CN112566909B - 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途 - Google Patents

3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

公开了3‑芳氧基‑3‑五元杂芳基‑丙胺类化合物及其用途。具体地公开了一种化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药，所述化合物具有式I结构。所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药对瞬时受体电位通道蛋白(TPR)具有优异的抑制作用，并对瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病具有良好的治疗作用。

Description

3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及一种3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途。
背景技术
疼痛被称为第五大生命体征，是机体组织受到损害的警戒信号。疼痛是患者就医的最常见原因之一，根据持续时间分为急性疼痛(急剧发病，持续时间短，也可呈持续状态)和慢性疼痛(发病缓慢或由急性疼痛转化而来，持续时间长，亦可呈间断发作，很多慢性疼痛查不出明显的损伤)。急性疼痛多是由组织创伤引起的伤害性疼痛，包括手术后疼痛，创伤、烧伤后疼痛，分娩痛，心绞痛、胆绞痛、肾绞痛等内脏痛，骨折痛，牙痛，癌性疼痛等。手术和创伤后疼痛是临床最常见和最急需处理的急性疼痛。慢性疼痛主要包括神经病理性疼痛、痛骨关节炎、慢性腰背痛和血管源性痛等。三叉神经痛、糖尿病性疼痛、坐骨神经痛或带状孢疹后神经痛为神经病理性疼痛的主要类型。神经病理性疼痛全球患病率大约是10％，发病率高，患者群体数量多。在美国有10％-30％的人患有慢性疼痛，造成每年约6350亿美元的社会支出，超过癌症和心脏病的总和。慢性疼痛病因复杂，属难治性疾病，只有不足50％的患者能够通过药物治疗达到有效的镇痛。预计2026年中国神经痛药物总市场规模接近260亿元，离子通道类神经痛药物市场规模超200亿元以上。
传统镇痛药物主要包括阿片类药物和非甾体抗炎药。阿片类药物镇痛作用强，但长期使用易导致耐受性、依赖性和成瘾性，并且有呼吸抑制、中枢镇静等不良反应。非甾体抗炎药仅发挥中等程度镇痛作用，同时具有消化道出血和心脏毒性等反应。近日美国国家安委会发布关于可预防死亡报告显示，美国历史上第一次，阿片类药物过量致死超过了车祸所致死亡人口比例。根据委员会对2017年意外死亡数据的分析，每96名美国人中，就有1名死于阿片类药物过量，而车祸致死的数据为每103名美国人中有1名。阿片类药物滥用已经造成了如今席卷全美国的严重社会危机，因此市场需要新机制的镇痛药物。
TRPA1是TRP离子通道超家族中的一员，TRPA亚家族的唯一成员，属于非选择性阳离子通道，可通透Na+，K+，Ca2+和Mg2+。TRPA1主要分布在背根神经(DRG)、三叉神经(TG)和迷走神经(VG)的初级感觉神经元上。从分布的人体系统来看，TRPA1高表达在外周神经系统、呼吸系统、胃肠系统和泌尿系统，当这些器官组织出现功能异常时，TRPA1通道的表达和功能通常也同步发生异常。TRPA1可以将冷刺激、化学刺激以及机械刺激转化为内向电流，引发一系列生理功能，并参与多种痛觉的形成。炎性痛是某些慢性疾病的共同困扰，临床上尚缺乏很有效的治疗手段。动物实验研究显示，TRPA1参与炎性反应，并在炎性疼痛中发挥重要作用，通过使用TRA1特异性阻断剂，可以明显减轻大鼠炎性疼痛反应。从目前的研究来看，TRPA1在哮喘和咳嗽的发生中扮演重要的作用，诱导哮喘与咳嗽的化合物，无论是细胞内源因子，还是外源因子，都能激活TRPA1。TRPA1的拮抗剂能够减轻哮喘症状，能阻断气道高反应性。通过不同的内脏高敏感动物模型如结肠炎、直结肠扩张或应激，证实TRPA1参与内脏高敏感的调控，在内脏痛中发挥重要作用。神经源性疼痛是由中枢或外周神经系统损伤或者疾病引起的疼痛综合征，主要表现为痛觉过敏、异常痛敏和自发性疼痛等。近年来越来越多的研究显示，TRPA1通道在不同的神经源性疼痛中起到重要作用，例如糖尿病性神经病变和化疗药引起的神经病变等。最近研究还表明，TRPA1在牙痛、偏头痛等疼痛中也有介导作用，通过给予TRPA1的拮抗剂能明显缓解疼痛症状的产生。
TRPA1在人体系统中广泛分布和表达，除以上TRPA1参与的生理功能外，目前已报道的TRPA1抑制剂适应症的开发还涉及到炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、镇咳、止痒、过敏性鼻炎、耳疾病、抗糖尿病、尿失禁等。TRPA1是已经被证实了的多种疾病治疗的新靶点。
因此，考虑到目前疼痛治疗作为临床未满足的需求，以及目前已有治疗药物的存在的诸多问题，本领域迫切需要开发一种针对TRP靶点(尤其是TRPA1靶点)的治疗药物，从而提高疾病的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的以TRP通道为靶点(尤其是TRPA1靶点)的化合物及其用途。
本发明的第一方面，提供一种化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药的用途，用于(a)制备瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)抑制剂；(b)制备预防和/或治疗与瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)相关的疾病的药物；
其中，所述化合物具有式Z结构：
