝基、酮基（為環烷基、雜環 燒基、或雜芳基之取代基）、-C02H、/((^OCi-C^嬈基、 -COlSKCi-C^ 烷基）((^-(:4 烷基）、-CONHA-C^ 烷基）、 -CONH2、-NHCXOKCVC^ 烷基）、-NHC(0)(苯基）、-NCCVC# 烷基）CfOKCVQ 烷基）、-Ν((^-(：4 烷基）C(0)(苯基）、 20 -qCOCVCU 烷基、-(:(0)(^-(:4 苯基、-(:(0)(^-(:4 _ 烷基、 -OC(0)Ci_C4 炫基、_S〇2(Ci_C4 烧基）、-S〇2(苯基）、 -SOJCi-CU i 烷基）、-so2nh2、-SC^NHiCVC^ 烷基）、 -S02NH(苯基）、-NHSOJCrC^ 烷基）、-NHS〇2(苯基）、與 -NHSOdCVC^ 鹵烷基）。 28 1359812 經取代之胺基」一詞係指_NHRd或-NRdRd基團，其 中各Rd係獨立地選自：視需要經取代之烷基、視需要經取 代之環烷基、視需要經取代之醯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環烷基、烷氧 5羰基、亞磺醯基與磺醯基，其中經取代之烷基、環烷基、 芳基、雜環烷基、與雜芳基分別係指烷基、環烷基、芳基、 雜環院基、與雜芳基’其中一或多個（至多達5個，例如至 多達3個）氫原子被獨立地選自下述基團之取代基置換： -Ra、-ORb、烷基）〇-(例如伸曱基二氧基_)、 10 -SRb、胍、其中一或多個胍氫被低級烷基取代之胍、 -NRbRe、_ 基、氰基、硝基、_c〇Rb、-C〇2Rb、c〇NRbRC、 -〇CORb、-〇C02Ra、-〇CONRbRc、-NRcCORb、-NRcC02Ra、 -NRcCONRbRc、_C02Rb、-C0NRbRc、-NRcCORb、-SORa、 -S02Ra、-S02NRbRc、與-NRcS02Ra ; 15 其中Ra係選自視需要經取代之Ci-C^烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；
Rb係選自H、視需要經取代之（^-(：6烷基、視需要經取 代之芳基、與視需要經取代之雜芳基；及
Re係選自氫與視需要經取代之烷基；或 20 Rb與R°和與其結合的氮一起，形成視需要經取代之5 至7員含氮雜環烷基，其視需要於該雜環烷基環中包含選 自0、N、與S之1或2個其他雜原子； 其中各視需要經取代之基團係未經取代或獨立地被一 或多個’例如一、二、或三個，獨立地選自下述基團之取 29 1359812 代基取代：Ci-Cj烷基、芳基、雜芳基、芳基-Ci—C4烧基、 雜芳基-cvq烷基、Q-C4 i烷基、-oCrCi烷基、-OG-cu 烷基苯基、-CVC4烷基-OH、-oq-c^鹵烷基、鹵基、-OH、 -NH2、-Ci-CU 烷基-NH2、-NiCVC^ 烷基）(crc4 烷基）、 5 -ΝΗ((ν(：4 烷基）、-NiCVCU 烷基KCi-CU 烷基苯基）、 -Nl^Ci-C^烷基苯基）、氰基、硝基、酮基（為環烷基、雜環 烷基、或雜芳基之取代基）、-co2h、-qcoocvcu烷基、 -(：ΟΝ((ν(：4 烷基）(CrC4 烷基）、-CONH(CrC4 烷基）、 -CONH2、-NHCXOKCVC^ 烷基）、_NHC(0)(苯基）、-Ν((ν(：4 10 烷基）烷基）、-Ν(〇ν(：4 烷基）C(0)(苯基）、 -QCOCVQ 烷基、苯基、-(:(0)(^-(:4 鹵烷基、 -OC^C^CVCU 院基、-SOdCVCU 烧基）、_s〇2(苯基）、 -802(ίν〇4 函烧基）、-S02NH2、-SC^NI^CVCa 烧基）、 -S02NH(苯基）、-NHSOXCrC^ 烷基）、_NHS02(苯基）、與 15 -NHSC^Ci-C# 齒烧基），及 其中視需要經取代之酿基、烧氧羰基、亞續醯基與續醯 基均如本文所界定。 式I化合物包含，惟不限於，式工化合物之光學異構 20 物、消旋物、及其其他混合物。此外，式工化合物包含厶 與E-型（或順式與反式）具碳.碳雙鍵之化合物。於彼等情形 下，單-鏡像異構物或非鏡像異構物，亦即，光學活 可利用不對稱合成法或湘毅物解析法製得
解析可利用習知方法例如於解析劑存在下之結曰、、沉初I 用例如對掌性高壓液相層析（HPLC)管 、”a法，或使
柱等而達成。當式I 30 1359812
C
:::呈各種互變異構物存在時本發明之 該化合物之所有互變異構型。 τ體 型 多晶型」、與「新穎型」於本文中 j 如合物純含以與料型之化合物，包括，例 其現合物。λ结，晶型'與非晶型化合物，以及 可互換使用，除非係指特定之結晶或非晶型，否則辦 ”與非晶型化合物，包括，例如，彡晶型、假多晶 歪、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型（包括無水物）、 構像多晶型、與非晶型化合物’以及其混合物。 10 本發明之化學實體包含，惟不限於式工化合物及其所 有醫藥上可接受之形式。本文所述之醫藥上可接受形式之 =合？包含醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物、 前驅藥物、及其混合物。於特定具體實例中，本文所述化 15合物係呈醫藥上可接受之鹽型。因此，「化學實體」一詞亦
涵蓋醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物、前驅藥 物、及其混合物D 「醫藥上可接受之鹽」包含，惟不限於，與無機酸形 成之鹽’例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫 20酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及與有機酸形成之鹽，例 如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、號珀酸鹽、 檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 2-經乙基續酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、與燒 酸鹽如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH (其中η為〇-4)等鹽。 31 • ( Γ 同樣地，醫藥上可接受之陽離子包含，惟不限 .鈣、铭、鐘、與銨。 評 此外，若製得呈_加鹽之式！化合物，财利用驗 化該酸鹽之溶液獲得游離驗。反之，若產物為游離驗則 可根據以驗化合物製備酸附加鹽之習知程序，利用於適當 有機溶劑中溶解該游離驗’然後以酸處理該溶液而製得: 加鹽特別疋醫藥上可接受之附加鹽。熟習此項技藝人士 可識别用於製備無毒性之醫藥上可接受之附加鹽之各種合 成方法。 如上述，前驅藥物，例如式j化合物之酯或醯胺衍生 物’亦隸屬本發明化學實體之範圍Θ。「前驅藥物」一詞包 含於投與病患時，例如，歷經該前驅藥物之代謝程序後， 成為式I化合物之任何化合物。前驅藥物之實例包含惟 不限於，式I化合物中之官能基（例如醇或胺基）之乙酸鹽、 甲酸鹽、與苯尹酸鹽等衍生物。 溶劑合物」一詞係指由溶劑與化合物相互作用形成 之化學實體。適當之溶劑合物為醫藥上可接受之溶劑合 物例如水合物，包括例如半水合物、單水合物、二水合 物、三水合物等。 20 Γ 髮合物」一詞係指化合物配位至金屬離子的兩個（或 多個）點形成之化學實體。 「 非共價錯合物」一詞係指由化合物與另一個分子相 互作用形成之化學實體，其中化合物與該分子之間未形成 共價鍵結。例如，錯合可經由凡得瓦交互作用、氫鍵、與 32 1359812 靜電交互作用（亦稱為離子鍵結）等而發生β 「活性劑」一詞用於表示具有生物活性之化學實體。 於特定具體實例中，「活性劑」為具有醫藥用途之化合物。 本發明化學實體之「有效治療量」一詞意指於投與人 5類或非人類病患時，可有效地治療疾病之量，例如，有效 治療量可為足以治療受肌球蛋白活化作用影響的病症或疾 病之量。此有效治療量可實驗性地予以確定，例如利用分 析該化學實體之血液濃度，或理論性地，利用計算生物利 用率。 10 「顯著」意指於統計顯著性之標準參數試驗中，於統 计學上顯著之任何可檢測之變化，例如於司徒頓τ試驗 (Student’s T-test)中，ρ &lt; 〇.〇5。 「病患」係指已經或將成為治療、觀察或實驗對象之 動物’例如人類。本發明方法可用於人體治療及獸醫應用 15二者。於一些具體實例中，病患為哺乳動物；而於一些具 體實例中，病患為人類。 「治療」意指對病患疾病之任何處理，包括： a)預防該疾病發生’亦即，導使不形成該疾病之臨床 症狀； 20 b)抑制該疾病； c) 減緩或制止臨床症狀之形成； d) 解除該疾病，亦即，導使臨床症狀復原β 式Ϊ化合物可如下文所述予以命名及編號（例如，使用 得自 Cheminnovation 之 NamExpert™ 或得自 Cambridge 33 Γ 1359812
Soft Corporation 之 ChemDraw Utlra version 9·0 之自動命 名特徵）。例如，下述化合物：
5 亦即，根據式I之化合物，其中W、X、Y與Z為-C=，η 為1 ’ 為經取代之派0井基，R_2為6-甲基-0比咬-3-基’ R3 為風，R4為氮，R5為氯，Re為氮’尺7為氮及Ri3為鼠者可 命名為4_[(3-{[(6-曱基-3-«»比啶基）胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯。同樣地，下述化合物：
亦即，根據式I之化合物，其中W、X、Y與Z為_c=，η 為1 ’ Ri為經取代之派〇井基，R2為6-甲基-π比咬-3·基，R&gt;3 為氫，R4為氫，r5為氫，r6為氫，r7為氫及r13為氟者可 命名為N-{3-[(lS)-l-(4·乙醯基哌畊基）乙基]-2-氟苯 15基}[(6·甲基-3-吡啶基）胺基]甲醯胺》 本文所述之化學實體可利用此項技藝中悉知之技術 (例如’參照下文反應圖式所示）予以合成。 嗓非另外具體指明，否則本文所述之諸反應係於常壓 進行’通常在-l〇°C至ll〇°C之溫度範園内。又，除非如實 34 1359812 Γ j中所使用或另外具體指明，否則反應時間與條件意欲接 U如，於约常虔，在約俄至约靴之溫度範圍内 1至約24小時；進行隔夜之反應為平均進行約16 小時。 5 10 15 20 「溶劑」、「有機溶劑」或「惰性溶劑」各意指於與其 關連之所述反應之條件下為惰性之溶劑【包括，例如，苯、、 f苯、乙腈、四氫咬喃（“thf，，）^M?_(“dm 氣仿、二氣f烷、乙醚、，醇、吡啶等]。除非另外具體指 明’否則本發明反應中所用溶劑均為惰性有機溶劑。 本文所述化學實體及中間體之單離與純化，如果需 要，可藉由任何適當分離或純化程序，例如，㈣' 萃取、 結晶、管柱層析法、薄層色析法或厚層色析法、或彼等程 序之組合方法達成。適當分離與單離程序之具體說明可參 照下文實例’然而，亦可使用其他對等之分離或單離程序。 如果需要，則叫與⑻異構物可利用熟習此項技藝人 士已知之方法予以解析，例如利用形成可分離之非鏡像異 ==1合物’ g ’ _結晶法；經由形成非鏡像異 錢竹生物，㈣，利m法m讀相層析法； -鏡像異構物與鏡像異構物專一試劑之選擇性反應，例如 酵素性氧化或還原，隨後分離改質及未改質之鏡像異構 物；或=對掌性環境中[例如，於對掌性支撐體（例如具有 結合對掌性配體之鄉）上，或於對掌性㈣存在下]進行 ㈣’專—性鏡像異構物可藉使 用光學活性试劑、基質、觸媒或溶劑之不對稱合成法，或 35 1359812 藉利用不對稱轉換反應將一鏡像異構物轉化為另一鏡像異 構物予以合成。 許多視需要經取代之起始化合物1〇1、1〇3、201、301 與其他反應物均為市售可得，例如，得自Aldrich Chemical 5 c〇mPany (Milwaukee，WI)或可由熟習此項技藝人士使用 常用的合成方法容易地予以製備。 反應圖式1
R2 Η Η 式I
RrNH2 + r2_nh2 101 103 式ϊ化合物之製備 參照反應圖式1，於氮氣下，在 10備有電磁攪拌器、回流冷凝器與熱源之燒瓶中填充光氣或 光氣對等物（典型地為三光氣）與非極性、質子惰性溶劑例 如二氯曱烷或四氫呋喃。以約10至60分鐘，逐滴添加含 式101化合物之非極性、質子惰性溶劑例如二氣甲烷或四 氫呋喃溶液，令此溶液攪拌1至15hr。分數次添加式103 15 化合物，攪拌此溶液約10至60分鐘。逐滴添加鹼，例如 DIE A，約一小時，令此溶液擾拌1至15 hr。單離及純化 產物，式105化合物。 式I化合物之製備 反應圖式2說明式I化合物之替 代合成法。式201異氰酸酯可使用光氣或光氣對等物以對 20 應胺（亦即，R2-NH2)為起始物質，或使用柯提斯或霍夫曼 重排反應（Curtius or Hoffman rearrangement)以對應缓酸 36
C 1359812 (亦即，R2-COOH)為起始物質獨立地產生及單離。令式101 與201化合物於質子惰性溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中 之混合物於-4(TC至110Ϊ攪拌1至15 hr-單離及純化產 物，式I化合物。 5 反應圓式2
R-j-NH2 + R2~N=C=0 101 201 式II化合物之製備 參照反應圖式3，使用一般常 用之合成方法（例如，參見：’’Comprehensive Organic Transformation” LaRock，Richard C·，1989, VCH publishers， 10 Inc. p.353-365,其内容併入本文以資參考），將式301之苄 基醇轉化為釋離基（“Lv”例如鹵基、甲磺酸根或三氟甲磺酸 根）302 。 令式302化合物與式HNR8R9之胺於質子惰性溶劑例 如二氣甲烷或DMF中之混合物於-40°C至110°C攪拌1至 15 15 hr。單離及純化產物，式II化合物。 替代地，使用一般常用之合成方法（例如，參 見：’’Comprehensive Organic Transformation” LaRock, Richard C·，1989, VCH publishers, Inc· p.604-615，其内容 併入本文以資參考），將式301之苄基醇氧化成為式303之 20 醛。 令式303化合物與式HNR8R9之胺於溶劑例如二氯甲 1359812 烷中之混合物與還原劑例如三乙醯氧基硼氫化物，於酸例 如乙酸存在或不存在下，於-40°C至110°C攪拌1至36 hr。 單離及純化產物，式II化合物。 5 反應圖式3
f?4 Rs
Q 305 38 1359812 替代地，使用一般常用之合成方法（例如，參 見：’’Comprehensive Organic Transformation” LaRock, Richard C.，1989，VCH publishers，Inc. ρ·972-976，其内容 併入本文以資參考），使式304之羧酸與胺偶聯，形成醯胺 5 305。使用一般常用之合成方法，例如以硼烷·二甲基硫化 物之THF溶液處理305，於-40°C至回流溫度反應1至96 hr，使醯胺305還原為式II化合物。 式Π中Q為溴、氣、硝基、胺基或經保護之胺基之化 合物可使用一般常用之合成方法使其轉化為式1〇1之化合 10 物。例如’當Q為硝基時，可使用氫與Pd/C觸媒，將其 還原為對應之胺。 參照反應圖式4，步驟1，於式400化合物之ΝΜΡ溶 液中添加過量（例如約至少2當量）氰化鈉與過量（例如至少 1當量，例如，1.35當量）溴化鎳（II) »添加另外的ΝΜΡ， 15 使溶液緩緩升溫至約200°C，攪拌約4天❶單離並視需要 純化產物，式401化合物。 反應圖式4
39 Γ 1359812
Re 步驟4 nh3 R1
R2 NH 5 40 於式401之惰性溶劑（例如二氯曱烷）之〜0°C溶液中， 維持内部反應溫度於〇°C下，以〜3.5小時逐滴添加過量（例 如2當量或2當量以上）還原劑，例如DIBAL-H (例如 5 DIBAL-H之1 Μ溶液）。單離並視需要純化產物，式402A 與402Β之混合物。 參照反應圖式4,步驟3，於式402Α與402Β混合物 之惰性溶劑（例如THF)溶液中，維持内部反應溫度於低於 約45°C下，以〜40 min分數次添加過量（例如約1.05當量) 10 式Ri-H化合物（式中&amp;為視需要經取代之胺基或視需要經 取代之雜環烷基）與過量（例如約1.5當量）還原劑例如三乙 酿氧基硼氫化物。單離並視需要純化產物，式403化合物。 參照反應圖式4，步驟4，於式403化合物之溶劑例如 1359812 ,
• ( C 丙酮溶液中，逐滴添加约等當量之式R2-NC〇化合物。 拌此反應约一小時並視需要加溫至回流溫度。單離並視需 要純化產物，式405化合物。 視需要將4%混合物置於層析管柱上，使其分離成 5 (R)-與（S)-鏡像異構物。 ~ 視需要使式I化合物與醫藥上可接受之酸接觸，以形 成對應之酸附加鹽。 視需要使式I之醫藥上可接受之酸附加鹽與鹼接觸， 以形成對應之式I游離鹼。 10 本發明之特定具體實例包含或使用具有取代基基團之 下述組合與排列之式I化合物。彼等係用於支撐為了簡潔 之故未於本文具體詳述，惟應被認知為涵蓋於本揭示内容 之教示内之取代基基團之其他組合與排列0 於特定具體實例中，本發明係有關選自式丨化合物之 15 至少一種化學實體
及其醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價錯合物、前驅藥 物、與其混合物，其中 20 W、X、Y、與Z獨立地為-c=或-N=，惟w、X、γ、與z 1359812 不超過二者為-N=; η 為 1、2、或 3 ;
Ri為視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環烷基； R2為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基；視需 5 要經取代之環烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要 經取代之雜芳院基或視需要經取代之雜環烧基； 尺3於W為-c=時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之雜環烧基、或視需要經取代之雜 芳基；於W為·Ν=時，則R3不存在； 10心於Y為&lt;=時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之雜環烧基、或視需要經取代之雜 芳基；於Υ為-Ν=時，則R4不存在；及 Rs於X為-C=時，為氫、鹵基、氰基、視需要經取代之烧 基、視需要經取代之雜環燒基、或視需要經取代之雜 15 芳基；於X為-N=時，則R5不存在； R13於z為-c=時，為氫、鹵基、氰基、羥基、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之雜環烷基、或視需要經取 代之雜芳基；於z為-N=時，則R13不存在；及 心與R?獨立地為氫、胺羰基、烷氧羰基、視需要經取代 之燒基或視需要經取代之烷氧基，或尺6與r7和與其 連接的碳一起，形成視需要經取代之3至7員環，該 環視需要併入選自N、0與S之一或兩個其他雜原子。 於特定具體實例中，W、X、Y、與Z有一者為-N=。 於特定具體實例中，W、X、Y、與Z為-〇。 42 1359812
• (: C 於特定具體實例中，l 4-NRsR9,其中尺8為低級烷 基及Rg為視需要經取代之燒基、視需要經取代之雜環燒 基、視需要經取代之醯基或視需要經取代之續醯基。 於特定具體實例中，Rs為甲基或乙基。 5 於特定具體實例中，R9為-(C〇)〇R10，其中R10為氫或 低級烷基（例如甲基或乙基）。於特定具體實例中，為 氫、甲基或乙基。 於特定具體實例中’ R_9為-(S〇2)-R17，其中r17為低級 烷基或-NRnR^，其中Ru與Rlz獨立地為氫或低級烷基（例 10 如甲基或乙基）。 於特定具體實例中’ R9為視需要經視需要經取代之胺 基取代之烷基。 於特定具體實例中，R9為視需要經取代之雜環烷基。 於特定具體實例中’ R!係選自視需要經取代之哌畊 15基；視需要經取代之1，1-二酮基噻二唑啶-2-基；視需要經取代之3-酮基-四氫_π比洛并[i，2_c]呤嗤-6-基、視需要經取代之2-酮基-咪唑啶_ι_基；視需要經取代 之嗎嚇基；視需要經取代之1，1·二酮基_丨16_硫代嗎琳_4· 基；視需要經取代之吡咯啶-1-基；視需要經取代之哌啶4· 20基、視需要經取代之全氫吖庚因基、視需要經取代之l，4-二全氫吖庚因基、視需要經取代之3·酮基-四氫唑并 [3,4-a]»比畊-3(5H)-酮、視需要經取代之5,6,7,8_四氫 三唑并[4,3-a]吡畊基、與視需要經取代之 43 丄力9812
C
，視需要經 、視需要經 全氫吖庚因 。於特定具 5 10 15 、於特定具體實例中，&amp;為經取代之哌畊基 取代之哌啶-1·基、視需要經取代之吡咯啶基 取代之全氫吖庚因基或視需要經取代之1，4·二 基。於特定具體實例中，Ri為經取代之哌畊基 體實例中，R!為視需要經取代之哌啶基。 、於特定具體實例中，h為經取代之芳基或視需要經取 代之雜芳基。於特定具體實例中，I為視需要經取代之苯 基視需要經取代之萘基、視需要經取代之Π比咯基、視需 要經取代之噻唑基、視需要經取代之異呤唑基、視需要經 取代之吡唑基、視需要經取代之呤唑基、視需要經取代之 1，3,4-嘮二唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之 0比畊基、視需要經取代之喷咬基與視需要經取代之嗒畊基。 於特定具體實例中’ R2係選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、 吡啶-1·氧化物、苯基、嘧啶基、與異呤唑·3_基，其中 各吡啶-3·基、吡啶-4-基、吡啶-1-氧化物、苯基、嘧啶_5_ 基、與異呤唑-3-基視需要被低級烷基、低級烷氧基、鹵基 (例如氟基或氯基）、氰基或乙醯基取代。於特定具體實例 中，R2為吡啶-3-基，其視需要被低級烷基取代；r2為吡 20 啶-4-基’其視需要被低級烷基取代；視需要被鹵基取代之 苯基；視需要經取代之嘧啶-5-基；或視需要經取代之異噚 44 1359812 5 10 15 20 唑_3-基。於特定具體實例中，Rs為吡啶_3_基；k尹基-咣 咬3基，6-氰基_π比咬-3-基；6-乙酿基_π比咬基丨6·；；:氟 尹基比啶·3_基；吡啶_4_基；2_f基_吡啶_4_基；苯基· ‘ 氣苯基；4-氯苯基或5-甲基-異畤唑_3-基。 於特定具體實例中，η為1;於特定具體實例中， 2 ;於特定具體實例中，η為3。 於料具體實例中，R6# R7獨立地為氫、㈣基、 :乳幾基、視f要經取代之料或視需要經取代之燒氧 ^或反6與r7和與其連接的碳一起，形成視需要經取代 個其他雜Λ環視需要併入選自N、WS之一或兩 於特定具體實例中，R歲R链 特定具體實射，及6與R猶::獨地為氣或甲基；於 中，η真；R命 7獨立地為氫；於特定具體實例 6與R_7獨立地為氫戋 · 例中，η為i及R6與_立地^甲基，於特疋具體實 η為2及為氫；於特定具體實例中’ 及n '、1 地為氫；於特定具體實例中，η為3 與…地為氣、甲基、異 實：中 子基或乙基）或齒基（例如氣基Hi低級烧基（例如 卜I為氫或氟基。氣基或氟基）；於特定具體實例 於特定具體實例中，R兔备 經取代之低級烷基·於# 4，、，氳、吡啶基、齒基或視需要 三二=於特定具體實例中A為一、 於特定具體實例中’ R5為氣&quot;比咬基、邊基或視需要 45 ( 1359812 經取代之低級烷基；於特定具體實例中，r5為氫、氯基、 氟基、甲基或三氟曱基。 於特定具體實例中，r13為氫、低級烷基（例如甲基或 乙基）、羥基或鹵基；於特定具體實例中，R13為氫、鹵基、 5 羥基或低級烷基；於特定具體實例中，R13為氫或氟基。 於特定具體實例中，R3、R4、R5、與R13為氫；於特 定具體實例中，R3、R4、R5、與R13有一者為氫。 於特定具體實例中，r3、r4、r5、與r13有一者為鹵 基、視需要經取代之低級烷基、或氰基，其餘為氫；於特 10 定具體實例中，R3、R4、R5、與R13有一者為鹵基、甲基 或氰基，其餘為氫；於特定具體實例中，R3、R4、R5、與 r13有二者為鹵基或氰基，其餘為氫。 於特定具體實例中，R3、R4、R5、與Ru有一者為氟 基，其餘為氫；於特定具體實例中，R3、R4、R5、與Ri3 15 有一者為氰基，其餘為氫；於特定具體實例中，R3、R4、 r5、與r13有二者不為氫；於特定具體實例中，r3、r4、 尺5、與尺13有二者為鹵基，其餘為氫；於特定具體實例中， R3、R4、R5、與Rl3有二者為氣基’其餘為氫。 於特定具體實例中，式I之化學實體係選自下式lb之 20 化學實體
1359812 _ R 、i? 2、R3、R4、r5、r6、r7、r8、R9、Ri3 與 n 均如式 I 化合物中所述。 於特定具體實例中，式I之化學實體係選自下式仂之 化學實體
式中尺2、、R4、r5、r6、R7、r13與n均如式J化合物 中所述及式中 Τι 為-CHR14_ 、_NR15CHR14-、-CHR14NRi5-、或 10 -chr14chr14·;及 各R〗4與R!5係獨立地選自氫、視需要經取代之烷基、 視需要經取代之醯基、羧基、視需要經取代之低級烷氧羰 基、視需要經取代之胺羰基、視需要經取代之烷氧基、視 需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之磺醯基、視需要 15經取代之胺基、視需要經取代之環烷基、與視需要經取代 之雜環烷基。 於特定具體實例中’ T!為-：^!^5^!!^4-，亦即，Ri為 被R14與R1S取代之哌畊基；於特定具體實例中，為 _CHR14CHR14-。 20 於特定具體實例中’ R14與係獨立地選自氣、甲 基、綾基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、 47 1359812 广
. ( C 第三丁氧羰基、苄氧羰基、N，N_二甲基胺甲醯基、乙醯基、 丙酿基、異丁鏟基、丙氧基、甲氧基、環己基甲基氧基、 甲基續醯基、乙基續酿基'正丙基續醯基、異丙基續酿基、 β丫丁唆-1-基續醯基、二甲胺基續醯基、甲續酿胺基、N- 5甲基-甲續醯胺基、乙續醯胺基、Ν-曱基·乙磺醢胺基、Ν- 甲氧羰基-Ν·曱胺基、Ν-乙氧羰基-Ν-曱胺基、Ν-異丙氧幾 基-Ν_曱胺基、Ν·第三丁氧羰基-Ν-甲胺基、乙醯胺基、Ν- 甲基乙酿胺基、Ν-甲基丙醯胺基、Ν-曱基異丁醯胺基、胺 基、甲胺基、二甲胺基、Ν·甲基（二曱胺基磺醯基）胺基、 10 與派咬-1-基。 於特定具體實例中，Rm係選自氫、甲基、與甲氧甲 基。 於特定具體實例中’ Rw係選自視需要經取代之醯基、 視需要經取代之低級烷氧羰基、與視需要經取代之磺醯 15基；於特定具體實例中，R〗5係選自低級烷氧羰基、低級 烧基磺醯基、與視需要經取代之胺基磺醯基。 於特定具體實例中’式I之化學實體係下式I(j之化學 實體
式中τ!、R3、r4、r5、r6、r7、Rn與η均如式Ic化合物 48 1359812 (- . 〔 中所述及式中I為-c=或·ν=;及Ri6係選自氫、鹵基、氰 基、視需要經取代之醯基、視需要經取代之烷基、與視需 要經取代之烷氡基。 於特定具體實例中，^為^二。 5 於特定具體實例中，T2g-N=。 於特定具體實例中，Rl6係選自氫、甲基、氟基、氰 基、曱乳基、與乙酿基，於特定具體實例中，r16為氫或 甲基。 於特定具體實例中， 10 W、X、Y 與 z 為-c=; η 為 1、2、或 3 ;
Ri為-NH，其中R8為低級烷基及仏為視需要經取代 之醯基或視需要經取代之磺醯基； R2為視需要被低級烷基取代之吡啶·3·基；視需要被鹵基 15 (例如氟基）取代之苯基；視需要經取代之嘧啶-5-基；或視 需要經取代之異嘮唑_3_基； R3為氫或氟基； R4為氫、吼啶基或氟基；
Rs為氫或氟基； 20 與R?獨立地為氫或甲基；及
Ru為氫或氟基。 於特定具體實例中， w、X、γ 與 z 為-c=; η 為 1、2、或 3 ; 49 1359812
Ri為-NH，其中r8為低級烧基及r9為視需要經取代 之醯基或視需要經取代之磺醯基； R2為視需要被低級烷基取代之吡啶-3-基；視需要被鹵基 (例如氟基）取代之苯基；視需要經取代之嘧啶-5-基；或視 5 需要經取代之異4唑-3-基； R3為氫或氟基； 為氫、°比啶基或氟基； r5為氫或氟基； 汉6與R7獨立地為氫或甲基；及 ^ R13為氫或氟基 其中 政3、R4、與R5有一者不為氫。 於特定具體實例中， w、X、Y 與 Z 為-c=; 5 η為 1、2、或 3;
