CN111437275B - 一种用于外科手术后抗炎和镇痛的药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及沃诺拉赞或其药学上可接受的盐用于制备外科手术后抗炎和镇痛的药物中的用途，所述药物还可以含有艾瑞昔布。本发明还涉及一种用于外科手术后抗炎和镇痛的药物组合物，所述组合物包含沃诺拉赞或其药学上可接受的盐和艾瑞昔布，所述沃诺拉赞或其药学上可接受的盐和艾瑞昔布的重量比为1～10：10～1。所述沃诺拉赞或其药学上可接受的盐能够增强艾瑞昔布在外科手术后的抗炎和镇痛作用，两者的组合具有协同增效作用。

Description

一种用于外科手术后抗炎和镇痛的药物及其应用
技术领域
本申请属于药物领域，具体涉及用于外科手术后抗炎和镇痛的药物研究的技术领域。
背景技术
手术后50-70％的病人要经历中度以上疼痛川，据专家判断，外科病房术后镇痛的处理并不完善，且60％的住院病人在出院时有疼痛相关问题存在。疼痛不仅导致病人的生理和心理损害，而且还会降低病人的生活质量。尽管疼痛经常出现在我们日常生活中，但其机制尚不清楚，所以成为近十年研究的热点和重点。组织创伤(手术)的反应由伤害感受、炎症及痛觉过敏连锁构成。有害刺激直接和间接作用于神经末梢或组织细胞导致细胞膜发生紊乱，膜磷脂酶AZ(PLAZ)被激活，其水解细胞膜磷脂从而释放大量游离的花生四烯酸。后者在环氧化酶(Cox)的催化下代谢成为血栓素(TXZ、2、TXB2)和前列腺素，前列腺素诱导产生出P物质和伤害性有关肽，引起血管扩张和通透性增高等炎症反应,随即发生痛觉过敏。伤害性感受器致敏引起神经系统功能改变，致使痛闭降低。原发性痛觉敏感为创伤区域内的痛阈降低，而继发性痛觉敏感为创伤部位周围未损伤组织的痛阈降低，是由于神经末梢感受伤害性信息传入中枢过程中某些环节改变所致。这些改变主要通过间接激活脊髓后角的甲基天门冬氨酸(NMDA)受体，产生兴奋现象，促使传入感觉的正反馈信息传入，引起中枢致敏。所有交感神经释放的物质也参与疼痛反应的调节，结果形成过度敏感状态，且持续时间长。
以前，临床对术后病人常按需间断肌注阿片类镇痛药。尽管如此，其中大约75％的病人仍存在中度到重度的术后疼痛，阿片类药物的副作用如恶心、呕吐、困倦和胃肠功能抑制等严重影响其疼痛治疗质量，因此临床开始寻找替代药物。非甾体抗炎药的镇痛效应是通过抑制前列腺素的合成，减轻手术创伤的炎症反应，从而减少局部伤害性感受和疼痛知觉。前列腺素对参与脊髓疼痛传导的P物质和谷氨酸途径(glutamate pathways)有重要强化作用，而伤害感受器对传入神经C纤维的不断刺激，也可提高前列腺素水平。非甾体抗炎药能有效抑制这种反应。前列腺素还参与去甲肾上腺素释放的调节，非甾体抗炎药抑制丘脑对末梢伤害感受器的传入反应，阻止了疼痛兴奋性的放大。这些提示非甾体抗炎药可通过脊髓和中枢机理减轻急性和持续性疼痛。非甾体抗炎药的作用目标也针对多种不涉及前列腺素的机制。这些机制包括对细胞膜的稳定作用，对局部和脊髓细胞内信号系统的调节作用，对局部炎症介质(如缓激肽和组织胺)的抑制作用，以及对能激活疼痛调节途径的神经活性物质(如5-羟色胺和儿茶酚胺)或对能减轻上行性疼痛兴奋性传导的神经活性物质(如犬尿酸)有刺激作用。