Figure GPA0000299776610000041
式中：
环A为取代或未取代的5-7元碳环、取代或未取代的5-7元杂环、取代或未取代的5-7元杂芳环；
R1和R2各自独立为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；
X为氧原子、硫原子或氮原子；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；
n为1、2或3；
“*”表示化合物的构型为外消旋体；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的1-4个(优选为1、2、3或4个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄基、六元的芳基、五元或六元的杂芳基(优选C5杂芳基)；
其中，所述的杂环、杂芳环和杂芳基各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S杂原子。
在另一优选例中，A为取代或未取代的5-7元碳环和5-7元杂芳环。
在另一优选例中，X为S或O。
在另一优选例中，R1和R2各自独立为氢或取代或未取代C1-C3烷基。
在另一优选例中，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，A为取代或未取代的5元碳环、取代或未取代的6元碳环或取代或未取代的呋喃环。
在另一优选例中，R1和R2各自独立为氢、甲基或乙基。
在另一优选例中，R3为氢原子、氯原子或甲基。
在另一优选例中，n为1。
在另一优选例中，A为5元碳环、6元碳环或呋喃环。
在另一优选例中，n为1、2或3。
在另一优选例中，X为S。
在另一优选例中，环A为呋喃环。
在另一优选例中，含有X的环为噻吩环。
在另一优选例中，所述噻吩环的结构为
Figure GPA0000299776610000051
在另一优选例中，环A并苯环的结构为
Figure GPA0000299776610000052
在本发明中，
Figure GPA0000299776610000053
为基团的连接位点。
在另一优选例中，所述的式Z化合物选自下组
Figure GPA0000299776610000054
Figure GPA0000299776610000061
在另一优选例中，与瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)相关的疾病选自下组：疼痛、癫痫、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病，或其组合。
在另一优选例中，所述的疼痛选自下组：急性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、神经源性疼痛、肌纤维疼痛、头痛、神经疼痛、混合疼痛、癌症引起疼痛，或其组合。
在另一优选例中，所述的急性疼痛为损伤疼痛或术后疼痛。
在另一优选例中，所述的炎性疼痛为慢性炎性疼痛。
在另一优选例中，所述的炎性疼痛为骨关节炎痛或风湿性关节炎痛。
在另一优选例中，所述的头痛为偏头痛或肌紧张性疼痛。
在另一优选例中，所述的神经痛为三叉神经痛、糖尿病性疼痛、坐骨神经痛或带状孢疹后神经痛。
本发明的第二方面，提供一种化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药的用途，用于(a)制备瞬时受体电位通道蛋白(TRP)抑制剂；(b)制备预防和/或治疗与瞬时受体电位通道蛋白(TRP)相关的疾病的药物；
其中，所述化合物具有式I结构：
Figure GPA0000299776610000071
式中：
环A为取代或未取代的5-7元碳环、取代或未取代的5-7元杂环、取代或未取代的5-7元杂芳环；
R1和R2各自独立为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；
X为氧原子、硫原子或氮原子；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；
n为1、2或3；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的1-4个(优选为1、2、3或4个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄基、六元的芳基、五元或六元的杂芳基(优选C5杂芳基)；
其中，所述的杂环、杂芳环和杂芳基各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S杂原子。
在另一优选例中，A为取代或未取代的5-7元碳环和5-7元杂芳环。
在另一优选例中，X为S或O。
在另一优选例中，R1和R2各自独立为氢或取代或未取代C1-C3烷基。
在另一优选例中，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，A为取代或未取代的5元碳环、取代或未取代的6元碳环或取代或未取代的呋喃环。
在另一优选例中，R1和R2各自独立为氢、甲基或乙基。
在另一优选例中，R3为氢原子、氯原子或甲基。
在另一优选例中，n为1。
在另一优选例中，A为5元碳环、6元碳环或呋喃环。
在另一优选例中，n为1、2或3。
在另一优选例中，X为S。
在另一优选例中，环A为呋喃环。
在另一优选例中，含有X的环为噻吩环。
在另一优选例中，所述噻吩环的结构为
Figure GPA0000299776610000081
在另一优选例中，环A并苯环的结构为
Figure GPA0000299776610000082
在本发明中，
Figure GPA0000299776610000083
