CN108558831B - 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代吡咯‑4‑烷基胺类化合物及其用途。具体地，本发明提供一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病，式中，各基团定义如说明书中所述。

Description

取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及一种取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途。
背景技术
1999年，Jaquemar等首先在人类肺成纤维细胞中分离出类似锚蛋白跨膜蛋白(ankyrin-like protein)，2003年，Story等发现在小鼠背根神经节中表达一种被称为ANKTM1的锚蛋白，经序列分析发现其是TRP离子通道家族的一员，即TRPA1。TRPA1具有6次跨膜蛋白，其N末端和C末端均在胞内，S5-S6跨膜结构域亲水区形成孔道，特异性结构是其N端存在至少14个锚蛋白重复序列。TRPA1 主要分布在背根神经、三叉神经和迷走神经的初级感觉神经元上，且在肽能和非肽能神经元均有表达。近几年研究表明，在一些非神经细胞上也有TRPA1的表达，如内耳毛细胞、肠嗜铬细胞、血管内皮细胞、牙髓成纤维细胞角质细胞、胰岛细胞等。
TRPA1能够被多种化学物质激活，根据其激活机制可以将其分为亲电性激动剂和非亲电性激动剂，亲电性激动剂大部分是通过与TRPA1通道的N末端半胱氨酸残基的共价修饰来实现激活作用，如异硫氰酸烯丙酯(AITC)是通过可逆的共价结合N端半胱氨酸残基而激活TRPA1引起疼痛，而非亲电激动剂对 TRPA1通道具有一个双向调节的作用，即低浓度表现激活作用，高浓度表现拮抗作用，如薄荷醇、阿扑吗啡、尼古丁等；根据这些刺激物的来源又可以将其分为内源性激动剂和外源性激动剂，内源性激动剂大部分是内源性炎性介质，如氧化应激和硝化应激产物，H2O2、O3、NO、4-羟基壬烯酸(4-HNE)、4-ONE、 4-HHE等，外源性激动剂包括辣椒素、姜醇、香芹酚等天然的辛辣成分和丙烯醛、丁烯醛、催泪瓦斯等环境刺激物及一些全身麻醉药异氟烷、地氟烷等。同时，TRPA1也可以被伤害性冷刺激(＜17℃)和机械性刺激所激活。
近年来的研究发现TRPA1(尤其是TRPA1)通道与疼痛、神经病变等疾病相关。目前，国内研究较少，但国外制药公司已经开发了一系列嘧啶二酮类 TRPA1抑制剂，TRPA1通道也已成为新型镇痛药的研究热点。目前多种技术手段包括RNA干扰、基因敲除等已经明确了在疼痛感受中TRPA1的作用。 TRPA1拮抗剂的急性疼痛和慢性疼痛的1期和2期临床试验正在进行中，以取代传统使用的阿片肽类镇痛药。TRPA1作为镇痛药物的新靶点，必将开拓新型镇痛药的研究方向。对TRPA1通道的功能和作用人们还在不断进行深入的了解，最新研究发现其阻断剂具有抗抑郁和抗焦虑作用。此外，TRPA1还是一个已经被证实了治疗炎症、呼吸障碍(哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病)、与氧化应激有关的瘙痒、降低尿路感染和炎症性肠病的靶标，各大制药公司在这领域非常活跃。
综上，本领域需要开发以TRP为靶点的药物，为目前多种难治性疾病带来新的疗法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以TRP(尤其是TPRA1)为靶点的药物。
本发明的第一方面，提供一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病：
Figure BDA0001689427440000021
其中：
R1为取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基；
R2为取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基；
R3为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12 元杂芳基，或取代或未取代的5-8元杂环基；
X为羰基
Figure BDA0001689427440000031
或砜基
Figure BDA0001689427440000032
除非特别说明，所述的“取代”指基团上的一个或多个(优选1-3个氢原子被取代)氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6 环烷基、C6-C10芳基、苄基、C1-C4烷氧基、-OH、或-NH2。
在另一优选例中，所述药物组合物或制剂中含有0.001-99wt％，较佳地 0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物或制剂的总重量计。
在另一优选例中，所述瞬时受体电位通道蛋白选自下组：TRPC、TRPM、 TRPV、TRPA、TRPML，TRPP，或其组合。
在另一优选例中，所述的瞬时受体电位通道蛋白为TRPA1。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还含有其它活性成分。
在另一优选例中，R1为取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-10 元杂芳基。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-10 元杂芳基。
在另一优选例中，所述的R1为未取代或卤代C6-C10的芳基。
在另一优选例中，所述R3为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、或取代或未取代的C6-C10芳基。
在另一优选例中，R1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；和/或
R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基；和/或
R3选自下组：氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一优选例中，所述的R1选自下组：卤代苯基、苯基、萘基、卤代萘基；和/或
R2选自下组：苯基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、C1-C4烷氧基苯基；和/ 或
所述的R3选自下组：氢、C1-C4烷基、苯基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R1选自下组：卤代苯基、苯基、萘基、卤代萘基。
在另一优选例中，R2选自下组：苯基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、甲氧基苯基。
在另一优选例中，R3选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基。
在另一优选例中，所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐选自下组：
Figure BDA0001689427440000041
在另一优选例中，所述的与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病选自下组：疼痛、炎症、神经病变、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、或炎症性肠病。
在另一优选例中，所述的呼吸障碍选自下组：哮喘、咳嗽、或慢性堵塞性肺病。