Ri為視需要經取代之5至7員含氮雜環，其視需要於該 雜環中包含其他氧、氮或硫； I為視需要被低級烷基取代之吡啶-3-基；視需要被鹵基 (例如氟基）取代之苯基；視需要經取代之嘧啶-5- 0 基；或視需要經取代之異4唑-3·基； I為氫或氟基； I為氫、η比咬基或氟基； I為氫或氟基； I與R7獨立地為氫或曱基；及 50 1359812 ' C Γ R13為氫或氟基。 於特定具體實例中， w、X、Y 與 Z 為-c=; η 為 1、2、或 3 ; 5 Ri為視需要經取代之5至7員含氮雜環，其視需要於該 雜環中包含其他氧、氮或硫； R·2為視需要被低級炫基取代之β比咬-3-基；視需要被齒基 (例如氣基）取代之本基，視需要經取代之嘴咬_5_ 基；或視需要經取代之異哼哇-3-基； 10 R3為氫或氟基； R&gt;4為風、π比咬基或氣基； R5為氫或氟基； R6與r7獨立地為氫或曱基；及 Ri 3為氫或氟基，其中 15 R&gt;3、R4、與Rs有一者不為氫。 於特定具體實例中，式I化合物為： 4-[(2-氟-3·{[(6-甲基（3-n比啶基胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； N-({3-氟-5-[(3·咐《啶基胺基）羰胺基]苯基}曱基）甲氧基_ν· 20 甲基甲醯胺； Ν-[(3-氟-5·{[(6-甲基（3^比啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲基] 甲氧基-Ν-甲基甲醯胺； 义[3-({[(二甲胺基）續醯基]甲胺基}甲基）_5•氟苯基](3_0比 咬基胺基）甲酿胺； 51 N-[3-({[(二曱胺基）磺醯基]甲胺基}甲基）·5-氟笨基][(6-甲 基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-(3-{[(乙基磺醯基）曱胺基]甲基}·5-氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 5 4-({3-氟-5-[(3-°比啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌畊甲酸甲 酯； Ν-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}-5-氟苯基）(3-啦啶基 胺基）甲醯胺； 4·[(3-氟-5-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 10 哌畊曱酸甲酯； Ν-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}-5-氟苯基）[(6-甲基(3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； Ν-[3-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌啼基}甲基）-5-氟苯基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； 15 Ν-[3·({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}曱基）-5-氟苯基](3- 吡啶基胺基）甲醯胺； N-[3-({4-[(二曱胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）-5-氟苯基][(4-氟苯基）胺基]曱醯胺； 4-[(3-氟-5-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸 20 甲酯； N-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]曱基}-5_氟苯基）[(4-氟苯基) 胺基]甲醯胺； 4-({4-氟-3-[(3-咕啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌畊甲酸甲 酯； 52 1359812 1 Γ Γ Ν-[5-({4_[(二甲胺基）續醯基]旅畊基}甲基）_2-氟苯基](3_ 吡啶基胺基）甲醯胺； Ν·(5-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]曱基}_2_氟苯基）[(6-曱基(3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 5 Ν_(5-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}-2-氟苯基）(3-«比啶基 胺基）甲酿胺； Ν-[5-({4-[(二甲胺基）續醯基井基}甲基）_2_氟苯基][(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； Μ(4-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 10 哌畊甲酸曱酯； Ν-{3-[(4-乙醯基哌畊基）甲基]_5_氟苯基}[(6_曱基（3^比啶 基）)胺基]f醯胺； N-(5-氟-3·{[4_(曱基磺醯基）派畊基]曱基}苯基）[(6_甲基(3_ 吡啶基））胺基]甲醯胺； 15 Ν·[5-氟-3-({4-[(甲基乙基）罐醯基]派〇井基}甲基）苯基][(6- 甲基（3-吡啶基））胺基]甲酿胺； Ν·(5-氟-3-{[4-(2-甲氧乙醯基）旅畊基]甲基}苯基）[(6·曱基 (3-吡啶基)）胺基]甲醢胺； Ν·(5-氟-3-{[4-(丙基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）[(6_甲基（3-20 吡啶基）)胺基]甲醯胺； Ν·[3-({4-[(1Ε)-1-(二甲胺基）-2-氰基-2-氮雜乙烯基]哌畊基} 甲基）-5-氟苯基][(6·甲基（3-f比啶基）)胺基]甲醯胺； N_{5-氟-3-[(5-甲基-1，1-二酮基 _(ι，2,5-噻二唑啶-2-基））甲 基]苯基}(3-0比咬基胺基）甲酿胺； 53 1359812 ' C Γ N]5 -氟-3-[(5-甲基- i，i_二酮基-(1，2,5-嗓二唾咬-2-基））曱 基]苯基}[(6-曱基（3·η比啶基）)胺基]甲醯胺； ^-{5 -氣-3-[(5 -曱基- l，i_ 二酮基-(1，2,5-售二唾咬-2-基））曱 基]苯基}[(4-氟苯基）胺基]甲醢胺； 5 4-[(2·氟_5-{[(6·甲基（3·吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱基] 哌畊甲酸甲酯； Ν·(3-{[4-(乙基磺醢基）哌畊基]甲基}-4-氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺，· Ν·[3-({4-[(二甲胺基）確醯基]裱畊基}甲基）冰氟苯基][(6_ 10 甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 4_({2-氟-5-[(3-吼啶基胺基）羰胺基]苯基}曱基）哌畊甲酸曱 酯； Ν-(3-{[4-(乙基確醯基）哌畊基]甲基卜4·氟苯基）(3_η比啶基 胺基）甲醯胺； 15仏[3-({4-[(二甲胺基）續酿基]裉畊基}甲基）_4_氟苯基](3_ 吡啶基胺基）甲醯胺； 4-({3-[(3-吡啶基胺基）羰胺基]苯基}曱基）哌畊曱酸甲酯； Ν-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）(3_吡啶基胺基） 甲醯胺； 20 Ν-(3·{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）[(6_甲基（3·α比啶 基））胺基]甲醯胺； 4-[(3-{[(6-甲基-3-吼啶基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲 酸甲酯； Ν-[3-({4·[(二甲胺基）續醢基]〇辰0井基}甲基）苯基]比咬基 54 1359812 胺基）甲醯胺； Ν·[3-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）苯基][(6-甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-{5-氟-3-[(3-甲基-2-_基咪唑啶基）曱基]苯基}(3_吡啶基 5 胺基）甲醯胺； Ν·{5-氟-3-[(3-曱基-2-酮基咪唑啶基）甲基]苯基}[(6_甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-{5-氟-3-[(4-甲基-3-酮基哌畊基）甲基]苯基啶基胺 基）甲醯胺； N-[3 -氟_5_(〇底咬基甲基）苯基][(6-子基（3-〇比咬基）)胺基]曱 醯胺； N-[3-氟-5-(哌啶基甲基）苯基](3·吡啶基胺基）甲醢胺； N-[3-({(3S)-4_[(二甲胺基）確醯基]_3·(曱氧甲基）娘畊基}甲 基）-5-氟苯基](3-吡啶基胺基）甲醯胺； 15 N_(3-{[(3S)-4-(乙基磺醯基）-3-(甲氧曱基）哌畊基]甲基}_5- 氟苯基）(3-吡啶基胺基）甲醯胺； (2S)-4-({5-氟-3-[(3-&quot;比啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）·2_(甲 氧甲基）哌畊甲酸甲酯； N-[3-({(3S)-4_[(二甲胺基）續醯基]·3_(甲氧甲基）略畊基}甲 20 基）-5-氟苯基][(6-甲基（3·»比啶基）)胺基]甲醯胺； N-(3-{[(3S)-4·(乙基磺醯基）_3_(甲氧甲基）略畊基]曱基卜5· 氟苯基）[(6-曱基（3-吡啶基）)胺基]曱醯胺； (2S)-4-[(5-氟-3-{[(6-甲基（3-n比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-(甲氧甲基）哌畊曱酸甲酯； 55 1359812 C Γ N-[5-H(嗎淋_4_基曱基）笨基][(6·曱基（3_e比咬基）)胺基] 曱醢胺； N-[5-氟-3-(嗎淋_4_基曱基）苯基](3·η比咬基胺基）甲酿胺； 义{3-[(1，1-二 _ 基-(1，4-噻唑全氫因（perhydr〇in)_4_*))甲 5 基]_5·氟苯基}[(6_曱基（3-n比啶基）)胺基]曱醯胺； Ν·{3-[(1，1-二酮基-(14·噻唑全氫因·4·基））甲基]_5-氟苯 基}(3-吡啶基胺基）曱醯胺； Ν-{5-氟-3-[(4-甲基哌畊基）甲基]笨基）[(6_甲基（3_π比啶基)) 胺基]甲酿胺； 10 Ν-{5_氟-3-[(4_曱基哌啡基）甲基]苯基}(3-吨啶基胺基）曱醯 胺； N_{3-[((3S)-3-{[(二甲胺基）續醯基]曱胺基}地咯啶基）甲 基]-5-氟苯基}(3-°比啶基胺基）甲醯胺； N-[3-({(3S)-3-[(乙基磺醯基）甲胺基]吡咯啶基}甲基）氟 15 苯基](3·吡啶基胺基）甲醯胺； N-[(3S)-l-({3·氟-5-[(3-»比啶基胺基）羰胺基；|苯基}甲基）处 洛咬-3-基]甲氧基甲基曱醯胺； N-{3-[((3S)-3-{[(二甲胺基）磺醯基]甲胺基}〇比咯啶基）曱 基]-5-氟苯基}[(6·甲基（3-啦啶基）)胺基]甲醯胺； 20]^-[3-({(38)-3-[(乙基磺醯基）甲胺基]1?比咯啶基}甲基）_5-敗 苯基][(6-F基（3-n比啶基）)胺基]甲醯胺； N-{(3S)-l-[(3-氟-5-{[(6_曱基（3-°比啶基））胺基]羰胺基}笨 基）甲基]D比咯啶-3-基}甲氧基甲基甲醯胺； N-(5-氟-3-{[4-(f基磺醯基）呱啶基]甲基}苯基）[(6_甲基（3_ 56 1359812 吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-(5·氟-3-{[4-(甲基磺醢基）哌啶基]甲基}笨基）(3·α比啶基 胺基）甲醯胺； Ν-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}_5-氟苯基）(嘧啶-5-基 5 胺基）甲醯胺； Ν-[3-({4-[(二甲胺基）磺酿基]哌畊基}曱基）-5-氟苯基](嘧 啶-5-基胺基）甲醯胺； 1-[(3-氟-5-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 派咬-4-甲酸f酯； 10 M{3-氟-5-[(3-咬啶基胺基）羰胺基]苯基}曱基）哌啶_4_曱 酸甲酯； 4-[(3-氟-5·{[(5-甲基異呤唑-3-基）胺基]羰胺基}苯基）甲基] 派畊曱酸f酯； N-[3-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）_5_氟苯基][(5_ 15 甲基異11 寻唑-3-基）胺基]曱酿胺； N-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基卜5_氟苯基）[(5_曱基異 哼唑-3-基)胺基]甲醯胺； ({5-[((3R)-3-{[(二甲胺基）續醯基；|甲胺基}哌啶基）甲基]_3_ 氟苯基}胺基咬基）曱醢胺； 20《[5-({(3R)_3-[(乙基續醯基）曱胺基]0辰唆基}甲基）-3-氟苯 基]胺基}-N-(3-吡啶基）甲醯胺； N-[(3R)-l-({5-氟-3-[(N-(3-吡啶基）胺甲醯基）胺基]苯基}甲 基）(3-哌啶基）]甲氧基甲基甲醯胺； ({5-[((3R)-3-{[(二曱胺基）確醯基]甲胺基丨派啶基）甲基]·3_ 57 1359812 广 • C Γ 氟苯基}胺基）·Ν-(6-甲基（3-η比啶基））曱醯胺； {[5-({(3R)-3-[(乙基磺醯基）甲胺基]哌啶基}曱基）_3_氟苯 基]胺基}-N-(6-甲基（3-n比啶基））曱醯胺； N-{(3R)-l-[(5-氟-3-{[N-(6-甲基（3-吼啶基））胺甲醯基]胺基} 5 苯基）甲基](3_娘啶基）}曱氧基-N-曱基曱 醯胺； 4-({3-氟-5-[(異噚唑_3·基胺基）羰胺基]苯基丨甲基）哌畊4-曱酸甲酯； N-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基卜5_氟苯基）(異畤唑_3-基胺基）甲酿胺； 10 N-[3-({4-[(二甲胺基）續醯基]派畊基}甲基）_5_氟苯基](異 «等唑-3-基胺基）曱醯胺； N-[5-氟-3-({4-[曱基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基}甲基）苯 基][(6-曱基（3-n比啶基）)胺基]曱醯胺； N-[3-({4-[(乙基磺醯基）曱胺基]哌啶基}甲基）-5_氟苯 15 基][(6·曱基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； N-{3-[(4-{[(二甲胺基）磺醯基]曱胺基}哌啶基）甲基]_5_氟 苯基}[(6-f基（3-«比啶基））胺基]甲醯胺； Ν-{1-[(3-氟-5-{[(6-甲基（3·吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基）曱 基](4-哌啶基）}甲氧基-N-曱基甲醯胺； 20 N-〇-[(3-氟_5·{[(6-甲基（3-啦啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲 基](4-哌啶基）}·Ν-甲基乙醯胺； 4-[(3·氟-5·{[(2-甲基喷啶-5-基）胺基]幾胺基}苯基）甲基]派 畊甲酸甲酯； Ν-[5-氟-3-({4·[甲基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基}甲基）苯 58
C 1359812 基](3·吡啶基胺基）甲醯胺； Ν-[3-({4-[(乙基磺醯基）甲胺基]哌啶基}甲基）-5-氟苯 基](3_吡啶奉胺基）甲醯胺； N-{3-[(4-{[(二曱胺基）磺醯基]甲胺基}哌啶基）曱基]-5-氟 5 苯基}(3-吡啶基胺基）甲醯胺； N-[l-({3-氟-5_[(3-吼啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）(4-哌啶 基）]甲氧基-N-甲基甲醯胺； N-[l-({3-氟-5-[(3-啦啶基胺基）羰胺基]苯基}曱基）(4-哌啶 基)]-N-甲基乙醯胺； 10 N-[5-氟-3-({4-[曱基（曱基磺醯基）胺基]哌啶基}甲基）苯 基][(4-氟笨基）胺基]甲醯胺； N-[3-({4-[(乙基磺醯基）甲胺基]哌啶基}曱基）-5-氟苯 基][(4-氟笨基）胺基]曱醯胺； N-{3-[(4-{[(二甲胺基）磺醯基]甲胺基}哌啶基）甲基]-5-氟 15 苯基}[(4-氟苯基）胺基]甲醯胺； Ν-{1-[(3-氟-5·{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）曱基](4-哌 啶基）}甲氧基-Ν-甲基曱醢胺； Ν-{1-[(3-氟-5_{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）曱基](4-哌 啶基）}-Ν·甲基乙醯胺； 20 (第三丁氧基）-Ν-{1-[(3-氟-5-{[(6-甲基（3·«比啶基）)胺基]羰 胺基}苯基）曱基](4-哌啶基）}-Ν-甲基曱醯胺； (第三丁氧基）-Ν·[1·({3·氟·5·[(3-^啶基胺基）羰胺基]苯基} 甲基）(4-哌啶基)]-Ν-甲基曱醯胺； (第三丁氧基）-Ν·{1-[(3·氟-5-{[(4·氟苯基）胺基]羰胺基}苯 59 1359812 Γ 基）甲基](4-哌啶基）}-Ν-甲基甲醯胺； Ν_(5-氟-3·{[4-(曱胺基）哌啶基]曱基}苯基）[(6-曱基（3-η比啶 基））胺基]曱醯胺； Ν_(5-氟-3-{[4-(甲胺基）哌啶基]甲基}笨基）(3-吼啶基胺基） 5 甲醯胺； 4·({4-氟-3_[(1，3•崎唑_2_基胺基）羰胺基]苯基}曱基）哌畊曱 酸甲酯； 4·[(4-氟-3-{[(5-甲基異噚唑-3-基）胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； 1〇 4-[(4-氟·3·{[(2-甲基嘧啶-5-基）胺基]羰胺基}苯基）曱基]哌 畊甲酸甲酯； 4·[(4-氟-3-{[(1-甲基β比唑·3_基）胺基]幾胺基}苯基）甲基]娘 畊甲酸曱酯； i-KS-氟-5-{[(6-曱基（3-η比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱基] 15 哌啶-4-曱酸； ^({3-氟-5-[(3·吡啶基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌啶_4·曱 酸； Ν-[2-氟-5-(嗎啉-4-基甲基）苯基][(6_甲基（3-吡啶基）)胺基] 甲酿胺； -({心氟-3·[(嘧啶-5-基胺基）羰胺基]苯基}曱基）哌畊曱酸 甲酯； N_{(3R)_1-[(4-氟-3-{[Ν-(6-甲基（3·吡啶基）)胺甲酿基]胺基} 苯基）甲基](3-哌啶基）}曱氧基_Ν•曱基甲醯胺； 氟-3-{[Ν-(6-甲基（3·他啶基）)胺甲醯基]胺基} 60 1359812 • ( c 苯基）甲基](3-哌啶基）}乙氧基_N_甲基甲醯胺； Ν·{(3ίΙ)-1·[(4·氟·3_{[Ν-(6_甲基〇比啶基）)胺甲醯基]胺基} 苯基）甲基](3-哌啶基）}_Ν-甲基（甲基乙氧基）甲醯胺； N-{(3R)-H(4·氟-3-{[Ν-(6-甲基（3-»比啶基）)胺甲醯基]胺基} 5 苯基）甲基](3·哌啶基）}-Ν-甲基乙醯胺； N-{(3R)-i-[(4n{[N_(6-甲基（3 〇比啶基）)胺甲醯基]胺基} 苯基）甲基](3-哌啶基）}-N-甲基丙醯胺； N_{(3R)-l-[(4·氟-3-{[Ν-(6·Τ基（3-批啶基）)胺曱醯基]胺基} 苯基）甲基](3-哌啶基）}-2-曱基-Ν-甲基丙醯胺； 1〇 4-[(4_氟-3气[(5-甲基（1，3,4-噚二唑-2-基））胺基]羰胺基}苯 基）申基]哌畊甲酸甲酯； 4-[(心氟-3-{[(4-甲基（1，3_啐唑_2_基）)胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊甲酸甲酯； 心[(4-氯-3-{[(6-曱基（3^比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基] 15 哌畊甲酸f酯； 4-[(4-氟·3-{[(6·甲基（3-β比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸乙酯； 4-[(4·氟-3-{[(6-甲基（3_β比啶基）)胺基]羰胺基}笨基）甲基] 哌畊甲酸f基乙酯； 20 Ν-{5·[(4-乙醯基哌畊基）甲基]·2_氟苯基}[(6-曱基（3_n比啶 基）)胺基]f酿胺； Ν-{2·氟-5-[(4-丙醯基哌畊基）甲基]苯基}[(6_甲基（3_吼啶 基）)胺基]T醯胺； N-(2-氟-5-{[4·(2-甲基丙醯基）旅畊基]甲基}苯基）[(6_甲基 61 1359812 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-[5-({(3R)-3-[(第三丁氧基）-N-甲基羰胺基]«比咯啶基}甲 基）-2-氟苯基Π(6-曱基（3-β比咬基）)胺基]甲醢胺； N-(5-{[(3R)-3-(曱胺基）》比咯啶基]甲基}-2-氟苯基）[(6-甲基 5 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-(5-{[(3R)-3-(甲氧基甲基羰胺基）《比咯啶基]甲基}·2-氟苯基）[(6-曱基（3-吡啶基）)胺基]曱醯胺； N-(5-{[(3R)-3-(乙氧基-Ν-甲基羰胺基）啦咯啶基]曱基}-2-氟苯基）[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； N-[5-({(3R)-3-[N-甲基（甲基乙氧基）叛胺基]α比咯啶基}甲 基）·2-氟苯基][(6-甲基（3-吼唆基）)胺基]甲醯胺； N-{(3R)-l-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-η比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]0比咯啶-3-基}-1&lt;[-甲基乙醯胺； Ν-(5-{[4-(Ν，Ν·二甲基胺甲醯基）哌啶基]曱基卜3_氟苯 15 基）[(6-甲基（3-°比啶基）)胺基]甲醯胺； Ν-(3-氟-5-{[4-(Ν-甲基胺曱醯基）哌啶基]曱基}苯基）[(6_曱 基（3-扯啶基）)胺基]τ醯胺； N-{(3S)-l-[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-η比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基](3-哌啶基）}(第三丁氧基）以_曱基甲醯胺； 20仏{2-氟-5-[(5-丙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）曱基] 苯基}[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]曱醯胺； 4_[(4_甲基-3-{[(6-曱基（3“比啶基胺基]幾胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； (2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-«比啶基））胺基]幾胺基}苯基） 62 1359812 甲基]-2-(甲氧甲基）娘畊甲酸第三丁酯； (2S)-4-[(4-氟·3-{[(6·甲基（3-啦啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-(甲氧甲基）哌畊曱酸曱酯； (2S)-4-[(4_氟-3-{[(6-曱基（3-吡啶基））胺基]羰胺基}苯基） 5 曱基]-2·(甲氧甲基）哌畊甲酸乙酯； (2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3- D比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2·(甲氧甲基）哌畊曱酸甲基乙酯； N-(5-{[(3S)-4·乙醯基-3·(甲氧甲基）哌畊基]曱基卜2_氟苯 基）[(6-甲基（3-«比啶基）)胺基]甲醯胺； 10 N-(5-{[(3S)-3-(甲氧甲基）_4_丙醯基哌畊基]甲基卜2-氟苯 基）[(6-甲基（3^比啶基）)胺基]甲醯胺； N-(5-{[(3S)-3-(甲氧曱基）_4-(2-甲基丙醯基）哌畊基]甲 基}-2-氟苯基）[(6-甲基（3-n比啶基）)胺基]甲醯胺； N-(5-{[(3S)-3-(甲氧基_Ν·甲基羰胺基）吼咯啶基]甲基}·2· 15 氟苯基）[(6-曱基啶基）)胺基]甲醢胺； N-(5-{[(3S)-3-(乙氧基甲基羰胺基）η比咯啶基]曱基卜2_ 氟苯基）[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； N-[5-({(3S)-3-[N-甲基（甲基乙氧基）羰胺基ρ比咯啶基}甲 基）-2-氟苯基;|[(6-甲基（3-»比啶基）)胺基]甲醯胺； 20 N-{(3S)-l-[(4-氟·3-{[(6-甲基（3-»比啶基）)胺基]幾胺基}苯 基）甲基]吡咯啶-3-基}-&gt;^-甲基乙醯胺； N-{(3S)-l-[(4-氟-3-{[(6-曱基（3_β比咬基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]吡咯啶-3-基卜Ν·甲基丙醯胺； N-{(3S)-l-[(4-氟-3·{[(6-甲基（3-«比咬基）)胺基]幾胺基}苯 63 1359812