为基团的连接位点。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
Figure GPA0000299776610000084
Figure GPA0000299776610000091
在另一优选例中，所述的瞬时受体电位通道蛋白(TRP)为TRPA1。
在另一优选例中，与瞬时受体电位通道蛋白(TRP)相关的疾病选自下组：疼痛、癫痫、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病，或其组合。
在另一优选例中，所述的疼痛选自下组：急性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、神经源性疼痛、肌纤维疼痛、头痛、神经疼痛、混合疼痛、癌症引起疼痛，或其组合。
在另一优选例中，所述的急性疼痛为损伤疼痛或术后疼痛。
在另一优选例中，所述的炎性疼痛为慢性炎性疼痛。
在另一优选例中，所述的炎性疼痛为骨关节炎痛或风湿性关节炎痛。
在另一优选例中，所述的头痛为偏头痛或肌紧张性疼痛。
在另一优选例中，所述的神经痛为三叉神经痛、糖尿病性疼痛、坐骨神经痛或带状孢疹后神经痛。
本发明第三方面，提供一种化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药，所述化合物具有式Z结构：
Figure GPA0000299776610000101
式中：
环A为取代或未取代的5-7元碳环、取代或未取代的5-7元杂环、取代或未取代的5-7元杂芳环；
R1和R2各自独立为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；
X为氧原子、硫原子或氮原子；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；
n为1、2或3；
“*”表示化合物的构型为外消旋体；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的1-4个(优选为1、2、3或4个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄基、六元的芳基、五元或六元的杂芳基(优选C5杂芳基)；
其中，所述的杂环、杂芳环和杂芳基各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S杂原子。
在另一优选例中，A为取代或未取代的5-7元碳环和5-7元杂芳环。
在另一优选例中，X为S或O。
在另一优选例中，R1和R2各自独立为氢或取代或未取代C1-C3烷基。
在另一优选例中，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，A为取代或未取代的5元碳环、取代或未取代的6元碳环或取代或未取代的呋喃环。
在另一优选例中，R1和R2各自独立为氢、甲基或乙基。
在另一优选例中，R3为氢原子、氯原子或甲基。
在另一优选例中，n为1。
在另一优选例中，A为5元碳环、6元碳环或呋喃环。
在另一优选例中，n为1、2或3。
在另一优选例中，X为S。
在另一优选例中，环A为呋喃环。
在另一优选例中，含有X的环为噻吩环。
在另一优选例中，所述噻吩环的结构为
Figure GPA0000299776610000111
在另一优选例中，环A并苯环的结构为
Figure GPA0000299776610000112
在本发明中，
Figure GPA0000299776610000113
为基团的连接位点。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
Figure GPA0000299776610000114
Figure GPA0000299776610000121
本发明第四方面，提供一种化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药，所述化合物具有式I结构：
Figure GPA0000299776610000122
式中：
环A为取代或未取代的5-7元碳环、取代或未取代的5-7元杂环、取代或未取代的5-7元杂芳环；
R1和R2各自独立为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；
X为氧原子、硫原子或氮原子；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；
n为1、2或3；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的1-4个(优选为1、2、3或4个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄基、六元的芳基、五元或六元的杂芳基(优选C5杂芳基)；
其中，所述的杂环、杂芳环和杂芳基各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S杂原子。
在另一优选例中，A为取代或未取代的5-7元碳环和5-7元杂芳环。
在另一优选例中，X为S或O。
在另一优选例中，R1和R2各自独立为氢或取代或未取代C1-C3烷基。
在另一优选例中，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，A为取代或未取代的5元碳环、取代或未取代的6元碳环或取代或未取代的呋喃环。
在另一优选例中，R1和R2各自独立为氢、甲基或乙基。
在另一优选例中，R3为氢原子、氯原子或甲基。
在另一优选例中，n为1。
在另一优选例中，A为5元碳环、6元碳环或呋喃环；
在另一优选例中，n为1、2或3。
在另一优选例中，X为S。