在另一优选例中，所述的疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。
本发明第二方面，提供一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001689427440000051
其中：
R1为取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基；
R2为取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基；
R3为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12 元杂芳基，或取代或未取代的5-8元杂环基；
X为羰基或砜基；
除非特别说明，所述的“取代”指基团上的一个或多个(优选1-3个氢原子被取代)氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6 环烷基、C6-C10芳基、苄基、C1-C4烷氧基、-OH、或-NH2；
且所述的化合物不为下式所述的化合物：
Figure BDA0001689427440000052
在另一优选例中，所述的R1、R2、R3各基团的定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，R1不为选自下组的基团：苯基、或单氟代苯基。
在另一优选例中，R2不为选自下组的基团：苯基、或吡啶基。
在另一优选例中，R3不为选自下组的基团：氢、或甲基。
在另一优选例中，所述的化合物不为选自下组的的化合物：
R1为单氟代苯基，R2为吡啶基，R3为甲基；
R1为单氟代苯基，R2为苯，R3为甲基；
R1为苯基，R2为吡啶基，R3为甲基；和
R1为单氟代苯基，R2为吡啶基，R3为氢。
在另一优选例中，R1为取代或未取代的萘基，或卤代苯基，所述卤代苯基为氟代苯基时，氟代苯基不为单氟代苯基。
在另一优选例中，R2为取代的取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的噻吩基、取代的取代或未取代的C1-C6烷氧基苯基。
在另一优选例中，R3为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代C6-C10 芳基、取代或为取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R3为乙基、丙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：
Figure BDA0001689427440000061
本发明的第三方面，提供一种制备本发明第二方面所述式I化合物的方法，所述的方法包括步骤：
Figure BDA0001689427440000071
其中，各式中，R1、R2、R3、和X的定义如本发明第二方面所述：
(1)在溶剂中，在还原剂存在下，化合物(VII)与R3-NH2反应，得到化合物(I)。在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的还原剂选自下组：氰基硼氢化钠。在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
Figure BDA0001689427440000072
(2)在溶剂中，在强碱存在下，化合物(VI)与R2-X-Cl反应，得到化合物(VII)。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的强碱为双三甲基硅基胺基锂。在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
Figure BDA0001689427440000073
(3)在溶剂中，在催化剂、酸性调节剂和氢气存在下，化合物(V)反应，得到化合物(VI)。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的催化剂为镍催化剂。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的镍催化剂为雷尼镍。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
Figure BDA0001689427440000081
(4)在溶剂中，在催化剂、氢气存在下，化合物(IV)反应，得到化合物(V)。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的催化剂为钯/碳催化剂。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
Figure BDA0001689427440000082
(5)在溶剂中，在酸性调节剂存在下，用化合物(III)反应，得到化合物(IV)。
在另一优选例中，所述的酸性调节剂为盐酸。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
Figure BDA0001689427440000083
(6)在溶剂中，在卤化试剂存在下，用化合物R1-C(O)-CH3反应，得到化合物 (II)。
(7)在溶剂中，在腈试剂、碱性调节剂存在下，用化合物(II)反应，得到化合物(III)。
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，卤化试剂为卤化盐。
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，所述的卤化盐为溴化铜。
在另一优选例中，所述的步骤(7)中，所述的腈试剂为丙二腈。
本发明第四方面，提供一种组合物，所述组合物或包括本发明第二方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式I化合物，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型，吸入剂或注射剂。
在另一优选例中，所述的口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等，还包括缓释型或非缓释型剂型。
在另一优选例中，所述的药物组合物可包含药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白活性的方法，所述的方法包括步骤：将瞬时受体电位通道蛋白或表达所述蛋白的细胞与式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性，其中所述的式I化合物如本发明第一方面所述。
本发明的第六方面，提供一种抑制瞬时受体电位通道蛋白的方法，包括步骤：给需要的对象施用如式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中所述的式I化合物如权本发明第一方面所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为化合物I-1、I-3、I-4、I-5、I-8、I-9、I-13和I-15的抑制TRPA1活性的量效关系曲线图。
具体实施方式
经过广泛而深入地研究，首次意外地发现了一类结构如式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐可以显著地抑制TRP(尤其是TRPA1)的活性。实验表明，所述的式I化合物对TRPA1有较好的抑制效果。本发明的式I合物可用于治疗与TRP(尤其是 TRPA1)靶点相关的疼痛、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病等。在此基础上，完成了本发明。