C C 基）曱基]吼咯啶-3-基}-2-甲基-N-甲基丙醯胺； Ν·(2·氟-5-{[4-(甲氧基-N-甲基羰胺基）哌啶基]甲基}苯 基）[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； Ν_(5-{[4-(乙氧基-Ν_曱基羰胺基）0底啶基]甲基卜2_氟苯 5 基）[(6-甲基（3·吡啶基）)胺基]甲醯胺； Ν·[2-氟-5-({4-[Ν-曱基（甲基乙氧基）幾胺基]娘啶基}甲基） 苯基][(6-▼基（3-Β比啶基）)胺基]曱醯胺； N-U-K4-氟-3-{[(6-甲基（3-°比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基](4-哌啶基）}_Ν_甲基乙醯胺； 10 Ν-{1-[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-η比啶基）)胺基]幾胺基}苯基）甲 基](4-哌啶基）}-Ν-甲基丙醯胺； Ν-{1-[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基](4·哌啶基）}-2-甲基-Ν-甲基丙醯胺； N-{(3R)-l-[(4-氟·3-{[(6-曱基（3-»比啶基））胺基]幾胺基}苯 15 基）甲基]吡咯啶-3-基卜Ν-甲基丙醯胺； N-{(3R)-l-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-»比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）曱基]吡咯啶-3-基}-2-曱基-Ν-曱基丙醯胺； N-{5-[((3S，5R)-3,5-二曱基嗎啉 _4_基）曱基]-2-氟苯基}[(6- 甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 20 &gt;1-{5-[((18,48)-5-呤-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）甲基]-2-氟 苯基}[(6·甲基（3_吡啶基）)胺基]曱醯胺； N-{(3S)-l-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-〇比啶基））胺基]幾胺基}苯 基）曱基](3-哌啶基）}曱氧基-N-甲基曱醯胺； N-{(3S)-l-[(4·氟-3·{[(6-曱基（3_〇比啶基））胺基]羰胺基}苯 1359812 • ( ( 基）甲基](3-哌啶基）}乙氧基_Ν·甲基甲醯胺； N-{(3S)-l-[(4-氟·3-{[(6-曱基（3-咐^啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基](3-旅啶基）}-Ν-甲基（甲基乙氧基）甲醯胺； 4-[(4-氟·3-{[(6-曱基（3-吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 5 锒畊曱酸第三丁酯； N-{(3S)-l-[(4-氟-3-{[(6-曱基（3·吼啶基））胺基]羰胺基}笨 基）甲基](3-哌咬基）}-Ν-甲基乙醯胺； Ν-[2-氟-5·(哌畊基甲基）苯基][(6_甲基（3_β比啶基胺基]曱 醯胺； 10 (2R)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 曱基]-2-(甲氧甲基）派畊曱酸甲酯； N-(5-{[(3R)-4-乙醯基-3·(甲氧曱基）哌畊基]曱基卜2·氟苯 基）[(6-曱基（3-吡啶基）)胺基]曱醢胺； (2R)-4-[(4·氟-3-{[(6-甲基（3-n比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 15 甲基]-2-(甲氧甲基）哌畊曱酸乙酯； (2R)-4-[(4·氟-3-{[(6-甲基（3“比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 曱基]-2-(f氧曱基）哌畊曱酸甲基乙酯； N-(5-{[(3R)-3-(曱氧甲基）_4-(甲基磺醯基）派畊基]曱基卜2-氟苯基）[(6-甲基（3-d比啶基）)胺基]曱醢胺； 20 N-(5-{[(3S)-3-(甲胺基）哌啶基]曱基卜2_氟苯基）[(6甲基 (3-吡啶基））胺基]曱醯胺； N-{(3S)-l-[(4-氟-3-{[(6·曱基（3·η比啶基））胺基]羰胺基}笨 基）甲基](3·哌啶基）_ν·甲基丙醯胺； N-{(3S)-l-[(4-氟·3_{[(6_曱基（3·σ比啶基））胺基]羰胺基}苯 65 1359812 、 ( ( 基）甲基](3-哌啶基）·2-甲基-N-甲基丙醯胺； 4-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3_«比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]-1，4-二氮雜全氫呼曱酸第三丁酯； N-(3-{[4-(N，N-二甲基胺甲醯基）哌啶基]甲基}·5·氟苯 5 基）(3-吡啶基胺基）甲醯胺； 4-({4-氟-3-[(嗒畊-4-基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌啡甲酸 曱酯； N-(5-{[(3R)-4·(乙基磺醯基）-3·(甲氧甲基）哌畊基]甲基}-2-氟苯基）[(6-曱基（3-«比啶基）)胺基]曱醯胺； 10 N-(5-氟-3-{[4-(N-甲基胺甲醯基）哌啶基]甲基}苯基）(3_0比 咬基胺基）甲酿胺； 4-({4-氟-3-[(異呤唑-3-基胺基）羰胺基]苯基}甲基）哌畊甲 酸甲酯； N-{3_[((lS)-7-酮基-8_碍-3,6·二氮雜雙環[4·3·0]壬-3-基）甲 15 基]-5-氟苯基}[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]曱醯胺； N-{5-[((lS)-7-酮基·8-η等 _3,6_二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基）曱 基氟苯基}[(6-甲基（3-η比啶基）)胺基]甲醯胺； 4-[(5-氟-3-{[(6-曱基（3-α比啶基））胺基]羰胺基}苯基）乙基] 哌畊曱酸甲酯； 20 ‘[(5·氟-3-{[(6-曱基（3-啦啶基））胺基]羰胺基}笨基）乙基] 哌畊甲酸乙酯； Ν-{3-[(4-乙醢基哌畊基）乙基]-5-氟苯基}[(6-甲基（3-吡啶 基）)胺基]甲醯胺； N-[5-(l，4-二氮雜全氫呼基甲基）-2-氟苯基][(6-甲基（3-»比 66 1359812 ( (. 啶基））胺基]甲醯胺； 4·[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-&quot;比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 基]-1，4-二氮雜全氫呼甲酸甲酯； 4·[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-咐•啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 5 基]-M-二氮雜全氫呼甲酸乙酯； 4-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-»比啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]-M-二氮雜全氫呼甲酸甲基乙酯； N-{5-[(4-乙醯基（1，4·二氮雜全氫呼基））曱基]-2-氟苯 基}[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 10 Ν-{5-[(1，4-二噚-8-氮雜螺[4.5]癸_8_基）曱基]-2-氟苯 基}[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]曱醯胺； N-{2-氟-5-[(4_甲氧旅咬基）甲基]苯基}[(6-甲基（3-«比咬基）) 胺基]甲醯胺； Ν-[5·(氮雜全氫呼基曱基）-2-氟苯基][(6-甲基（3-吼啶基）) 15 胺基]曱醯胺； N-{2-氟-5·[(4-哌啶基哌啶基）甲基]苯基}[(6·曱基（3-n比啶 基）)胺基]甲醯胺； N-(5-{[4-(環己基甲氧基）痕啶基]曱基}-2-說苯基）[(6_甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 20 N-(2-氟-5-U2-(羥甲基）嗎啉-4-基]甲基}苯基）[(6_曱基（3_ 吡啶基））胺基]甲醯胺； N-(2-氟-5-{[2-(曱氧甲基）嗎琳-4-基]甲基}苯基）[(6·甲基 (3·吡啶基））胺基]T醯胺； 4-[(2,4-二氟-5-{[(6·曱基（3-»比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲 67 1359812 基]哌啡甲酸甲酯； N-{2-氟-5-[(4·丙氧哌啶基）甲基]苯基}[(6·甲基（3』比啶基）) 胺基]甲醯胺； N-{2-氟-5-[(4-f基哌啶基）T基]苯基}[(6·甲基比啶基）) 5 胺基]甲醯胺； N-[5-({4-[(二甲胺基）磺醯基](ι，4-二氮雜全氫呼基）}甲 基）-2-氟苯基][(6-曱基（3-«比咬基）)胺基]甲醯胺； 4_[(4-氟-3-{[(6-甲基（3-°比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 基]-1，4-二氮雜全氫呼甲酸丙酯； 10 N-{3-[((lR)-7-酮基-8-嘮·3,6-二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基）曱 基]·5-氟苯基}[(6·甲基（3-°比啶基）)胺基]曱醯胺； Ν-(2-氟-5-{[4-(曱基磺醯基）（ι，4-二氮雜全氫呼基）]甲基} 苯基）[(6-甲基（3-处啶基）)胺基]甲醯胺； N-{3-[((lR)_8-甲基-7,7-二酮基-7-噻-3,6,8-三氮雜雙環 15 [4·3·0]壬-3-基）甲基]-5-氟苯基}[(6-甲基（3_〇比啶基）)胺 基]曱酿胺； Ν-(5-{[4-(乙基磺醯基）（丨，4_二氮雜全氫呼基）]甲基卜2_氟 笨基）[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]甲醯胺； N-{5_[((lR)-8-甲基-7,7_二酮基·7_售·3,6,8-三氮雜雙環 2〇 [4·3·0]壬-3-基）曱基]-2_氟苯基}[(6-曱基（3_η比啶基）)胺 基]甲醯胺； 敗·5-({4-[(曱基乙基）磺醯基](1，4-二氮雜全氫呼基 曱基）苯基][(6-曱基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； N {3-[((lS)_8-甲基_7,7·二酮基冬嘆·3,6 8_三氮雜雙環 68 ( 1359812 [4.3.0] 壬-3-基）甲基]-5·氟苯基}[(6-曱基（3-〇比啶基）)胺 基]甲醯胺； N-{5-[((lS)-8-甲基-7,7-二酮基-7-噻-3,6,8-三氮雜雙環 [4.3.0] 壬-3-基）甲基]-2-氟苯基}[(6-曱基（3-批啶基）)胺 5 基]甲醯胺； N-{5-[((lR)-7-酮基-8·噚二氮雜雙環[4.3.0]壬-3-基）甲 基]-2-氟苯基}[(6-曱基（3-°比啶基）)胺基]曱醯胺； 4-[(4-氟-3-{[(6-曱氧基（3-吡啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊曱酸甲酯； 10 4-[(2,4,5-三氟-3-{[(6_甲基（3-»比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]哌畊甲酸甲酯； Ν-[2·氟-5-({4·[甲基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基}曱基）苯 基][(6-甲基（3“比啶基）)胺基]甲醯胺； Ν-{3-[3-(4-乙醯基哌畊基）丙基]-5_氟苯基}[(6•甲基（3·，比 15 啶基））胺基]甲醯胺； 4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲基（3-处啶基）)胺基]羰胺基}苯基）丙基;| 哌畊甲酸曱酯； (第三丁氧基）-Ν-{1-[(4-氟-3-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯 基）甲基](4-哌啶基）}-Ν-曱基曱醯胺； 20 Ν-(2-氟_5_{[4-(曱胺基）哌啶基]曱基}苯基）[(4-氟苯基）胺 基]甲醯胺； 4-[(3-{[(6-氰基（3-咐啶基））胺基]羰胺基卜5-氟苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； 4-[(3-{[(6-氰基（3-咕啶基））胺基]羰胺基}-5-氟苯基）甲基] 69 1359812 哌畊甲酸乙酯； 4-[(3-{[(6-氰基（3-»比啶基））胺基]羰胺基}-5-氟苯基）曱基] 哌畊甲酸甲基乙酯； N-{3-[(4-乙醯基哌畊基）甲基]-5-氟苯基}[(6-氰基（3-°比啶 5 基）)胺基]曱醯胺； N-[3-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）-5-氟苯基][(6-氰基（3-吡啶基））胺基]曱醢胺； [(6-氰基（3·η比啶基）)胺基]-N-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基] 甲基}-5·氟苯基）甲醯胺； 10 N-[2-氟·5-({4-[曱基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基}甲基）苯 基][(4-氟笨基）胺基]甲醯胺； Ν-[5-({4-[(乙基磺醯基）甲胺基]哌啶基}甲基）_2_氟苯 基][(4-氟苯基）胺基]甲醯胺； (3S)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基（3_«比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 15 甲基]曱胺基}吡咯啶甲酸第三丁酯； (3S)-3-{[(4-氟-3-{[(6-曱基（3_。比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]甲胺基}°比嘻咬甲酸甲酯； (3R)-3-{[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基）)胺基]幾胺基}苯基） 甲基]甲胺基}°比嘻咬甲酸甲酯； 20 4-[(2-甲基-3-{[(6-甲基（3-吼啶基))胺基]羰胺基}苯基）甲基] 痕畊曱酸甲酯； 4-[(2-氯-5-{[(6-甲基（3-响啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱基] 哌畊甲酸甲酯； 2·{4-[(3-氟-5-{[(6-曱基（3_0比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲 1359812 基]哌畊基}-N，N-二甲基乙醯胺； 4-[(3-{[(6-乙酿基（3-吼啶基））胺基]幾胺基卜5-氟苯基）甲基] 哌畊曱酸乙酯； Ν·{3-[3-(4-乙醯基哌畊基）丙基]_5_氟苯基}(3_β比啶基胺基） 5 甲醯胺； 4-(3-{3-氟-5-[(3·-比啶基胺基）羰胺基]苯基}丙基）哌畊甲酸 甲酯； Ν-(3-{3·[4·(乙基磺醯基）哌畊基]丙基卜5-氟苯基）(3_„比啶 基胺基）甲醯胺； 1〇 4-[3-(3-氟-5-{[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]叛胺基}苯基）丙基] 哌畊甲酸乙酯； 4_[3-(3-氟-5-{[(6-曱基（3-η比啶基))胺基]羰胺基}苯基）丙基] 哌畊曱酸f基乙酯； Ν·(3-{3-[4-(乙基磺醯基）哌畊基]丙基}·5_氟苯基）[(6_甲基 15 (3-吡啶基)）胺基]甲醯胺； Ν-[3-(3-{4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}丙基）-5_氟苯 基][(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； Ν·{3-|；3-(4-乙醯基哌畊基）丙基]_5·氟苯基}[(6-曱氧基（3-吡啶基）)胺基]曱醯胺； 20 4**[3_(3·氟·5_{[(6-甲氧基（3-»比啶基))胺基]羰胺基}苯基）丙 基]°辰畊曱酸曱酯； Ν-(3-{3-[4-(乙基磺醯基）哌啩基]丙基}_5_氟苯基）[(6_曱氧 基（3-α比啶基）)胺基]曱醯胺； 4_[(3-{[(6-乙醯基（3-吡啶基））胺基]羰胺基}·5-氟苯基）曱基] 71 1359812 旅甲酸甲醋； N-(5-{[((3S)峨咯啶-3-基）曱胺基]甲基}-2-氟苯基）[(6-甲基 (3-吡啶基））胺基]曱醯胺； (3R)-3-{[(4-氟-3-{[(6-曱基（3_«比啶基）)胺基]羰胺基}苯基) 5 甲基]甲胺基}吡咯啶甲酸第三丁酯； N-(5-{[((3R)吨咯啶-3-基）甲胺基]甲基}_2_氟苯基）[(6-甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-乙基-N· {1 -[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-«比啶基））胺基]羰胺基} 苯基）甲基](4-哌啶基）}-N-甲氧甲醯胺； 10 乙氧基-N-乙基-Ν·{1-[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-”比啶基））胺基] 羰胺基}苯基）甲基](4-哌啶基）}甲醯胺； Ν-[5-({4_[乙基（乙基磺醯基）胺基]哌啶基}甲基）-2-氟苯 基][(6-曱基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； N-乙基-Ν_{1-[(4·氟_3-{[(6-曱基（3-n比啶基））胺基]羰胺基} 15 苯基）曱基](4-哌啶基）}乙醯胺； 4-[(3-{[(6-氰基（3-吼啶基）)胺基]羰胺基}-4-氟笨基）甲基] 哌畊曱酸甲酯； 4-[(3-{[(6-氰基（3-β比啶基））胺基]羰胺基}·4-氟苯基）甲基] 哌畊甲酸乙酯； 20 4-[(3-{[(6·氰基（3_π比啶基））胺基]羰胺基卜‘氟苯基）甲基] 哌畊甲酸甲基乙酯； Ν-{5-[(4·乙醯基哌畊基）甲基]·2_氟苯基}[(6·氰基（3_β比啶 基））胺基]甲醢胺； 4-[(3-{[(6-甲基（3_吡啶基））胺基]羰胺基}_5•(三氟甲基）苯 72
^OiZ 基）甲基]哌畊甲酸曱酯； _5-{[(6-曱基（3·π比啶基）)胺基]幾胺基}苯基）曱基] 4 °底畊甲酸f酯； 5 ’6_—鼠-3-{[(6-甲基（3_吡啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲 基]旅畊甲酸甲酯； _ -氟-5-{[(6-甲基（3_吡啶基）)胺基]羰胺基丨苯基） 甲基]哌畊甲酸曱酯； 10 [(1汉)-1-(5-氟_3-{[(6·甲基（3_n比啶基）)胺基]羰胺基丨苯基） 乙基]哌畊曱酸第三丁酯； 氟-3-{[(6-曱基（3-咬啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 乙基]哌畊曱酸甲酯； 4气（1R)-1-(5-氟·3_{[(6-曱基（3·吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 乙基]哌畊曱酸乙酯； 15 4_[(3-{[(6-乙酿基（3_吡啶基））胺基]羰胺基卜4_氟苯基）甲基] 娘畊曱酸乙酯； 44(3·{[(6-乙醯基（3-吡啶基））胺基]羰胺基卜4-氟苯基）甲基] 哌畊曱酸甲基乙酯； [(6-乙醯基（3_吡啶基胺基]_Ν_{5_[(4·乙醯基哌畊基）甲 基]·2-氟苯基}甲醯胺； 20 4·{[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基）曱基] 甲胺基}哌啶曱酸甲酯； Ν·(5_{[(1·乙醯基（4-哌啶基））曱胺基]曱基}-2-氟苯基）[(6· 甲基（3-&quot;比啶基）)胺基]甲醯胺； Ν-[5·({[1-(乙基磺醯基）(4-哌啶基）]甲胺基}甲基）-2-氟苯 73 ( 135-9812 基】[(6·甲基（3-«比啶基）)胺基]F醯胺； Ν-{5-[({2·[(第三丁氧基）-N-甲基羰胺基]乙基}甲胺基）甲 基]-2-氟苯基}[(6-甲基（3·吼啶基）)胺基]甲醯胺； Ν-{5-[({2-[(第三丁氧基）·Ν·甲基羰胺基]乙基}甲胺基）甲 5 基]_2_氟苯基}[(4-氟苯基）胺基]曱醯胺； 4-[(2-氣-3-{[(6-甲基（3-咕啶基）)胺基]羰胺基}苯基）曱基] 哌畊甲酸f酯； 4-[(3-{[(6-甲基（3-n比啶基））胺基]羰胺基}_4-(三氟甲基）苯 基）甲基]哌畊甲酸甲酯； 10 4-[(lS)-l-(5-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 乙基]旅畊曱酸第三丁酯； 4_[(lS)-l-(5·氟-3-{[(6·甲基（3-«比啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 乙基]0底畊曱酸甲酯； 4-[(lS)-l_(5-氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 15 乙基]派畊曱酸乙酯； 4·[(3-{[(6-乙醯基（3-。比啶基））胺基]羰胺基}-4-氟苯基）甲基] 哌畊甲酸f酯； Ν-[2·氟-5·(嗎啉-4-基甲基）苯基][(4-氟苯基）胺基]甲醯胺； Ν·[2-氟-5-({曱基[2-(甲胺基）乙基]胺基}曱基）苯基][(6_曱 20 基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； Ν-[2-氟-5-({曱基[2-(曱胺基）乙基]胺基}曱基）苯基][(4_氟 苯基）胺基]甲醯胺； Ν·(2·{[(4-氟-3-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）曱基]曱胺 基}乙基）甲氧基-Ν-曱基曱醯胺； 74 1359812 • f Γ Ν_(2·{[(4·氟-3-{[(4-氟苯基）胺基]幾胺基}苯基）甲基]甲胺 基}乙基）_Ν·曱基乙醯胺； 4-[(2-氰基·5-{[(6·曱基（3·吼啶基))胺基]幾胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸曱酯； 5心[(3,4-二氟-5-{[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊曱酸甲酯； Ν-{2-氟-5·[(甲基{2-[曱基（甲基磺醯基）胺基]乙基}胺基）甲 基]苯基}[(4-氟苯基）胺基]甲醯胺； Ν-{5·[({2·[(乙基磺酼基）甲胺基]乙基}甲胺基）甲基]-2•氟 1〇 苯基}[(4-氤苯基）胺基]甲醯胺； Ν-[5·氟-3-(嗎啉-4·基曱基）苯基][(4-氟苯基）胺基]甲醯胺； Ν-(2·{[(4-氟·3-{[(6-甲基（3-n比啶基))胺基]羰胺基}苯基）甲 基]甲胺基}乙基）曱氧基-Ν-甲基甲醯胺； Ν-(2·{[(4-氟-3-{[(6-甲基（3』比啶基))胺基；|獄胺基}苯基）甲 15 基]曱胺基}乙基）-Ν-甲基乙醯胺； 4_[(1S)-1_(3_{[(6-甲基（3“比啶基）)胺基]叛胺基}苯基）乙基] 派畊曱酸第三丁酯； N-[3-((lS)-l-哌畊基乙基）苯基][(6_曱基（3_π比啶基胺基] 曱醯胺； 20 4-[(lS)-l-(3-{[(6-甲基（3-η比啶基胺基]羰胺基}苯基）乙基] 派畊曱酸甲酯； 4-[(lS)-l-(3_{[(6-曱基（3_〇比啶基）)胺基m胺基}苯基）乙基] 派0井曱酸乙酯； N-(3-{(lS)-l-[4-(乙基磺醯基）旅畊基]乙基}苯基）[(6_甲基 75 1359812
C ( (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； N-{3-氟-[(1S)· 1 -(4-乙醯基派畊基）乙基]苯基}[(6_甲基（3_ 吡啶基））胺基]甲醯胺； N-{2-氟-5-[(甲基{2-[甲基（甲基續酿基）胺基]乙基}胺基）曱 5 基]苯基}[(6_甲基（3“比啶基）)胺基]曱醢胺； Ν_{5-[({2·[(乙基磺醯基）甲胺基]乙基}甲胺基）曱基;|_2_氟 苯基}[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 4-[(lR)-l-(3-{[(6-甲基（3-α比啶基）)胺基]幾胺基}苯基）乙基] 哌畊甲酸甲酯； 10 4-[(lR)-l-(3_{[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]幾胺基}苯基）乙基] 哌畊甲酸乙酯； 4-(5-{[(6-甲基-3-吡啶基）胺基]羰胺基）-12,3,4-四氫萘基） 哌畊曱酸甲酯； 4-[(lS)-l-(2-氟-3·{[(6·甲基（3_吡啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 15 乙基]哌畊甲酸曱酯； 4-[(lS)-l-(2-氟-3-{[(6-甲基（3·-比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 乙基]哌畊甲酸乙酯； N-{3-[(lS)-l-(4-乙醯基哌畊基）乙基]_2_氟苯基}[(6-曱基 (3-吼啶基））胺基]甲醯胺； 20 (3R)-4_甲基-3-[(3_{[(6-曱基（3-吼啶基))胺基]羰胺基}苯基） 甲基]哌畊甲酸曱酯； (3S)-4·甲基-3-[(3-{[(6-甲基（3-»比啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]哌畊甲酸甲酯； 4-[(2,4-二氟-3-{[(6-曱基（3-吨咬基））胺基]羰胺基}苯基）甲 76 1359812 基]哌畊曱酸甲酯； (第三丁氧基）·Ν·[2-(5-{[(6-曱基-3-咐•啶基）胺基]羰胺 基}(2-1，2,3,4-四氫異喹啉基）]乙基]甲醯胺； Ν-[2-(2-胺乙基）(5-l，2,3,4-四氫異喹啉基）][(6-曱基（3-吡啶 5 基）)胺基]甲醯胺； 4-[(2,5-二氟-3-{[(6-曱基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]旅畊曱酸甲酯； 甲氧基-Ν-[2-(5-{[(6-曱基-3-吼啶基）胺基]羰胺 基}(2-1，2,3,4-四氫異喹啉基））乙基]甲醯胺； 10 {甲氧基-Ν-[2-(5_{[(6-甲基-3- «比啶基）胺基]羰胺 基}(2-1，2,3,4-四氫異喹啉基））乙基]羰胺基}曱酸甲 酯； (第三丁氧基）·Ν-甲基-Ν-[2-(5-{[(6-曱基-3-吡啶基）胺基]羰 胺基}(2_1,2,3,4_四氫異喹啉基））乙基]曱醯胺； 15 [(6-曱基（3- «比啶基））胺基]-Ν-{2-[2-(甲胺基）乙 基](5-1，2,3,4-四氩異喹啉基）}甲醯胺； 4-[2-(3-{[(6-甲基-3-»比啶基）胺基]羰胺基}苯基）乙基]哌畊 甲酸甲醋； 4-[2-(3-{[(6-甲基-3-吡啶基）胺基]羰胺基}苯基）乙基]哌哜 20 甲酸乙酯； Ν-(3-{2-[4-(乙基磺醯基）哌畊基]乙基}苯基）[(6_曱基（3-峨 啶基））胺基]曱醯胺； Ν-[2·(5-{[(6·甲基-3·吡啶基）胺基]羰胺基}-2·1，2,3,4-四氫 異喹啉基）乙基]曱醯胺； 77 1359812 Ν·[2-(2-{[(二T胺基）磺醯基]胺基}乙基）(5-l，2,3,4-四氫異 喹啉基）][(6-甲基（3-咕啶基）)胺基]甲醯胺； N-(2-{2-[(二曱胺基）羰胺基]乙基}(5-1，2,3,4-四氫異喹啉 基）)[(6-甲基（3-n比啶基）)胺基]曱醯胺； 5 4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基（3-«比啶基）)胺基]羰胺基}苯基）丙基] 哌畊甲酸甲酯； 4-(4·{[(6·甲基-3-吡啶基）胺基]羰胺基}茚滿基）哌啡甲酸甲 酯； 4-[3-(2-氟-3-{[(6-甲基（3-«比啶基）)胺基]羰胺基}苯基）丙基] 10 0辰畊甲酸第三丁酯； 甲氧基-Ν-甲基-Ν-[2-(5-{[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺 基}(2-1，2,3,4_四氫異喹啉基））乙基]曱醯胺； Ν-(2-{2-[(乙基磺醯基）甲胺基]乙基}(5-1，2,3,4-四氬異喹 啉基））[(6·甲基（3-0比啶基）)胺基]曱醯胺； 15 Ν-[2-(2-{[(二甲胺基）磺醯基]甲胺基}乙基）(5-12,3,4-四氫 異啥淋基)][(6·甲基（3-0比唆基）)胺基]曱酿胺； (二甲胺基）-N-甲基-N-[2-(5-{[(6-甲基（3-〇比咬基））胺基]幾 胺基}(2-1，2,3,4-四氫異喹啉基））乙基]曱醯胺； N-甲基-Ν-[2-(5·{[(6·曱基（3-吡啶基））胺基]羰胺 20 基}(2-1，2,3,4-四氫異喹啉基））乙基]乙醯胺； [(6-甲基（3-«比啶基））胺基]-Ν·[2-{3-[(苯基曱氧基）幾胺基] 丙基}(5-1，2,3,4-四氫異喹琳基）]甲醯胺； 1^-{2-[2-(二乙胺基）乙基](5-1，2,3,4-四氫異喹琳基川(6-曱 基（3-σ比咬基））胺基]甲酿胺； 78 1359812 Ν-[2·(3-{[(二甲胺基）續醯基]胺基}丙基）(5_ι，2,3,4-四氫異 噎琳基）][(6-甲基（3-°比咬基）)胺基]甲醯胺； N-(2-{3-[(乙基續醯基）胺基]丙基}(5-1，2,3,4-四氫異啥琳 基）)[(6-甲基（3-»比啶基）)胺基]曱醯胺； 5 4-[(2-羥基-3-{[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； N-(3-{[4-(乙基續醯基）β辰〇井基]甲基}_2_經苯基）[(6·曱基(3_ 吡啶基）)胺基]曱醯胺； Ν-(3-{2-[4-(Ν，Ν-二甲基胺甲酿基）痕β井基]乙基}笨基）[(6_ 10 甲基（3-吡啶基）)胺基]曱醯胺； Ν-[3_(2-{4-[(二曱胺基）續醯基]派〇井基}乙基）苯基][(6·甲 基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； [(6-甲基（3-η比啶基）)胺基]-Ν-(3-{2-[4-(甲基磺醯基）派畊基] 乙基}苯基）曱醯胺； 15 4-[(2·羥基_3-{[(6-曱基（3-吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌喷曱酸乙酯； 羥基-3-{[4-(曱基磺醯基）哌畊基]曱基}苯基）[(6_甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醢胺； Ν-{3-[2-(4-乙醯基哌畊基）乙基]苯基}[(6-曱基（3-η比啶基）） 20 胺基]曱醯胺； Ν_[2-氣·3·(3“辰4基丙基）苯基][(6·甲基（3“比咬基）)胺基] 曱醯胺； Ν-(3-{3-[4·(乙基磺醯基）哌畊基]丙基}_2_氟苯基）[(6-曱基 (3-吡啶基））胺基]曱醯胺； 79 1359812 N-{3-[3-(4-乙醯基哌畊基）丙基]_2·氟苯基}[(6-曱基（3_0比 啶基）)胺基]曱醯胺； 4-[3-(2·氟-3-{[(6-甲基（3-«比啶基）)胺基]幾胺基}苯基）丙基] 哌畊曱酸乙酯； 5 4-[(3-{[(1-羥基-6-甲基-3·吡啶基）胺基]羰胺基}苯基）曱基] 哌畊甲酸F酯； 4-[(2·氟-3·{[(1-羥基-6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 甲基]旅畊甲酸甲酯； (2S，6R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3“比啶基））胺基]羰胺基}笨 10 基）曱基l·2,6-二曱基哌畊甲酸苯基曱酯； N-{3-[((3 S，5R)-4-乙酿基-3,5-二甲基娘啡基）甲基]_2_氟苯 基}[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； 4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基（3-吡啶基）)胺曱醯基]胺基}笨基）甲 基]哌畊甲酸第三丁酯； 15 4-[(2_氟·3·{[Ν-(6-子基（3_°比啶基))胺甲醯基]胺基}苯基）甲 基]哌畊曱酸乙酯； ({3-[(4-乙酿基派井基）甲基]-2 -氟苯基}胺基）_Ν-(6-甲基（3 · 吡啶基））曱醯胺； {[3-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}甲基）_2_氟苯基]胺 2〇 基}-Ν-(6-甲基（3-0比咬基））甲酿胺； [(3-{[4-(Ν，Ν-二曱基胺曱醯基）派畊基]甲基}·2-氟苯基）胺 基]-Ν-(6-甲基（3-°比咬基））曱酿胺； [(3-{[4-(乙基續醯基）哌畊基]甲基}-2-氟苯基）胺基]-Ν_(6_ 甲基（3-吡啶基））曱醯胺； 80 1359812 . c c [(2-氟-3-{[4-(f基磺醯基）哌畊基]甲基}苯基）胺基]-N-(6-甲基（3-吡啶基））曱醯胺； (2S，6R)-4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3“比啶基））胺基]羰胺基}苯 基）甲基]-2,6-二甲基哌啡甲酸甲酯； 5 N-{3-[((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊基）甲基]-2-氟苯基}[(6-曱 基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 4-[(2-氟-3-{[(5-甲基異呤唑-3-基）胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； 4-[(2-氟-3-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊曱酸 10 甲酯； 4_(4·{[(6-甲基-3-吡啶基）胺基]羰胺基}節滿基）哌畊甲酸第 三丁酯； 4·[(3-{[Ν-(6-氰基（3-哺啶基））胺曱醯基]胺基}-2-氟苯基）曱 基]哌畊曱酸甲酯； 15 4-[(3-{[Ν-(6-乙醯基（3-«比啶基）)胺曱醯基]胺基}·2_氟苯基） 曱基]哌畊曱酸曱酯； 4-{[2-氟-3-({Ν-[6-(三氟甲基）(3-吡啶基）]胺甲醯基}胺基） 苯基]甲基}哌畊曱酸甲酯； 4-({2·氟·3-[(Ν-(4-»比啶基）胺甲醯基）胺基]苯基}甲基）哌畊 20 甲酸甲酯； [(3-{[4-(吖丁啶基磺醯基）哌畊基]曱基卜2-氟苯基）胺 基]基（3-吡啶基））甲醯胺； [(6-曱基（3-吼啶基）)胺基]-N-(l-哌畊基節滿-4-基）甲醯胺； Ν·[1-(4·乙醯基哌畊基）節滿-4-基][(6-甲基（3·η比啶基))胺基] 81 1359812 甲醯胺； Ν-{1-[4-(Ν,Ν-二甲基胺甲醯基）哌畊基]茚滿基}[(6•甲 基（3·η比咬基）)胺基]曱醯胺； [(6-甲基（3-°比啶基）)胺基]-Ν-{1-[4-(甲基磺醢基）略呼基]節 5 滿-4-基}甲醯胺； 4·[(4-{[(6-曱基-3-®比咬基）胺基]幾胺基}茚滿_2_基）甲基]略 畊甲酸第三丁酯； 4_[(4-{[(6-甲基-3·^比啶基）胺基]羰胺基}茚滿-2-基）甲基]哌 畊甲酸甲酯； 10 4-[(4-{[(6-曱基-3-吡啶基）胺基]羰胺基}茚滿-2-基）曱基]哌 畊甲酸乙酯； Ν-{2-[(4-乙醢基哌畊基）甲基]茚滿-4-基}[(6-甲基（3-吡啶 基）)胺基]f醯胺； N-(2-{[4-(N，N-二甲基胺甲酿基）哌畊基]甲基}茚滿_4_ 15 基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]曱醯胺； N-(2-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]曱基}茚滿-4-基）[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]f醯胺； N-[2-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基丨曱基）茚滿-4-基][(6-甲基（3-n比啶基）)胺基]曱醯胺； 20 (5S，3R)-4-[(2-氟-3-{[N-(6-甲基（3-»比啶基）)胺曱酿基]胺基） 苯基）曱基]-3,5-二曱基哌畊甲酸第三丁酯； (58,311)-4-[(2-|1-3-{[^[-(6-甲基（3-咐1咬基）)胺甲醯基]胺基} 苯基）甲基]-3,5-二甲基哌畊曱酸甲酯； ({3-[((6S，2R)-4-乙醯基-2,6-二甲基旅0井基）甲基]-2-氟本 82
