JP2000515150A - 置換ベンジルアミン誘導体：新規な種類の神経ペプチドｙ１特異的リガンド - Google Patents

置換ベンジルアミン誘導体：新規な種類の神経ペプチドｙ１特異的リガンド

Info

Publication number
JP2000515150A
JP2000515150A JP10507101A JP50710198A JP2000515150A JP 2000515150 A JP2000515150 A JP 2000515150A JP 10507101 A JP10507101 A JP 10507101A JP 50710198 A JP50710198 A JP 50710198A JP 2000515150 A JP2000515150 A JP 2000515150A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
branched
carbon atoms
linear
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP10507101A
Other languages
English (en)
Inventor
ブラム，チャールズ・エイ
ハッチソン，アラン
ペターソン，ジョン・エム
Original Assignee
ニューロジェン・コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ニューロジェン・コーポレーション filed Critical ニューロジェン・コーポレーション
Publication of JP2000515150A publication Critical patent/JP2000515150A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式ＩにおいてＸ1、Ｘ2、Ｘ3が有機又は無機置換基を表し、ｎが１、２又は３であり、ｍが２、３又は４であり、Ｒ1〜Ｒ4が水素又は有機置換基であり、Ｂが窒素、炭素、硫黄又は酸素である式（Ｉ）化合物とそれらの薬剤学的に受容される塩とを包含し、これらは、これらの化合物が哺乳動物の神経ペプチドＹ１受容体に結合するために、例えば肥満及び病的飢餓のような栄養障害と、例えば本態性高血圧及び充血性心不全との診断及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ベンジルアミン誘導体： 新規な種類の神経ペプチドＹ１特異的リガンド 発明の背景 発明の分野 本発明は、選択的に哺乳動物の神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）受容体に結合す る、ある一定の置換ベンジルアミン誘導体に関する。本発明はさらに、このよう な化合物を含む薬剤組成物に関する。本発明はさらに、このような化合物及び組 成物の、神経ペプチドＹの過剰に関連した生理的障害、特に栄養障害及びある一 定の心血管系障害の治療への使用に関する。関連技術の説明 神経ペプチドＹ、１９８２年に初めて単離されたペプチドは中枢及び末梢ニュ ーロン中に広範囲に分布しており、脳及び末梢における多くの生物学的効果の原 因である。種々な動物試験が、神経ペプチドＹ１受容体の活性化が血管収縮［Ｗ ａｈｌｅｓｔｅｄｔ等，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１３：３０７〜３１８ （１９８６）、ＭｃＣａｕｌｅｙとＷｅｓｔｆａｌｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６１：８６３〜８６８（１９９２）、及びＧｒｕｎｄｅ ｍａｒ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０５：４５〜５０（１９９２）］ 、並びに完了行動の刺激［ＦｌｏｏｄとＭｏｒｌｅｙ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１０ ：９６３〜９６６（１９８９）、ＬｅｉｂｏｗｉｔｚとＡｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｐ ｅｐｔｉｄｅｓ，１２：１２５１〜１２６０（１９９１）及びＳｔａｎｌｅｙ等 ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１３：５８１〜５８７（１９９２）］に関係することを示 している。 ＧｒｕｎｄｅｍａｒとＨａｋａｎｓｏｎ，ＴｉＰＳ，Ｍａｙ１９９４［１５巻 ］，１５３〜１５９は、動物において、神経ペプチドＹが食物摂取の有力な刺激 であり、かつ高血圧を生じる血管収縮の誘導物質であることを述べている。彼ら はさらに、低レベルの神経ペプチドＹが食欲減退に関連することを指摘してい る。これらの報告は早期に、このタンパク質の活性を阻害する化合物が動物にお ける高血圧と食欲とを減ずることを示している。 図面の簡単な説明 図１は本発明の典型的な置換ベンジルアミンを示す。 発明の概要 ＮＰＹ１受容体と相互作用して、これらの受容体における神経ペプチドＹの活 性を阻害する化合物は、過剰な神経ペプチドＹに関連した生理的障害、例えば肥 満及び病的飢餓のような節食障害と、例えば高血圧のような、ある一定の心血管 系疾患の治療に有用である。 本発明によって包含される化合物は、 式Ｉ：［式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の１つは、 であり、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の群の残りの要素は水素であり；上記式中、Ｙはフェ ニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、ナフチル、２−、３−、４−若しくは ６−キノリル、３−若しくは４−イソキノリル、２−若しくは６−キノキサリル 、及び３−（１，８−ナフチリジル）、これらの各々は任意にハロゲン、ヒドロ キシ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキシによって一 置換又は二置換される、から成る群から選択されるアリール基であり； ＲOとＲPは同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６のアルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキルを有するアリ ールを表すか、又はＲOとＲPは一緒に−（ＣＨ2）n−（ｎは１、２又は３である ）を表すことができる； Ａｒは好ましくは、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しく は３−チエニル、２−、４−若しくは５−ピリミジル、これらの各々は任意にハ ロゲン、ヒドロキシ、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキルに よって一置換又は二置換される、から成る群から選択されるアリール基であり； Ｂは硫黄、酸素、Ｎ（Ｒ5）又はＣ（Ｒ5）（Ｒ6）であり； ｎは１、２又は３であり； ｍは２、３又は４であり； Ｒ1とＲ2は同じ又は異なる基であり、水素、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数 １〜６の低級アルキルを表し； Ｒ3とＲ4は同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６の低級アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルコキシを 表し； Ｒ5は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル、フェニル、２−、 ３−若しくは４−ピリジル、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アル キルを有するフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジルを表し； Ｒ6は水素、ヒドロキシル、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低 級アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルコキシ、フェニル、 ２−、３−若しくは４−ピリジル、フェノキシ、２−、３−若しくは４−ピリジ ルオキシ、又は−（ＣＨ2）r−Ａ’−（ＣＨ2）q−Ｂ’（式中、ｒは０〜５であ り、ｑは１〜５であり、Ａ’は直接結合、酸素又は硫黄であり、Ｂ’は水素、直 鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数 １〜６の低級アルコキシ、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、フェノ キシ、２−、３−若しくは４−ピリジルオキシ、カルボキシル、カルボアルコキ シ、カルボキサミド、モノ若しくはジアルキルカルボキサミド、アミノ、又はモ ノ若しくはジアルキルアミノである）を表す］ で示される化合物である。 