在另一优选例中，环A为呋喃环。
在另一优选例中，含有X的环为噻吩环。
在另一优选例中，所述噻吩环的结构为
Figure GPA0000299776610000131
在另一优选例中，环A并苯环的结构为
Figure GPA0000299776610000141
在本发明中，
Figure GPA0000299776610000142
为基团的连接位点。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
Figure GPA0000299776610000143
本发明第五方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括如本发明第三方面和/或本发明第四方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药；和药学上可接受的载体。
本发明第六方面，提供一种制备如本发明第四方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药的方法，所述的方法包括步骤：在惰性溶剂中，将中间体II与R1-NH-R2化合物进行反应，形成所述化合物：
Figure GPA0000299776610000151
其中，X、A、R1、R2、R3和n的定义如本发明第四方面所述。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
Figure GPA0000299776610000152
其中，X、A、R1、R2、R3和n的定义如本发明第四方面所述：
(a)在惰性溶剂中，在缩合剂的存在下，将化合物
Figure GPA0000299776610000153
和(S)-1-(n(R3)-五元芳杂基)-3-氯-丙醇进行反应，形成中间体II；
(b)进行选自下组的任一反应，从而形成化合物I：
(b-1)在惰性溶剂中，将中间体II与R1-NH-R2反应，形成化合物I；或
(b-2)在惰性溶剂中，将中间体II与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行反应，形成中间体III，中间体III进行肼解反应，形成化合物I。
本发明第七方面，提供一种中间体，所述的中间体如具有式II或式III结构：
Figure GPA0000299776610000154
其中，X、A、R3和n的定义如本发明第四方面所述。
本发明第八方面，提供，提供一种制备本发明第七方面所述的中间体的方法，
Figure GPA0000299776610000161
其中，X、A、R3和n的定义如发明第四方面所述；
(1)所述的方法包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，在缩合剂的存在下，将化合物
Figure GPA0000299776610000162
和(S)-1-(n(R3)-五元芳杂基)-3-氯-丙醇进行反应，形成中间体II；
或(2)所述的方法包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，在缩合剂的存在下，将化合物
Figure GPA0000299776610000163
和(S)-1-(n(R3)-五元芳杂基)-3-氯-丙醇进行反应，形成中间体II；和
(ii)在惰性溶剂中，将中间体II与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行反应，形成中间体III。
在另一优选例中，所述的中间体选自下组：
Figure GPA0000299776610000164
本发明第九方面，提供一种体外非治疗性和非诊断性的抑制瞬时受体电位通道蛋白活性的方法，所述的方法包括步骤：在体外培养体系中，将瞬时受体电位通道蛋白或表达所述蛋白的细胞与本发明第三方面和/或第四方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性。
本发明第十方面，提供一种抑制瞬时受体电位通道蛋白或预防和/或治疗与瞬时受体电位通道蛋白(TRP)相关的疾病的方法，所述的方法包括步骤：给需要的对象施用本发明第三方面和/或第四方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药。
在另一优选例中，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
本发明第十一方面，提供一种化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药，所述化合物具有式G结构：
Figure GPA0000299776610000171
式中：
A1为
Figure GPA0000299776610000172
基团；其中，环B为取代或未取代的5-7元碳环、取代或未取代的5-7元杂环、取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的C6-C12芳基；环D为取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的C6-C12芳基；并且当A1为取代或未取代的芳香结构时，A1含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
其中，所述的杂环或杂芳基含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R6和R7各自独立为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C4酰基、取代或未取代的C2-C6酯基，或R6、R7和相连的N原子组成取代或未取代的C3-C7杂环烷基；其中，所述的杂环烷基含有1-2个N原子以及0-1个O或S原子；