C 1359812 基}-1^(6·甲基（3-吡啶基））甲醯胺； {(5S，3R)-4-[(2·氟·3-{[Ν·(6_甲基（3_吡啶基））胺甲醯基]胺 基ί苯基）甲基]-3,5-二甲基哌畊基}-Ν，Ν-二甲基甲醯 胺； 5 [(3_{[(6S，2R)-4-(乙基磺醯基）_2,6·二甲基哌畊基]甲基卜2_ 氟苯基）胺基]-N-(6-甲基（3-。比啶基））甲醯胺； {[3-({(6S，2R)-4-[(二曱胺基）磺醯基]-2 6_二甲基哌畊基）甲 基）-2-氟苯基]-Ν-(6-甲基（3-«比啶基））甲醯胺； 义[2-氟-3-(1，2,4-三唑并[3,4-c]哌畊-7-基甲基）苯基][(6-甲 10 基（3-吡啶基）)胺基]甲醯胺； 氟-3-{[(6-曱基（3-吡啶基）)胺基]羰胺基}苯甲酸； Ν·{2-氟-3-[(3-曱基（1，2,4-三唑并[3,4-c]哌畊-7-基））甲基] 苯基}[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺； Ν-{3-[(3·乙基（1，2,4-三唑并[3,4_c]哌畊_7·基））曱基]-2-氟 15 苯基}[(6·甲基（3-»比啶基）)胺基]曱醯胺； 氟-3-{[4-(曱基磺醯基）哌畊基]曱基}苯基）(4_,比啶基 胺基）甲醯胺； Ν-(3·{[4·(乙基磺醯基）哌畊基]曱基}-2-氟苯基）(4-咕啶基 胺基）甲醯胺； 20 M2-氟-3-(3·(吡啶-3-基）脲基）苄基）哌畊_ι_曱酸乙酯； 1-(3-((4-乙酿基0底°井-1-基）甲基）-2-氟苯基）-3-(。比咬-3-基） 脲； 4-(2-氟-3-(3-(°比咬-3-基）腺基）苄基）旅畊-1-甲酸曱醋； 4·(2-氟-3-(3-(6-氟0比咬-3-基）腺基）节基）η辰啡小曱酸甲酯； 83 1359812 4-(2-氟-3-(3-(6-甲基0比啶·3_基）脲基）节基）派__ι_甲酸甲 酯； 4-(2-氟-3-(3-(吡啶基）脲基）苄基）-3,5-二曱基哌畊-^曱 酸（3R，5S)-第三丁酯； 5 l-(3-(((2R，6S)-4-乙醯基-2,6-二甲基哌畊 _1_基）曱基）·2_ 苯基）-3-(吨啶-3-基）脲； (3R，5S)-4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基）脲基）苄基）_n，n，3,5-四甲 基哌畊_1_甲醯胺； 4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基）脲基）苄基）-2,6-二曱基哌畊-“甲 10 酸（2S，6R)-苄酯； l-(3-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊-1-基）曱基）_2_ 氟笨 基）-3-(°比唆-3-基）腺； 4·(2-氟-3-(3-(σ比咬·3-基）腺基）苄基）-娘〇井-甲酸第三丁 酯； 15 4-(2-氟-3-(3-(吡啶-3-基）脲基）苄基）_3,5_二甲基哌崎小甲 酸（3R，5S)-甲酯； 4-(2-氟-3-(3-吼咬-3-基腺基）苄基）娘畊·ι_甲酸曱酿； 4-(2-氟-3-(3-(吡咬-3-基）腺基）苄基）·2,6-二曱基娘畊_ι_甲 酸（2S，6R)-甲酯； 2〇 4-(2-氟-3-(3十比啶-3-基）脲基）节基）-队沁二甲基哌。井-i•甲 醯胺； 4-(2·氟-3-(3-(吡啶-3-基）脲基）苄基）·ν，Ν-二甲基哌„井·丨-磺 醯胺； 1-(3-((4-(乙基磺醯基）0底畊-1-基）曱基）-2-氟苯基）·3_( 0比淀 84 1359812 -3-基）脲； 1-(2-氟-3-((4-(甲基續酿基）α辰基）甲基）苯基）-3-(*比咬 -3-基）腺， 卜(3-((4-(«丫丁啶小基磺醯基）哌畊-1·基）甲基）-2-氟苯 5 基）-3-(°比淀小基）脲； l_(3-(((2R，6S)-4-(乙基磺醯基）-2,6-二甲基哌畊·ΐ-基）甲 基）-2-氟苯基）-3-(峨啶_3-基）脲； (3R，5S)-4-(2-氟小(3-(°比咬-3-基）腺基）节基）_N，N，3,5_四甲 基旅咬-1 -續酿胺， 1〇 4_(2_氟-3-(3-(異4唑_3-基）脲基）苄基）哌畊-1-甲酸曱酯； 4_(4_氟_3-(3-(他咬冬基）腺基）节基）派啡-1-甲酸乙酯； 4-(2-氣-3-(3-(吡啶-3_基）脲基）苄基）哌畊-1·甲酸曱酯； 4_(2,6-二氟-3-(3-(吡啶-3-基）脲基）苄基）哌畊-1-甲酸甲酯； 心(3 4-二氟-5-(3-(〇比咬基）腺基）苄基）旅畊曱酸甲酯； 15 4 (卜(2-氟-3-(3-0比咬基）脲基）苯基）乙基）旅0f-1-甲酸 (S)-乙酯； 4 (1_(2-氟-3-(3-(°比咬基）腺基）苯基）乙基）派°井-1-甲酸 (S)-甲酯； 4 (2 5-二氟-3-(3-(σ比咬_3_基）腺基）节基）痕4-1-甲酸甲醋； 20 4 (3-(2-氟比咬_3_基）脲基）苯基）丙基）派畊甲酸 甲酯； 4 (3_(2_氟_3-(3-(°比啶小基）脲基）苯基）丙基）哌畊-1·甲酸 乙酯； 4 (3-(3_氟-5-(3-(°比咬基）腺基）苯基）丙基）派畊·1-甲酸 85 1359812 r 甲酯； 乙磺酸{3-氟·5-[3-(6-甲基-n比啶_3_基）_脲基;苄基卜甲基_ 胺化物； 乙續酸{3_氟·5·[3-(批啶-3-基）-脲基]-苄基}-甲基·胺化物； 5 1-[3-(4·乙醯基-哌畊-1-基曱基）-5·氟苯基]-3-(»比啶-3-基）- 脲； “Ρ-氟-5-(4-曱磺醯基-哌畊-1-基曱基）_苯基μ3·(„比啶_3_ 基）-膝； 氟-5-[4-(2·甲氧·乙醯基）-哌畊基曱基]-苯基卜3_(吨 10 啶-3-基）_脲； ^3-氟-5-[4-(丙-2·磺醯基）_哌畊-1-基曱基]-苯基卜3-(吼啶 -3-基）-腺； 1-{3·氟-5·[4-(丙-1-磺醯基哌畊基甲基μ苯基卜3_(吼啶 -3·基）-腺； 15 乙磺醯基-哌畊-1·基曱基）-5-氟苯基]-3-(2-曱基-嘧 啶-5-基）-脲； 4-{3·氟-5·[3-(2-甲基-嘧啶·5_基 &gt;脲基μ苄基卜哌畊磺酸 二甲基胺化物； 4-{3-氟-5-[3-(嘧啶-5_基）_脲基]·苄基卜哌畊u•甲酸曱酯； 2〇 (δ)-Ν_(1-(3-氟-5_(3-(6·甲基吡啶-3-基）脲基）苄基）哌啶_3_ 基）_Ν·甲基-(ν’，ν，·二曱胺基）確醯胺； (S)-N-(l-(3-氟-5-(3_η比唆-3-基脲基）苄基）娘咬-3-基）-Ν-甲 基_(Ν’，Ν’·二甲胺基）橫醯胺； (Ε)·Ν’_氰基·4·(3.氟-5_(3-0比啶-3-基脲基）节基_Ν，Ν_二曱基 86 1^59812 Γ 呢畊-1-甲脒； (94-(3-0-(4-乙醯基哌畊-1-基）乙基）苯基）-3-(6-甲基吡啶 •3-基）腺。 於特定具體實例中，式I化合物係選自 5 4-[(3-氟_5_{[(6-曱基（3-吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸甲酯； N-(3-{[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基卜5氟苯基甲基(3_ °比啶基）)胺基]甲醯胺； Ν·[5-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基丨曱基）_2_氟苯基][(6_ 10 甲基（3·吡啶基））胺基]曱醯胺； 4-[(4·氟-3-{[(6-曱基（3-吡啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊曱酸甲酯； 4_[(3-{[(6-曱基-3-吡啶基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲 酸曱酯； 15 N-[3-({4-[(二甲胺基）磺醯基]哌畊基}曱基）苯基][(6-甲基 (3-吡啶基））胺基]甲醯胺； (2S)-4-[(5-氟-3- {[(6-甲基（3-吼啶基））胺基]羰胺基}苯基） 曱基]-2-(甲氧甲基）哌畊甲酸甲酯； N-[5-氟-3-({4-[曱基（甲基磺醯基）胺基]哌啶基}曱基）苯 2〇 基][(4-氟笨基）胺基]曱醯胺； 4·[(4-氟-3-{[(6-曱基（3-处啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲基] 哌畊甲酸乙酯； (2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基（3·-比啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 甲基]-2-(f氧甲基）哌畊甲酸甲酯； 87 1359812 广 • ( Γ 4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3-η比啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基] 哌畊曱酸f酯； [(6·氰基（3·°比啶基）)胺基]-Ν·(3_{[4_(乙基磺醯基）哌畊基] 甲基}-5-氟苯基）甲酿胺； 5 4-[(2,6-二氟-3·{[(6-甲基（3-吡啶基）)胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊曱酸甲酯； 4-[(lS)-l-(5-氟-3-{[(6·甲基（3_η比啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 乙基]派畊曱酸甲酯； 4-[(lS)-l-(5-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 1〇 乙基]哌畊甲酸乙酯； 4-[(3,4-二氟-5-{[(6·甲基（3_η比啶基））胺基]羰胺基}苯基）曱 基]哌畊曱酸甲酯； 4-[(lS)-l-(3-{[(6-甲基（3·η比啶基）)胺基]隸胺基}苯基）乙基] 哌畊甲酸F酯； 15 4-[(lS)-l-(2-氟-3-{[(6-甲基（3·咬啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 乙基]哌畊甲酸甲酯； 4-[(lS)-l-(2-氟-3-{[(6-甲基（3_。比啶基）)胺基]羰胺基}苯基） 乙基]派11井甲酸乙酯； 4-[(2,4-二氟-3-{[(6-曱基（3_吡啶基））胺基]羰胺基丨苯基）甲 2〇 基]哌啼甲酸曱酯； 4-[(2,5-二氟-3-{[(6-甲基（3_吼啶基））胺基]羰胺基}苯基）甲 基]哌畊曱酸甲酯； 4-0(2-氟-3-{[(6-甲基（3-吼啶基）)胺基]幾胺基}苯基）丙基] 哌畊甲酸曱酯； 88 1359812 、 （ . c 4·[3·(2·敦-3-{[(6·甲基（3』比啶基）)胺基m胺基}苯基）丙基] 略畊甲酸乙酯； 4·[(2-氟-3-{[N-(6-曱基（3-吡啶基）)胺甲醯基]胺基}苯基）曱 基]哌啩甲酸乙酯； 5 {[3-({4-[(二曱胺基）磺醯基]哌畊基}曱基）-2-氟苯基]胺 基}七-(6-甲基（3-吡啶基））曱醯胺； [(3·{[4-(Ν，Ν-二曱基胺甲醯基）哌畊基]曱基卜2·氟苯基）胺 基]-Ν-(6-甲基（3-吡啶基））甲醯胺； [(Μ[4-(乙基磺醯基）哌畊基]甲基}-2·氟苯基）胺基 10 曱基（3-吡啶基））曱醯胺； (2S，6R)-H(2-氟-3-{[(6-曱基（3』比啶基））胺基]毅胺基}苯 基）甲基]-2,6_二甲基哌畊曱酸曱酯； 4-[(2-氟-3-{[(5·甲基異畤唑-3-基）胺基]羰胺基}苯基）f基] Ί 哌畊甲酸甲酯； 15 4-[(2_氟-3-{[(4-氟苯基）胺基]羰胺基}苯基）曱基]哌畊曱酸 甲酯； 4-[(3-{[N-(6-氰基（3-n比啶基）)胺甲醯基]胺基}-2-氟苯基）甲 基]哌啡甲酸甲酯； 4·[(3-{[Ν-(6-乙醯基（3-»比啶基）)胺甲醯基]胺基}-2-氟苯基） 20 曱基]哌畊甲酸甲酯； 4_{[2-氟-3-({Ν-[6-(三氟曱基）(3-吼啶基）]胺甲醯基}胺基） 苯基]甲基}哌畊曱酸曱酯； 4·({2-氟-3-[(N-(4-n比啶基）胺甲醯基）胺基]苯基}曱基）哌畊 甲酸曱酯； 89
及 •-虱-3-{[4·(甲基磺醯基）哌畊基】甲基}苯基）(4吡啶基 胺基）曱醯胺。 5 10 15 ；_、= 士文所述之化學實體對心肌原纖维節具有選擇性且予 =調即’可用於與其結合及/或增強其活性、增加肌球蛋白 敗解ATP之速率。本說明書中所用之「調節」意指增加或 低肌球蛋白活性，而「增強」則意指增加其活性。於本 明代表性化合物之測試巾亦已較，其投與可增加心肌 纖維之收縮力。 本發明之化學實體、醫藥組成物及方法可用於治療心 疾病，包含惟不限於：急性（或代償性）充血性心臟衰竭、 ft性充血性心臟衰竭；特別是與收縮性心臟官能障礙相 』之疾病。其他治療用途包括投與等待心臟移植的病患以 穩疋其心臟功能’及協助使用分流f浦後已停止或減緩的 心臟恢復正常功能。 肌原纖維節中之肌球蛋白利用Ατρ水解來產生力。因 此，增加ATP水解相當於增加肌肉收縮力或速度。於肌動 蛋白存在下’肌球蛋白的ATP酶活性被激發&gt;1〇〇倍。因 ATI&gt;水解不僅測量肌球蛋白酵素活性，亦測量其鱼肌 動蛋白絲之相互作用。調節心肌原纖維節之化合物可利用 肌球蛋白之增加或降低ATP水解速率予以鑑定，於特定具 體實例中’於小於10μΜ (例如小於^⑷之濃度下，展 現該速率增加Μ倍。此等活性之測定可使用得自人類來 源之肌球蛋白，惟通常係使用得自其他生物之肌球蛋白。 90 ( 1359812 亦使用於肌球蛋白與經裝飾的薄肌絲之結合中以鈣的調控 角色為模式之系統。 替代地，具生化功能之肌原纖維節製劑可用於測定試 管内之ATP酶活性’例如，2000年3月29曰申請的U.S. 5 Serial Number* 09/539，164中所述。肌原纖維節之功能性生 化反應，包括ATP酶水解之鈣敏感性，可利用組合其經純 化的各個成分（特別包括其調控成分與肌球蛋白）而再組 成。另一功能性製劑為試管内能動性試驗，此試驗之進行 係添加測試化合物至結合肌球蛋白之載玻片上，然後觀察 10 肌動蛋白絲在覆蓋肌球蛋的玻璃表面滑動的情形（Kron SJ. (1991) Methods Enzymol. 196:399-416) ° ATP水解之試管内速率肌球蛋白增強活性相關，此可 利用偵測ADP或磷酸鹽產生予以測定，例如，1999年5 月 18 日申請的 U.S. Serial Number 09/314,464 中所述。ADP 15 產生亦可利用將該ADP產生與NADH氧化作用偶聯（使用 丙酮酸激酶與乳酸脫氩酶等酵素），並利用監測吸光性或螢 光予以债測（Greengard，P. iVdt/re 178 (Part 4534): 632-634 (1956) ; Mo/1970 Jan;6(l):31-40)。磷酸鹽產生 可使用嘌呤核苷磷酸化酶使磷酸產生與嘌呤類似物之切割 20 偶聯，因而產生吸光率（Proc jcad 5W ¢/ &lt;S J 1992 Jun l;89(ll):4884-7)或螢光(Biochem 1990 Mar 1;266(2):611·4)變化而予以偵測。雖可使用單一測定，惟 通常於不同時間點進行相同試樣之多次測定以確定蛋白質 活性之絕對比率；此等測定特別在與酵素測定結果具有類 91 1359812 似吸光或螢光性質之測試化合物存在下，具有較高之專一 性。 測試化合物可使用多槽盤，於諸槽中各別放置化合物 或使其呈混合物，以高度並行方式進行測試。測試之成分 5 包括目標蛋白質複合物、偶聯酵素與基質，然後添加ATP 至各槽，以盤計讀器測定盤中各槽之吸光率或螢光。 有一方法使用384槽盤版式與25微升反應容積，並使 用丙鲷酸激酶/乳酸脫氫酶偶聯系（Huang TG and Hackney DD. (1994) J Biol Chem 269(23): 16493-16501)測定各槽中 10 之ATP水解率。如熟習此項技藝人士所認知，測定用之諸 成分係呈緩衝劑及試劑添加。由於本文概述之方法容許動 力學測定，因此將培養時間最適化以得到相對於背景之適 當檢測訊號。該測定係於獲得ATP水解動力學之同時進 行，將增加測定中之訊噪比。 15 心肌纖維ATP酶及/或收縮力之調節作用亦可使用經 清潔劑滲透之心肌纖維（亦稱為去皮之心肌纖維）或肌原纖 維（次細胞纖維片段）予以測定，例如，如Haikala H，et al (1995) J Cardiovasc Pharmacol 25(5):794-801 所述。去皮之 心肌纖維保留其固有的肌原纖維節組織，惟未保留細胞鈣 20 週期的所有方面，此模式具有兩項優點：第一，細胞膜不 是化合物滲透的障壁’第二，鈣濃度被控制。因此，ATP 酶或收縮力之任何增加成為測試化合物對肌原纖維節蛋白 質影響的直接測量法。ATP酶係利用上文敘述之方法進行 測定。張力測量則係將肌纖維的一端固定於固定杵，另一 92 1359812 • ( Γ 端固定於可測量力的轉換器而進行。於伸展該纖維消除寬 鬆後，力#換器於纖維開始收縮時記錄增加之張力。此測 量稱為等長張力，因為不容許纖維變短。經渗透的肌纖維 之活化係將其置於緩_溶液中，隨後添加測試化合物或 5對照組而達成。以此方式進行測試時，本文所述之化學實 體於與生理收縮活性相關之諸妈濃度下引起力的增加:而 於低鈣濃度之鬆弛緩衝液中或鈣不存在下（egta數據 點），則力之增加極少。 對心肌原纖維節與心肌球蛋白之選擇性可藉由在上述 10 -或多種試驗中以非心臟之肌原纖維節成分與肌球蛋白取 代’並將所得結果與使用心臟對等物所得結果進行比較。 於試管内再組成之肌原纖維節試驗或肌原纖維中所觀 察之化學實體增加ATP酶率之能力可_自S1_肌球蛋白 轉換率之增加，或者，係由於裝飾肌動蛋白絲對Ca++_活化 15作用之敏感性增加。為了區分此二可能之作用模式，首先 測定化學實體對具有未裝飾肌動蛋白絲之S1之驗酶活 性之影響。若觀察到活性增加，則可反驳化學實體對Ca· 反應調控結構之影響。第二，可使用更敏感的試驗鑑定於 裝飾肌動蛋白存在下（相較於純肌動蛋白絲）對si_肌球蛋 2〇白的活化作用增加之化學實體。於此第二試驗中，係比較 臟S1與骨絡-S1對經心臟及骨路調控的肌動蛋白絲（共 計四種排列）之活性。 八
、活體内活性之初始評估可於肌細胞收縮性之細胞模式 令進行測定，例如，如 p〇pping s，et al ((1996) Am J 93 1359812 Γ
Physiol. 271 :Η357-Η364)與 Wolska ΒΜ，et al ((1996) Am. J. Physiol. 39:H24-H32)所述。肌細胞模式之一優點為可將收 縮性產生變化的成分系統單離及測定主要作用部位。然後 可於整個器官模式中[例如具有心臟功能之Isolated Heart 5 (Langendorff)模式、活體内使用心臟超音波或侵入性血液 動力學測量法、及動物系心臟衰竭模式例如Rat Left Coronary Artery Occlusion模式]評估具有細胞活性之化學 實體[例如，選擇具有下述性質之化學實體：於2私Μ時相 較於基準之短縮分率（fractional shortening)增加&gt; 120%，或 10 產生舒張長度變化（&lt;5%)]。最後，於盲目、安慰劑控制之 人類臨床試驗中證明其治療心臟疾病之活性。 本文所述之化學實體係以治療有效劑量’例如，足以 提供治療先前敘述的疾病狀態之劑量’進行投與。雖然對 於化學實體之人類劑量尚未予以最適化，惟通常日劑量為 15 約0.05至100毫克/公斤體重；於特定具體實例中，為約 〇.1〇至1〇.〇毫克/公斤體重，及於特定具體實例中，為約 0.15至1.0亳克/公斤體重。因此，對投與70公斤重的人 而言，於特定具體實例中，劑量範圍為每天約3.5至7000 亳克；於特定具體實例中，為每天約7.0至700.0毫克， 20 及於特定具體實例中，為每天約1〇.〇至loo.o毫克。所投 與化學實體之量，當然，取決於所治療對象及疾病狀態、 罹病嚴重性、投與方式與療程及開藥醫師之判斷；例如， 視化合物藥物動力學而定，就經口投與而言，可能的劑量 範圍為每天約70至700毫克，就靜脈内投與而言，可能的 94 1359812 • c Γ 劑量範圍為每天約70至700毫克。 本文所述化學實體之投與可經由投與供應類似用途的 製劑之任何被接受之模式包括，惟不限於，經口、舌下、 皮下、靜脈内、鼻内、局部、經皮、腹膜内、肌内、肺内、 5陰道内、直腸内、或眼内。經口與非經腸投與為治療為本 發明主題的徵兆之習用方式。 醫藥上可接受之組成物包含固體、半固體、液體及氣 洛膠劑量型，例如，錠劑、膠囊、粉劑 '液體、懸浮液、 栓劑、氣溶膠等。化學實體亦可持續或控制釋放之劑量型， 1〇包含以預定速率長期及/或定時、脈衝輸送投與之長效注射 劑、滲透式幫浦、丸劑、皮膚（包括電遷移法）貼片等β於 特疋具體實例t，組成物係呈適用於以精確劑量單一投與 單位劑量型。 本文所述之化學實體可單獨投與或更典型地，與習知 15醫藥載劑、賦形劑等（例如，甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂 酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡 萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等）組合投與。如果需要，則醫 藥組成物亦可含少量不具毒性之辅助物質例如潤濕劑、乳 化劑、增溶劑、PH緩衝劑等（例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、 2〇環糊精衍生物、山梨聚糖單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、 三乙醇胺油酸酯等）。通常，視意指投與方式而定，醫藥組 成物中含有約0.005重量％至95重量％，於特定具體實例 中，約0.5重量％至5〇重量％之化學實體。製備此等劑量 型之確實方法為已知或為熟習此項技藝人士所顯見；例 95 1359812 ， （ ( 如’參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences，Μ这ck
Publishing Company, Easton, Pennsylvania。 此外，本文所述之化學實體可與包括醫藥劑、製藥劑、 佐劑等醫藥組成物一起投與。適當的附加活性劑包含，例 5如：利用向下調控對心臟的神經激素刺激阻止心臟衰竭進 展及試圖預防心臟重塑之治療劑（例如，ACE抑制劑或/9 -封阻劑）；利用刺激心臟收縮改進心臟功能之治療劑[例 如’陽性心肌收縮力增強劑如冷-腎上腺素能促效劑多巴酚 丁胺或填酸二酯酶抑制劑米利網（milrin〇ne)];及減少心臟 則負何量之治療劑[例如’利尿劑如速尿（fur〇semide)]。其 他適當之附加活劑包括血管擴張劑、毛地黃毒苷、抗凝血 劑、礦物皮質激素拮抗劑、血管收縮素受體封阻劑、硝基 甘/由、其他心肌收縮力增強劑、及用於治療心臟衰竭之任 何其他治療劑。 15 於特定具體實例中’組成物係採用丸劑或錠劑之形 式’因此組成物中除了活性成分之外，尚含有稀釋劑例如 乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；潤滑劑例如硬脂酸鎂等；及黏 合劑例如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、纖 維素、纖維素衍生物等。於另一固體劑量型中，係於明膠 膠囊中封入粉劑、marume、溶液或懸浮液（例如，於碳酸 伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中）。 可投與用之液體醫藥組成物可，例如，利用於載劑（例 水孤液、葡萄糖水溶液、甘油、二醇類、乙醇等） 中’合解、分散至少一稜化學實體及視需要之醫藥佐劑以形 96 1359812 成溶液或懸浮液。注射劑可呈液體溶液或懸浮液如乳液之 習用形式，或呈適用於在注射之前溶解杨浮於液體中之 固體形式製備。於該㈣經腸組成物中所含化學實體之百 分比高度取決料敎歸，以及化學實社雜與病患 之需求。然而，可使用之活性成分百分比為於溶液中之 0遍至10%，若組成物為關則可高些，再將其稀釋成 上述百分比。於特定具體實财，組成物於溶 至2%活性成分。 · ίο 本文所述化學實體之醫藥組成物亦可呈氣溶膠或供喷 霧器用溶液、或呈供吹氣用微細粉末，單獨或與惰性載劑 例如乳糖組合投與至呼吸道。於該等情形下，醫藥組成物 之粒劑具有小於50微米，於特定具體實例中，小於㈣ 米，之粒徑。 通常，於篩選結合肌球蛋白之方法中使用本文所述之 化學實體時，係使肌球蛋白結合於支撐體，然後添加本發 明化合物於該試驗中。或者，可使本文所述之化學實體结 合於支撐體，然後添加肌球蛋白。可於其中尋找新賴結合 劑之化合物類別包括特殊抗體、於化學庫篩檢中鑑定出之 非天然結合劑、胜肽類似物等。特別引人關注的為對人類 20細胞具有低毒性之候選劑之筛選試驗。欲達此目的可使用 的多種試驗包括經標記之試管内蛋白質·蛋白質結合試 驗、電泳㈣賴、蛋白質結合免_驗、功祕試驗(填 酸化试驗等）等，魏，例如，美國專利案6,495,337’其 内容併入本文以資參考。 97 1359812 下文實例用來更完整地敘述使用上述發明之方法。一 般將瞭解，彼等實例決不擬對本發明之確實範圍構成侷 限，而僅供說明之用途。本文引用之所有參考文獻全部内 容均併入本文以資參考。 5【實施方式】 實例1步驟1