近年来发现COX有两种同工酶，即组成性环氧化酶(COX-1)和诱导性环氧化酶(COX-2)，在生理情况下，大多数组织和细胞如胃粘膜、肾脏和血小板COX-1活性占主导，而COX-2由炎症诱导产生。COX-2是非甾体抗炎药的抗炎镇痛的靶酶，COX-1的抑制和非甾体抗炎药的副作用有关，COX-1只在术后早期的疼痛反应中起主要作用。传统的NSAIDS大多属COX非选择性抑制剂，在发挥抗炎、镇痛的同时对胃肠道及肾脏产生不利影响。但是，过度的COX-2选择性，虽然减少了胃肠道副反应的产生，却伴随着心血管事件的发生，如特异性COX-2选择性抑制剂罗非昔布由于心血管事件在上市后被撤回。艾瑞昔布(imrecoxib)是中国医学科学院药物研究所与江苏恒瑞医药股份有限公司根据“适度抑制”COX-2的理念，自主研发选择性COX-2抑制剂，在抑制炎症和疼痛的同时，降低胃肠道刺激和心血管损伤的几率。
富马酸沃诺拉赞为钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，是一种新型的可逆性质子泵抑制剂，药物原型发挥作用，起效迅速，且半衰期长，抑酸作用显著。胃酸分泌是由激素、神经和旁分泌等多因素控制的复杂的生理过程，通过中枢和外周两种机制进行调节。胃酸由胃黏膜上的胃壁细胞分泌，质子泵(H+，K+-ATPase)利用ATP水解产生的能量驱动壁细胞膜两侧H+和K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，是胃酸分泌的最后途径。富马酸沃诺拉赞为新型的P-CAB，通过竞争性、可逆地抑制K+与质子泵的结合，阻滞质子泵的K+与H+交换，从而抑制胃酸分泌。富马酸沃诺拉赞与质子泵的亲和力高，结合时间长。富马酸沃诺拉赞的胃酸抑制作用被认为能够降低非甾体抗炎药引起胃溃疡或十二指肠溃疡等胃肠道副反应。
发明内容
本发明在研究富马酸沃诺拉赞对艾瑞昔布引起的胃肠道副反应的保护作用时，意外的发现，富马酸沃诺拉赞本身也存在一定的抗炎和镇痛作用，并且，在应用于外科手术后的抗炎和镇痛时，将富马酸沃诺拉赞与艾瑞昔布联用，能够显著增强艾瑞昔布的抗炎和镇痛效果，进而完成本发明。
本发明提供了以下内容：
本发明的一个实施方式，提供了沃诺拉赞或其药学上可接受的盐在制备用于外科手术后抗炎和镇痛的药物中的应用。
所述药物沃诺拉赞或其药学上可接受的盐用于增强艾瑞昔布的外科手术后抗炎和镇痛作用。
本发明的另一个实施方式，提供了沃诺拉赞或其药学上可接受的盐和艾瑞昔布的组合在制备用于外科手术后抗炎和镇痛的药物中的应用。
所述艾瑞昔布和沃诺拉赞的重量份为1～10：10～1，优选3：1～1：3，更优选2:1或1：1。
所述沃诺拉赞药学上可接受的盐为富马酸沃诺拉赞。
在另一实施方式中，所述沃诺拉赞或其药学上可接受的盐降低外科手术后患者的疼痛指数。
在另一实施方式中，所述沃诺拉赞或其药学上可接受的盐降低外科手术后患者血清中炎症因子TNF-α、IL-6和COX-2的水平。
在其他实施方式中，所述沃诺拉赞或其药学上可接受的盐和艾瑞昔布的组合用于降低外科手术后患者的疼痛指数。
在其他实施方式中，所述沃诺拉赞或其药学上可接受的盐和艾瑞昔布的组合用于降低外科手术后患者血清中炎症因子TNF-α、IL-6和COX-2的水平。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防和/或治疗外科手术后疼痛和炎症反应的药物组合物。
根据本发明的一个实施方案，提供一种外科手术后抗炎和镇痛的药物组合物，所述药物组合物包含沃诺拉赞或其药学上可接受的盐和艾瑞昔布。
所述沃诺拉赞或其药学上可接受的盐和艾瑞昔布的重量份为1～10：10～1，优选3：1～1：3，更优选1：1。