术语
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同。其它类似定义的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，术语“C1-C10烷基”或“C1-C6烷基”或“C2-C6烷基”指具有1-10 或1-6或2-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C10烯基”指具有1个或多个双键的2-10个碳原子的直链或支链烯烃分子少掉一个和双键连接的氢原子形成的烃基，例如乙烯基、 (CH2＝CH-)、(C(CH3)2＝CH-)，或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”或“C3-C8环烷基”指具有3-10或3-8 个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基，或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C4卤代烷基”指具有1-4碳原子的直链或支链烷基- 卤素结果的取代基，卤素，如-CHCl2、-CH2CH2Br、CH2CHCHCl Br，或类似基团。
如本文所用，术语“C6-C20芳基”或“C6-C10芳基”指具有6-20或6-10个碳原子的芳香结构环状基团，例如苯基、萘基，或类似基团。
如本文所用，术语或“5-12元杂芳基”指具有5-12元的单环或稠合多环且环系上具有N、O或S的具有芳香性的基团，例如吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基，或类似基团。
如本文所用，术语或“5-8元杂环基”指具有5-8元的饱和单环或饱和稠合多环且环系上具有N、O或S的基团，例如四氢呋喃基、六氢吡啶基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代”指的是基团上的一个或多个氢被卤素取代。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”、或“式I化合物”可互换使用，是指式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物，在式I化合物中，如果存在手性碳原子，则手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或二者的混合物。
本发明化合物不仅对TRPA1具有抑制作用，对TRP家族中其它成员也有一定的抑制作用。
本发明的化合物为式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001689427440000111
式中，各基团的定义如上所述。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱，氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
瞬时受体电位通道蛋白(TRP)
瞬时受体电位通道蛋白是一类存在于细胞膜上的重要阳离子通道构成的蛋白超家族。瞬时受体电位通道蛋包括多个亚族，如TRPC、TRPM、TRPV、 TRPA、TRPML和TRPP亚族。
研究发现，TRPA1通道蛋白与疼痛、神经病变等疾病相关。此外，已经被证实，TRPA1还是治疗炎症、呼吸障碍(例如哮喘、咳嗽、或慢性堵塞性肺病)、瘙痒、尿路感染和炎症性肠病的靶标。优选地，所述的疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。
用途
本发明还提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白的方法，以及治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病的方法。
本发明的上述式I化合物可用于抑制瞬时受体电位通道蛋白，进而预防或治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病。
在本发明中，与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病的例子包括(但并不限于)：疼痛(急性疼痛或慢性疼痛)、炎症、神经病变、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病。较佳地，所述的呼吸障碍选自下组：哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病。
在一个实施例中，本发明提供了一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白活性的方法，包括：例如在体外培养体系中，将瞬时受体电位通道蛋白或表达所述蛋白的细胞与式I化合物(或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性。
本发明还提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白的方法，该方法可以是治疗性的或非治疗性的。通常，该方法包括步骤：给需要的对象施用本发明的式 I化合物。
优选地，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
组合物和施用方法
本发明提供了一种用于抑制瞬时受体电位通道蛋白活性的组合物。所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、饮料组合物等。
术语“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
除了活性药物成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂等
在本发明中，药物组合物的剂型包括(但不限于)口服制剂、注射剂、外用制剂。代表性的包括(但不限于)：片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明药剂还可与其他协同治疗剂一起使用 (包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，所述安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的式I化合物对瞬时受体电位通道蛋白(尤其是TRPA1)具有显著的抑制效果。
(b)本发明的典型式I化合物具有优良的安全性，毒副作用很小或几乎无毒副作用。
(c)本发明的式I化合物对于与瞬时受体电位通道蛋白(尤其是TRPA1)靶点相关的多种疾病的治疗具有良好的开发应用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
2-溴-1-(2-氟苯基)乙-1-酮(中间体II-1)的制备
Figure BDA0001689427440000141
将3.5克2-氟苯乙酮溶于60毫升乙酸乙酯中，加入11.3克溴化铜，然后加热至80℃反应过夜。待反应完全后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到式II-1化合物，5.2克黄色油状物，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.63–7.55(m,1.8Hz, 1H),7.27(dd,J＝11.3,3.8Hz,1H),7.18(dd,J＝11.5,8.6Hz,1H),4.53(d,J＝2.4Hz, 2H).