於1.0當量1A之無水DMF (0.37 M)溶液中，添加 Zn(CN)2(0.92當量）與Pd(PPh3)4 (0.058當量）。於反應混合 10 物中通入氮氣，加熱至80°C隔夜。然後添加另外0.023當 量Pd(PPh3)4，再加熱此反應6小時。接著冷卻反應混合物 至RT，以15倍容積EtOAc (以1A計）稀釋，有機層以水 洗滌3次，以鹽液洗滌一次。有機層以硫酸鈉脫水，過濾 及濃縮。於矽膠上利用層析法進行純化，以10% Et20/己 15 烷為溶洗液，得到呈固體之1B (90%)。 實例1步驟2
於1.0當量1B之無水Et20 (0.06 M)溶液中，以注射 器逐滴添加氫化二異丁基鋰鋁溶液（1.1當量，於己烷中之 20 1.0 Μ溶液）。使所得溶液保持於0°C隔夜。添加反應混合 98 1359812 物至冰與冰乙酸之混合物中。然後以乙酸乙酯稀釋反應混 合物，其水層以乙酸乙酯再萃取兩次。合併之有機層以飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。然後將有機 層以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮。於矽膠上進行純化， 5 以10%EtOAc/己烷為溶洗液，得到呈1C:1B之80:20混合 物之黃色固體（100%)。 實例1步驟3
於1C:1B之80:20混合物（1.0當量）與boc-哌畊（約2 10 當量）之HOAc與DCM混合物（於1:1 ·4 v/v HOAc/DCM之 4.8 M boc-哌畊）之冷卻（0°C )漿狀物中，以約5分鐘添加呈 固體之三乙醢氡基硼氫化鈉。令反應升溫至RT，攪拌兩小 時。以飽和碳酸氫鈉終止反應混合物，以乙酸乙酯稀釋。 分離各層，水層以乙酸乙酯洗滌三次。合併有機層，以鹽 15 液洗滌，以硫酸鈉脫水，真空濃縮。於矽膠上利用層析法 進行純化，以50%乙酸乙酯/己烷為溶洗液，得到呈黃色油 之 1D (67.7%)。 實例1步驟4
20 於50psiH2氛圍下，攪拌1.0當量1D、催化用量10% 99 1359812
Pd/C (大約 10 wt/wt %)之 MeOH (約 0.6 M ID 之 MeOH 溶 液）混合物45分鐘。以N2取代H2氛圍後，通過矽藻土過 濾反應混合物，矽藻土以MeOH洗滌。濃縮MeOH，造成 1E之單離。 5 實例1步驟5
RT，N2氛圍下，於苯胺1E (1.0當量）之無水DCM溶 液（約0.1 Μ 1E之DCM溶液）中，以注射器添加2-甲基-5-異氰酸根合吡啶（稍過量，約1.2當量）。攪拌此混合物1 10 小時。於反應混合物中相繼添加飽和碳酸氩鈉水溶液及乙 酸乙酯。分離各層，有機層以飽和NaHC03溶液洗滌兩次， 以鹽液洗滌一次。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮。 於矽膠上利用層析法進行純化，以5%曱醇/DCM為溶洗 液，得到呈1F。 15 實例1步驟6與7
4-(3-氟-5-(3-(6-甲基吡唉-3-基)脲基）苄基旅4-1-甲酸甲酯
4-(3-氟-5-(3-(6-甲基nt啶-3-基)脲基）苄基)-Ν,Ν-二甲基哌呼-1-項醸胺 100 1359812 於1.0當量IF之CH2C12溶液（約0.14 M IF之DCM 溶液）中，添加大約200當量三氟乙酸（TFA)。攪拌反應混 合物30分鐘，予以濃縮。使所得殘留物溶於EtOAc (約為 反應混合物之1.6倍容積）中，相繼以3NNaOH (2次）及鹽 5 液洗滌。使有機層脫水（Na2S04)，濃縮，得到所需游離鹼， 不需進一步純化即可使用。 於上述游離鹼（1.0當量）與DIPEA (1,2當量）之無水 THF溶液（約0.2 Μ游離鹼之THF溶液）中，以注射器添加 氣曱酸曱酯（1.1當量），攪拌所得混合物1小時。於該混合 10 物中添加碳酸氫鈉水溶液，隨後添加乙酸乙酯。分離有機 層，以碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。合併 之水層以乙酸乙酯萃取一次。合併之有機層以硫酸鈉脫 水，過濾及真空濃縮。於矽膠上利用層析法進行純化，以 5% MeOH/DCM為溶洗液，得到4-(3-氟-5-(3-(6-甲基吡啶 15 -3-基）脲基）苄基）哌畊-1-曱酸甲酯。MS 402 (M+H)。 於上述游離鹼（1.0當量）與DIPEA (1.2當量）之無水 THF溶液（約0.2 Μ游離鹼之THF溶液）中，以注射器添加 二甲基胺磺醢氣（1.1當量）。數小時後，反應完全。以碳酸 氫鈉水溶液終止該混合物，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉 20 水溶液洗蘇兩次，以鹽液洗滌一次。合併之水層以乙酸乙 酯萃取一次。合併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃 縮。於矽膠上利用層析法進行純化，以5% MeOH/DCM為 溶洗液，得到4-(3-氟-5-(3-(6-曱基吡啶-3-基）脲基）苄 基）-N，N-二甲基哌畊-1-磺醯胺。MS 451 (M+H)。 101 1359812 實例2步驟1
於1.0當量（4-氟-3·确基-苯基）-甲醇（2A)之THF溶液 (約1 Μ 2A之THF溶液）與（約1.1當量）吡啶中添加大約1.1 5當量曱磺醯氯。於室溫攪拌此混合物隔夜，然後濃縮。殘 留物於矽膠上利用急驟層析法進行純化，以1〇〇/0_5〇〇/0
EtOAc/己烷為溶洗液’得到甲磺酸4-氟-3-硝基-苄酯（2Β) (57%) ° 實例2步驟2
於1.0當量甲磺酸4-氟-3-硝基-苄酯（2B)之DMF溶液 (約0.6 Μ 2B之DMF溶液）中添加約1 〇5當量TEA與約 1.0當量哌啡-1-甲酸第三丁酯。於室溫攪拌此混合物3〇分 鐘，以EtOAc稀釋，以nH4C1溶液洗滌，脫水（Na2S〇4)， 15蒸發。於矽膠上利用急騍層析法進行純化，以50% EtOAc/ 己烷為溶洗液，得到4-(4-氟-3-硝基-苄基）-哌啡-1-甲酸第 三丁酯（2C)。 實例2步驟3
102 1359812 於60 psi氫氣下，以催化量之Pd(〇H)2/c處理4-(4-氟-3-硝基-苄基）-哌啡“·甲酸第三丁酯（2C，1〇當量）隔 夜。通過梦藻土過濾此混合物，濃縮成油。使此油溶於THF 中，以大約1.05當量吡啶·3-異氰酸酯6-曱酯處理。於50 5乞攪拌此混合物30分鐘後，予以濃縮。殘留物利用逆相 HPLC進行純化，得到4_{4_氟-3_[3_(6_曱基_吡啶_3_基）_脲 基-]苄基}-派畊-1·甲酸第三丁酯（2D)。 實例2步驟4與5
4-(4-氟-3-(3-(6-甲基咬咬-3-基)班基) 苄基)哌喑-1-甲酸甲瘅
4-(4-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基） 10 苄基)-N，N-二甲基喊嘈-i-項趄胺 於1·〇當量4-{4-氟-3-[3-(6-甲基-吼咬-3-基）-腺基_]¥ 基}-派畊-1·甲酸第三丁酯（2D)之MeOH (约0.1 Μ 2D之 MeOH溶液）中，添加2倍容積的HC1之二啐烷（4Ν)溶液， 於50°C攪拌反應混合物15分鐘，蒸發至成為固體。使此 15固體油與DCM結合，以大約5當量TEA處理，分成3等 份反應混合物A。其中一份反應混合物A以丨2當量曱基 羰基氯處理，攪拌隔夜。濃縮所得混合物，利用逆相HpLC 進行純化，得到4-{4-氟-3-[3-(6-甲基-吡啶-3-基）-脲基_]苄 103 1359812 基}-哌畊-1-甲酸甲酯。MS 402 (M+H)。第二份反應混合物 A以1.2當量二甲基胺磺醯氯處理，攪拌隔夜。濃縮所得 混合物，利用逆相HPLC進行純化，得到4-{4-氟-3-[3-(6-甲基-σ比咬-3 -基）-脈基-]节基}-旅咬-1 -確酸二甲基胺化 5 物。MS 451 (Μ+Η)。 實例3步驟1
10 15 20 RT，N2下，於圓底燒瓶中裝填1當量3-氯-2-氟苯胺 (3A)、1-甲基-2-吡咯啶酮（約1.5 Μ 3A之NMP溶液）、2.2 當量氰化鈉、與1.35當量溴化鎳（II)。於Ν2下，引入另外 的ΝΜΡ使濃度減半，將溶液緩緩加溫至200±5°C，於Ν2 下，攪拌4天。令反應混合物冷卻至室溫。以30倍容積第 三丁基曱基醚（ΜΤΒΕ)稀釋反應混合物，通過矽藻土予以過 濾。然後以10倍容積ΜΤΒΕ清洗矽藻土墊。有機物以40 倍容積鹽液、2χ 40倍容積水及40倍容積鹽液洗滌。合併 之有機物以硫酸鈉脫水，濃縮，得到褐色固體，於4(TC真 空乾燥（〜30吋Hg) 8小時，得到式3B化合物（產率71%)。 實例3步驟2
恭
F
3B
RT，氮氣混合物下，使3B之二氣曱烷溶液（約1.5M3B 104 1359812 之DCM溶液）冷卻至〜0°c，維持内部反應溫度於0°C下， 以〜3.5小時逐滴添加2.0當量1M氫化二異丁基鋰鋁 (DIBA1H)之DCM溶液。DIB A1H添加完後，維持内部反應 溫度低於l〇°C及激烈攪拌下，逐滴添加反應混合物至40 5 倍容積15%羅謝爾（Rochelle)鹽與10倍容積DCM之冷卻 溶液（〜0°C)中。以10倍容積DCM清洗燒瓶，令混合物加 溫至室溫，攪拌4小時。分離各層，水層以20倍容積DCM 反萃取。合併之有機層以20倍容積水洗滌。有機層以硫酸 鈉脫水，濃縮，得到褐色泡沫，於RT真空乾燥（〜30吋Hg)， 10 得到3C (產率92%)。 實例3步驟3
步驟3A/B: 令含1當量3C、四氫呋喃（約1.4 M 3C之THF溶液） 15 與1.05當量哌畊-1-曱酸甲酯之溶液於室溫攪拌3小時。 以〜40分鐘，維持内部反應溫度低於45°C下，分數次於反 應混合物中添加1.5當量三乙氧硼氫化鈉。於室溫攪拌反 應混合物隔夜。以1小時，維持内部反應溫度低於30°C下， 於反應混合物中逐滴添加5倍容積水。然後添加乙酸乙酯 20 (EtOAc，5倍容積），分離各層。水層以5倍容積EtOAc 反萃取。合併之有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌，依需要添加 碳酸氫鈉固體調整pH至8 (pHydrion試紙）。分離各層， 105 1359812 (- ( 有機層以5倍容積鹽液洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，於脫 水步驟中添加活性碳。通過矽藻土過濾有機物，矽藻土墊 以EtOAc清洗4次。濃縮有機物，於旋轉式蒸發器上乾燥 隔夜（〜30吋Hg，RT)，得到琥珀褐色油。 5 步驟3C: 所有計算均以3C (R=0)之量為基準。 N2下，維持内部反應溫度低於0°C，以3小時，於冰/ 鹽液/丙酮浴上，在3倍容積曱醇（以3C (R=0)計）中逐滴添 加3當量乙醯氯。接著於低於0°C下，再攪拌此溶液1小 10 時。維持内部反應溫度低於15°c下，以30分鐘，逐滴添 加1.0當量未純化的3D (得自上文步驟3 A/3B)之MeOH溶 液（約3.6 Μ，以3C (R=0)計）。令反應加溫至室溫隔夜。 第二天，將固體濾出，以2 X 0.5倍容積MeOH、5倍容積 1:1第三丁基曱基醚（MTBE):MeOH、及5倍容積MTBE洗 15 滌。 然後使固體混於5倍容積EtOAc中，依需要添加飽和 碳酸氫納與碳酸氫納固體調整水層至pH 8 (pHydrion試 紙）。分離各層，水層以5倍容積EtOAc萃取。合併之有 機層以5倍容積鹽液洗滌，以硫酸鈉脫水，濃縮，得到淺 20 橘色固體，於〜40°C真空乾燥（〜30吋Hg)，得到3D (產率 50%)。 實例3步驟4 106 1359812
哌_-ι-甲酸甲磨 下®^ 以9分鐘，於3D之丙酮（約2.7 M3D之丙_溶液）中， 添加1.0當量5-異氰酸根合_2_甲基吡啶。添加期間，有寬 鬆沉澱形成，攪拌此反應一小時。將反應混合物加溫至回 流溫度2小時，冷卻至RT2.5小時。再將反應加溫至回流 溫度1小時，冷卻至RT隔夜過濾反應，以丨倍容積丙 酮洗滌，接著以2倍容積乙酸乙酯洗滌三次。於6〇〇c真空 乾燥（〜30对Hg)固體隔夜，得到白色粉狀（86%產率）之心(2_ ίο 氟_3-(3-(6·甲基吡啶-3-基）脲基）苄基）哌畊-1-甲酸曱酯。如 下文所述將此物質再處理：
Ns下，使上述4-(2-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基）脲基）苄 基）哌畊-1-曱酸曱酯溶於丙酮（約〇·2 M)中。將反應加溫至 回流溫度2.5小時，冷卻至RT隔夜。過濾反應，以丨倍容 積丙酮洗滌，接著以2倍容積乙酸乙酯洗滌三次。於60。〇 15真空乾燥（〜30吋Hg)固體隔夜，得到呈白色粉狀（79%產率） 之4-(2-敗-3-(3-(6-曱基η比咬-3-基）脲基）节基）旅畊-1-甲酸 甲酯。如下文所述將此物質再處理： 沁下，使上述4-(2-氟-3-(3-(6-曱基吡啶-3-基）脲基）节 基）派哜-1-甲酸甲酯溶於丙酮（約0.2 M)中。將反應加溫至 20 回流溫度’冷卻至RT隔夜。過濾反應，以1倍容積丙_ 洗滌’接著以2倍容積乙酸乙酯洗滌三次。於60°C真空乾 燥（〜30吋Hg)固體隔夜，得到呈白色粉狀（73%產率）之4-(2- 107 1359812 ( Γ IL-3-(3-(6-甲基0比唆-3-基）腺基）苄基）0底啡·ι_甲酸曱酉旨 MS 402 (Μ+Η)。 實例4步驟1
5 於3頸圓底燒瓶中通入氮氣至少1〇分鐘。於燒瓶中裝 填1.0當量4A、CH2C12 (約1.2 Μ 4A之DCM溶液）、與約 1-1當量DIPEA。然後冷卻燒瓶至1〇±5。(：。於冷卻燒瓶期 間，使1.2當量哌畊-1-曱酸甲酯混於ch2C12(約5.3 Μ)中。 該物質不溶於溶液中’因此另外添加〇〇5當量DIPEA之 10 DCM (約0.3 M)溶液。該物質仍不溶於溶液中，接著於維 持内部反應溫度於30 C下’以50分鐘，逐滴添加將該懸 浮液◊移除冷卻浴，將反應混合物加溫至回流溫度，維持 於回流加熱19小時。添加另外〇·05當量哌畊_丨甲酸甲 酯’再將反應回流加熱2.5小時。冷卻反應至RT，以$倍 15容積水洗滌。水層以5倍容積CHaCI2逆萃取。合併之有機 層以5倍容積10% AcOH/水洗滌。其有機層接著以5倍容 積飽和峡酸風納與5倍容積鹽液洗條。有機層以硫酸納脫 水，過濾、，於30±5C以旋轉式蒸發器濃縮至形成殘留物。 於20±5ΐ，裝填MTBE於該旋轉式蒸發器燒瓶中，旋轉蒸 20發該燒瓶至得到溶液為止。於燒瓶中裝填己烷，此溶液於 2〇±5°C攪拌2.5小時。濾出固體，以己烷清洗。於4〇乞， 在最大真空下乾燥該固體至達恒重（〜約22小時），得到呈 108 I359812 ( 淺黃色固體之4B (產率66%)。 實例4步驟2
—cua 4B
MeO.
4C 於高壓反應器中裝填以4B計25重量％ Pt/C於8倍容 5積THF (以Pt/C計）中之漿狀物，隨後裝填1.5當量k2C〇3 於THF中（約〇·67 Μ)之漿狀物’接著裝填i.o當量4B之 THF溶液（約0.47M)。將反應器外罩設定於10°C，維持内 部反應溫度於30°C下，於反應器中裝填50 psi H2。攪拌反 應9小時、45分鐘、再攪拌3.5小時。過濾反應，以9倍 谷積MeOH (以4B計）洗滌反應燒瓶與濾器，於5〇°C，以 旋轉式蒸發器進行濃縮。使殘留物溶於4倍容積EtO Ac 中’以4倍容積水洗滌。水層以4倍容積EtOAc逆萃取。 合併之有機層以4倍容積鹽液洗條，以硫酸鋼脫水，過濾， 於50°C以旋轉式蒸發器濃縮至形成殘留物。一旦溶劑停止 15自旋轉式蒸發器冒出，於殘留物中填充2倍容積MTBE， 於50 C以旋轉式蒸發器濃縮該溶液至形成殘留物。一旦溶 劑停止自旋轉式蒸發器冒出，於最大真空下，使物質維持 於旋轉式蒸發器上15小時。然後裝填MTBE (2倍容積）以 研製該物質，旋轉蒸發2小時。濾出固體，以0.5倍容積 20 MTBE洗條。於5(TC ’在最大真空下乾燥該固體至達恒重 (〜約22小時）’得到呈淺黃色固體之4C (產率87%)。 實例4步驟3 109 1359812 Γ —〇υαΝΗ2 —cu^or 40 4-(3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基）苄基) -•&quot;裱4-1-甲酸f酯，40 於3頸圓底燒瓶中通入氮氣至少10分鐘。然後於燒瓶 中裝填1.0當量4C之丙酮溶液（約0.56 M)。於27°C加溫 該燒瓶，形成溶液。控制添加速率維持内部溫度S45°C下， 5 以68分鐘逐滴添加約1當量5 -異氰酸根合_2-β比咬。添加 完後，維持反應混合物於S 45°C大約5小時。接著將反應 加溫至緩緩回流3 5分鐘，再冷卻回室溫隔夜（15小時）。慮 出固體，以0.45倍容積丙酮及1.7倍容積EtOAc洗滌。於 S50°C之真空烘箱中乾燥固體，得到4D，4-(3-(3-(6-曱基 10 吡啶-3-基）脲基）苄基）哌畊-1-甲酸甲酯，產率89%)。 MS 384 (M+H)。 實例5步驟1
Br^f^NO F
5A N2氛圍下，於含1.0當量2-氟-3-漠-破基苯（5A)、1.0 15 當量氣化四丁基鋁、1.5當量NaHC03、與2.0當量烯丙醇 之DMF溶液（約1 Μ烯丙醇之DMF溶液）之混合物中添加 0.4當量PdCl2。將反應混合物加溫至60°C，於Ν2下，攪 拌16小時。使溫度上升至70°C，再攪拌反應混合物4小 時。添加另一份1當量烯丙醇與0.1當量PdCl2,於N2下， 20 攪拌反應混合物6小時。冷卻反應混合物至室溫，以EtOAc 110 1359812 稀釋。相繼以水、1NHC1、與鹽液洗滌。使有機層脫水， 濃縮使形成殘留物。於矽膠上進行純化，以10%EtOAc/己 烷至60%EtOAc/己烷為梯度溶洗液，得到5B。 實例5步驟2
5 10 N2氛圍下，於1.0當量5B之CH2C12溶液（約0.04M) 中添加1.3當量哌畊-1-曱酸甲酯HC1鹽，隨後添加1.2當 量三乙醯氧基硼氫化鈉。於RT攪拌反應混合物隔夜。於 反應混合物中添加另外的0.5當量哌畊-1-曱酸曱酯HC1 鹽，隨後添加2當量三乙醢氧基硼氫化鈉，於RT攪拌混 合物4小時。以CH2C12稀釋反應混合物，相繼以水與鹽液 洗滌。使有機層脫水，濃縮形成殘留物。於矽膠上進行純 化，以2:1 EtOAe/己烷為溶洗液，得到5C。 實例5步驟3
於30 psi H2氛圍下，攪拌1當量5C與50重量當量 10% Pd/C之MeOH溶液（0.06 M 5C之MeOH溶液）之混合 物2小時。以N2置換H2氛圍後，通過矽藻土過濾反應混 合物，該矽藻土以MeOH洗滌。濃縮該MeOH，以接近定 20 量產率產生5D之單離。 111 1359812 實例5步驟4
於RT ’ N2氛圍下，在1當量5D之CH2C12 (約0.1 μ) 溶液中’添加1當量5-異氰酸根合-2-吡啶，所得混合物於 5 RT攪拌12小時。以Ch2ci2稀釋反應混合物，相繼以水與 鹽液洗滌。使有機層脫水，濃縮形成殘留物。利用逆相 HPLC (C-18管柱）進行純化，以1〇% CH3CN/水至100% CH3CN為梯度溶洗液，得到4-(3-(2-氟-3_(6-甲基吡啶-3-基）脲基）苯基）丙基）哌畊-1-甲酸甲酯。MS 430 (M+H)。 10 實例6步驟1與2
6B 6C N2 下，添加 PdCl2(PPh3) (0.05 當量）至 1.0 當量 6A、 1.0當量第二丁基（1-乙氧乙稀基）_錫之二σ夸烧混合物中。 Ν2下’於95 C加熱該混合物4小時》於反應混合物中添加 15 1:1 v/vEtOAc/(1MKF)溶液，攪拌此混合物1小時。過濾 分離沉澱，使有機層脫水，濃縮，得到6B，不需要進一步 純化可直接使用。 於6B之THF混合物（〇.8 M，以6A計）中，添加約2 3 倍容積2N HC1，於RT攪拌此混合物1小時。添加飽和 20 NaHC〇3至反應混合物中。濃縮反應混合物以去除THF， 112 1359812 . , . ( (. 於所得混合物中添加約為反應混合物3倍容積量之乙轉。 使有機層脫水，濃縮形成殘留物。殘留物於矽膠上純化， 得到5C (2步驟87%)。 實例6步驟3
5 ° 6C N2下，於20Ϊ，在含0.1至0.15當量（s)-l_甲基-3,3- 二苯基-六氫吡咯并[l，2-c][l，3,2]哼吖硼唑（oxazaborole)之 甲苯溶液（1-1.5 M)與曱苯（其量為甲苯中的噚吖硼唑之約 10倍）之混合物中，添加L05當量Et2Nph-BH3。以1 5小 10時’於此反應混合物中逐滴添加1.〇當量6C之曱苯溶液（約 0·4 M)。然後於rt再攪拌反應混合物1小時。於反應混合
物中添加約1.9倍容積Me〇H，隨後添加約3.4倍容積lN HC1。攪拌此混合物2〇分鐘。於反應混合物添加約7 8倍 容積乙醚與約7,8倍容積鹽液◊分離有機層，脫水，濃縮 15形成殘留物。殘留物於矽膠上利用層析法進行純化，得到 6D (79%) 〇 實例6步驟4
丫 J n〇2^)K2C03,DMF ‘
6DF 於0c ’在1.0當量6D之乙鰱（約〇 55⑷與丨2當量 20 EtsN溶液中添加約1;1當量曱績醯氯。於rt授拌此混合 113 1359812 物3〇分鐘。過濾反應混合物，濃縮形成殘留物。使殘留物 溶於約5.9倍容積DMF中，添加1.2當量哌畊-1-甲酸甲酯 HC1鹽與4當量K2C03。於50°C加熱反應混合物16小時。 冷卻反應混合物至RT，添加約29倍容積EtOAc與29倍 5 容積飽和NH4C1。分離有機層，脫水，濃縮。所得殘留物 於矽膠上利用層析法進行純化，得到6E。 實例6步驟5
於45 psi H2氛圍下，攪拌1當量6E、10重量當量10% 10 Pd/C之MeOH溶液之混合物0.5小時。以N2置換H2氛圍 後，通過梦蕩土過遽反應混合物，該梦藻土以MeOH洗務。 濃縮該MeOH，產生6F之單離。 實例6步驟6
4-(1-(2-氟-3-(3-(6-甲基0Λ 咬-3-基） 脲基）苯基基)哌畊-1-甲酸(S)-甲酯 15 於RT，N2氛圍下，在1.0當量6F之CH2C12 (約0.3 Μ) 溶液中，添加1.0當量5-異氰酸根合-2-曱基吡啶，所得混 合物於RT攪拌0.5小時。濃縮反應混合物形成殘留物。利 用逆相HPLC (C-18管柱）進行純化，得到呈白色固體之 4-(1-(2-氟-3-(3-(6-曱基吡啶-3-基）脲基）苯基）乙基）哌畊-1· 114 1359812 . c . 、， * 甲酸 〇S)_ 甲酯。MS 416 (M+H)。 實例7步驟1
哌哜-1-甲酸第三丁裔 又Λν〇2 -- rNXJ^N〇2
7A b〇cj!| J 7B 於烘乾之圓底燒瓶中，裝填哌畊-1-曱酸第三丁酯（1.1 5 當量）、3-硝苯基乙酸（7A，1.0當量）、EDC (1.2當量）、與 HOBT (1.2當量）。以氮氣沖洗燒瓶，以注射器添加从趴 二曱基曱醯胺（約0.5 Μ 7A之DMF溶液）與三乙胺（2.0當 量）。於室溫攪拌所得反應混合物隔夜。然後以EtOAc稀 釋反應混合物，並以H20 4次、1 N KHS04水溶液兩次、 10 飽和NaHC〇3 —次、及鹽液一次進行洗滌。有機層以Na2S04 脫水，過濾，真空濃縮。單離出呈固體（80%)之4-(2-(3•硝 苯基）乙醯基）哌畊-1-曱酸第三丁酯（7B)，不需要進一步純 化直接使用。 實例7步驟2 15
no2 於4-(2-(3-硝苯基）乙醯基）哌畊-1-曱酸第三丁酯（7B， 1.0當量）之THF溶液（約0.5 Μ 7B之THF溶液）中，以注 射器添加硼烷-THF (2.0當量）。回流加熱所得反應混合物2 小時。於冰/水浴冷卻反應混合物下，緩緩添加10% HOAc 20 水溶液。真空濃縮此混合物，使殘留物溶於EtOAc中。將 115 ί 1359812 有機層分配於水間，水層利用添加50% NaOH予以驗化 (pH〜9)。其有機層接著以飽和NaHC03水溶液兩次及鹽液 一次進行洗滌。有機層以Na2S04脫水，過濾，真空濃縮。 所得4-(3-硝基苯乙基）哌畊-1-曱酸第三丁酯（7C，定量）不 5 需要進一步純化直接使用。 實例7步驟3
於帕爾玻璃套管（Parr glass liner)中裝填4-(3-硝基苯 乙基）哌畊-1-甲酸第三丁酯（7C，1.0當量）與曱醇（約0.2 Μ 10 7C之MeOH溶液）。於此溶液中添加12.5重量當量10% Pd/C於曱醇中之漿狀物。將反應混合物密封於帕爾氫化容 器中，以H2進行3個加壓/減壓循環。於室溫，45 psi H2 下，令反應進行2.5小時。於反應混合物中裝填12.5重量 當量Pd(OH)2/C，此容器以氳氣（45psi)再加壓d 1小時後， 15 通過矽藻土墊過濾反應混合物，以MOH洗滌該矽藻土， 將合併之有機層真空濃縮，得到所需之4-(3-胺基苯乙基） 哌畊-1-甲酸第三丁酯（7D，63%)，不需要進一步純化直接 使用。 實例7步驟4
116 20 1359812 於4-(3-胺基苯乙基）哌畊-1-甲酸第三丁酯（7d，ί ο當 量）之THF溶液（约〇.3 MW之THF溶液）中，逐滴添加5· 異氰酸根合·2·甲基°比啶（1.〇當量）。攪拌所得反應混合物2 小時。於反應混合物中添加飽和NaHC03水溶液。此混合 5物以Et0Ac稀釋，分離各層。有機層以飽和NaHC03水溶 液洗滌兩次，以鹽液洗滌一次。有機層以Na2S04脫水， 過濾’真空濃縮。於石夕膠上進行純化，以5-12% MeOH/CHAl2為梯度溶洗液，得到4-(3-(3-(6-甲基吡啶-3-基）腺基）苯乙基）略畊_1_甲酸第三丁酯（7E，63%)。 10 實例7步驟5
4-(3-(3-(6-甲基被啶-3-基)脲基)笨乙基) 哌4-1-甲酸f鳝 於4-(3-(3-(6-曱基吼啶-3-基）脲基）苯乙基）哌畊-1-曱 酸第三丁酯（7E，1.0當量）之MeOH溶液（約0.2 Μ 7E之 MeOH溶液）中，添加2 M HC1之二噚烷溶液（約12當量）。 15 70分鐘後，真空濃縮反應混合物，不需進一步純化直接用 於接續之醯化反應。MS 398 (Μ+Η)。 使前一步驟所得HC1鹽（1.0當量）懸浮於THF (約0.15 Μ鹽之THF溶液）中，添加三乙胺（4.〇當量）。冷卻反應混 合物至〇°C，逐滴添加氣甲酸甲酯（1·〇5當量），於RT攪拌 20所得反應混合物5分鐘。於反應混合物中逐滴添加飽和 NaHC03水溶液，隨後添加EtOAc。分離各層，有機層以 飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，以鹽液洗滌一次，以Na2S04 117 1359812 c ( 脫水，過濾，真空濃縮。於矽膠上進行純化，以2-10% MeOH/CH2Cl2為梯度溶洗液，得到4-(3-(3-(6-甲基吡啶-3-基）脲基）苯乙基）哌畊-1-曱酸甲酯。 實例8
1-(3-((4-(己基項殖基)旅0¢-1-基) 5 甲基)-2-氟苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲 於1.0當量8A之MeOH溶液（約0.07 M)中，添加2 Μ HC1之二畤烷溶液（約30當量）。70分鐘後，真空濃縮反應 混合物，不需進一步純化直接用於接續之醯化反應。 使前一步驟所得HC1鹽懸浮於THF (約0.05 Μ)中，添 10 加約18當量二異丙基乙胺。冷卻反應混合物至0°C，逐滴 添加約1當量乙磺醯氣，於RT攪拌所得混合物5分鐘。 於反應混合物中添加飽和NaHC03水溶液，隨後添加 EtOAc。分離各層，有機層以飽和NaHC03水溶液洗蘇一 次，以鹽液洗滌一次，以Na2S04脫水，過濾，真空濃縮。 15 於矽膠上進行纯化，以1-10% MeOH/CH2Cl2為梯度溶洗 液，隨後以1:1丙酮/乙醚研製，得到1-(3-((4-(乙基磺醯基） 派0井-1-基）曱基）-2 -氣苯基）-3-(6-甲基σ比咬-3 -基）腺。 MS 436 (Μ+Η) 〇 實例9 118 1359812
1 ΜβΟ^Ι 4-(4-氟-3-(3-(5-甲基異哼喳-3-基)脲基）苄基)哌啫-1-甲酸甲瘅