X1为碳原子、氧原子、硫原子或氮原子；
Y1为碳原子或氮原子；
X1和Y1中至少一个是为杂原子；
R8为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；
m为1、2、3、4或5；
“*”表示手性碳原子，所述手性碳原子绝对构型为R型和S型；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的一个到四个(优选为1、2、3个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄基、五元或六元的芳基或杂芳基(优选C6芳基或C5杂芳基)。
在本发明中，应当理解的是，在式G结构的化合物中，“*”表示手性碳原子，所述手性碳原子绝对构型为R型和S型指的是外消旋体型。
另一优选例中，A1为
Figure GPA0000299776610000181
在另一优选例中，A1不为萘环。
在另一优选例中，A1为取代或未取代的C6-C12双环杂芳基、取代或未取代的5-6元杂环并苯基、取代或未取代的5-6元杂环并5-6元杂芳基、或取代或未取代的C6-C12苯并脂肪环基。
在另一优选例中，所述的C6-C12双环杂芳基为喹啉基、异喹啉基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基或苯并咪唑酮基。
在另一优选例中，所述的C6-C12苯并脂肪环基包括茚满基、四氢萘基或二氢萘基。
在另一优选例中，A1为取代或未取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、或茚满基。
在另一优选例中，X1和Y1中至少一个为杂原子。
在另一优选例中，X1为S或O。
在另一优选例中，X1为S。
在另一优选例中，所述的杂芳基含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。
在另一优选例中，所述的取代是指被选自下组的一个到四个取代基(优选为1、2、3个)所取代：C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄基、五元或六元的芳基或杂芳基(优选C6芳基或C5杂芳基)。
在另一优选例中，A1为取代或未取代的C6-C12双环杂芳基、取代或未取代的5-6元杂环并苯基、取代或未取代的5-6元杂环并5-6元杂芳基、或取代或未取代的C6-C12苯并脂肪环基。
在另一优选例中，R6和R7各自独立为氢原子、C1-C3烷基、C2-C4酰基；或者R 6、R7和相连的N原子组成羧基或C2-C4酯基取代的四氢吡咯基。
在另一优选例中，R8为氢原子、卤素、取代或未取代的C1-C3烷基。
在另一优选例中，A1为喹啉基、异喹啉基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑酮基、茚满基、四氢萘基或二氢萘基。
在另一优选例中，R6和R7各自独立为氢原子、甲基、乙酰基，或R6、R 7和N原子组成脯氨酸基或脯氨酸甲酯基。
在另一优选例中，R8为氢原子、氯原子或甲基。
在另一优选例中，所述的式G结构化合物选自下组：
Figure GPA0000299776610000191
本发明第十二方面，提供一种如本发明第十一方面所述的式G所述的化合物用途，用于(a)制备瞬时受体电位通道蛋白(TRP)抑制剂；(b)制备预防和/或治疗与瞬时受体电位通道蛋白(TRP)相关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述的瞬时受体电位通道蛋白(TRP)为TRPA1。
在另一优选例中，与瞬时受体电位通道蛋白(TRP)相关的疾病选自下组：疼痛、癫痫、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍或炎症性肠病。
在另一优选例中，所述的疼痛包括急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、内脏痛、神经源性疼痛、肌纤维痛、头痛、神经痛或癌症引起疼痛。
在另一优选例中，与瞬时受体电位通道蛋白(TRP)相关的疾病选自下组：疼痛、癫痫、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病，或其组合。
在另一优选例中，所述的疼痛选自下组：急性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、神经源性疼痛、肌纤维疼痛、头痛、神经疼痛、混合疼痛、癌症引起疼痛，或其组合。
在另一优选例中，所述的急性疼痛为损伤疼痛或术后疼痛。
在另一优选例中，所述的炎性疼痛为慢性炎性疼痛。
在另一优选例中，所述的炎性疼痛为骨关节炎痛或风湿性关节炎痛。
在另一优选例中，所述的头痛为偏头痛或肌紧张性疼痛。
在另一优选例中，所述的神经痛为三叉神经痛、糖尿病性疼痛、坐骨神经痛或带状孢疹后神经痛。
本发明第十三方面，提供一种制备如本发明第十一方面所述的式G所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药的方法，所述的方法包括步骤：在惰性溶剂中，将中间体G-1与R6-NH-R7化合物进行反应，形成所述化合物：
Figure GPA0000299776610000211
其中，X1、Y1、A1、R6、R7、R8和“*”的定义如本发明第十一方面所述。
本发明第十四方面，提供一种体外非治疗性和非诊断性的抑制瞬时受体电位通道蛋白活性的方法，包括步骤：将瞬时受体电位通道蛋白或表达所述蛋白的细胞与本发明第十一方面所述的式G所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性。