实施例2
2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(中间体III-1)的制备
Figure BDA0001689427440000142
将5克中间体II-1溶于40毫升乙醇中，加入1.52克丙二腈，搅拌至充分溶解后，缓慢滴加1.3克氢氧化钾的40毫升水溶液，滴加历时约1小时，然后置于室温下搅拌反应 1小时。待反应完全后，将反应液倒入等体积的水中，充分搅拌，抽滤，保留滤饼，得到式III-1化合物，4.2克白色固体化合物，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.71–7.60(m,1H), 7.32(dd,J＝15.9,8.2Hz,1H),7.23(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),4.39(t,J＝6.6Hz,1H), 3.76(dt,J＝11.9,5.9Hz,2H).
实施例3
2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(中间体IV-1)的制备
Figure BDA0001689427440000151
将2克中间体III-1溶于40毫升盐酸的乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌反应过夜。待反应完全后，减压蒸除溶剂，得到式IV-1化合物，2.1克白色固体，收率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.42–7.23(m,3H), 6.91(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例4
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(中间体V-1)的制备
Figure BDA0001689427440000152
将2克中间体IV-1溶于40毫升甲醇中，加入200毫克10％钯/碳，通入氢气，室温下搅拌反应过夜。待反应完全后，用放有硅藻土的的砂芯漏斗抽滤，滤液浓缩得式V-1 化合物，1.65克白色固体，收率98％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),7.74(s,1H),7.70(td,J＝7.9,1.8 Hz,1H),7.33–7.21(m,3H),6.85(s,1H).
实施例5
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(中间体VI-1)的制备
Figure BDA0001689427440000153
将1克中间体V-1溶于20毫升四氢呋喃、6毫升乙酸和1毫升水的混合溶液中，然后加入1毫升雷尼镍，通入氢气，室温下搅拌反应2小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，得到式VI-1化合物，427毫克白色固体，收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.75(s,1H),7.82(s,1H),7.81– 7.74(m,1H),7.37–7.25(m,3H),6.90(s,1H).
实施例6
5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(中间体VII-1)的制备
Figure BDA0001689427440000161
将200毫克中间体溶VI-1于15毫升无水四氢呋喃中，降温至0℃，然后滴加1.3毫升1M双三甲基硅基胺基锂，滴加完毕后于0℃继续反应30分钟后，再加入213毫克吡啶-3-磺酰氯，然后于0℃下保温反应5分钟后，移至室温继续反应1小时。反应结束后，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，浓缩除去反应液中的四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到式VII-1 化合物，237毫克白色固体，收率68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.93(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.65– 8.58(m,2H),7.98(ddd,J＝8.2,2.4,1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),7.60– 7.52(m,1H),7.26–7.19(m,2H),7.15(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.73(d,J＝1.7Hz,1H).