所述沃诺拉赞药学上可接受的盐为富马酸沃诺拉赞。
本发明其他的实施方案为，提供一种沃诺拉赞或其药学上可接受的盐在制备降低外科手术后使用艾瑞昔布抗炎镇痛所导致的胃肠道粘膜损伤的药物中的应用。
所述胃肠道粘膜损伤为胃溃疡或胃粘膜充血。
所述沃诺拉赞药学上可接受的盐为富马酸沃诺拉赞。
所述药物或药物组合物可以在手术之前、期间或之后施用。本发明的药物或药物组合物可以通过静脉、肌肉或皮下给药的方式施用，也可以通过口服、舌下、透皮等途径施用。
所述沃诺拉赞或其药学上可接受的盐的给药剂量范围可以从1mg/kg至100mg/kg，优选5mg/kg至50mg/kg，更优选5mg/kg、10mg/kg或20mg/kg。所述艾瑞昔布的给药剂量范围可以从1mg/kg至100mg/kg。优选5mg/kg至50mg/kg，更优选10mg/kg或20mg/kg。
所述药物组合物可以制备成胃肠外给药剂型，所述剂型包括注射用溶液剂、注射用冻干粉针剂、注射用脂质体。所述药物组合物也可以制备成口服给药的剂型，所述剂型包括片剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、丸剂、散剂。所述药物组合物也可以制备成经皮给药剂型，所述剂型选自凝胶剂、软膏剂、透皮贴剂。
有益效果
本发明的研究结果表明，质子泵抑制剂富马酸沃诺拉赞不但能够减轻COX-2抑制剂艾瑞昔布的胃肠道副作用，并且，富马酸沃诺拉赞本身也有一定的抗炎和镇痛作用，富马酸沃诺拉赞能够降低外科手术后患者的疼痛指数，降低手术后患者血清炎症因子TNF-α、IL-6和水平。更重要的是，其能够显著增强COX-2抑制剂艾瑞昔布的抗炎和镇痛效果。两者的组合相比于单独使用艾瑞昔布能够更显著降低外科手术后患者的疼痛指数，通过血清学检验，发现富马酸沃诺拉赞和艾瑞昔布的组合显著降低术后炎性因子TNF-α、IL-6和COX-2的水平，对于外科手术后患者的炎症和疼痛反应有显著的抑制效果。
具体实施方式
实施例1富马酸沃诺拉赞对艾瑞昔布引起的大鼠胃粘膜损失的保护作用研究
(一)实验方法：将体重为200～250g的Wistar大鼠随即分为5组，每组10只，即模型对照组，实验高剂量组，实验中剂量组，实验低剂量组和正常对照组。除正常对照组外，均尾静脉注射艾瑞昔布10mg/kg，实验高、中、低剂量组在注射后随即给予富马酸沃诺拉赞20mg/kg、10mg/kg和5mg/kg灌胃。每天给药1次，连续给药1周，正常组不予处理。末次给药后，禁食18h，除正常组外再一次尾静脉注射艾瑞昔布20mg/kg。5h后处死大鼠，结扎幽门和贲门，向胃内注射0.9％NaCl 6ml，20min后沿大弯侧剪开，观察胃粘膜充血、水肿、糜烂、出血和溃疡发生情况。计数溃疡个数，以游标卡尺测量溃疡面直径，评估胃粘膜溃疡指数。
(二)评价标准：局部粘膜轻微充血：±；局部充血发红：+；点状出血：++，片状出血：+++。溃疡评分标准：4个以下小溃疡或溃疡面直径小于0.5mm：1分；4～8个小溃疡或溃疡面直径0.5～1.0mm：2分；9～16个小溃疡或溃疡面直径1.0～2.0mm：3分；16个以上小溃疡或溃疡面直径1.0～2.0mm：4分；溃疡面直径大于4mm：5分；溃疡面直径大于10mm：10分；溃疡面直径大于20mm：15分。
(三)实验结果
正常对照组肉眼观察胃粘膜无充血、糜烂；模型对照组胃粘膜广泛糜烂、充血，大面积溃疡，合并片状出血带。实验低剂量组胃粘膜充血、水肿，部分浅表性溃疡，针尖样出血合并片状出血点；实验中剂量组胃粘膜片状糜烂，片状出血点；高剂量实验组胃粘膜部分充血，偶见点状糜烂。高、中、低剂量组大鼠的胃粘膜损失情况均明显轻于模型组照组，粘膜充血程度减轻。溃疡指数(UI)显著减低(表1)。