本发明第十五方面，提供一种抑制瞬时受体电位通道蛋白或预防和/或治疗与瞬时受体电位通道蛋白(TRP)相关的疾病的方法，给需要的对象施用如本发明第十一方面式G所述的的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为自动膜片钳测试化合物I-1对TRPA1抑制活性IC50。
图2手动膜片钳测试化合物I-1对TRPA1抑制活性IC50。
图3本发明化合物I-1、S-度洛西汀与对比化合物C1在小鼠福尔马林疼痛模型中的ED50计算结果。
图4本发明的化合物I-1、S-度洛西汀、对比化合物C1和加巴喷丁在大鼠热板致痛模型中不同时间MPE％统计图。
图5本发明化合物I-1、S-度洛西汀、吲哚美辛和山莨胆碱在小鼠醋酸扭体痛模型中的镇痛活性结果。
图6本发明化合物I-1、S-度洛西汀和加巴喷丁在大鼠SNL模型中的镇痛活性结果。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地开发了一种化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，所述化合物具有式I、式Z或式G结构。实验表明，本发明化合物对TRP通道具有显著的抑制效果。本发明的化合物可有效治疗与TRP(尤其是TRPA1)靶点相关的疼痛等。在此基础上，完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换，其它类似定义的含义相同。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”、“C1-C3烷基”或“C1-C4烷基”指具有1-6、1-3个或1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”指具有1-6碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“C6-C12苯并脂肪环基”指具有6-12个碳原子的基团，包括茚满基、四氢萘基或二氢萘基等类似基团。
如本文所用，术语“C1-C6卤代烷氧基”指具有1-6碳原子的直链或支链的烷氧基的一个或多个氢原子被卤素基团取代，例如一氯甲氧基、一氯乙氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C7环烷基”指具有3-7个碳原子的环烷基(包括单环、二环或多环环系)，例如环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、环庚基，或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C4酯基”指具有C1-C3烷基-OC(O)-结构的基团或者具有-OC(O)-C1～C5烷基结构的基团，其中烷基可以为直链或支链的，例如CH3COO-、C2H5COO-、C3H8COO-、(CH3)2CHCOO-、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H8，或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C4酰胺基”指具有C1-C3烷基-CO-NH-结构的基团或者具有-NH-CO-C1-C3烷基结构的基团，其中烷基可以为直链或支链的，例如CH3-CO-NH-、C2H5-CO-NH-、C3H8-CO-NH-、-COOCH3、-CO-NH-C2H5、-CO-NH-C3H8，或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C4酰基”指具有C1-C3烷基-CO-结构的基团其中烷基可以为直链或支链的，例如CH3-CO-、C2H5-CO-、C3H8-CO-，或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C7杂环烷基”指具有3-7个环碳原子和1-3个杂原子(优选含有1个氮原子，即与R1和R2共同相邻的氮原子)的单环和多环杂环(优选单环杂环)，例如哌啶基团、四氢吡咯基，或相似基团。
如本文所用，术语“5-7元碳环”为任何稳定的5、6或7元单环、二环或多环，碳环可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的环，但不能为芳族的环。所述碳环的实例包括但不限于环丙环、环丁环、环丁烯环、环戊环、环戊烯环、环己环、环己烯环、环庚环、环庚烯环，或类似基团。
如本文所用，术语“5-7元杂环”为任何稳定的单环、二环或多环，杂环上含有一个或多个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子，且杂环上环原子个数为5-7个，杂环可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的环，但不能为芳族的环。应当理解的是，当含有多个杂原子时，杂原子可以相同、可以部分相同，也可以完全不同。
如本文所用，术语和“C1-C3卤代烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链的烷基的一个或多个氢原子被卤素基团取代，如一氯甲烷、二氯乙烷、三氯丙烷，或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C4羧基”是指C1-C3烷基-COOH结构的基团，其中烷基可以为直链或支链的，例如CH3COOH、C2H5COOH、C3H8COOH、(CH3)2CHCOOH，或类似基团。
如本文所用，术语“C6-C12芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基，诸如苯基、萘基、联苯基，或相似基团。