实施例7
N-甲基-1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺(化合物I-1)的制备
Figure BDA0001689427440000162
将230毫克中间体VII-1和43毫克甲胺溶于15毫升甲醇中，加入66毫克氰基硼氢化钠，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加入少量水淬灭反应，浓缩除去体系中的甲醇，残余物中加入适量水，并用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，残余物经硅胶柱层析分离得到式I-1化合物，137毫克白色固体，收率57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.68(m,1H),7.45–7.37(m,2H),7.33(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.21–7.11(m, 2H),7.04(t,J＝8.9Hz,1H),6.29(d,J＝1.4Hz,1H),3.65(s,2H),2.47(s,3H).ESI-MS m/z346.1[M+H]+。
实施例8
N-甲基-1-[5-(2-氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺(化合物I-2)的制备
Figure BDA0001689427440000171
除了将吡啶-3-磺酰氯替换为苯磺酰氯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到145毫克白色固体式I-2化合物，收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,2H), 7.52–7.47(m,1H),7.47–7.40(m,3H),7.25–7.16(m,2H),7.09(td,J＝7.5,1.7Hz, 1H),6.33(d,J＝1.7Hz,1H),3.53(s,2H),3.44(s,1H),2.26(s,3H).ESI-MS m/z 345.1 [M+H]+。
实施例9
N-甲基-1-[5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺(化合物I-3)的制备
Figure BDA0001689427440000172
除了将2-氟苯乙酮替换为苯乙酮外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1～7，得到150毫克白色固体式I-3化合物，收率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.62–7.55(m,1H),7.42(s,1H),7.41–7.35(m,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),7.26– 7.19(m,3H),6.24(s,1H),3.68(s,2H),2.47(s,3H).ESI-MS m/z 328.1[M+H]+。
实施例10
[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺(化合物I-4)的制备
Figure BDA0001689427440000181
除了将甲胺替换为氨的甲醇溶液外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得到110毫克白色固体式I-4化合物，收率32％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.58(d,J＝2.3Hz, 1H),8.21(s,2H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.64(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H), 7.54(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),7.24(dd,J＝12.7,6.0Hz,2H),7.15–7.05(m,1H),6.53 (s,1H),3.91(s,2H).ESI-MS m/z 332.1[M+H]+。
实施例11
N-{[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}乙胺(化合物I-5)的制备
Figure BDA0001689427440000182
除了将甲胺替换为乙胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得到167毫克白色固体式I-5化合物，收率64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83–8.71(m,1H),8.61(s,1H),7.72(dd,J＝8.1, 1.6Hz,1H),7.50–7.36(m,2H),7.33(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H),7.15(p,J＝7.5Hz,2H), 7.04(t,J＝8.9Hz,1H),6.32(s,1H),3.71(s,2H),2.73(q,J＝7.1Hz,2H),1.18(t,J＝ 7.1Hz,3H).ESI-MS m/z 360.1[M+H]+。
实施例12
N-甲基-1-[5-(2-氟苯基)-1-(喹啉-4-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺(化合物I-6)的制备
Figure BDA0001689427440000191
除了将吡啶-3-磺酰氯替换为4-喹啉磺酰氯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到163毫克白色固体式I-6化合物，收率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.54(dd,J＝8.4, 1.5Hz,1H),8.37(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.69(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H), 7.65–7.56(m,2H),7.40(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.11–7.00(m,2H),6.95(td,J＝7.4, 1.4Hz,1H),6.33(d,J＝1.3Hz,1H),3.71(s,2H),2.36(s,3H).ESI-MS m/z 396.1 [M+H]+。
实施例13
N-{[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}苯胺(化合物I-7)的制备
Figure BDA0001689427440000192
除了将甲胺替换为苯胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得到177毫克白色固体式I-7化合物，收率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.67–7.61(m,1H),7.44–7.36(m,2H),7.30(dd,J＝7.8,5.2Hz,1H),7.22–7.12(m, 4H),7.05(t,J＝9.0Hz,1H),6.76(t,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝7.7Hz,2H),6.28(d,J ＝1.8Hz,1H),4.20(s,2H).ESI-MS m/z 408.1[M+H]+。