OjCc» RT’N2氛圍下，於約.4當量三光氣之THF溶液（約0.04 M)中，添加1當量5-甲基異噚唑_3_胺與2當量異丙基乙 胺之1'^^溶液（約〇.2]^胺之1^?溶液）。攪拌反應混合物 5 15分鐘。於此混合物中添加1.0當量9A之THF溶液（約 0.2 mM 9A之THF溶液）。攪拌所得混合物10分鐘。於反 應混合物中添加飽和NaHC03水溶液，隨後添加EtOAc。 分離各層’有機層以飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，以鹽 液洗滌一次，以NazSCU脫水，過濾’真空濃縮。於石夕膠 10上進行純化，以l-l〇%MeOH/CH2Cl2為梯度溶洗液，得到 4-(4 -氟-3-(3-(5-曱基異0号®坐-3-基）腺基）节基）娘〇井小甲酸 甲酯。MS 392 (M+H)。 以類似上述代表性化合物之方法合成下述化合物： 119 1359812 質譜數據 化合物名稱 347 (M+H) N-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3- 址咬基)）胺基]幾胺基}苯基）甲基]甲氧基-N-甲基甲醢胺 382 (M+H) lH3-({[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基}甲基)-5-氟苯基K3-吡啶基胺基）甲醢胺 396 (M+H) N-[3-({[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-»Λ咬基)）胺基]甲醢胺 381 (M+H) Ν-(3-{[(乙基罐醢基）甲胺基]甲基}-5-氟苯基）[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 388 (M+H) 4-({3-氟-5-L(3- 吡啶基胺基)羰胺基]苯基}甲基)哌畊甲酸甲酯 422 (M+H) N-(3-{[4-(乙基磺醢基)哌畊基]甲基卜5-氟苯基)(3-吡啶基胺基）甲醢胺 402 (M+H) 4-[(3-氣-5-U(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 436 (M+H) N-(3-{[4-(乙基磺醢墓)哌畊基]甲基}-5-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 451 (M+H) N-[3-({4-[(二甲胺基)磺醯基]哌畊基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醯胺 437 (M+H) N-[3-({4-[(二曱胺基)磺醢基]哌畊基}甲基)-5-氟笨基](3-吡啶基胺基）甲醯胺 454 (M+H) N-[3-({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基}甲基)-5-氟苯基][(4-氟笨基)胺基]甲醢胺 405 (M+H) 4-[(3-襄-5-{ [(4- 氟笨基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 «9 (M+H) N-(3-{[4-(己基磺醯基)哌畊基]甲基}-5-氟苯基)[(4- &quot; 氤装基)胺基]甲醯胺 388 (M+H) 4-({4-氟-34(3- 姑啶基胺基)羰胺基]笨基}甲基)哌畊甲酸甲酯 437 (M+H) N-[5-({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基}甲基)-2-氟笨基](3-吡啶基胺基）甲醢胺 «6 (M+H) N-(5-{[4-(乙基磺醢基)哌畊甲基}-2-氟苯基）[(6-甲基(3- ---- 吡啶基））胺基]甲醢胺 *22 (M+H) Ν-(5-{ [4-( 6基續醢基)哌畊基]甲基卜2-氟苯基)（3-«Λ啶基））胺基]甲醯胺 451 (M+H) PK5-U4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基丨甲基)-2-氟苯基J[(6-甲基（3-吡啶基））胺基]甲醢胺 402 (M+H) 4-[ ( 4-氟-3-{[ ( 6-甲基(3-啦啶基))胺基]羰胺基丨苯基）甲基]旅畊甲酸甲酯 120 1359812 質譜數據 化合物名稱 386 (M+H) N-{3-[ (4-乙發基旅畤基）甲基]-5-氟苯基} [ (6-甲基(3- 一 吡啶基））胺基]甲醯胺 422 (M+H) N-(5-氟-3-{ L4-(甲基項醢基)哌畊基]甲基}苯基）[(6-甲基(3- 一 吡啶基)）胺基]甲醮胺 450 (M+H) N-[5-氣-3-U4-[(甲基乙基)項酿基]哌4基}甲基)笨基][(6- 甲基(3-吡啶基））胺基]甲醯胺 416 (M+H) N-(5-氣-3-Γ[ϊ-(2-甲氧6斑基)則基]甲基}苯基)L(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 450 (M+H) N-(5-氟-3-{ [4-(丙基項醢基)唆4基]甲基}苯基)[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 439 (M+H) Ν-[3-({4-[(1Ε)-1-(二甲胺基)-2-氣基-2-氮雜乙稀基]旅呼基}甲基)_5一 SL笨基][(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醯胺 380 (M+H) 1&lt;-{5-氟-3-[(5-甲基-1，卜二酮基-(1，2,5-噻二唑啶-2-臬Ή甲基1笨基K3-吡啶基胺基）甲醢胺 394 (M+H) Ν-{5-氣-3-[(5-甲基-1，卜二酮基-(1，2,5-噻二唑啶-2-基)）甲基]苯基}[(6_甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 397 (M+H) 1&lt;-{5-氟-3-[(5-甲基-1，1-二酮基-(1,2,5-噻二唑啶-2- 一 某)）甲基]苯基}[(4_氟苯基)胺基]甲醢胺 402 (M+H) 4-[(2-氣一5-{[(6-甲基(3-祉啶某)）胺基]截胺基}笨基）甲基1哌畊甲酸甲酯 436 (M+H) Ν-(3-{[4-(乙基確醯基)哌畊基]甲基}-4-氟笨基)[(6-甲基(3- — 吡啶基)）胺基]甲雄胺 ♦51 (M+H) Ν-[3-({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌畊基}甲基)-4-氟苯基][(6- 甲某(3-吡啶基））胺基]甲醯胺 388 (M+H) 4-({2-氟-5-[(3- ' nt啶基胺基)羰胺基]笨基}甲基)哌畊甲酸甲酯 422 (M+H) N-(3-{[4-(乙基項酿基)哌畊基]甲基卜4-氟苯基)(3-吡啶基胺基）甲醯胺 437 (M+H) N-[3-({4-[(二甲胺基)磺醢基]旅畊基}甲基)-4-氟苯基](3- — 吡啶基胺基）甲醢胺 370 (M+H) 4-({3-[(3- _ 吡啶基胺基)羰胺基]苯基}甲基)哌畊甲酸甲酯 404 (M+H) N-(3-{[4-(乙基續醯基)哌畊基]甲基}笨基)(3- — 吡啶基胺基）甲醢胺 ♦18 (M+H) N-(3-{ [4-(乙基續醢基)哌畊基]甲基）苯基)[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醮胺 384 (M+H) 4-[(3—{[(6-甲基-3- 吡啶基)胺基]羰胺基}苯基）甲基]裱畊甲酸甲酯 419 (M+H) 及-[3-({4-[(二甲胺醢基；1略畊基}甲基)苯基](3-吡啶基胺基）甲醢胺 ♦33 (M+H) N-[3-({4-1(二甲胺基)礆醯基]哌畊基}甲基)笨基][(6- +基(3二 &quot;* 吡啶基)）胺基]甲醢胺 341 (M+H) N-{5-氟-3-LC3-甲基-2-8¾基輕咬基）甲基]苯基}(3- ---- «Λ啶基胺基）甲睡胺 121 1359812 質蟠數據 -----——^ 化合物名稱 355 (M+H) N-{5-IL-3-K3-甲基-2-酮基咪唑啶基）？基]苯基} [ (6-甲基(3- 吡嘧篡。胺基1甲盛胺 __ 358 (M+H) 3-[(4-甲基-3-闲基痕吩基）甲基]笨基}(3 -咬基胺基）甲酿胺 _ 343 (M+H+) Ν-[3-氣-5-(哌啶基甲基)笨基][(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]甲醢胺 一 329 (M+H+) IH 3-氣-5-(哝啶基甲基）笨基](3-吡啶基胺基〕甲醒胺 一 481(M+H+) N-[3-({ (3S)-4-[(二甲胺基)磺醢基]-3-(甲氧甲基)哌畊基丨甲基)-5-氟苯基](3-吡啶基胺基）甲醢胺 466 (M+H) N-(3-U (3S)-4-(乙基磺醢基)-3-(甲氧甲基)哌畊基j甲基}-5- 氟笨基)（3-吡啶基胺基）甲醢胺 一 432 (M+H) (2S)-4-( {5-氟-3-[ (3-吡啶基胺基)羰胺基j苯基丨甲基)-2-(甲氧甲基)哌畊甲酸甲瘅 495 (M+H) N-[3-(K3S)-4-[(二甲胺基)磺醢基]-3-(甲氧甲基)哌畊基}甲基)-5-氟苯基][(6-甲基(3-吼咬基〉）胺基]甲睡胺 480 (M+H) IK3-{[(3S)-4-( 6基績醢基)-3-( f氧f基)哌哜基]甲基卜5-氟苯基)[(6-甲基(3-»Λ啶基））胺基]甲醯胺 446 (M+H) (2S)-4-[(5-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]-2-(甲氧甲基)哌嵴甲酸甲酯 345 (M+H) Ν-[5-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)笨基][(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 331 (M+H) N-[5-氣-3-(嗎淋-4-基f基)襄基](3-吼啶基胺基）甲醢胺 393 (M+H) Ν-{3-[(1，1-二阕基-(1,4-噻唑全氩因-4-基)）甲基]-5-氟苯基}[(6_ 甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 379 (M+H) Ν-{3-[(1,1-二輞基-(1，4-噻唑全氫因-4-基））甲基J-5-氟苯基}(3-«Λ啶基胺基）甲醢胺 358 (M+H) N-{5-氟-3-[(4-甲基哌岍基）甲基]苯基}[(6-甲基(3- 一 吡啶基)）胺基]甲醢胺 344 (M+H) N-{ 5-氟-3-[ (4-甲基哌畊基）甲基]苯基} (3-«Λ啶基胺基）甲醯胺 451 (M+H) N-{3-[((3S)-3-{[(二甲胺基)磺醢基]曱胺基}吡咯啶基）甲基j-5- 一 氟苯基K3-吡啶基胺基）甲醣胺 436 (M+H) N-[3-({(3S)-3-[(乙基項酿基）甲胺基]吡咯啶基}甲基)-5-氟笨基K 3-吡啶基胺墓）甲醮胺 402 (M+H) N-[(3S)-l-({3-氟-5-[(3- 一 吡啶基胺基)羰胺基]苯基丨甲基)吡咯啶-3-基]甲氧基-N-甲基甲睡胺 465 (M+H) N-{3-[((3S)-3-{[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基K咯啶基）甲基]-5- 一 氟苯基} [ (6-甲基(3-nfc咬基)）胺基1甲醢胺 450 (M+H) N-[3-({(3S)-3-[( 6基項籬基）甲胺基]吡咯啶基}甲基)-5- ~ 氟苯基][(6-甲基咬基)）胺基&quot;1甲醢胺 122 1359812 質譜數據 化合物名稱 ♦16 (M+H) N-{(3S)-l-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3- — 一 &quot;Λ咬基))胺基]幾胺基}苯基）甲基]«Λ洛嘴-3-基}甲氧基_N_ f基甲醢胺 421 (M+H+) N (5氟3 {[4 (甲基項醢基)哌啶暴暴|苯基）[(6_甲基(3_ 峨*!^基)）胺基]甲睡胺 407 (M+H+) N-(5氟3 {[4 (甲基績睡基)旅咬基]甲基}笨基)(3- _ 吡啶基)）胺基]甲醢胺 *23 (M+H) N-C3-{[4 (乙基續醞基)痕畊基J甲基}-5-氟苯基)（嘧咬-5-基胺基）甲醢胺 438 (M+H) 忖-[3-({4-[(二甲胺基)項醯基]旅畊基}甲基)-5- ---- IL笨基](嘧啶-5-基胺基）甲醢胺 401 (M+H) 1-[(3-氟-5-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨笨基）甲基]哌啶-4-甲酸甲酯 387 (M+H) l-({3-|L-5-[(3- 吡啶基胺基)羰胺基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酸甲酯 392 (M+H) 4- [ (3- H-5-{ [ (5-甲基異哼峻-3-基)胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲睃甲酯 441 (M+H) N-[3-({4-[(二甲胺基)磺醒基]哌畊基}甲基)-5-氟苯基][(5-甲基異噚味-3-基)胺基]甲醢胺 426 (M+H) N-(3-{[4-(乙基罐醢基)哌畊基]甲基}_5_氟苯基）[(5-甲基異碍唑-3-基)胺基]甲醯胺 465 (M+H) ({5-[ ((3R)-3-{[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基}哌啶基）甲基]-3-氟苯基丨胺基)-N-(3-吡啶基）甲醯胺 450 (M+H) {[5-( K3R)-3-[(乙基確醢基）甲胺基]哌啶基}甲基)-3-氟苯基]胺基卜N-(3-吡啶基）甲醢胺 «6 (M+H) N-[(3!0-l-({5-IL-3-[(N-(3-«ifc 咬基)胺甲醢基)胺基]苯基}甲基)(3-裱啶基)]甲氧基-N-甲基甲醯胺 479 (M+H) ({5-[ ((3R)-3-{[(二甲胺基)項醢基]甲胺基}旅啶基）甲基]-3-氟苯基1胺基)-N-(6-甲基(3-咬啶基)）甲釀胺 464 (M+H) {[5-({(3R)-3-[(乙基項醢基）甲胺基]旅啶基}甲基)-3-氟苯基]胺基hN-(6-甲基(3-»Λ啶基)）甲醢胺 430 (M+H) N-{(3R)-l-[(5-氣-3-{[Ν-(6-甲基(3- 吡啶基)）胺甲醮基]胺基丨苯基）曱基](3_旅咬基）丨甲氧基一Ν_ 甲基甲雄胺 - 378 (M+H) 4-({3-氟-5-[(異畤唑-3- 基胺基)羰胺基]笨基丨甲基)哌畊-4_甲酸甲磨 412 (M+H) Ν-(3-{[4-(乙基項酿基)哌畊基]甲基卜5-故苯基)（異吟吐-3-基胺基）甲釀胺 427 (M+H) Ν-[3-({4-[(二甲胺基)磺醣基]旅喑基}甲基)-5-氟菜某1C異4唑-3-基胺基）甲酿胺 450 (M+H) Ν-[5-氟-3-({4-[甲基（甲基續酿基)胺基]旅咬基1甲基）笨基Κ(6-甲基(3吡啶基)）胺基]甲醢胺 、- 462 (M-H) 1}-[3-({4-[(2&gt;基罐酿基）甲腔基]旅咬基}甲基)_5_氣笨基jL(6_ 甲基f3吡啶基)）胺基1甲醢胺 123 1359812 質譜數據 化合物名稱 479 (M+H) N-{3-[(4-{[(二甲胺基)磺醢基J甲胺基}旅啶基）甲基J-5- _ 氟笨基}[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 430 (M+H) 忖-{1-(!(3-象-5-{[(6-节基(3-啶基))胺基]羰胺基1苯基）甲基](4-哌啶基）}甲氧基-N-甲基甲醢胺 «4(Μ+Η) N-{H(3-氟-5-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基](4-哌咬基）}-N-甲基乙醢胺 403 (M+H) 4- [ ( 3-氣一5- {[ ( 2-甲基嗜唆-5-基）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 436 (M+H) N-[5-氟-3-({4-[甲基（甲基項醢基)胺基]哌啶基|甲基）苯基](3-吡咬基胺基）甲醢胺 448 (M+H) N-[3-({4-[(乙基墙醢基）甲胺基]哌啶基}甲基)-5-氟苯基](3- -吡啶基胺基）甲醢胺 465 (M+H) N-{3-[(4-{[(二甲胺基)磺醢基]甲胺基}哌啶基)甲基]-5-氟苯基}(3-吡啶基胺基）甲醢胺 *16 (M+H) N-[l-({3-氟-5-K3-吡啶基胺基)羰胺基]苯基丨甲_基)(4- 一 哌啶基)]甲氧基-N-甲基甲醢胺 400 (M+H) Ν-[1-({3-氟-5-K3-吡啶基胺基)羰胺基]苯基}甲基)(4- _ 哌啶基)]-N-甲基乙醯胺 453 (M+H) N-[5_氟-3_(H-L甲基（甲基項醢基)胺基]哌啶基}甲基)苯基][“-氟苯基)胺基]甲醯胺 467 (M+H) N-[3-({4-[(乙基續醯基）甲胺基]哌啶基}甲基)-5-氟苯基][(4-氟笨基)胺基]甲醢胺 482 (M+H) N-{3-[(4-{[(二甲胺基)磺醯基]甲胺基}哌啶基）甲基]-5-氟苯基}[(4-氟苯基)胺基]甲醢胺 *33 (M+H) N-{H(3-氟-5-U(4-氟苯基）胺基]幾胺基}苯基）甲基j(4-娘啶墓）丨曱氡基-N-甲甚甲醯胺 «7 (M+H) Ν-{1-[(3-氟-5-U(4-氟苯基)胺基]幾胺基}苯基）甲基](4-旅咬基)}-N-甲基己酿胺 472 (M+H) (第三丁氧基)-N-U-[(3-|L-5-{[(6-甲基(3-吼啶基))胺基]羰胺基}笨基）甲基](4-哌啶基）}-N-甲基甲籙胺 ♦58 (M+H) (第三丁氧基)-N-[ 1-( {3-氣-5-[ (3- 吹咬基胺基)羰胺基]苯基丨甲基）（4-哌啶基）]-N- 甲基甲蘸胺 475 (M+H) (第三丁氧基)-N-{ Η (3-1-5-{[ (4_ 氟苯基)胺基]羰胺基丨苯基）甲基](4-哌啶基）}-Ν-甲基甲醢胺 371 (M+H) Ν-(5-氣-3-{[4-(甲胺基)哌啶基]甲基丨苯基χ(6-甲基(3-Λ啶基))胺基]甲醯胺 356 (M+H) 1(5-氟-3-IU-C甲胺基)痕啶基]甲基}苯基)（3-吐啶基胺基）甲醢胺 378 (M+H) -({4-氟-3- [| (1, 嗓-2-基胺基)叛胺基]苯基丨甲基)哌畊甲酸甲瘅 124 1359812 質譜數據 化合物名稱 392 (M+H) 4-[ ( H3-{l ( 5-甲基異 嗓-3-基)胺基]羰胺基}苯基）甲基1旅4甲酸甲酯 403 (M+H) 4-[ (4-氟-3-U (2-甲基嘧咬-5-基)胺基]羰胺基}苯基）甲基1哌畊甲酸甲酯 391 (M+H) 4- [ (4-氣-3- {[ (1 -甲基峻-3-基)胺基]羰胺基}茉墓）甲某1哌4甲酸甲瘅 391 (M-H) 1-[ L (6-甲 i(3- nt啶基)）胺基]羰胺基|苯基）乎基]哌啶-4-甲酸 379 (M-H) 1-U3-氣-5-[(3-吡啶基胺基)羰胺基]苯基}甲基)哌唆-4-甲酸 345 (M+H) N-[2-氟-5-(嗎啉-4-基甲基）苯基][(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲雄胺 339 (M+H) 4-( {4U-[(喊咬-5- 基胺基)羰胺基]笨基}甲某)哌畊甲酸甲酯 430 (M+H) IH(3R)-l-[(4-|L-3-{[IK6-甲基(3- 吡啶基)）胺甲醮基]胺基}苯基）甲基](3-哝啶基）}甲氧基-N- 甲基甲醢胺 444 (M+H) N-{(3R)-l-[(4-敗-3-{[N-(6-甲基(3-啶基))胺甲醢基]胺基丨苯基）甲基](3-哌啶基）}乙氡基-N-甲基甲醢胺 458 (M+H) N-{(3R)-1-[(4-敗-3-{[N-(6-甲基(3- 吡啶基))胺甲蘊基]胺基}苯基）甲基](3-哌啶基）}-N-甲基（甲基乙氧基）甲醢胺 414 (M+H) N-{ (3R)-l-[ (4-氟-3-{ [N-(6-甲基(3- 吡啶基)）联f醯基]胺基1茉基）甲基1(3-哌啶基）卜N-f Α λ醯挤 428 (M+H) N-K3R)-l-[ (4-氣-3-{ [Ν-(6-甲基(3- 吡啶基))胺甲醯基]胺基丨装基）甲基1(3-哌啶基）}-Ν-甲某ft雄jfe 442 (M+H) N-K3R) U(4-氟-3-{[N-(6-甲基(3- 咕啶基)）胺甲醢基]胺基}苯基）甲基](3-哌啶基）}-2-甲基-N- 甲基丙醢胺 393 (M+H) 4-[(4-H-3-U(5-甲基(1,3,4-哼二嗓-2- --— 基））胺基]羰胺基丨苯基）甲基1哌畊甲酸甲酯 392 (M+H) 4-[(4-氟 3 丨L(4-甲基(1,3—*寻吐-2-墓））胺基]羰胺基}茉某）甲基]哌畊甲酸甲酯 418 (M+H) 4-[ (4-氣-3-Ϊ K6-甲基(3- -- &quot;Λ啶基))胺基]羰胺基丨苴篡）甲基]哌畊甲酸甲酯 416 (M+H) 4-[(4-氣-3-{1_(6-甲基(3- : ---- 啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基]哌畊甲酸乙酯 «0 (M+H) 4 LC4-氣甲基(3- 咕啶基))胺基]羰胺基丨茉基）甲基]哌畊甲酸甲基乙醮 386 (M+H) Ν-{5-[(4-乙釀基哌畊基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3- -- nt啶基))胺基]甲醢胺 400 (M+H) N- {2-氟-5-U4-丙醯基哌嵴基）甲基]苯基u (6-甲基(3-----— 啦啶基)）胺基]甲醯胺 _ — 丨 睡 125 1359812 質譜數據 化合物名稱 ♦14 (M+H) N-(2-氟-5-{[4-(2-甲基丙醒基)哌畊基]甲基}笨基）[(6-甲基(3-吡啶基))胺基]甲釀胺 ♦58 (M+H) N-[5-(丨（3R)-3-[(第三丁氧基)-N-f基羰胺基；j吡咯啶基}甲基)-2-氣袈基1「（6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲蘊胺 358 (M+H) N-(5-{[(3R)-3-(甲胺基)吡咯啶基J甲基卜2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 416 (M+H) N-(5-{ [ (3R)-3-(甲氧基-N-甲基羰胺基)咄咯啶墓]甲基}-2-氟笨基)[(6-甲基(3-Λ啶基)）胺基]甲醢胺 430 (M+H) N-(5_U(3R)-3-(乙氧基-N-甲基幾胺基)《*略咬基]甲基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 444 (M+H) N-[5-({(3R)-3-[N-甲基（甲基乙氧基)羰胺基]吡咯啶基}甲基)-2-氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醯胺 400 (M+H) N-{(3R)-1-L(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]吡咯啶-3-基}-{}- 甲基乙醢胺 414 (M+H) PK5- {[4-(N，N-二甲基胺甲醯基)哌啶基J甲基卜3-氟苯基）[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 400 (M+H) N-(3-氟-5-{[4-(Ν-甲基胺甲醯基)哌啶基]甲基}苯基）[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醮胺 472 (M+H) N-{ (3S)_1_[ (4-氣-3-{ [ (6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基](3-味啶基）K第三丁氧基)-N-甲基甲醢胺 398 (M+H) 4-[(4-甲基-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畤甲酸甲酯 488 (M+H) (28)-4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-啶基)）胺基]羰胺基丨苯基）甲基]-2-(甲氧甲基)哌畊甲酸第三丁酯 446 (M+H) (2S)-4-[ (4-氟-3-{ [ (6-甲基(3-吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]-2-(甲氧甲基)哌畊甲酸甲酯 460 (M+H) (2S)-4-[(4-氟-3-{[(6-f 基(3-nfc啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]_2-(甲氣甲基)旅畊甲酸乙酯 474 (M+H) (2S)-4-[ (4-氟-3 - (6-甲基(3-吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]-2-(甲氧甲基)哌畊甲酸甲基乙酯 430 (M+H) rK5-{[(3S)-4-乙醢基-3-(甲氧甲基)哌畊基]甲基}-2-氤笨基)[(6_甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 444 (M+H) N-(5- U (3S)-3-(甲氧甲基)-4-丙醯基哌畊基]甲基} -2-氟笨基)[(6_甲基(3-咕啶基））胺基]甲醢胺 458 (M+H) N-(5-{ [ (3S)-3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基丙鏟基)旅畊基]甲基卜2-氣茉基)『（6-甲基(3-吡啶基))胺基1甲醮胺 416 (M+H) N-(5-{ [ (3S)-3-(甲氧基-N-甲基羰胺基)吡咯啶基]甲基} -2-氟苯基)[(6_甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 126 1359812 質譜數據 化合物名稱 430 (M+H) N-(5-{[(3S)-3-(乙氧基-N-甲基叛胺基)洛啶基]甲基卜2-氟苯基)[(6-y基(3-吡啶基））胺基1甲醯胺 444 (M+H) N-[5-({(3S)-3-[N-甲基（甲基乙氧基)幾胺基]咕嘻咬基}甲基)_2_ 氟笨基）[(6-甲基(3-吡啶某胺某1甲醢脖 400 (M+H) N-{ ( 3S)-1 - [ (4-氟-3- {[ ( 6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]吡咯啶-3-基丨-N-甲基乙醢胺 414 (M+H) .{(38)-1-[(4-氣-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]吡咯啶-3-基丨-N-甲基丙醢胺 428 (M+H) N-{ (3S)-l-[ (4-氟-3-{ [ (6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰坡基}苯基）甲基]吡咯啶-3-基} -2-甲基-N-甲基丙醢胺 «0 (M+H) N-(2-氟-5-{ [4-(甲氧基-N- 甲基羰胺基)哌啶基]甲基}笨基）[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醯胺 W4(M+H) ♦58 (M+H) 414 (M+H) Φ28 (M+H) N-(5-{[4-(乙氧基-N-甲基叛胺基)旅《定基]甲基卜2-氟幺基)[(6-甲基(3-°tb咬基d胺某1甲雜胺 N-[2-H-5-(&quot;{4-[N- ^ 甲基（甲基乙氧基)幾胺基]哌啶基丨子基)苯基][(6-甲基(3_ 咕啶基)）胺基]甲醢胺_ N-{ 1-[(4-氟-3-{ [ (6-甲基(3-吡啶基))胺基]羰胺基丨苯基）甲基](4-哌啶基）}-N-肀基乙醯胺__________N-U_[(4-氟-3-丨 1X6-甲基(3- 他啶基)）胺基]羰胺基丨苯基）甲基](4-哌啶基）}-N-甲基丙醯胺 442 (M+H) Φ14 (M+H) m (M+H) Ν-{1-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨苯基）甲基](4-哌啶基）丨-2-甲基-N-甲基丙酿联____ *i-{ (3R)-l-[ (6-f ^.(3- 咬基)）胺基]幾胺基}苯基）甲基]nt洛咬-3-基}-N-,甲基丙醯胺____ N-{(3R)-l-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]羰胺基丨笨基）甲基]吡咯啶-3-基} -2-甲基-N-甲基丙醢胺_ 373 (M+H) 基)甲基]+氟苯基}. 130 (M+H) i-{(3S)-l-[ (4-^.-3-( [ (6-ψ ^.(3- 啶基))胺基]叛胺基}苯基）甲基](3-旅啶基)}歹氧基+ 甲基甲蜂進_ 444 (Μ+Η) N_{ (3S)-l-[ (4-氟-3-U (6-甲基(3-咕啶基))胺基]獄胺基}苯基）甲基](3-痕啶基)}乙氧基| 甲基甲酿释_ 127 1359812 質譜數據 化合物名稱 458 (M+H) N-{ (3S)-l-[ (4-氣-3-{ [ (6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基](3-哌啶基）}-N- 甲基（甲基6氧基）甲醢胺 444 (M+H) 4-[(4-氣-3-{[(6-甲基(3- 咕啶基)）胺基]截胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸第三丁瘅 414 (M+H) N_K3S)-l-[(4-|L-3-{[(6-甲基(3-咬啶基))胺基]羰胺基丨苯基）甲基](3-哌啶基）卜N-甲基乙醢胺 344 (M+H) N-[ 2-氟-5-(哌呼基甲基)苯基][(6-甲基(3- -吡啶基))胺基]甲醢胺 446 (M+H) (2R)-4-[ (4-氟-3-{ [ (6-甲基(3-Λ啶基))胺基]羰胺基丨苯基）甲基]-2-(甲氧甲基)哝畊甲酸甲酯 430 (M+H) N-(5-{[(3R)-4-6醢基-3-(甲氧甲基)哌畊基」_基}-2-氟苯基)[(6-甲基(3-咕咬基)）胺基]甲醢胺 460 (M+H) (2K) 4 [(4 氟 3 {[Qti 甲基（3-吹啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基]-2-(甲氣甲基）哌畊甲酸乙酯 474 (M+H) (2R)-4- [ (4-氟-3-{ [ (6-甲基(3- —— &quot;Λ啶基))胺基]羰胺基}苯基）甲基]-2-(甲氧甲基)哌畊甲酸甲基乙酯 466 (M+H) N-(5-{ [ (3R)-3-(甲氧甲基)-4-(甲基磺醢基)哌畊基]--—-一 氟苯基)[(6-甲基(3-咕啶基)）胺基1甲醯胺 372 (M+H) 428 (M+H) N-(5-{[(3S)-3-(曱胺基)哌啶基]甲基卜2-氟苯基)Τ^Γ^7Τ-___ 吡啶基））胺基]甲醯胺 T&amp;C3- N- {(3S)-1 -[ (4-氟-3- {[ (6-甲基(3- ----- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基](3-哌啶基)-N-甲基丙醢胺 442 (M+H) N-K3S)-1-[(4-氟-3-U(6-甲基(3- __ 吡啶基))胺基]羰胺基}苯基）甲基](3-哌啶基)-2-甲基 甲基丙醢胺 ♦58 (M+H) 4- [(4-說-3-{[(6-甲基(3- —----- «Λ啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]-1，4-二氮雜全氫呼甲酸第三丁鳝 400 (M+H) N-(3-{[4-(N, N-二甲基按甲斑基)旅咬基J甲基卜5~氟—~~----- 咕啶基胺基）甲醢胺 八心 389 (M+H) 4-({4-氣-3- [(塔-4- -----—— 基胺基)羰胺基]苯基}甲基)哌畊甲酸甲酯 480(M+H) N-(5-{ [ (3R)-4-(乙基磺醢基)-3-(甲氧甲基 氟苯基)[(6-甲基(3-吡啶基））胺墓1甲®胺 386 (M+H) Ί™(5-氟-3-{[4 - (N-甲基胺甲斑基)旅咬基]甲基}笨基)(3; 一 — 吡啶基胺基）甲醯胺 378 (M+H) 4-({4-|L-3-[(異也-3_ — '——- 一 基胺基)羰胺基]苯基1甲基)哌畊甲酸甲酯 ------- 128 1359812 質譜數揲 化合物名稱 400 (M+H) N-{3-[((lS)-7-輞基6-二氮雜雙環 L4.3· OJ 壬-3-基）甲基]-5-氟笨基}[(6_甲基(3-咕啶基)）胺基]甲醯胺 400 (M+H) N-{5-[((lS)-7-_|-8-»f-3,6-二氮雜崚環14. 