如本文所用，术语“5-7元杂芳环”指具有一个到多个(优选为1、2或3个)选自N、O和S杂原子的芳族杂环系，且具有5-7个环原子。应当理解的是，当含有多个杂原子时，杂原子可以相同、可以部分相同，也可以完全不同。例如5元杂芳环的实例包括(但不限于)：吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、恶唑环、噻唑环，6元杂芳环的实例包括(但不限于)吡啶环、吡嗪环、哒嗪环、嘧啶环。或相似基团。
如本文所用，术语“五元或六元杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2或3个)选自N、O和S杂原子的的芳香基，且具有5或6个环原子。应当理解的是，当含有多个杂原子时，杂原子可以相同、可以部分相同，也可以完全不同。例如5元杂芳基的实例包括(但不限于)：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基，或相似基团。
如本文所用，术语“六元的芳基”指具有6个环原子的芳香基，且环原子均为碳原子，例如苯基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，
Figure GPA0000299776610000241
与
Figure GPA0000299776610000242
含义相同，均表示具有未取代的或具有1-5个(优选1-3个)R3取代基的杂芳基。
如本文所用，术语“取代”是基团上的氢原子被非氢原子基团，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物。在本说明书中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述为“取代的”。在一个优选例中，所述的任一“取代”是指基团上的1-4个(优选为1、2、3或4个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄基、六元的芳基、五元或六元的杂芳基(优选C5杂芳基)。
应当理解的是，在本发明中，取代基可以在任何原子上与母体基团或底物连接，除非其连接违反化合价要求；相同或不同的取代基可以在同一原子上，也可以在不同的原子上。
同样，应当理解的是，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域已知的技术以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个取代基团取代，应当理解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
在本发明中，R-度洛西汀和S-度洛西汀的结构如下所示：
Figure GPA0000299776610000251
活性成分
如本文所用，本发明式I化合物指具有式I结构的化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
如本文所用，本发明式Z化合物指具有式Z结构的化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
如本文所用，本发明式G化合物指具有式G结构的化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
本发明化合物不仅对TRPA1具有抑制作用，对TRP家族中其它成员也有一定的抑制作用。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
本发明优选的化合物包括选自下表1的任一化合物：
表1
Figure GPA0000299776610000252
Figure GPA0000299776610000261
Figure GPA0000299776610000271
制备方法
本发明还提供了本发明式I所示的(R)-3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法。
本发明还提供了用于制备上述化合物的中间体II～III的制备方法。
具体合成策略分别如下：
式I所示的化合物的合成：
Figure GPA0000299776610000272
式中，A、X、R1、R2、R3和n定义如上所述。
1)将并合呋喃环苯酚或并合脂肪环苯酚，(S)-1-(n(R3)-五元芳杂基)-3-氯-丙醇和三苯基膦溶于无水四氢呋喃中，在冰浴条件下慢慢往体系中滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后，将体系转移至20～25℃反应过夜。反应完毕后，体系直接旋干，残余物经柱层析分离纯化，得到中间体II。
2)将中间体II溶解于饱和碘化钠的丙酮溶液中，50～70℃温度下反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶于四氢呋喃溶液中，加入胺的水溶液或醇溶液，20～25℃反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，向体系中加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到化合物I。
3)将中间体II，邻苯二甲酰亚胺钾盐和碘化钠溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，70-90℃反应过夜。反应结束后，往体系中加入水，乙酸乙酯萃取三次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体III.