表1各组由艾瑞昔布所致胃粘膜损失情况
Figure BDA0002492349510000051
Figure BDA0002492349510000061
与模型对照组比较，*P<0.05,**P<0.01。
实施例2富马酸沃诺拉赞对切口痛大鼠模型的影响
(一)实验分组：体重为200～250g的Wistar大鼠42只，随机分为7组，每组6只，模型组(0.9％生理盐水)，空白对照组(0.9％生理盐水)，沃诺拉赞低剂量组(10mg/kg)，沃诺拉赞高剂量组(20mg/kg)，联合用药一组(沃诺拉赞10mg/kg+艾瑞昔布10mg/kg)、联合用药二组(沃诺拉赞20mg/kg+10mg/kg)、艾瑞昔布组(20mg/kg)。
(二)给药方式
在大鼠手术前30min，各组分别以如下方式给药：沃诺拉赞低剂量组灌胃给药沃诺拉赞10mg/kg；沃诺拉赞高剂量组灌胃给药沃诺拉赞20mg/kg；联合用药一组尾静脉注射艾瑞昔布10mg/kg，随后灌胃给药沃诺拉赞10mg/kg；联合用药二组尾静脉注射艾瑞昔布10mg/kg，随后灌胃给药沃诺拉赞20mg/kg；艾瑞昔布组尾静脉注射给药20mg/kg；模型组造模前给予尾静脉注射给药相同体积生理盐水；空白对照组分别尾静脉注射给药相同体积0.9％的生理盐水不造模。
(三)实验方法
大鼠左后趾部建立起切口痛模型，方法参照Brennan法，注射0.3mg/kg10％水合氯醛于腹腔。麻醉之后，大鼠的左后肢用75％乙醇消毒，纵行切开自足底向趾部约1cm，之后将皮肤与筋膜逐层小心地切开，将足底肌肉分离出来，确保足底肌肉被纵向切割以及其起止和附着完整，用手按压止血之后将皮肤缝合，即可完成切口痛模型。
1、大鼠行为学评分
累计疼痛评分进行的时间选择在术后1h进行，其具体标准为:2分为后足抬起未着地，1分为后足着地不负重，0分为后足着地负重。相隔5min观察1次大鼠的情况，每次观察时间为1min。姿势选取的标准为在这段时间内观察的大鼠最常采用的姿势，以此进行评分，1h的观察结束后，记录累计疼痛评分，即为右后足与左后足之间的评分差。
2、大鼠炎症因子表达
术后3h，大鼠尾静脉取血，离心10min，速率为3000r/min，取上层血清于-20℃的环境下保存待测；完成以上操作后把大鼠麻醉后脱颈处死，在匀浆缓冲液中将操作取得的大鼠腰段的脊髓组织进行匀浆，之后取上清液放置待测。采用酶联免疫吸附试验法检测血清TNF-α、IL-6和COX-2水平。
3、统计方法
统计学方法将观察大鼠所得的资料与数据采用SPSS17.0软件进行统计与分析，数据用均数±标准差
Figure BDA0002492349510000071
表示，采用单因素方差分析方差分析和q检验进行数据分析。
(四)实验结果
1、大鼠累计疼痛评分比较
沃诺拉赞低剂量组、沃诺拉赞高剂量组、联合用药组一组、联合用药二组、艾瑞昔布组切口痛和模型组大鼠累计疼痛评分与空白对照组相比均明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；沃诺拉赞高剂量组、联合用药一组、联合用药二组以及艾瑞昔布组累计疼痛评分与切口痛模型组相比均明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；联合用药一组和联合用药二组明显比起其他单用组的镇痛作用更为显著，与艾瑞昔布组相比有显著性差异(P<0.05)，与沃诺拉赞高剂量组相比有极显著性差异(P<0.01)；联合用药一组和联合用药二组之间没有统计学差异(P>0.05)。结果见表2