3. 0]壬-3-基）甲基]-2- 氟苯基丨[(6-甲基(3-吡啶基))胺基]甲醮胺 416 (M+H) 4-[(5-氣-3-{|_(6-甲基(3- 吡啶基))胺基]叛胺基丨笨基）6基]哌_甲酸甲酯 «0 (M+H) 4-[(5-氣-3-U(6-甲基(3- 吡啶基))胺基]羰胺墓丨茉基）乙基1哌唏甲酸6瘅 400 (M+H) N-{3-[(4-乙醢基哌畊基）乙基]-5-氟笨基}[(6-曱基(3-咬基)）肢基]甲酿胺 358 (M+H) N-[5-(l，4-二氮雜全氫呼基甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))胺基]甲醢胺 416 (M+H) 4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基))胺基]羰胺基}苯基）甲基]-1,4- 二氮雜全氫呼甲酸甲酯 430 (M+H) 4-[(4-l-3-{[(6-甲基(3- «Λ啶基))胺基]羰胺基}苯基）甲基]-1，4- 二氮雜全氣呼甲酸G酯 444 (M+H) 4-[(4-H-3-{K6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨苯基）甲基]-1，4- 二氮雜全氫呼甲酸甲基乙酯 ¢00 (M+H) N-{5-[(4-乙醱基（1,4-二氮雜全氫呼基)）甲基]-2-氟苯基丨[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲龜胺 401 (M+H) Ν-{5-[(1，4-二哼-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基）甲4]-2-氣笨基}[(6- … 甲基(3-nt啶基))胺基]甲醢胺 373 (M+H) PM2-氟-5-[(4-甲氧哌咬基）甲基]苯基}[(6-甲基(3-•Λ啶基))胺基]f醯胺 357 (M+H) N-[5-(氮雜全氩呼基甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基))胺基]甲醯胺 426 (M+H) N-{2-氣-5-[(4-哌啶基哌啶基）甲基]笨基}[(6-甲基(3- &quot;&quot; 吡啶基))胺基]甲醢胺 455 (M+H) N-(5-{ [4-(環己基甲氧基)哌啶基]甲基卜2-氟苯基）[(6-甲基(3- &quot; 吡啶基))胺基]甲醯胺 375 (M+H) N-(2-氟-5-{[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]甲基}笨基）[(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 389 (M+H) N-(2-氣-5-{[2-(甲氧甲基)嗎啉-4-基]甲基}笨基)[(6- 一 甲基(3-吡啶基））胺基]甲釀胺 420 (M+H) 4-[(2,4-二氟-5-{[(6-甲基(3- 一 吡啶基))胺基]羰胺基}笨基）甲基]哌喑甲酸甲酯 401 (M+H) N-{2-氟-5-[(4-丙氧哌啶基）甲基]笨基}[(6-甲基(3- — 吡啶基))胺基]甲醒胺 357 (M+H) N-{2-氣-5-[(4-甲基哌啶基）甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))胺基1甲醢胺 465 (M+H) Ν-[5-({4-[(二甲胺基)磺醢基](1，4-二氮雜全氫呼基）}甲基)-2- ' _ 氟苯基U (6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醯胺 129 1359812 質譜數據 化合物名稱 444 (M+H) 4-[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基]-1，4--教.磁全氫呼甲酸丙酯 ΦΟΟ(Μ+Η) N-{3-[((lR)-7-酮基-8-畤-3, 6-二氮雜雙環[4.3· 0]壬-3-基）甲基]-5-氤茉基1[(6-甲基(3-吡啶某胺篡1甲醢胺 ♦36 (M+H) N-(2-氟-5-U4-(甲基項醢基）（ι，4- '、分 二氮雜全氫呼基)]曱基1笨基）「（6-甲基(3_吡咬基))胺基]甲酿胺 449 (M+H) 付-{3-[((11〇-8-甲基-7,7-二酮基-7-隹-3,6,8-三氣雜雙環[4.3.0]壬-3-基）甲基]-5-氟苯基} [(6-甲基(3-吡啶基））胺墓]甲醢胺 一 450 (M+H) N-(5-{[4-C6基績籬基)（1,4-二氮雜全氩呼基）]甲基卜2-氟苯基）[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基1甲醯胺 一 449 (M+H) N-{5-[((lR)-8-甲基-7, 7-二酮基-7-噻-3,6,8-三氮雜雙環[也 3.0]壬-3-基）甲基]-2-氟笨基} [ (6-甲基(3-«Λ啶基））肢基]甲醢胺 Φ65 (M+H) Ν-[2-氟-5-({4-[(甲基6基)續睡基](1, 4-二氮雜全氫呼基）}甲基)笨基]『（6-甲基(3-吡啶基)）胺基1甲醢胺 449 (M+H) N-{3-[((lS)-8-甲基-7,7_二嗣基-7-噻-3, 6,8-三氮雜雙環[4. 3. 0]壬-3-基）甲基]-5-氟苯基}Γ(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醯胺 449 (M+H) N-{5-[((lS)-8-甲基-7, 7-二酮基-7-噻-3,6,8-三氮雜雙環[4. 3.0]壬-3-基）甲基]-2-氟苯基}[ (6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 400 (M+H) .{5-[((11〇-7-阑基-8-4-3, 6-二氮雜雙環[4. 3· 0]壬-3-基）甲基]-2-氟苯基丨[(6-甲基(3-吡啶某））胺基1甲釀胺 418 (M+H) 4-[ (4-襄-3-{ [(6-甲氧基(3-啦啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基]哌畊甲酸甲酯 402 (M+H) iH5-[((lR)-7-明基-8-»等-3, 6-二氮雜雙環[4, 3. 0]壬-3-基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-°Λ啶基））胺某1甲醯胺 438 (M+H) 4-[(2,4, 5-三氣-3-{ [(6-甲基(3- 吼啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基]哌畊甲狻甲酯 451 (M+H) 1Ή2-氟-5-({4-[甲基（甲基磺醢基)胺基]哌啶基}甲基)苯基][(6-甲基(3-nfc啶基)）胺基1甲醸胺 414 (M+H) N-{3-[3-(4-乙醢基哌味基）丙基]-5-氣苯基}[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]甲醯胺 430 (M+H) 4 一 [3:(、3：：氟+{[(6-甲基(3- 定基))胺基]凝胺基}笨基）甲基]旅畊甲酸甲鏟 475 (M+H) @三丁氡基)-N-U-[(4 二 ----- 氟氣苯基)按基]羰胺基}苯基）甲基](4-哌啶基）}_N_ 甲基甲酿胺 475(M+H) U 4-(甲胺基)旅咬基]甲基}笨基）L (4-氟苯基)胺基]甲醢胺 413 (M+H) m_u(6-氣基(3_咏^基》胺基]幾肢基卜5_ 詧严基}甲基甲薄甲酷 427 (M+H) 氰基(3-吡啶基））胺基]羰胺基卜5-氟苯4)甲基]哌畊甲醴乙酯 441 (M+H) t 氣基(3-咕嘴基)）胺基]叛胺基}-5-基圣羞甲墓]哌畊甲鐽甲墓乙酯 130 1359812 質譜數據 化合物名稱 397 (M+H) N-{3-[(4-6籙基哌啡基）甲基]-5-氟苯基}[(6-氣基(3- 吡啶基)）胺基]f贐胺 462 (M+H) N-[3-({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌4基丨甲基)-5-氟苯基][(6-氟基(3-吡啶基））胺基]甲醯胺 447 (M+H) [(6-氟墓(3-咕啶基)）胺基]-N-(3-{[4-(乙基磺醢基)哌畊基]甲基卜5-氣茉基）甲醢胺 453 (M+H) IH2-氟-5-({4-[甲基（曱基績醯基)胺基]哌啶基}甲基)苯基][(4-氟苯基)胺基]甲醢胺 467 (M+H) N-[5-({4-[(乙基磺醢基）甲胺基]哌啶基}甲基)-2-氟苯基][(4-氟苯基)胺基]曱醢胺 458 (M+H) (3S)-3-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨笨基）甲基]甲胺基}吡咯啶甲酸第三丁酯 416 (M+H) (3S)-3-U (4-氟-3-{ [ (6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]甲胺基}咣咯啶甲酸甲酯. 416 (M+H) (3R)-3-{ [ (4-氟-3-{ [ (6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨苯基）甲基]甲胺基}吡咯啶甲酸甲酯 398 (M+H) 4-[(2-甲基-3-U(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基]哌啡甲酸甲酯 418 (M+H) 「4_[(2-氣-5-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨苯基）甲基]旅畊甲酸甲酯 429 (M+H) 2-{4_[(3-氟-5-U(6-甲基(3- 吼啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基]哌畊基卜N，N- 二甲基乙醢胺 444 (M+H) 4-[(3-{[(6-乙醢基(3-吡啶基））胺基]羰胺基}-5-氟笨基）甲基]哌畊甲酸乙酯 400 (M+H) N-{3-[3-(4-6醢基哌畊基）丙基]-5-氟苯基}(3-吼啶基胺基）甲醢胺 «6 (M+H) 4-(3-{3-氟-5-[(3- 啶基胺基)羰胺基1茉基1丙基）哌畊甲酸甲酯 450 (M+H) Ν-(3-{3-[4-(乙基項醢基)哌畊基]丙基丨-5-氟苯基)(3-吡啶基胺基）甲醢胺 444 (M+H) 4-[ 3-(3-氟-5-U C6-甲基(3- -一 吡啶基)）胺基]羰胺基}笨基）丙基]哌畊甲酸乙酯 458 (M+H) 4-[3-(3-氟-5-fl(6-甲基(3- _ &quot;Λ啶基)）胺基]羰胺基}苯基）丙基]哌甲酸甲基乙酯 464 (M+H) N-(3-{3-[4-(乙基續醢基)哌啡基]丙基}-5-氟苯基）K6-甲基(3-啦啶基)）胺基]甲醮胺 479 (M+H) Ν-[3-(3-{4-[(二甲胺基)磺醸基]哌畊基丨丙基)-5-氟苯基]1(6- 甲基(3--Λ咬基))胺基1 «Ρ醢胺 430 (M+H) N-{3-[3-(4-乙醢基哌畊基）丙基]-5-氟苯基} [ (6-甲氧基(3- -吡啶基)）胺基]甲醭胺 131 1359812 質譜數據 化合物名稱 446 (M+H) 4-L 3-(3-氟-5- {[ (6-甲氧基(3- &quot; ---- 嗥基)）胺基1羰胺基丨笨基）丙基]哌畊甲酸甲醮 480 (M+H) N (3 {3 [4 (乙基續醢基)旅畊基J丙基卜5-氟笨基)l(6-甲氧基(3- 咬基)）胺基]甲薄胺 430 (M+H) 4-L(3-U(6-乙醯基(3-吡啶基））胺基j羰胺基卜5- ——--— 氟笨基）甲某1痕畊甲酸甲酯 358 (M+H) 溫说胺+研絲]?基}_2_纖)[(6—甲基瓦— 458 (M+H) (3R) 3 {[(4 氟 3 丨L(6-曱基(3- 咕啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基]甲胺基丨吡咯啶甲酸第三丁酯 358 (M+H) N-(5-U((3R)0*«各'定_3~基）甲胺基]甲基}—2-氟苯基)[_&lt;6-甲基(3-吡啶基））胺基1甲醢胺 444 (M+H) N-乙基-N-U-[(4-氟-3」{[(6-甲基(3- ~ nfc啶基)）胺基]叛胺基}苯基）甲基](4-哌啶基）}-N-甲氣甲醯胺 458 (M+H) 乙氧基-N-乙基二N-U-K4-氣-3-{[(6-甲基(3- ' 吡啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基](4-哌啶基）}甲醢胺 478 (M+H) N-[5-({4-[6基（6基磺璩基)胺基]哌啶基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶墓））胺基1甲醮胺 428 (M+H) N-乙基-N-{1-[C4-|L_3-U(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基](4-哌啶基）}乙醢胺 413 (M+H) 4-[(3-{[(6-|1基(3-«*啶基)）胺基]叛胺基}-4-氟苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 427 (M+H) 4-L(3-U(6-氰基(3-&quot;Λ啶基)）胺基]叛胺基}-4-氟苯基）甲基]哌畊甲酸乙酯 441 (M+H) 4-L(3-U(6-|L基(3-吡啶基)）胺基]叛胺基卜4_ 氟苯基）甲基]哌畊甲酸甲基乙酯 397 (M+H) iH5-L(4-6醢基裱畊基）甲基〗-2-氟苯基}[(6-氰基冗 吡啶基)）胺基]甲醢胺 452 (M+H) 4-[ (3-{ [ (6-甲基(3-吹咬基))胺基]娱胺基卜5-(三氟甲基)笨基）甲基]哌4甲酸甲酯 398 (M+H) 4-[ (2-甲基-5- {[ (6-甲基(3- &quot;Λ啶基)）胺基]叛胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 420 (M+H) 4-LC2, 6-二氟-3-UC6-甲基(3- 吡啶基））胺基]羰胺基}笨基）甲某1畈《4甲瘅甲 436 (M+H) 4-[ (4-氣-2-氣-5- {[ (6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]旅畊甲酸甲醋 458 (M+H) 4-[(lR)-l-(5-氟-3-{[(6-甲基(3- 咄啶基)）胺基]羰胺基丨苯基）乙基1哌畊甲醅笫三丁酯 416 (M+H) 4-[(lR)-l-(5-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]裁胺基丨苯基）乙基]哌畊甲酸甲酯 430 (M+H) 4-[(lR)-l-(5-氟-3-{[(6-甲基(3- &quot;Λ啶棊)）胺基]羰胺基}笨基）乙基1哌畊甲酸乙酯 132 1359812 質譜數據 化合物名稱 444 (M+H) 4-[(3-{[(6-6醢基(3-吡啶墓))胺基]羰胺基}-4_ 象.芏甚）甲篡1哌&quot;#甲珐乙酯 ___— 458 (M+H) 4-[(3-{[(6-乙趄基(3-吡啶基)）胺基]羰胺基}-4_ 氣芏篡）甲篡1哌甲珑甲某乙酯 __ 414 (M+H) [(6-乙睡基(3-吡唆基)）胺基]-N-{5-[(4-6雄基旅4基）？基]-2-氤茉基1甲越胳 -- 430 (M+H) 4-{[(4-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}苯基）甲基]甲胺基丨哌啶甲酸甲酯 414 (M+H) Ν-(5-{[(1-乙醢基(4-哌啶基)）甲胺基]甲基}-2-氟笨基）[(6_ 甲基(3-吹咬基)）胺基]甲醢胺 464 (M+H) Ν-[5-({[1-(乙基續醢基）(4-哌啶基）]甲胺基}甲基)-2-氟苯基][(6-甲基(3-吡啶基））胺基]甲醢胺 -- 446 (M+H) N-{5-[({2-[(第三丁氧基)-N-甲基羰胺基]乙基}甲胺基）甲基J-2-氟笨基1「（6-甲墓C3吡啶基））胺基1甲酿胺 --- 449 (M+H) N-{5-[({2-[(第三丁氧基)-N-甲基羰胺基]6基}子胺基）甲基卜2一 氟苯基} [(4-氟笨基)胺基1甲醯胺 --- 418 (M+H) 44(2-氯—3-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨笨基）甲基1哌畊甲酸甲酯 --- 452 (M+H) 4-[(3-{[(6-甲基(3-吡啶基)）胺▲]羰胺基}-4-(=氟甲基)笨基）甲基1哌畊甲酸甲酯 458 (M+H) 4-[(lS)-l-(5-氟-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨笨基）乙基]哌啐甲酸第=丁酯 416 (M+H) 4-[(lS)-l-(5-氣-3-{[(6-甲基(3- 吡啶基））胺基1羝胺農丨苴基）乙某1哌畊甲酸甲酯 - 430 (M+H) 4-[(lS)-l-(5-氟-3-{ [ (6-甲基(3- 他啶基)）胺基]羰胺基丨笨基）乙基]哌嵴甲酸乙磨 430 (M+H) 4-L(3-{[(6-乙醒基(3-吡啶基））胺基]羰胺基卜4-氟苯基）甲基]哌畊甲羧甲酯 348 (M+H) N-L2-氟-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基][(4- &quot; 氟苯基)胺基]甲醢胺 346 (M+H) N-L2-氟-5-({甲基【2-(甲胺基）己基]胺基}甲基）笨基]【（6- 肀基(3-¾咬基)）胺基1甲醯胺 _ 349 (M+H) Ν-[2-氟-5-({甲基[&gt;(甲胺基）乙基]胺基}甲基)笨基][(4-氟苯基)胺基]甲醢胺 407 (M+H) N-C3i-{[C4-iL-3-{[(4- 氟苯基)胺基]幾胺基丨笨基）甲基]甲胺基丨乙基）甲氧基务 甲基甲雄胺 391(M+H) [C4-氣-3-{ [X4- 氟苯基)按基]叛胺基}苯基）甲基]甲胺基丨乙基)_N_ 甲基乙醯胺 409 (M+H) 4七2-1基-5-丨[(6-甲基(3- 基))跨秦]幾胺基以甲基1娘4甲酸甲黯 4-Γ - fi /ire w ^ d-丨丨 _ 一…丨 u 丨一 一 420 (M+H) 咬 —队 3 UCb-甲基（3-Μ基11 胺基]羰胺某1芊:基）甲某1哌畊甲酸甲醋 133 1359812 質譜數據 化合物名稱 ♦27(M+H) N-{2-氟-5-[(甲基{2- ' 一 [甲基(甲基績埋基)胺基]6基}按基）甲基]苯基}[(4-氟苯基)胺基]甲睡胺 441(M+H) N-{5-[({2-[(&amp;基續豳基）甲胺基]乙基|甲胺基）甲基]_2_ 氟苯基丨[(4-氟苯基)胺基1甲醢胺 348 (M+H) N-[5-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基][(4- -- 氟苯基)胺基]甲醢胺 404 (M+H) N-(2-{ [ (4-氣(6-甲基(3- 姑啶基))胺基]幾胺基}苯基）甲基]甲胺基丨乙基）甲氧基-N-甲基甲醢胺 388 (M+H) N-(2-{1(4-氟-3-{l(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]敎胺基}笨基）甲基]甲胺基}乙基)-N- 甲基乙瞌胺 440 (M+H) 4-|_(18)-1-(3-{[_(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨茉某）已基]哌畊甲酸第三丁酯 340 (M+H) N-L3-((1S)_1-旅》f基6基）苯基][(6-甲基(3-nb&lt;定基)）胺基]甲醢胺 398 (M+H) 4-[(lS)-l-(3-U(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨装某）乙基]哌畊甲酸甲酯 412 (M+H) 4-[(lS)-l-C3-U(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基}装某）乙基]哌畊甲酸乙酯 432 (M+H) N-(3-KlS)~l-L4-C乙基項斑基)略&amp;基}笨基)[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 382 (M+H) N-{3-氟-[(1S)-卜C4-乙醢基哌啡基）乙基]笨基}[(6-甲基(3-_ 吡啱某胺基1甲醢胺 424 (M+H) N-{2-氟-5-LC 甲基{2 - '—- [甲基（甲基橫酿基)胺基]6基}胺基）甲基]苯基}[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醢胺 438 (M+H) N-{5-LCί2 K己基項醯基）甲胺基]乙基}甲胺基）甲基]-2-氟苯基}[ (6-甲基(3-«tfc啶基）)胺基1甲醢胺 398 (M+H) 4-[(lR)_l-(3_U(6-甲基(3- ----- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨笨i)乙基]哌喑甲酸甲酯 412 (M+H) 基(3- — «Λ咬基))胺基]羰胺基}笨基）乙基]哌4甲酸乙酯 416 (M+H) 4 LC1S) 1 U 鼠 3 丨|_(6 甲基(3- «Λ啶基))胺基]羰胺基}策基）乙基]哌畊甲酸甲酯 430(M+H) 4-[ (1S)-1_(2-氟-3-ί [ (6-甲基(3- —--— 咕啶基)）胺基1幾胺基}茏甚）乙基1哌畊甲酸甲酯 400 (M+H) N-{3-[(lS)-卜U-乙醢基哌畊基）6基]-2-氣苯基}[(6-甲飞行：-- 姑啶基)）胺基]甲醢胺 420 (M+H) 420(M+H) 4-[(2,4-二氣-3-以（6-甲基(3- —-- 吡啶基)）胺基]羰胺基}笨基）甲基]哌畊甲酸甲鹿_ 4-[(2,5-二氟+U(6-甲基(3- ----- 吡啶基)）按基]幾胺基}装基）甲基1痕》#甲酸甲酯 398 (M+H) 4_|_2-(3-{[(6-甲暴-3- _ —-—--- 说啶基)）胺基]羰胺基1芏基）乙基1哌畊甲酸甲酷______ 134
1359812 質譜數據 化合物名稱 412 (M+H) 4-(2-(3 一 UC6-甲基-3一 -吐咬基)胺基]羰胺墓1塞基）乙基]哌甲酸乙酯 432 (M+H) 瓦-(3-{2-【4-(乙基g醢基)哌咩基]乙基}笨基）[(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]甲醯胺 430 (M+H) 4-[3-(2-氟-3-U(6-甲基(3- &quot; 吡啶基)）胺基]羰胺基丨塞基）丙基]哌畊甲酸甲酯 472 (M+H) 4-[3-(2-氟-3-U(6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基1苯基）丙基]哌畊甲酸第三丁酯 400 (M+H) 3-[ (2-羥基-3-U (6-甲基(3- 吡啶基)）胺基]羰胺基1茏某）甲基]裱畊甲酸甲酯 434 (M+H) N-(3-{[4-(乙基項醒基)哌畊基]甲基卜2-羥笨基）[(6-甲基_U-吡啶基)）胺基]甲醢胺 411 (M+H) ΐΚ3-{2-【4-(Ν，Ν-二甲基胺甲醢基)哌^基]乙基}苯基）[(6-甲基(3- 一 吐咹基)）胺基]甲醢胺 447 (M+H) Ν-[3_(2 - Η-ΙΛ二甲胺基)項醯基]旅畊基}乙基)笨基·ΗΤ^甲基(3-—- 吡啶基)）胺基]甲醏胺 418 (M+H) [(6-甲基(3-吡啶基)）胺基]-Ν-(3-{2-[4- ---- ί甲篡碏醢基）哌畊基1乙甚丨裳基）甲醢胺 414 (M+H) 4-[ (2-羥基-3-U (6-甲基(3- ----- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨笨基）甲基]哌啡甲酸乙酯 420 (M+H) Ν_(2-羥基-3 {[4 (甲基確醢基)哌畊基]甲基}笨基)[(6_甲基(3_ 吡嘧某胺基1甲醢胺 382 (M+H) Ν-{3-[2 - (4-乙醯基哌畊基）乙基J苯基}Κ6-甲基(3------- 吡啶基)）胺基]甲醯胺 372 (M+H) Ν-[2-氟-3 - (3-锒啡基丙基)苯基][(6-甲基(3- --- 吡啶基)）胺基]甲醢胺 464 (M+H) Ν (3丨3 [4-(乙基靖酿基)味基]丙基卜2-氟笨基)f(6_甲某&quot; 吡啶基)）胺基]甲醢胺 414 (M+H) N-{3_[3-(4-6酿基哌4基）丙基]-2-氟笨基--- 吡啶基)）胺基]甲鐮胺 、 444 (M+H) 4-[3-(2,氟-3-{ [(6-甲基(3- ' —-- 吡啶基)）胺基]羰胺基丨苯基）丙基]哌畊甲酸乙酯 416 (M+H) 4-[(3-{[(1-羥基-6-甲基-3- ------ 吡啶基)胺基]羰胺基}苯基）甲基]哌畊甲酸甲艇 434 (M+H) 4-[(2-氣-3-{【(1-輕基-6-甲基(3- ------ 吡啶某胺基]羰胺基]苯基）甲基1哌畊甲酸甲酯 506 (M+H) (2S，6R)-4-[ (2-氣-3-{ [ (6-甲基(3- ----- &quot;Λ咬基))胺基]羰胺基丨苯基）甲基]-2,6-二甲基哝4甲酸笨基甲酯 414 (M+H) 一甲基 444 (M+H) 4-[(2-氟 3-UN-C6-甲暴(3- 吡啶基)）胺甲醯基]胺基丨苯基）甲基]哌畊甲酴竿=丁酯 416 (M+H) 4-[(2-|1-3-{[ίΚ6-Τ 基〔3- ----— 吡啶基)）胺f醢基]胺基丨苯基）甲基1娘畊甲酸乙is 135 1359812 質譜數據 化合物名稱 386 (M+H) ({3-[ (4-乙醢基哝嵴基）甲基]-2-氟苯基}胺基)-N-(6-甲基(3- ~ 吡啶基)）甲籙胺 451 (M+H) U3-({4-[(二甲胺基)磺醢基]哌嵴基|甲基)-2-氟苯基j胺基}- N-(6-甲基(3-吡啶基)）甲醢胺 415 (M+H) [(3-{[4-(N，N-二甲基胺甲發基)哌4基]甲基卜2-氟笨基)胺基J- · N-(6-甲基(3-吡啶基））甲籙胺 «6 (M+H) [(3-{[4-(己基讀酿基)旅命基]甲基}_2-氟苯基）胺基]-N-(6-甲基(3_吡啶基））甲醯胺 422 (M+H) [(2-氟-3-{[4-(甲基項醯基)哌畊基]甲基}苯基)胺基]-N-(6- · 甲基(3-nfc啶基））甲醸胺 430 (M+H) (2S,6R)-4-[(2-氟-3-U(6-甲基(3- _ &quot;Λ咬基))胺基]羰胺基}苯基）曱基]-2,6-二甲基哌畤甲酸f酯 372 (M+H) 忖-{3-[((35,51〇-3,5-二甲基哌畊基）甲基]-2-氟苯基}[(6-甲基(3-吡啶基))胺基]甲鷂胺 392 (M+H) 4-[ (2-氣-3-{ [ (5 - 甲基異唑-3- 一 基)胺基]擬胺基}苯基）甲基]哌甲酸甲酯 405 (M+H) 4-[(2-氟-3-{[(4- 氟苯基)胺基]羰胺基丨笨基）甲基]哌畊甲酸甲酯 413 (M+H) 4-[(3-{[N-(6-氰基(3-吡啶基））胺甲醢基]胺基卜2_ &quot; 氟苯基）f基]哌畊甲酸甲酯 430 (M+H) 4-[(3-{[N-(6-乙醢基(3-吡啶基））胺甲醢基]胺基}-2- — 氟苯基）甲基]哌畊甲酸甲酯 456 (M+H) 4-{[2-氟-3-({N-[6-(三氟甲基）（3- 吡啶基)]胺甲醢基}胺基)苯基]甲基}哌畊甲酸甲酯 388 (M+H) 4-({2-氟-3-[(N-(4- -吡啶基)胺甲醯基)胺基]笨基}甲基)哌畊甲酸甲酯 463 (M+H) [(3 - {[4-(外丁咬基罐班基)哌畊基]甲基}-2-氟苯基)胺基]4-(6 - -一 甲基(3-&quot;Λ啶基)）甲醯胺 472 (M+H) (5S，3R)-4-[(2-|L-3-{[N-(6-f 基(3- 一 吡啶基)）胺甲斑基]胺基}苯基）甲基1-3. 