式Ｉによる好ましい化合物は、Ａｒが任意に置換されるフェニル、ピリミジル 又はピリジルであり、Ｂがフェニル又はアルキルによって任意に置換される炭素 であり、Ｒ1〜Ｒ4が水素である式Ｉ化合物である。特に好ましい式Ｉ化合物は、 Ａｒがフェニル、ピリミジル又はピリジルであり、Ｂがフェニル又はアルキルに よって任意に置換される炭素であり、Ｒ1〜Ｒ4が水素である式Ｉ化合物である。 本発明はまた、式ＩＡ：［式中、Ａｒはフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３− チエニル、２−、４−若しくは５−ピリミジルであり、これらの各々は任意に、 ハロゲン、ヒドロキシ、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル 又はＣ1−Ｃ6アルコキシによって一置換又は二置換される； Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の１つは、 であり、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の群の残りの要素は水素であり； 上記式中、Ｙは好ましくは、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、ナ フチル、２−、３−、４−若しくは６−キノリル、３−若しくは４−イソキノリ ル、２−若しくは６−キノキサリル、及び３−（１，８−ナフチリジル）、これ らの各々は任意にハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の 低級アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキシによって一置換又は二置換される、から成 る群から選択されるアリール基であり； ＲOとＲPは同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６のアルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキルを有するアリ ールを表すか、又はＲOとＲPは一緒に−（ＣＨ2）n−（ｎは１、２又は３である ）を表すことができる； Ｒ1とＲ2は同じ又は異なる基であり、水素、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数 １〜６の低級アルキルを表し； Ｒ3とＲ4は同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６の低級アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルコキシを 表し； Ｒ9は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル、フェニルを表す］ で示される化合物に関する。 本発明はさらに、式ＩＩ： ［式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の１つは、 であり、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の群の残りの要素は水素であり； 上記式中、Ｙは好ましくは、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、ナ フチル、２−、３−、４−若しくは６−キノリル、３−若しくは４−イソキノリ ル、２−若しくは６−キノキサリル、及び３−（１，８−ナフチリジル）、これ らの各々は任意にハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキ ル又はＣ1−Ｃ6アルコキシによって一置換又は二置換される、から成る群から選 択されるアリール基であり； ＲOとＲPは同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６の低級アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキルを有する アリールを表すか、又はＲOとＲPは一緒に−（ＣＨ2）n−（ｎは１、２又は３で ある）を表すことができる； Ｒ7とＲ8は異なる基であり、水素又はフッ素を表す］ で示される化合物を包含する。 本発明はさらに、式ＩＩＩ： ［式中、Ａｒはフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３− チエニル、２−、４−若しくは５−ピリミジルであり、これらの各々は任意に、 ハロゲン、ヒドロキシ、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル によって一置換又は二置換される； Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の１つは、 であり、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の群の残りの要素は水素であり； 上記式中、Ｙは好ましくは、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、ナ フチル、２−、３−、４−若しくは６−キノリル、３−若しくは４−イソキノリ ル、２−若しくは６−キノキサリル、及び３−（１，８−ナフチリジル）、これ らの各々は任意にハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキ ル又はＣ1−Ｃ6アルコキシによって一置換又は二置換される、から成る群から選 択されるアリール基であり； ＲOとＲPは同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６のアルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキルを有するアリ ールを表すか、又はＲOとＲPは一緒に−（ＣＨ2）n−（ｎは１、２又は３である ）を表すことができる； Ｒ9は水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル、又はフェニ ルを表す］ で示される化合物にも関する。 本発明は上記式Ｉ〜ＩＩＩの化合物とそれらの薬剤学的に受容される塩とを包 含する。非毒性の薬剤学的に受容される塩は、例えば塩酸、リン酸、臭化水素酸 、硫酸、スルホン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、ヨウ化水素酸、酢酸等のよう な酸の塩を包含する。当業者は非常に多様な非毒性の薬剤学的に受容される付加 塩を認識するであろう。 本発明はまた、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のアシル化プロドラッグを包含する。当 業者は式Ｉによって包括的に含まれる化合物の非毒性の薬剤学的に受容される付 加塩及びアシル化プロドラッグを製造するために用いることができる、種々な合 成方法を認識するであろう。 本発明はシクロヘキサン環上に１，４−置換を有する化合物の両方のジアステ レオマーを包括的に含む、即ち、本発明はシス−及びトランス−１，４−シクロ ヘキサンの両方を包括的に含む。シクロヘキサン環上に１，４−置換を有する本 発明の好ましい化合物は、ピペラジン環を形成する窒素原子と、シクロヘキサン 環の４−位置におけるアルキル又はフェニル基とが相互に対して“シス”である ような化合物である。したがって、このような置換を有する本発明の好ましい化 合物は、シス−１−ピペラジニル−４−アルキル又はフェニル−シクロヘキサン である。 発明の詳細な説明 “アリール”及び“Ａｒ”とは、単環（例えばフェニル）、多重環（例えばビ フェニル）又は、少なくとも１環が芳香族である多重縮合環（例えば、１，２， ３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル又はフェナントリル）を 有する芳香族炭素環を意味し、これらは任意に非置換であることも、例えばハロ ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル 、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール及びヒドロキシによって置換さ れ ることもできる。 “アルキル”及び“低級アルキル”とは、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６ のアルキル基を意味する。 “低級アルコキシ”及び“アルコキシ”とは、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１ 〜６のアルコキシ基を意味する。 “ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。 式Ｉ化合物は有効な神経ペプチドＹ１受容体アンタゴニストであるので、これ らの化合物は、過剰な神経ペプチドＹの存在を特徴とする、非常に多様な臨床状 態の治療に有効である。したがって、本発明は、過剰な神経ペプチドＹに関連し た生理的障害の治療又は予防のための方法であって、前記治療を必要とする哺乳 動物に、式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩、溶媒和物若しくはプロド ラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。“過剰な神経ペプチドＹ に関連した生理的障害”なる用語は、現場に存在する神経ペプチドＹの実際の量 に関係なく、神経ペプチドＹ受容体の不適当な刺激に関連したような障害を包括 的に含む。 これらの生理的障害は下記障害を包含しうる： 心臓、血管又は腎臓系に関する障害又は疾患、例えば血管痙攣、心不全、ショ ック、心臓肥大性血圧上昇(cardiac hypertrophy increased blood pressure)、 アンギナ、心筋梗塞、突然心臓死、不整脈、末梢血管疾患、及び例えば流体の流 動障害、異常な物質輸送(abnormal mass transport)又は腎不全のような、異常 な腎臓状態； 例えば、冠状動脈外科的処置と、胃腸管における手術及び外科的処置の間又は 後の交感神経活性亢進に関連した状態； 脳疾患と、中枢神経系に関連した疾患、例えば脳梗塞、神経変性(neurodegene ration)、癲癇、発作と、発作、脳血管痙攣及び出血に関連した状態、抑うつ、 不安、分裂病、及び痴呆； 痛覚と侵害受容(nociception)とに関連した状態； 異常な胃腸管運動と分泌に関連した疾患、例えば、種々な形態のイレウス、尿 失禁、Ｃｒｏｈｎ病； 異常な、飲料及び食物摂取障害、例えば肥満、食欲不振、病的飢餓及び代謝障 害； 性的不能と生殖障害に関連した疾患； 炎症に関連した状態又は障害； 呼吸疾患、例えば喘息、喘息に関連した状態、及び気管支収縮；並びに 異常なホルモン放出に関連した疾患、例えば黄体化ホルモン、成長ホルモン、 インスリン及びプロラクチン。米国特許第５，５０４，０９４号を参照のこと。 本発明の化合物の薬剤学的有用性はヒトＮＰＹ１受容体活性に関する下記分析 によって実証される。ヒトＮＰＹ１受容体結合活性の分析 膜の調製物：組換えヒトＮＰＹ Ｙ１受容体を発現するバキュロウイルス感染 Ｓｆ９細胞を４２〜４８時間目に回収して、この時点において５００ｍｌの細胞 懸濁液のバッチを遠心分離によってペレット化した。各ペレットを３０ｍｌの溶 菌緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭ スクロース、０．５μｇ／ｍｌ のロイペプチン、２μｇ／ｍｌのＡｐｒｏｔｏｎｉｎ、２００μＭ ＰＭＳＦ及 び２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、ダウンス(dounce)ホモ ジナイザーを用いて、５０ストローク(stroke)によって穏やかにホモジナイズし た。このホモジネートを５３６ｘｇにおいて４℃で１０分間遠心分離して、核を ペレット化した。上澄み液を新しい管に回収し、同じ緩衝剤中で２回、４８，０ ００ｘｇにおいて４０分間遠心分離した。最終的ペレットを５ｍＭ ＥＤＴＡを 含有するＰＢＳ １０ｍｌ中にダウンス・ホモジナイゼーションによって再懸濁 させて、−８０℃においてアリコートとして貯蔵した。 ［125Ｉ］ＰＹＹ結合分析：精製した膜をＰＢＳによって洗浄し、結合緩衝剤 ［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ＨＣｌ）、５ｍＭ ＫＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、２ ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） 、ｐＨ７．４］中に穏やかにピペッティングすることによって再懸濁させた。膜 （５μｇ）をシリコーン化（Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ，Ｓｉｇｍａ）ポリプロピレン 管中に、競合分析のための０．０５０ｎＭ［125Ｉ］ＰＹＹ（ブタ）又は飽和分 析のための０．０１０〜０．５００ｎＭ［125Ｉ］ＰＹＹ（ブタ）の他に、加え た。 受容体アフィニティに対するグアニンヌクレオチド効果を評価するために、ＧＴ Ｐを１００μＭの最終濃度で加えた。低温のディスプレイサー(displacer)を１ ０-12Ｍ〜１０-6Ｍ濃度で加えて、０．２５０ｍｌの最終量を得た。非特異的結 合が１μＭ ＮＰＹ（ヒト）の存在下で測定され、これは総結合の１０％未満を 占めた。室温における２時間のインキュベーション後に、迅速な真空濾過によっ て反応を停止させた。サンプルを予め濡らした(presoaked)ＧＦ／Ｃ Ｗｈａｔ ｍａｎフィルター（１．０％ポリエチレンエミン(polyethylenemine)，２時間） 上で濾過して、ＢＳＡを含まない冷結合緩衝剤 ５ｍｌによって２回すすぎ洗い した。残留する結合放射能をガンマーカウンティング(gamma counting)によって 測定した。Ｂｍａｘ、Ｋｄ及びＫｉを推定するために、結合実験の結果をＳｉｇ ｍａＰｌｏｔソフトウェア（Ｊａｎｄｅｌ）を用いて分析した。 一般式Ｉの化合物は、慣用的な非毒性の薬剤学的に受容されるキャリヤー、ア ジュバント及びビヒクルを含有する投与量単位製剤(dosage unit formulation) として経口的に、局所的に、非経口的に、吸入若しくは吹き付け(spray)によっ て、又は直腸から投与することができる。本明細書で用いる非経口的なる用語は 、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内(intrasternal)注射又は注入法を包含する 。さらに、一般式Ｉ化合物と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤製剤 が提供される。１種類以上の一般式Ｉ化合物が１種類以上の薬剤学的に受容され るキャリヤー及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントと、必要な場合には、さ らに他の有効成分と共に存在することができる。一般式Ｉ化合物を含有する薬剤 組成物は、例えば錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性若しくは油性懸濁液、分 散可能な粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬質若しくは軟質カプセル、又はシ ロップ若しくはエリキシル剤として経口用に適した形状であることができる。 経口用に予定された組成物は、薬剤組成物を製造するための当該技術分野に公 知の任意の方法によって製造することができ、このような組成物は、薬剤学的に 優良で、風味がよい製剤を提供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤及び 保存剤から成る群から選択された１種類以上の作用剤を含有することができる。 錠剤は、錠剤製造のために適した、非毒性の薬剤学的に受容される賦形剤との混 合物として有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭 酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不 活性な希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギン酸のような、顆粒形成(granu lating)及び崩壊剤；例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤； 及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤 であることができる。錠剤は被覆されないことも、又は胃腸管における崩壊と吸 収を遅延させて、長い期間にわたる持続作用を与えるために、公知の方法によっ て被覆されることもできる。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリ ルジステアレートのような時間遅延物質(time delay material)を用いることが できる。 