实施例14
N-{[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}环己胺(化合物I-8)的制备
Figure BDA0001689427440000201
除了将甲胺替换为环己胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得到134毫克白色固体式I-8化合物，收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz, 1H),7.93–7.83(m,1H),7.62(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),7.30–7.19 (m,2H),7.14(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.41(d,J＝1.7Hz,1H),3.62(s,2H),3.55(s,1H), 2.40–2.29(m,1H),1.82(d,J＝11.9Hz,2H),1.76–1.60(m,2H),1.27–0.95(m,6H). ESI-MS m/z 414.2[M+H]+。
实施例15
N-甲基-1-[5-(萘-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺(化合物I-9)的制备
Figure BDA0001689427440000202
除了将2-氟苯乙酮替换为1-萘乙酮外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1～7，得到187毫克白色固体式I-9化合物，收率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.50–7.44(m,1H),7.42 –7.36(m,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,2H),7.18(d,J＝3.7Hz,2H),6.94(dd,J＝8.0,4.8 Hz,1H),6.34(d,J＝1.6Hz,1H),3.74(s,2H),2.54(s,3H).ESI-MS m/z 378.1[M+H]+。
实施例16
{2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基}(吡啶-3-基)甲酮(化合物I-10)的制备
Figure BDA0001689427440000211
除了将吡啶-3-磺酰氯替换为吡啶-3-甲酰氯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到105毫克白色固体式I-10化合物，收率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.51(m,1H),7.43(t,J＝4.3Hz,2H),7.40– 7.33(m,4H),7.12–7.08(m,1H),6.99(t,J＝8.7Hz,1H),6.37(d,J＝1.8Hz,1H),3.80 (s,2H),2.51(s,3H).ESI-MS m/z 310.1[M+H]+。
实施例17
N-{[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}丙-1-胺(化合物I-11) 的制备
Figure BDA0001689427440000212
除了将甲胺替换为丙胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得到143毫克白色固体式I-11化合物，最后一步收率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.83–7.74(m,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.16–7.09(m,2H), 7.02(t,J＝8.9Hz,1H),6.40(d,J＝1.9Hz,1H),4.23(s,1H),4.01(s,2H),2.92–2.82 (m,2H),1.83–1.68(m,2H),0.97(dd,J＝9.3,5.5Hz,3H).ESI-MS m/z 374.1[M+H]+。
实施例18
N-{[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}环戊胺(化合物I-12)的制备
Figure BDA0001689427440000221
除了将甲胺替换为环戊胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得到146毫克白色固体式I-12化合物，收率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.59(d,J＝2.0Hz, 1H),7.88(ddd,J＝8.2,2.4,1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(ddd,J＝8.2,4.9,0.7Hz,1H), 7.58–7.49(m,1H),7.30–7.20(m,2H),7.13(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.48(d,J＝1.8 Hz,1H),3.87(s,2H),3.34–3.23(m,1H),1.94–1.77(m,2H),1.77–1.58(m,2H),1.48 (d,J＝19.5Hz,4H).ESI-MS m/z 400.1[M+H]+。
实施例19
N-{[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}环戊胺(化合物I-13)的制备
Figure BDA0001689427440000222
除了将甲胺替换为环丁胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得到129毫克白色固体式I-13化合物，收率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.76–7.65(m,1H),7.45–7.35(m,2H),7.32(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.21–7.10(m, 2H),7.04(t,J＝8.9Hz,1H),6.27(d,J＝1.7Hz,1H),3.58(s,2H),3.34–3.22(m,1H), 2.28–2.14(m,2H),1.75–1.65(m,4H).ESI-MS m/z 386.1[M+H]+。
实施例20
N-甲基-1-{5-(2-氟苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲胺(化合物 I-14)的制备
Figure BDA0001689427440000231