5-二甲墓哌畊甲酸笫三丁酷 430 (M+H) (5S，3R)-4-[(2—氟-3_{[N-(6-甲基(3 - 吡啶基））胺甲醢基]胺基}苯基）甲基卜3. 5-二甲基哌畊甲酸甲鏟 414 (M+H) ({3-[((6S, 2R)-4-乙醯基-2, 6-二甲基哌畊基）甲基]-2- 一 氟苯基}-N-(6-甲基(3-咐《啶基））甲醢胺 443 (M+H) {(5S，3R)-4-L (2-氟-3-{ [N-(6-甲基(3- 吡啶基))胺甲醯基]胺基}苯基）甲基]-3, 5-二甲基哌畊基}-N，N- 二甲基甲醢胺 464 (M+H) L(3-{ [(6S，诎)-4-(乙基磺釀基)-2, 6-二甲基哌畊基]甲基}-2-氟苯基)胺基]-N-(6-甲基(3--Λ咬基)）f醯胺 479 (M+H) {[3-({(6S，2R)-4-[(二甲胺基)磺醯基]-2, 6-二甲基哌_基}甲基)-2-氣装某VN-(6-甲基(3-吡啶基））甲醢胺 382 (M+H) N-[2-氟-3-(1,2,4-三唑并[3,4-(；]哌4-7-基肀基）笨基][(6-_基(3- ~ nb咬基))胺基]甲醢胺 136 1359812 質譜數據 化合物名稱 396 (M+H) 基(U，T 三嗅并[3,4-侧-7--- 巧甲苯基κ(6-甲基m咬基))胺基]甲路胺 410 (M+H) 甲基(3_-喊基))胺基]甲雜 408 (M+H) τ丞項酿基)娘1脅基]甲基}苯基)(4_ 呢呢基胺基）甲 M2 (M+H) 巧敗基基]甲基卜2_氟苯基)(4_ 402 (M+H) 4-LU-l-3-{[(6-甲基(3-. 怒奉)）胺基1薄胺基}笨某）甲某1略畊甲酸甲酯 實例10 標的物鑑定分析 專一性分析：對心肌球蛋白之專一性係藉由比較化學 5實體對一組同功型肌球蛋白（心臟肌、骨骼肌與平滑肌肌球 蛋白’化學實體為單一 5〇vM濃度或多種濃度）之被肌動 蛋白激發的ΑΤΡ酶之影響而評估。 實例11 劑量依存性心肌球蛋白Ατρ酶調節作用之試管内模式 10 再重組之心肌原纖維節試驗：使用含有下述試劑（所示 濃度為最終測試濃度）之經辦緩衝、丙酮酸激酶與乳酸脫氫 酶偶聯之ΑΤΡ酶試驗測定劑量反應：Potassium PIPES (12 mM)、MgCl2(2 mM)、ATP (1 mM)、DTT (1 mM)、BSA (0.1 毫克/亳升）、NADH (0.5 mM)、PEP (1.5 mM)、丙酮酸激酶 15 (4單位/毫升）、乳酸脫氫酶（8單位/毫升）、與消泡劑（9〇 ppm) ’於22°C ’添加氫氧化鉀，將pH調至6.80 ;鈣含量 係利用含有0.6 inM EGTA與不同濃度鈣之緩衝系予以調 137 1359812 . (. r 控，使游離鈣濃度成為1χ1〇·4Μ至lxl〇-8M。 對此試驗具專一性之蛋白質成分為牛心肌球蛋白小片 段-1 (一般為〇·5#Μ)、牛心肌動蛋白、牛心原肌 球蛋白（一般為3 vM)、與牛心肌鈣蛋白（一般為3_8从M)。 5原肌球蛋白與肌鈣蛋白的確實濃度係經由實驗決定：利用 滴定至達到2mM EGTA存在下相對於ο] CaCl2存在 下所測ATP酶活性之最大差異。此試驗中肌球蛋白之確實 濃度亦經由實驗決定：利用滴定至達到所需ΑΤρ水解率。 由於各製劑中諸活性分子分率不同，因此濃度於不同蛋白 10 質製劑間有所差別。 劑量反應典型地係於相當於25%或50%最大ΑΤΡ酶活 性之鈣濃度下（pCa^或pCaso)測定，因此進行初步實驗以 測試ATP酶活性對範圍在1χ1〇·4μ至1χ1〇·8Μ之游離約激 度之反應。接者’將測試混合物調至pCa5〇 ( —般為 15 3χ1(Γ7Μ)。進行測定時，首先製備測試化合物之稀釋系列， 各具有含 Potassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、丙酮酸 激酶、乳酸脫氫酶、肌球蛋白小片段-1、消泡劑、EGTA、 CaCl2、與水之測試混合物。試驗利用添加含p〇tassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、肌動蛋 20 白、原肌球蛋白、肌妈蛋白、消泡劑、與水之等容溶液開 始進行。於340奈米偵測ATP水解作用。所得劑量反應曲 線符合4參數等式y =最低值（Bottom) + ((最高值（Top)-最低值）/(1+((£〇501广出11)))。八(：1.4界定為入11&gt;酶活性 高出劑量曲線最低值1.4倍時之濃度。 138 1359812 心肌原纖維試驗：欲評估化學實體對原態肌原纖維節 狀況中全長心肌球蛋之ATP酶活性之影響，乃進行去皮肌 原纖維試驗；心肌原纖維係於非離子性清潔劑存在下，使 心臟組織均質化獲得。此等處理去除膜與主要的可溶性細 5 胞質蛋白，惟留下完整的心肌原纖維節之肌動-肌球蛋白結 構。肌原纖維製劑保留以Ca++調控方式水解ATP之能力； 於整個鈣反應範圍之諸Ca++濃度，化學實體存在與不存在 下，測定此等肌原纖維製劑之ATP酶活性，惟於較佳之諸 鈣濃度下得到25%、50%100%之最大水解率。 10 肌原纖維可由剛配製或已迅速解凍之急速冷凍組織製 備。將組織細切，使其再懸浮於含有下述試劑（所示濃度為 最終溶液濃度）之鬆弛緩衝液中：Tris-HCl (10 mM)、MgCl2 (2 mM)、KC1 (75 mM)、EGTA (2 mM)、NaN3 (1 mM)、ATP (1 mM)、磷酸肌酸（4 mM)、BDM (50 mM)、DTT (1 mM)、 15 苯甲脒（1 mM)，PMSF (0.1 mM)、亮肽素（1微克/毫升）、胃 蛋白酶抑制素（1微克/毫升）、與Triton X-100 (1%)。於4 °C，添加HC1，將pH調至7.2。於添加EDTA至10 mM後， 在冷房中，於4°C，以手細分，使用大旋轉片均質機（Omni Mixer)予以均質化。混合1〇秒鐘後，離心（5分鐘，2000x g 20 max，4°C )使形成沉澱物。使該等肌原纖維再懸浮於含有 下述試劑（所示濃度為最終溶液濃度）之標準緩衝液中： Tris-HCl (10 mM)於 4〇CpH 7.2、MgCl2 (2 mM)、KC1 (75 mM)、EGTA (2 mM)、NaN3 (1 mM)、Triton X-100 (1%)， 使用玻璃-玻組織研磨器（Kontes)研磨至平滑，通常需要4 139 1359812 至5個衝程。利用簡單的均質化（於10倍容積之標準缓衝 液中使用旋轉片均質機，隨後離心）洗滌肌原纖維沉澱物數 次。欲去除清潔劑時，以不含Triton X-100的標準緩衝液 多洗滌肌原纖維幾次。接著使用600、300及最後之100 5 微米尼龍遽網（Spectrum Lab Products)使該等肌原纖維進 行三巡重力過濾，以產生均質混合物並使其沉澱下來。最 後，使肌原纖維再懸浮於含有下述試劑（所示濃度為最終溶 液濃度）之貯存緩衝液中：Potassium PIPES (12 mM)、MgCl2 (2 mM)、與DTT (1 mM)。於液態氮中進行液滴冷凍 10 (drop-freezing)之前，添加蔗糖固體，同時攪拌至10% (w/v)，貯存於-80°C。 使用含有下述試劑（所示濃度為最終測試濃度）之經鈣 緩衝、丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶偶聯之ATP酶試驗測定劑 量反應：Potassium PIPES (12 mM)、MgCl2(2 mM)、ATP 15 (0.05 mM)、DTT(l mM)、BSA(0.1 毫克/毫升）、NADH(0.5 mM)、PEP (1.5 mM)、丙酮酸激酶（4單位/毫升）、乳酸脫 氫酶（8單位/毫升）、與消泡劑（90 ppm)，於22°C，添加氫 氧化鉀，將pH調至6.80。鈣含量係利用含有0.6 mMEGTA 與不同濃度鈣之緩衝系予以調控，使游離鈣濃度成為 20 lxl〇-4 Μ至ΙχΙΟ·8 Μ。於最終測定中，肌原纖維濃度典型 地為0.2至1毫克/毫升。 劑量反應典型地係於相當於25%、50%、或100%最大 ΑΤΡ酶活性之鈣濃度下（pCa25、pCa50、pCa100)測定，因此 進行初步實驗以測試ATP酶活性對範圍在1χ1〇·4Μ至 140 1359812 (; c 1x10_8M之游離鈣濃度之反應。接著，將測試混合物調至 pCa5〇 (—般為3xl(T7M)。進行測定時，首先製備測試化合 物之稀釋系列，各具有含Potassium PIPES、MgCl2、BS A、 DTT、丙酮酸激酶、乳酸脫氫酶、心肌原纖維、消泡劑、 5 EGTA、CaCl2、與水之測試混合物。試驗利用添加含 Potassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、 消泡劑、與水之等容溶液開始進行。於340奈米偵測ATP 水解作用。所得劑量反應曲線符合4參數等式y =最低值 + ((最高值-最低值）/(l+((EC50/X)AHill)))°AC1.4 界定為 10 ATP酶活性高出劑量曲線最低值1.4倍時之濃度。 實例12 肌細胞試驗 成年大鼠心室肌細胞之製備：以異氟蘭（isoflurane)與 氧之混合物麻醉成年公鼠Sprague-Dawley大鼠；迅速割下 15 心臟，清洗及將升主動脈套管；以60公分H2之灌注壓開 始對心臟進行持續逆向灌注；先以含下述組成之名義上不 含Ca2+之改良克列伯氏溶液(modified Krebs solution)灌 注：110 rnM NaCU、2.6 mM KC 卜 1.2 mM KH2P〇4 7H20、 1.2 mM MgS04、2.1 mM NaHC03、11 mM 葡萄糖及 4 mM 20 Hepes (均為Sigma產品）；此培養基不循環使用，並持續 以02處理；大約3分鐘後，以補充3.3%膠原酶（169///毫 克活性，Class II，Worthington Biochemical Corp·，Freehold， NJ)與25 y M最終鈣濃度之改良克列伯氏緩衝液灌注至心 臟變得夠白且柔軟為止；取下套管，丟棄心房與血管，將 141 1359812 心室切成小片；在輕緩地強迫通過2 Ο 0微米尼龍遽網至5 〇 毫升管内之前，於剛配製之含膠原酶之克列伯溶液中輕輕 攪動心室組織使肌細胞分散；使所得肌細胞再懸浮於含25 βΜ妈之改良克列伯溶液中；每隔10分鐘添加舞溶液（1〇〇 5 mM貯液）至達到100/ζ Μ鈣，使肌細胞對鈣具忍受性；30 分鐘後，丟棄上澄液，於細胞中添加30至50毫升泰洛得 緩衝液（Tyrode buffer)(137 mM NaC卜 3.7 mM KC卜 0.5 mM MgCl2、11 mM 葡萄糖、4mM Hepes、與 1.2 mM CaCl2， pH 7.4);開始實驗前，使細胞保持於37°C 60分鐘，於單 10 離5小時之内使用；只使用先通過QC標準[對標準物 (&gt;150%基準值）與異丙基腎上腺素（ISO ; &gt;250%基準值）反 應]之細胞製劑；此外，只有基準收縮率介於3%與8%間之 細胞才於下述實驗中使用β 成年大鼠心室收縮率實驗：取部分含泰洛得緩衝液之 15 肌細胞置於備有加熱平台之灌注室（series 20 RC-27NE ; Warner Instruments);令肌細胞附著，加熱灌注室至37°C， 然後以泰洛得緩衝液灌注；使用白金電極，以1 Hz對肌細 胞進行電場刺激（大於臨界值20%);只使用具有清礎條 紋、於定步之前不具活動性（are quiescent prior to pacing) 20 之肌細胞進行收縮率實驗；欲測定基準收縮率，透過40 倍物鏡及使用可變框率（60-240 Hz)電荷偶合元件相機使肌 細胞成像，將其成像數位化，以240 Hz取樣速度將其顯示 於電腦螢幕上[細胞收縮用之訊框擷取卡、肌定步器、榻 取、與分析軟體均得自IonOptix (Milton，MA)];經最少5 142 1359812 , Γ 分鐘之基準收縮期後，於肌細胞上灌注測試化合物（0.01 至15//M) 5分鐘；其後，灌注剛配製的泰洛得緩衝液，以 測定化合物之沖刷特性；使用影像邊緣偵測策略持續記錄 肌細胞收縮率及收縮與鬆弛速度。 5 收縮率分析：每個化學實體測試三個或三個以上個別 肌細胞，使用兩個或兩個以上不同的肌細胞製劑；針對每 一細胞，將20個或20個以上於基線（界定為注入化學實體 之前1分鐘）及添加化學實體後之收縮瞬變平均並加以比 較；分析彼等平均瞬變以測定舒張長度之變化，使用 10 Ionwizard分析程式（IonOptix)測定短縮分率（舒張長度減 少％)、及最大收縮與鬆弛速度（微米/秒）；合併個別細胞之 分析；短縮分率相較於基準之增加代表肌細胞收縮之可能 性。 約瞬變分析：農# Fwra ··於RT，使可滲透細胞之Fura-2 15 (Molecular Probes)溶於等量普路尼（pluronic)(Mol Probes) 與FBS中10分鐘；以含500 mM丙續舒（Sigma)之泰洛得 緩衝液製備1/^MFura貯液；欲裝填細胞時，於RT，添加 此溶液於肌細胞；10分鐘後，去除緩衝液，以含丙磺舒之 泰洛得洗滌細胞，於RT培養10分鐘；重複此洗滌與培養； 20 於裝填40分鐘之内，同時測定收縮率及鈣測量。 竑#.·於細胞上灌注測試化合物；於基線及添加化合 物後，同時測定收縮率及鈣瞬變比；如上述使細胞數位成 像並測定收縮率，於光徑中使用紅色濾片以避免干擾螢光 鈣測量；鈣瞬變分析用之擷取、分析軟體與硬體均得自 143 1359812
IonOpti ;螢光測量用之儀器包括氙弧光燈及利用電流驅動 鏡、於100 Hz在340與380奈米波長交替切換之 Hyperswitch雙激光光源；由填充液體的光導將該雙激光遞 送至顯微鏡，使用光電倍增管（PMT)測定放射螢光；螢光 5 系界面安排PMT訊號的路徑並使用IonWizard擷取程式記 錄諸比率。 分#.·針對每一細胞，將10個或10個以上於基線及 添加化合物後之收縮率與鈣瞬變比平均並加以比較；使用 Ionwizard分析程式分析收縮平均瞬變，以測定舒張長度之 10 變化，及短縮分率（舒張長度減少％);使用Ionwizard分析 程式分析鈣瞬變比之平均值，以測定舒脹與收縮比之變化 及達到75%基線的時間（T75)。 耐久性：欲測定反應之耐久性，以測化合物挑釁肌細 胞25分鐘，隨後進行2分鐘之沖刷期；於注入化合物5 15 分鐘與25分鐘後，比較收縮反應。 臨界電位：以約大於臨界值20%之電壓對肌細胞進行 電場刺激；於彼等實驗中，臨界電壓（將細胞定步之最小電 壓）係經由實驗決定，將細胞定步於該臨界值，然後注入測 試化合物；待活性達穩定狀態後，降低電壓20秒，然後重 20 新開始；離子通道的改變與該臨界作用電位的增加或下降 相符合。
Hz頻率：於3 Hz測定肌細胞之收縮率如下：1分鐘 基準時間點，隨後灌注測試化合物5分鐘，隨後進行2分 鐘沖刷；待細胞收縮率完全回復到基線後將Hz頻率降低 144 丄359812 :種:初始適應期後，以相同化合物挑繁細胞;對大鼠 而言，於1Hz展現負的力頻率，於％細胞的Μ 4】應惟於化合物存在下’細胞應仍利用增加其短縮分 5 10 15 能刺=異丙基腎上腺素1 了證明化合物經由與腎上腺 :教劑丙基腎上腺素不同之機制而作用，以 以=同時測定收縮㈣比率;相繼以、m m 及：=化合物;緩衝液、2nM丙基腎上腺素、緩衝液、 式化合物與丙基腎上腺素之組合挑釁肌細胞。 實例13 射量依存性心肌球蛋白ATP酶調節作用之試管内模式 自各別心臟組織純化牛與大氣之心肌球蛋白。專一性 所用之骨胳肌及平滑肌分別自兔骨絡肌及雞臉純 =驗中所用之所有肌球蛋白藉錢用舰乳蛋白酶 :::蛋白水解作用，轉化為單頭可溶型⑻”其他肌 =維Ip成分：肌㈣白複合體、原肌球蛋白與肌動蛋白 ，自牛心臟（心肌原纖維節）或雞胸肌（骨路肌原纖維節）純 化。 藉由測量ATP水解率偵測肌球蛋白活性。肌球蛋白 柳酶很明顯地受肌動蛋白絲所活化。於使用丙酮酸激酶 (pk)與乳酸脫氬酶（LDH)之偶聯酵素試驗中檢測Ατρ轉換 率。於此試驗t，ΑΤΡ水解結果產生之各ADp利用ρκ與 ΝΑΜ分子同時被LDH氧化再猶環成為Ατρ。ναμ氧化 反應可方便地利用340奈米波長吸光率之降低予以摘測。 145 1359812 使用含有下述試劑（所示濃度為最終測試濃度）之經鈣 緩衝、丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶偶聯之ATP酶試驗測定劑 量反應：Potassium PIPES (12 mM)、MgCl2(2 mM)、ATP (1 mM)、DTT(l mM)、BSA(0.1 毫克/毫升）、NADH(0.5 mM)、 5 PEP (1.5 mM)、丙酮酸激酶（4單位/毫升）、乳酸脫氫酶（8 單位/毫升）、與消泡劑（90 ppm)，於22°C，添加氫氧化鉀， 將pH調至6.80 ;鈣含量係利用含有〇·6 mM EGTA與不同 濃度鈣之緩衝系予以調控，使游離鈣濃度成為lxl0·4 Μ至 1χ10·8Μ〇 10 對此試驗具專一性之蛋白質成分為牛心肌球蛋白小片 段-1 (一般為0.5/ΖΜ)、牛心肌動蛋白（14y Μ)、牛心原肌 球蛋白（一般為3#M)、與牛心肌鈣蛋白（一般為3_8a]v1)。 原肌球蛋白與肌鈣蛋白的確實濃度係經由實驗決定：利用 滴定至達到ImM EGTA存在下相對於0.2 mM CaCl2存在 15下所測ATP酶活性之最大差異。此試驗中肌球蛋白之確實 濃度亦經由實驗決定：利用滴定至達到所需ATP水解率。 由於各製劑中諸活性分子分率不同，因此濃度於不同蛋白 質製劑間有所差別。 化合物劑量反應典型地係於相當於50%最大ATP酶活 20性之鈣濃度下（pCaso)測定，因此進行初步實驗以測試ATp 酶活性對範圍在1χ10·4Μ至1χ1〇·8Μ之游離#5濃度之反 應。接著，將測試混合物調至pCa5G (—般為3χ10·7Μ)。進 行測定時，首先製備測試化合物之稀釋系列，各具有含 Potassium PIPES、MgCl2、BSA、DTT、丙酮酸激酶、乳酸 146 1359812 脫氫酶、肌球蛋白小片段-1、消泡劑、EGTA、CaCl2、與 水之測試混合物。試驗利用添加含P〇tassium PIPES、 MgCl2、BSA ' DTT、ATP、NADH、PEP、肌動蛋白、原 肌球蛋白、肌鈣蛋白、消泡劑、與水之等容溶液開始進行。 5於340奈米偵測ATP水解作用❺所得劑量反應曲線符合4 參數等式y =最低值+ ((最高值-最低 值）/(1+((£€50/乂广1^11)))。八(：1.4界定為八丁？酶活性高出 劑量曲線最低值1.4倍時之濃度。 化合物活化心肌球蛋白之能力可藉化合物對於受肌動 10 蛋白刺激的S1小片段ATP酶之影響予以評估。以肌鈣蛋 白與原肌球蛋白裝飾此試驗中之肌動蛋白絲，並調整Ca++ 濃度至可產生50%最大活化之值。si ATP酶係於化合物之 稀釋系列存在下所測。超過對照組（等容積之DMSO)存在 下所測ATP酶率之40%活性所需化合物濃度記為aC40。 15 實例14 活體内短縮分率試驗 動物 使用得自 Charles River Laboratories (275 至 350克）之Sprague Dawley大公鼠進行推注（bolus)效力及輸 注（infusion)研究。於下文敘述心臟衰竭動物。將動物分籠 20银飼’每籠兩隻，可隨意使用食物與水。於進行實驗前， 至少有三天之適應期。 心臟超音波 以異氟蘭麻醉動物，整個過程中使其 維持於手術用平面内；使用熱墊維持核心溫度於37。〇 ;麻 醉後’進行剃毛，使用剃毛器將胸邹的所有毛髮剃除；進 147 1359812 一步於胸膛塗抹70% ETOH並塗敷超音波凝膠；使用GE System Vingmed 超音波系統（General Electric Medical Systems)，將10 MHz探針置於胸壁上，於乳突肌平面之短 軸視野取得影像；於推注注射或輸注化合物之前及之後， 5 拍攝左心室之Μ型影像；使用GE EchoPak軟體程式分析 該等Μ型影像以測定活體内短縮分率（(舒張末期直徑-收縮末期直徑)/舒張末期直徑X 100)。 推注與輸注效力 關於推注與輸注實驗流程，係如 上述使用心臟超音波技術測定短縮分率；就推注與輸注實 10 驗流程而言，於推注注射或輸注化合物之前，每間隔30 秒拍攝五個用劑前之Μ型影像；注射後，每隔1分鐘及5 分鐘拍攝Μ型影像至其後30分鐘為止；推注注射（0.5至5 毫克/公斤）或輸注係經由尾靜脈導管；從化合物之藥物動 力學性質決定輸注參數；就輸注而言，動物經由尾靜脈導 15 管接受1分鐘之初填劑量（loading dose)，隨後立即進行 29分鐘之輸注劑量；初填劑量之計算係利用測定標的物濃 度X穩定狀態之分佈容積；維持劑量濃度係將標的物濃度 X清除率而決定；於推注與輸注實驗流程中，化合物係調 配於25%卡維聦（cavitron)載體中；採取血液試樣以測定化 20 合物之血漿濃度。 實例15 正常及心臟衰竭動物之血液動力學 以異氟蘭麻醉動物，使其維持於手術用平面内，然後 剃毛準備插管。從頸部切入，清除及單離右頸動脈。將2 148 1359812 c 〔
French Millar Micro-tip Pressuer Catheter (Millar Instruments，Houston，TX)插入右頸動脈内，穿過主動脈進 入左心室内。於輸注化合物或載體之同時，持續測定舒張 • 末期壓讀數，最大值+/- dp/dt，收縮壓及心搏數。使用 ' 5 PowerLab and the Chart 4 軟體程式（ADInstruments， Mountain View, CA)記錄及分析測量數值。於選定的輸注濃 度進行血液動力學測定。採取血液試樣以測定化合物之血 漿濃度。 實例16 10 充血性心臟衰竭之左冠狀動脈阻塞模式 動物 此實驗中使用Sprague Dawley CD (220至 225克；Charles River)大公鼠；容許動物於標準實驗室條 件下自由使用水及市售嚙齒動物飼料；室溫維持於20-23 °C，室内照明係進行12/12-小時光/暗週期；進行研究之 15 前，使動物適應實驗室環境5至7天；手術之前，令動物 禁食隔夜。 阻塞程序 以氯胺酮/甲苯噻畊（95毫克/公斤與5毫 克/公斤）麻醉動物，以14-16號經改良之靜脈導管插管； 以趾夾檢查麻醉量；使用電毯維持核心溫度於37eC ;將手 20術區域夾緊，擦洗；安置使動物右躺，先罩上最高吸氣壓 10-15公分Ηβ、呼吸速率每分鐘60-110次之呼吸器；經 由該呼吸器輸給動物100% 〇2 ;以手術擦洗液與酒精擦洗 手術部位；從胸廓第4至第5肋骨間隙切開；小心切開位 於下方的肌肉’避開侧向之胸靜脈，露出肋間肌；經由第 149 1359812 4至第5肋骨間隙進入胸腔，擴張切口使得以看到心臟； 打開心包，露出心臟；使帶有6_0絲縫線之錐形針通過左 冠狀動脈靠近其源起處（位於與肺錐體左邊邊緣接觸處）， 從插入左心耳附加物之約1毫米處；圍繞動脈繫緊縫線結 5 紮左冠狀動脈（“LCL”）；同樣處理模擬組動物（sham animals)，惟未繫緊縫線；分三層使切口密合；將大鼠罩 上呼吸器，至可自行呼吸為止；將大鼠插管，於熱墊上令 其恢復；使動物接受手術後止痛劑丁丙諾非（0.01-0.05毫 克/公斤SQ);清醒後，將其放回籠内；每曰監視動物之感 10 染或痛苦跡象；令感染或垂死的動物安樂死；每週稱重一 次0 效力分析 施行梗塞手術大約八週後，使用心臟超 音波掃瞄大鼠心肌梗塞之跡象；於進一步之效力實驗中只 使用相較於模擬組大鼠短縮分率降低之彼等動物；所有實 15 驗中，有四個組別：模擬+載體、模擬+化合物、LCL+載體 及LCL+化合物；LCL 10-12週後，以選定之輸注濃度進大 鼠進行輸注；同前，於輸注化合物之前，每隔30秒拍攝5 個Μ型影像，輸注後每隔30秒拍攝Μ型影像，計10分 鐘，其後每隔1分鐘及5分鐘拍攝；由該等Μ型影像測定 20 短縮分率；利用ANOVA及事後比較之Student - Newman -Keuls進行用劑前短縮分率及化合物處理間之比較；令動 物復元，於7-10天内，再以化合物輸注動物，使用血液動 力學實驗流程測定該等化合物於心臟衰竭動物中之血液動 力學變化；輸注完後，殺死動物，稱量心重量。 150 1359812 如上述實例1G.16崎賴後，證實本文所述之化學 實體具有所需活性。 兹已參照詳細具體實例敘述本發明，熟習此項技藝人 士應瞭解，在不偏離本發明之真實精神與範圍下，可進行 5各種變化及對等物之取代。此外，可進行許多修飾以改造 本發明目的、精神與範圍之特定情況、材料、物質組成、 程序、程序步驟或步驟。所有該等修飾意欲包含於本發明 範圍之内。上文引㈣所有專利案與文獻均併入本文以資 參考。 10 實例17 試管内心臟收缩與活體内大鼠模式心臟衰竭 使用肌原纖維試驗來鑑定直接活化心肌球蛋白Ατρ酶 之化合物（肌球蛋白活化劑）。然後測定作用之細胞機制、 Sprague Dawley (SD)大鼠之活體内心臟功能、及活性化合 15 =明顯心臟衰竭的奶大鼠之效力。使用邊緣憤測策略 ，量細胞收縮率，及使用裝填Fura_2之成年大鼠肌細胞測 量鈣瞬變。相較於基線，細胞收縮率於曝露於活性化合物 (〇·278Μ) 5分鐘之内增加而未改變鈣瞬變。活性化合物與 異丙基腎上腺素（β -腎上腺素能促效劑）之組合只造成收 縮率加成性地增加，妈瞬變無進一步之變化，證明活性化 合物未抑制PFE路徑。使用心臟超音波(Μ型）同時進行血 壓測定定量麻醉的SD大鼠之活體内心臟收縮功能。SD大 鼠以载體或活化合物進行〇.25·2.5毫克/公斤/小時之輸 主。除了在最高劑量以外，活性化合物應以劑量依存方式 1359812 增加短縮分率（FS)與射血分率（EF)，而周邊血壓或心搏數 無明顯變化。當以0.7-1.2毫克/公斤Λ】、時活性化合物處理 時’以結紮左冠狀動脈誘發明顯心臟衰竭之大鼠’或模擬 處理之大鼠’具有類似及顯著之FS與EF增加。概括言之， 5活性化合物增加心臟收縮率而未增加鈣瞬變，且對心臟衰 竭之大鼠模式具有效力，表示該活性化合物為可用於治療 人類心臟衷竭之有用治療劑。 實例18 藥理性質 10 於單離的成年大鼠心臟肌細胞、麻醉之大鼠、及由心 肌梗塞結合迅速心室定步誘發之慢性導向心臟衰竭犬模式 中’研究本文所述至少一種化學實體之藥理性質。於裝填 Fura-2之肌細胞中，至多達1〇# μ之諸濃度下，活性化合 物增加心臟肌細胞之收縮率（EC20 = 0.2eM)，惟未增加鈣 15 瞬變動力學之大小或變化。活性化合物（30//M)未抑制3 型磷酸二酯酶。 於麻醉之大鼠中，以1.5毫克/公斤/小時輸注30分鐘 後，活性化合物使心臟超音波測定之短縮分率從45±5.1% 增加至 56±4.6% (η=6，ρ &lt; 0.01)。 20 於心臟衰竭之神志清醒之狗中，活性化合物（0.5毫克/ 公斤推注，然後0.5毫克/公斤/小時靜脈注射6-8小時）增 加74±7%之短縮分率、45±9%之心輸出量、及101±19%之 心搏量。心搏數降低27±7%，左動脈壓從22±2 mmHg降至 10±2 mmHg (全部p &lt; 〇.〇5)。此外，平均動脈壓或冠狀動 152 1359812 脈血流量均無明顯變化。於此劑量下，心臟舒張功能未受 損。以載體處理的組別無明顯變化。活性化合物以暗示此 組化合物對罹患心臟衰竭病患有利之方式改善心臟功能。 實例19 5 醫藥組成物 以下述方式製備供靜脈内投與之醫藥組成物。 1毫克/毫升（呈游離鹼）IV溶液，載體為50 mM檸檬 酸，以NaOH調整pH至5.0 : 组成物 單位配方（毫克/亳升） 活性劑 1.00 檸檬酸 10.51 氫氧化納 適量至pH 5.0 注射用水（WFI) 適量至1毫升 10 *除了活性化合物以外的所有成分均順從USP/Ph. Eur. 於適當混合容器中裝填WFI至大约主體溶液容積之 5°/〇。稱量檸檬酸（10.51克），添加至該混合容器中，攪拌 使產生1 Μ檸檬酸。稱量活性化合物（1.00克），使其溶於 該1 Μ檸檬酸溶液中。將所得溶液移入較大之適當混合容 15 器中，添加WFI至大約主體溶液容積之85%。測量該主體 溶液之pH，以1 N NaOH調至5.0。以WFI將溶液帶至最 終容積（1升）。 153 20

Claims (1)

  1. ^¥51359812 專丨巾請案第94丨丨99丨5號 ROC Patent Appln. No. 941 19915 f正穿丨寻利释鼕中文本一附件（二） Amend^d^latms in Chinese - Enc| fll^ (民.國Ιϋϋ平9戽27 3送呈）~一'1 (Submitted on September 27, 20M) 十、申請專利範圍： 年1月&gt;(?曰修正替換頁 1· 一種化合物，其為4-[(2-氟-3-{[(6-甲基（3·吡啶基））胺 基]羰胺基}苯基）曱基]哌畊甲酸甲酯
    0
    或其醫藥上可接受鹽。 2. —種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑、載 劑或佐劑與如申請專利範圍第1項之化合物。 3」一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接 受鹽或包含該化合物或其醫藥上可接受鹽之醫 物的用途，盆用协制、止，厶洪去，丨名 /、、、成
    〇 用於製&amp; &gt;α療哺礼動物心臟衰蝎之醫藥 其中該心臟衰竭為充 其中該心臟衰竭為收 4.如申請專利範圍第3項之用途 血性心臟衰竭。 5.如申請專利範圍第3項之用途 縮性心臟衰竭。
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