経口用製剤は、有効成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくは カオリンのような不活性固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとし て、又は有効成分が水若しくは、例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ 油のような油性媒質と混合混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提示され ることもできる。 水性懸濁液は水性懸濁液を製造するために適した賦形剤との混合物として活性 物質を含有する。このような賦形剤は例えばナトリウムカルボキシメチルセルロ ース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムのような懸濁 化剤である；分散剤又は湿潤剤は天然生成ホスファチド、例えばレシチン、又は アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステア レート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキ シトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチ レンソルビトールモノオレエート；又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシト ール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエ チレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液は１種類以上 の保存剤、例えばエチル若しくはｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、 １種類以上の着色剤、１種類以上のフレーバー剤、及び１種類以上の甘味剤、例 えばスクロース若しくはサッカリンを含有することもできる。 油性懸濁液は有効成分を例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくはヤシ油 のような植物油中に、又は例えば液体パラフィンのような鉱油中に懸濁させるこ とによって製造することができる。油性懸濁液は例えばみつろう、硬質パラフィ ン又はセチルアルコールのような濃稠化剤(thickening agent)を含有することが できる。上述したような甘味剤と、フレーバー剤とを加えて、風味のよい経口製 剤を提供することができる。これらの組成物は例えばアスコルビン酸のような酸 化防止剤の添加によって保存することができる。 水の添加によって水性懸濁液の製造に適した分散可能な粉末と顆粒は、分散剤 若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種類以上の保存剤との混合物として有効成分を 与える。適当な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤は既に上述したものによって 例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在す ることができる。 本発明の薬剤組成物は水中油滴エマルジョンの形状であることもできる。油相 は例えばオリーブ油若しくは落花生油のような植物油又は例えば液体パラフィン のような鉱油又はこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤は天然生成 ガム、例えばアラビアゴム若しくはトラガカントガム、天然生成ホスファチド、 例えば大豆、レシチン、脂肪酸とヘキシトール、無水物とから誘導されるエステ ル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エス テルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタン モノオレエートであることができる。エマルジョンは甘味剤とフレーバー剤とも 含有することができる。 シロップとエリキシル剤とは例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソ ルビトール又はスクロースのような甘味剤によって製造することができる。この ような製剤は鎮痛薬(demulcent)、保存剤、フレーバー剤及び着色剤をも含有す ることができる。薬剤組成物は無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形状であ ることもできる。この懸濁液は上述したような、適当な分散剤若しくは湿潤剤及 び懸濁化剤を用いて公知技術に従って製造することができる。無菌の注射可能な 製剤は非毒性の非経口的に受容される希釈剤又は溶媒中の無菌で注射可能な溶液 又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。使用 可 能である適当なビヒクル及び溶媒には、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、等張性塩化ナト リウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁化媒質として慣用 的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含 めた、任意の刺激の少ない(bland)不揮発性油を用いることができる。さらに、 例えばオレイン酸のような脂肪酸が注入可能な薬剤の製造に用いられる。 一般式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための座薬の形状で投与することも できる。これらの組成物は薬物に、常温では固体であるが直腸温度では液体であ るので直腸中で溶融して薬物を放出する、適当な無刺激性の賦形剤を混合するこ とによって製造することができる。適当な物質はカカオバター及びポリエチレン グリコールである。 一般式Ｉ化合物は無菌媒質中で非経口的に投与することができる。薬物は、用 いるビヒクル及び濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁又は溶解することができる 。有利なことには、例えば局所麻酔薬、保存薬及び緩衝剤のようなアジュバント をビヒクル中に溶解することができる。 体重１ｋｇあたり１日につき約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇのオーダーの投与量 レベルが上記状態の治療に有用である（約０．５ｍｇ〜７ｇ／患者／日）。キャ リヤー物質と組み合わせて、一回投与量形を製造することができる有効成分量は 、治療されるホストと特定の投与形式とに依存して変化する。投与量単位形は一 般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。 しかし、任意の特定の患者に対する特定の投与量レベルが、用いる特定化合物 の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、ダイエット(diet)、投与時間、投 与経路、排出速度、薬物組合せ、治療を受ける特定疾患の重症度を含めた、多様 なファクターに依存する。 スキーム１では、本発明の化合物の製造を説明する。本発明によって包括的に 含まれる化合物を製造するために出発物質が変化し、付加的工程が用いられうる ことは、当業者によって理解されるであろう。 出発物質は商業的に入手可能であるか、又は通常に熟練した化学者に公知の方 法によって製造することができる。 スキーム１ スキーム中、 ＡはＡｒＮ又はＡｒＣＮであり、式中Ａｒは、置換されないか、又はハロゲン 、ヒドロキシ又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキルによって一 置換又は二置換される、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若し くは３−チエニル、２−、４−若しくは５−ピリミジルであり； Ｂは硫黄、酸素、ＮＲ5又はＣＲ5Ｒ6であり； ｎは１、２又は３であり； ｍは２、３又は４であり； Ｒ1とＲ2は同じ又は異なる基であり、水素、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数 １〜６の低級アルキルを表し； Ｒ3とＲ4は同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６の低級アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルコキシを 表し； Ｒ5は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル、フェニル、２−、 ３−若しくは４−ピリジル、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アル キルを有するフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジルを表し； Ｒ6は水素、ヒドロキシル、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低 級アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルコキシ、フェニル、 ２−、３−若しくは４−ピリジル、フェニルオキシ、２−、３−若しくは４−ピ リジルオキシ、又は−（ＣＨ2）r−Ａ’−（ＣＨ2）q−Ｂ’（式中、ｒは０〜５ であり、ｑは１〜５であり、Ａ’は直接結合、酸素又は硫黄であり、Ｂ’は水素 、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭 素数１〜６の低級アルコキシ、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、フ ェニルオキシ、２−、３−若しくは４−ピリジルオキシ、カルボキシル、カルボ アルコキシ、非置換カルボキサミド、モノ若しくはジアルキルカルボキサミド、 アミノ、又はモノ若しくはジアルキルアミノである）を表す。 