除了将吡啶-3-磺酰氯替换为4-甲氧基苯磺酰氯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到192毫克白色固体式I-14化合物，收率47％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.57–7.47(m,1H),7.41 –7.34(m,2H),7.29–7.17(m,2H),7.13–7.01(m,3H),6.41(d,J＝1.8Hz,1H),3.95(s, 2H),3.83(s,3H),3.38(s,1H),2.52(s,3H).ESI-MS m/z 375.1[M+H]+。
实施例21
N-甲基-1-[5-(2-氟苯基)-1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺(化合物I-15)的制备
Figure BDA0001689427440000232
除了将吡啶-3-磺酰氯替换为2-噻吩磺酰氯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到96毫克白色固体式I-15化合物，收率44％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.43– 7.35(m,1H),7.24–7.16(m,2H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝8.9Hz,1H),6.95 (dd,J＝4.9,4.0Hz,1H),6.41(d,J＝1.7Hz,1H),3.82(s,2H),2.50(s,3H).ESI-MS m/z 351.1[M+H]+。
实施例22
瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的抑制活性的测试实验
在本实施例中，对实施例1-21中制备的化合物(I-1～I-15)进行活性测试。方法如下：
通过IonWorks Barracuda(IWB)自动化膜片钳检测的测试方法：稳定表达mTRPA1的HEK293细胞，用含有15g/mL Blasticidin S HCl、200g/mL Hygromycin B和10％FBS 血清的DMEM培养基，置于T175的培养瓶中，放入37℃，5％CO2的培养箱中培养，待细胞密度生长到～80％时，移走培养液，用无钙镁的磷酸缓冲液(PBS)冲洗一遍，加入3mL的Trypsin消化2分钟，加入7mL培养液终止消化。将细胞收集到15mL的离心管中以800转/每分钟离心3分钟，去除上清液后将细胞加入适当体积的细胞外液重悬，使细胞密度控制在2-3×106/mL并用于IWB实验。细胞外液配方(mM)：140NaCl,5 KCl,1MgCl2,10HEPES,0.5EGTA,10Glucose(pH 7.4)；细胞内液配方(mM)：140 CsCl,10HEPES,5EGTA,0.1CaCl2,1MgCl2(pH 7.2)。两性霉素B与实验当天用 DMSO新鲜配制成28mg/mL，再用细胞内液配制成0.1mg/mL的终浓度。
IWB实验使用population patch clamp(PPC)板，全部检测过程由仪器自动完成，即在PPC板的384孔中加入细胞外液，并在PPC板下即plenum内加入细胞内液后，加入6L 的细胞液进行封接测试，最后将plenum中的细胞内液换成含两性霉素B的细胞内液，使封接的细胞穿孔后形成全细胞记录模式。记录TPRA1电流的采样频率为10kHz，细胞钳制在0mV，电压刺激命令(channel protocol)为一个300ms从-100mV到+100mV的斜坡(ramp)电压，每10s给予此电压刺激，mTRPA电流由300M AITC诱发。
数据记录和电流幅度测量导出由IWB软件完成(version 2.5.3，MolecularDevices Corporation，Union City，CA)。封接阻抗低于20MΩ的孔将不记录数据统计。原始电流数据由软件进行漏减矫正，TRPA1电流幅度在+100mV时测得。实验的每块PPC板都将有一个HC030031的剂量效应数据作为阳性对照，如HC030031的IC50值超过以往每块板上得到的IC50平均值的3倍时，将进行复测。化合物剂量效应曲线和IC50由 GraphPad Prism 5.02(GraphPad Software,San Diego,CA)进行拟合计算。
实验结果
对本发明的化合物通过IonWorks Barracuda(IWB)自动化膜片钳检测的测试方法，进行IC50测试，活性数据如表1所示，部分代表性化合物的抑制TRPA1活性的量效关系如图1所示。
表1.对TRPA1的抑制活性数据(IC50,μM)
化合物编号 IC<sub>50</sub>,μM 化合物编号 IC<sub>50</sub>,μM 化合物编号 IC<sub>50</sub>,μM
I-1 3.16 I-6 8.63 I-12 5.42
I-2 5.15 I-8 3.90 I-13 3.81
I-3 1.99 I-9 4.22 I-14 6.63
I-4 1.82 I-10 25 I-15 2.85
I-5 2.02 I-11 8.62
结果表明，本发明的化合物均表现出强效的TRPA1抑制活性，其中化合物I-1、 I-3、I-4、I-5、I-8、I-9、I-13和I-15的半数有效抑制浓度小于5μM。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病：
Figure FDA0003064808500000011
所述的式I化合物选自下组：
Figure FDA0003064808500000021
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物包含药学上可接受的载体。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物中含有0.001-99wt％的式I化合物，按组合物的总重量计。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为口服剂型，吸入剂或注射剂。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的瞬时受体电位通道蛋白为TRPA1。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病选自下组：疼痛、炎症、神经病变、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、或炎症性肠病。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的呼吸障碍选自下组：哮喘、咳嗽、或慢性堵塞性肺病。
8.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。
9.一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003064808500000031
所述式I化合物选自下组：
Figure FDA0003064808500000032
10.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求9所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为药物组合物。
12.一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白活性的方法，其特征在于，将瞬时受体电位通道蛋白或表达所述蛋白的细胞与式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性，其中所述的式I化合物如权利要求1中所述。
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