表2各组大鼠累计疼痛评分比较(
Figure BDA0002492349510000072
分)
Figure BDA0002492349510000073
与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01；与艾瑞昔布组比较，#P<0.05；与沃诺拉赞高剂量组比较，&P<0.05。
2、大鼠血清炎症因子水平比较
联合用药一组、联合用药二组(P<0.01)、沃诺拉赞高剂量组(P<0.05)、以及艾瑞昔布组(P<0.05)与切口痛模型组相比血清TNF-α、IL-6水平均明显降低，差异具有统计学意义；联合用药一组、联合用药二组(P<0.01)以及艾瑞昔布组(P<0.05)与切口痛模型组相比血清COX-2水平明显降低，差异具有统计学意义。联合用药一组和联合用药二组明显比起其他单用组的血清TNF-α、IL-6和COX-2水平降低更为显著，与艾瑞昔布组相比有显著性差异(P<0.05)；其中，联合用药一组和联合用药二组的TNF-α、IL-6水平降低与沃诺拉赞高剂量组相比有显著性差异(P<0.05)，与沃诺拉赞低剂量组和模型组相比有极显著性差异(P<0.01)；COX-2水平的降低与沃诺拉赞高剂量、低剂量组相比都有极显著性差异(P<0.01)。联合用药一组和联合用药二组之间没有统计学差异(P>0.05)。结果见表3。
表3大鼠血清TNF-α、IL-6和COX-2水平比较
Figure BDA0002492349510000081
Figure BDA0002492349510000082
与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01；与艾瑞昔布组比较，#P<0.05；与沃诺拉赞高剂量组比较，&P<0.05。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (8)

1.沃诺拉赞或其药学上可接受的盐和艾瑞昔布的组合在制备用于外科手术后抗炎和镇痛的药物中的应用，所述沃诺拉赞或其药学上可接受的盐用于增强艾瑞昔布在外科手术后抗炎和镇痛作用，所述艾瑞昔布和沃诺拉赞的重量比为3:1～1:3。
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述艾瑞昔布和沃诺拉赞的重量比为1:2或1:1。
3.根据权利要求1或2的应用，所述沃诺拉赞药学上可接受的盐为富马酸沃诺拉赞。
4.根据权利要求1或2的应用，所述药物降低外科手术后患者的疼痛指数。
5.根据权利要求1或2的应用，所述药物降低外科手术后患者血清中炎症因子TNF-α、IL-6和COX-2的水平。
6.一种用于外科手术后抗炎和镇痛的药物组合物，所述药物组合物包含沃诺拉赞或其药学上可接受的盐和艾瑞昔布，所述艾瑞昔布和沃诺拉赞的重量比为3:1～1:3。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述艾瑞昔布和沃诺拉赞的重量比为1:2或1:1。
8.根据权利要求7的药物组合物，所述沃诺拉赞药学上可接受的盐为富马酸沃诺拉赞。
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