本発明を下記実施例によってさらに説明するが、これらの実施例を、本発明を 範囲又は要旨において実施例中に記載される特定の方法及び化合物に限定するも のと解釈すべきではない。 実施例Ｉ Ｎ−フェニルピペラジン（３７ｍｌ，４０ｇ，２４５ｍｍｏｌ）を３００ｍｌ の水中に懸濁させた。１０％ＨＣｌを用いて、ｐＨを３〜４に調節した。４−メ チルシクロヘキサノン（３０ｍｌ，２７ｇ，２４４ｍｍｏｌ）を加え、次にＫＣ Ｎ（１６ｇ，２４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において１５時間撹拌し 、この時間中に生成物は凝固した。生成物を濾過によって回収し、水によって洗 浄し、次に真空オーブン中で５０℃において一晩乾燥させて、５８ｇ（８４％収 率）の所望の生成物をジアステレオマーの約２：１混合物として得た。Ｔｉｃ Ｒｆ＝０．２５と０．３（９：１、ヘキサン／酢酸エチル）。 実施例ＩＩ ３［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリド（１０ ０ｍｌ，０．１ｍｏｌ）の１モルＴＨＦ溶液を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１ −シアノ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキ サン（１０ｇ，０．０３５ｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を６５℃に ２時間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の滴加によって止めた。この マグネシウム塩を濾過し、ＴＨＦによってすすぎ洗いし、濾液を減圧下で濃縮し た。残渣をＥｔＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解し、５％ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）を加 え、混合物を室温において３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で 濃縮した。残渣をＨ2Ｏ中に懸濁させ、１０Ｎ ＮａＯＨによって塩基性にして 、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）によって抽出した。一緒にした抽出物をＨ2Ｏ（１Ｘ）と ブライン（１Ｘ）とによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧濃 縮した。残渣をシリカゲルに通して濾過し（１：４／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、 濃縮して、淡黄色固体を得た。イソプロピルアルコールからの再結晶によって１ −（３−アミノフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４− メチル−シクロヘキサン（シス異性体）の白色針状結晶を３８％収率で得た。Ｍ Ｐ＝１４２〜１４４℃。実施例ＩＩＩ 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中の１−（３−アミノフェニル）−１−（４−フェ ニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサン（シス異性体，９０ｍ ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ） との溶液を氷浴を用いて０℃にした。ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ，１６０ μｌ）を滴加し、生成した混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下、０℃において３０分間撹 拌した。３−アミノキノリン（４５ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）を固体として加 え、反応を室温にさせた。反応の終了（３−アミノキノリンの消失）時に、混合 物を等量のＣＨ2Ｃｌ2によって希釈し、Ｈ2Ｏによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4）、濃縮して、粗尿素を得た。シリカゲルクロマトグラフィーは純粋なＮ −［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シクロヘキシ ル］フェニル］−Ｎ’−３−キノリニル尿素（シス異性体）を乳白色固体として 得た。乾燥ＭｅＯＨ中の遊離塩基に過剰な飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ溶液を加える ことによって、ＨＣｌ塩を製造した。この均質な溶液を濃縮して、固体を得て、 これをＥｔＯＡｃによって洗浄した。ｍｐ＝１８０〜１８１℃。実施例ＩＶ 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中の１−（３−アミノフェニル）−１−（４−フェ ニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサン（シス異性体，１１６ ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１６μｌ，０．８３ｍｍｏ ｌ）との溶液を氷浴を用いて０℃にした。ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ，１ ８１μｌ）を滴加し、生成した混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下、０℃において３０分 間撹拌した。６−アミノキノリン（５３ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）を固体とし て加え、反応を室温にさせた。反応を一晩撹拌し、等量のＣＨ2Ｃｌ2によって希 釈し、Ｈ2Ｏによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、粗尿素を得 た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）は 、純粋なＮ−［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シ クロヘキシル］フェニル］−Ｎ’−６−キノリニル尿素（シス異性体）を乳白色 固体として得た。乾燥ＭｅＯＨ中の遊離塩基に過剰な飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣＩ溶 液を加えることによって、ＨＣｌ塩を製造した。この均質な溶液を濃縮して、白 色固体を得て、これをＥｔＯＡｃによって洗浄した。ｍｐ＝１８５〜１８７℃。実施例Ｖ 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の１−（３−アミノフェニル）−１−（４−フ ェニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサン（シス異性体，２０ ５ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０５μｌ，１．４７ｍｍ ｏｌ）との溶液を氷浴を用いて０℃にした。ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ， ３６５μｌ）を滴加し、生成した混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下、０℃において３０ 分間撹拌した。３−フルオロアニリン（６８μｌ，０．７０５ｍｍｏｌ）をシリ ンジから加え、反応を室温にさせた。３時間後に、混合物を等量のＣＨ2Ｃｌ2に よって希釈し、Ｈ2Ｏによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、粗 尿素を得た。残渣にエーテルを加えて磨砕し、得られた固体を焼結ガラスロート によって回収し、エーテルによって洗浄した。分取プレートクロマトグラフィー （５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋なＮ−［３−［４−メチル−１ −（４−フェニル−１−ピペラジニル）シクロヘキシル］フェニル］−Ｎ’−３ −フルオロフェニル尿素（シス異性体）を乳白色固体として得た。乾燥ＭｅＯＨ 中の遊離塩基に過剰な飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ溶液を加えることによって、ＨＣ ｌ塩を製造した。この均質な溶液を濃縮して、固体を得て、これをＥｔＯＡｃに よって洗浄し、真空下で乾燥させた。ｍｐ＝１４９〜１５１℃。 実施例ＶＩ 下記化合物を本質的に実施例Ｉ〜Ｖに述べた方法によって製造した： （ａ）Ｎ−［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シ クロヘキシル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジル尿素・三塩酸塩（シス異性体： 化合物４）．ｍｐ＝１６９〜１７１℃． （ｂ）Ｎ−［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シ クロヘキシル］フェニル］−Ｎ’−３−ピリジル尿素・三塩酸塩（シス異性体： 化合物５）．ｍｐ＝１８６〜１８８℃． （ｃ）Ｎ−［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シ クロヘキシル］フェニル］−Ｎ’−２−ナフチル尿素・二塩酸塩（シス異性体： 化合物６）．ｍｐ＝１６５〜１６７℃． （ｄ）Ｎ−［３−［３−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シ クロヘキシル］フェニル］−Ｎ’−３−キノリニル尿素・三塩酸塩（トランス異 性体：化合物７）．ｍｐ＝１６８〜１７０℃． （ｅ）Ｎ−［３−［４−メチル−１−（４−（４−フルオロ）フェニル−１− ピペラジニル）シクロヘキシル］フェニル］−Ｎ’−３−キノリニル尿素・三塩 酸塩（シス異性体：化合物８）．ｍｐ＝１７０〜１７２℃． （ｆ）Ｎ−［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シ クロヘキシル］フェニル］−Ｎ’−４−フルオロフェニル尿素・二塩酸塩（シス 異性体：化合物９）．ｍｐ＝１５０〜１５２℃． 本発明と、本発明を製造し、使用する形式及び方法を、本発明が属する技術分 野に熟練した人が本発明を製造し、使用することができるように完全、明確、簡 明かつ正確な用語でここに述べる。上記が本発明の好ましい実施態様を述べたも のであり、請求の範囲に述べるような、本発明の要旨及び範囲から逸脱せずに本 発明において改変を行うことが可能であることを理解すべきである。本発明と見 なされる要旨を特に指摘し、明確に特許請求するために、以下の請求の範囲でこ の明細書を完了する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 295/12 295/12 Ａ 295/14 295/14 Ａ (72)発明者 ペターソン，ジョン・エム アメリカ合衆国コネチカット州06511，ニ ューヘブン，ローレンス・ストリート 193

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の１つは、 であり、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の群の残りの要素は水素であり； 上記式中、Ｙはフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、ナフチル、２−、 ３−、４−若しくは６−キノリル、３−若しくは４−イソキノリル、２−若しく は６−キノキサリル、及び３−（１，８−ナフチリジル）、これらの各々は任意 にハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6ア ルコキシによって一置換又は二置換される、から成る群から選択されるアリール 基であり； ＲOとＲPは同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６のアルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキルを有するアリ ールを表すか、又はＲOとＲPは一緒に−（ＣＨ2）n−（ｎは１、２又は３である ）を表すことができる； Ａｒは好ましくは、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しく は３−チエニル、２−、４−若しくは５−ピリミジル、これらの各々は任意にハ ロゲン、ヒドロキシ、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキルに よって一置換又は二置換される、から成る群から選択されるアリール基であり； Ｂは硫黄、酸素、Ｎ（Ｒ5）又はＣ（Ｒ5）（Ｒ6）であり； ｎは１、２又は３であり； ｍは２、３又は４であり； Ｒ1とＲ2は同じ又は異なる基であり、水素、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数 １〜６の低級アルキルを表し； Ｒ3とＲ4は同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６の低級アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルコキシを 表し； Ｒ5は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル、フェニル、２−、 ３−若しくは４−ピリジル、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アル キルを有するフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジルを表し； Ｒ6は水素、ヒドロキシル、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低 級アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルコキシ、フェニル、 ２−、３−若しくは４−ピリジル、フェノキシ、２−、３−若しくは４−ピリジ ルオキシ、又は−（ＣＨ2）r−Ａ’−（ＣＨ2）q−Ｂ’（式中、ｒは０〜５であ り、ｑは１〜５であり、Ａ’は直接結合、酸素又は硫黄であり、Ｂ’は水素、直 鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数 １〜６の低級アルコキシ、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、フェノ キシ、２−、３−若しくは４−ピリジルオキシ、カルボキシル、カルボアルコキ シ、カルボキサミド、モノ若しくはジアルキルカルボキサミド、アミノ、又はモ ノ若しくはジアルキルアミノである）を表す］ で示される化合物。 ２．式： ［式中、Ａｒはフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３− チエニル、２−、４−若しくは５−ピリミジルであり、これらの各々は任意に、 ハロゲン、ヒドロキシ、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル 又はＣ1−Ｃ6アルコキシによって一置換又は二置換される； Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の１つは、 であり、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の群の残りの要素は水素であり； 上記式中、Ｙは好ましくは、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、ナ フチル、２−、３−、４−若しくは６−キノリル、３−若しくは４−イソキノリ ル、２−若しくは６−キノキサリル、及び３−（１，８−ナフチリジル）、これ らの各々は任意にハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキ ル又はＣ1−Ｃ6アルコキシによって一置換又は二置換される、から成る群から選 択されるアリール基であり； ＲOとＲPは同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６のアルキル、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキルを有するアリ ールを表すか、又はＲOとＲPは一緒に−（ＣＨ2）n−（ｎは１、２又は３である ）を表すことができる； Ｒ1とＲ2は同じ又は異なる基であり、水素、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数 １〜６の低級アルキルを表し； Ｒ3とＲ4は同じ又は異なる基であり、水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜 ６の低級アルキル、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルコキシを 表し； Ｒ9は水素、直鎖若しくは分枝鎖の炭素数１〜６の低級アルキル、又はフェニ ルを表す］ で示される化合物。 ３．Ｎ−［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シ クロヘキシル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジル尿素・三塩酸塩（シス異性体） 、 Ｎ−［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シクロヘキ シル］フェニル］−Ｎ’−３−ピリジル尿素・三塩酸塩（シス異性体）、Ｎ−［ ３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シクロヘキシル］ フェニル］−Ｎ’−２−ナフチル尿素・二塩酸塩（シス異性体）、Ｎ−［３−［ ３−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シクロヘキシル］フェニ ル］−Ｎ’−３−キノリニル尿素・三塩酸塩（トランス異性体）、Ｎ−［３−［ ４−メチル−１−（４−（４−フルオロ）フェニル−１−ピペラジニル）シクロ ヘキシル］フェニル］−Ｎ’−３−キノリニル尿素・三塩酸塩（シス異性体）、 Ｎ−［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シクロヘキ シル］フェニル］−Ｎ’−４−フルオロフェニル尿素・二塩酸塩（シス異性体） 、Ｎ−［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シクロヘ キシル］フェニル］−Ｎ’−３−キノリニル尿素・三塩酸塩（シス異性体）、Ｎ −［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シクロヘキシ ル］フェニル］−Ｎ’−６−キノリニル尿素・三塩酸塩（シス異性体）、又はＮ −［３−［４−メチル−１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）シクロヘキシ ル］フェニル］−Ｎ’−３−フルオロフェニル尿素・二塩酸塩（シス異性体）で ある、請求項１記載の化合物。 ４．過剰な神経ペプチドＹの存在を特徴とする、哺乳動物における生理的状 態を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に有 効量の請求項１、２又は３に記載の化合物を投与することを含む上記方法。 ５．有効量の請求項１、２又は３に記載の化合物と、薬剤学的に受容される キャリヤーとを含む薬剤組成物。 ６．請求項１、２又は３に記載の化合物を含む薬物。 ７．過剰な神経ペプチドＹの存在を特徴とする、哺乳動物における生理的状 態を治療又は予防するための薬剤の製造への、請求項１、２又は３に記載の化合 物の使用。
JP10507101A 1996-07-23 1997-07-18 置換ベンジルアミン誘導体：新規な種類の神経ペプチドｙ１特異的リガンド Ceased JP2000515150A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2229696P 1996-07-23 1996-07-23
US60/022,296 1996-07-23
PCT/US1997/012614 WO1998003492A1 (en) 1996-07-23 1997-07-18 Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2000515150A true JP2000515150A (ja) 2000-11-14

Family

ID=21808865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10507101A Ceased JP2000515150A (ja) 1996-07-23 1997-07-18 置換ベンジルアミン誘導体：新規な種類の神経ペプチドｙ１特異的リガンド

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5962455A (ja)
EP (1) EP0915859B1 (ja)
JP (1) JP2000515150A (ja)
AT (1) ATE230403T1 (ja)
CA (1) CA2261031A1 (ja)
DK (1) DK0915859T3 (ja)
ES (1) ES2186907T3 (ja)
WO (1) WO1998003492A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009519939A (ja) * 2005-12-19 2009-05-21 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
JP2012097093A (ja) * 2004-06-17 2012-05-24 Cytokinetics Inc 心疾患を治療するための置換尿素誘導体

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000515527A (ja) 1996-07-23 2000-11-21 ニューロジェン・コーポレーション 特定のアミド―およびアミノ―置換ベンジルアミン誘導体；新種の神経ペプチドｙ１特異的リガンド
US6693130B2 (en) * 1999-02-18 2004-02-17 Regents Of The University Of California Inhibitors of epoxide hydrolases for the treatment of hypertension
US8815951B2 (en) * 1996-08-13 2014-08-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of epoxide hydrolases for the treatment of inflammation
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
KR100709497B1 (ko) * 1999-03-12 2007-04-20 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 소염제로서 유용한 화합물 및 이의 제조방법
IL139457A0 (en) 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
WO2001053477A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for control of bone formation via modulation of neuropeptide y activity
WO2002004433A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
US7526122B2 (en) * 2001-07-12 2009-04-28 Sony Corporation Information inputting/specifying method and information inputting/specifying device
IL162269A0 (en) 2001-12-05 2005-11-20 Baylor College Medicine Methods and compositions for control of bone formation via modulation of sympathetic tone
JP4943837B2 (ja) 2003-04-03 2012-05-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良インヒビター
EP1620091B1 (en) 2003-05-05 2010-03-31 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2005019167A2 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Amgen, Inc. Melanin concentrating hormone receptor antagonist
NZ546887A (en) 2003-11-03 2009-04-30 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
JP4996926B2 (ja) 2004-02-05 2012-08-08 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規の阻害剤
US20090018092A1 (en) 2004-03-16 2009-01-15 The Regents Of The University Of California Reducing Nephropathy with Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase and Epoxyeicosanoids
WO2006045119A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
JP2008518014A (ja) * 2004-10-27 2008-05-29 ニューロゲン コーポレイション Ｃｂ１拮抗薬としてのジアリール尿素
AU2006213085B2 (en) * 2005-01-10 2011-11-24 Regents Of The University Of California Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to synergize activity of COX and 5-LOX inhibitors
ES2419007T3 (es) 2005-12-15 2013-08-19 Cytokinetics, Inc. Ciertas entidades químicas, composiciones y procedimientos
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
EP1834953A1 (en) 2006-03-14 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
JP2010507587A (ja) * 2006-10-20 2010-03-11 アレテ セラピューティクス， インコーポレイテッド 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
KR101755737B1 (ko) 2009-09-11 2017-07-07 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체
WO2012054093A2 (en) 2010-01-29 2012-04-26 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US10813894B2 (en) 2015-02-20 2020-10-27 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting pain
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
AU2020256166A1 (en) 2019-04-02 2021-10-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845221A (en) * 1988-04-15 1989-07-04 American Home Products Corporation Serotonergic substituted piperazinyl tetralins
EP0395312B1 (en) * 1989-04-22 1999-05-12 JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Piperazine derivatives
BR9509610A (pt) * 1994-11-07 1997-10-28 Pfizer Ligandos específicos de neuropeptideo Y1
IL117997A0 (en) * 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012097093A (ja) * 2004-06-17 2012-05-24 Cytokinetics Inc 心疾患を治療するための置換尿素誘導体
JP2009519939A (ja) * 2005-12-19 2009-05-21 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2186907T3 (es) 2003-05-16
DK0915859T3 (da) 2003-03-03
CA2261031A1 (en) 1998-01-29
US5962455A (en) 1999-10-05
ATE230403T1 (de) 2003-01-15
WO1998003492A1 (en) 1998-01-29
EP0915859A1 (en) 1999-05-19
EP0915859B1 (en) 2003-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000515150A (ja) 置換ベンジルアミン誘導体：新規な種類の神経ペプチドｙ１特異的リガンド
EP0918761B1 (en) Certain amido- and amino-substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptite y1 specific ligands
CA2203878C (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
US5985873A (en) Certain substituted benzylamine derivatives a new class of Neuropeptide-Y1 specific ligands
JP3867196B2 (ja) ＴＮＦ−α産生阻害物質
CN108558831B (zh) 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途
WO1996040660A1 (en) Certain substituted benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide y1 specific ligands
US6407120B1 (en) Neuropeptide Y antagonists
US5900415A (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
JP3717737B2 (ja) 神経ペプチドｙアンタゴニスト
US5914329A (en) Dimesylate salts of neuropeptide Y ligands
EP0790989B1 (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
MXPA99000870A (en) Certain substituteed benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide specific ligands
MXPA97003349A (es) Ligandos especificos del neuropeptido y1
MXPA97009980A (en) Certain substitute bencilamine derivatives: unanueva class of neuropeptide specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040405

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080115

A313 Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313

Effective date: 20080617

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20081014