4)将中间体III溶于甲醇溶液中，加入水合肼，20～25℃反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到化合物I。
化合物盐的合成
本发明所述的如式I、式Z或式G所示化合物可通过常规方法转化为其药学上可接受的盐，例如，可将相应的酸的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后减压除去溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
一种优选地的本发明所述的化合物I-1盐酸盐的制备方法如下：
(R)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺盐酸盐制备(化合物I-1盐酸盐)
Figure GPA0000299776610000281
将1克化合物I-1溶于10毫升乙酸乙酯溶液中，在冰浴条件下逐滴加入0.3毫升浓盐酸，体系中有白色固体析出，继续搅拌反应5分钟后移除冰浴，室温下搅拌反应10分钟，抽滤，用5毫升石油醚洗涤3次，得I-1的盐酸盐，1.05g白色固体，收率93.18％，熔点：136.2-136.9℃
瞬时受体电位通道蛋白(TRP)
瞬时受体电位通道蛋白是一类存在于细胞膜上的重要阳离子通道构成的蛋白超家族。瞬时受体电位通道蛋白包括多个亚族，如TRPA、TRPC、TRPM、TRPV、TRPML和TRPP亚族。
TRPA1是TRPA亚家族的成员，TRPA1又称为瞬时受体电位锚蛋白1。研究发现，TRPA1通道蛋白与疼痛、癫痫、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病等疾病相关，TRPA1是治疗疼痛、癫痫、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病等疾病的靶标。
用途
本发明还提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白(TPR)的方法，以及治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病的方法。
本发明的上述式I、式Z或式G化合物可用于抑制瞬时受体电位通道蛋白，进而预防或治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病。
在本发明中，与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病的例子包括(但并不限于)：疼痛、癫痫、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病，或其组合。代表性的，所述的疼痛包括(但不限于)：急性炎性疼痛、炎性疼痛(如慢性炎性疼痛、骨关节炎痛或风湿性关节炎痛)、内脏疼痛、神经源性疼痛、肌纤维疼痛、头痛(例如偏头痛、肌紧张性疼痛等)、神经疼痛(例如三叉神经痛、糖尿病性疼痛、带状孢疹后神经痛等)、或癌症引起疼痛。
在一个优选实施例中，本发明提供了一种体外非治疗性和非诊断性的抑制瞬时受体电位通道蛋白活性的方法，包括例如在体外培养体系中，将瞬时受体电位通道蛋白或表达所述蛋白的细胞与本发明所述的式I、式Z或式G化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性。
在本发明中，体外非治疗性和非诊断性的抑制瞬时受体电位通道蛋白活性的方法能够用于药物筛选、质控等用途。例如，在体外培养体系中，通过将本发明所述的式I、式Z或式G化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药与瞬时受体电位通道蛋白或表达所述蛋白的细胞接触，将能抑制瞬时受体电位通道蛋白的化合物作为候选药物，然后，可进一步通过动物实验、临床试验研究候选化合物对瞬时受体电位通道蛋白及其相关疾病的治疗效果。
本发明还提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白的方法，该方法可以是治疗性的或非治疗性的。通常，该方法包括步骤：给需要的对象施用本发明所述的式I、式Z或式G化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药。
优选地，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
组合物和施用方法
本发明提供了一种用于抑制瞬时受体电位通道蛋白活性的组合物。所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、饮料组合物等。
典型地，所述的组合物为药物组合物，所述的药物组合物包括如本发明所述的式I、式Z或式G化合物，或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
在本发明中，药物组合物的剂型包括(但不限于)口服制剂、注射剂、外用制剂。
代表性的包括(但不限于)：片剂、胶囊剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。
术语“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
代表性的，液体剂型除了活性药物成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂等
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明药剂还可与其他协同治疗剂一起使用(包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)。具体给药剂量应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明提供了一类结构新颖且具有优异TRP通道(尤其是TRPA1)抑制活性的式I、式Z或式G化合物。
(b)本发明化合物在多种动物模型上展现出强效的镇痛药效。
(c)本发明化合物的毒性更小、活性更高，因此安全窗口更大。
(d)本发明化合物的成药性好。
(e)本发明化合物具有优异的药代动力学性质。
(f)本发明化合物适合口服给药。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
(R)-7-(3-氯-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯并呋喃(中间体II-1)
Figure GPA0000299776610000311
将528毫克(S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇，400毫克7-羟基苯并呋喃和862毫克三苯基膦溶解于30毫升的无水四氢呋喃中，在冰浴条件下慢慢往体系中滴加667毫克偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕将体系转移至室温反应过夜。反应完毕后，体系直接旋干，残余物经柱层析分离纯化，得到中间体II-1化合物，685毫克的无色油状，收率78.46％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(t，J＝3.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)，7.24(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，6.35(d，J＝3.3Hz，1H)，6.33(dd，J＝3.3，1.9Hz，1H)，5.75(dd，J＝8.4，5.1Hz，1H)，3.93(dd，J＝11.1，8.2，5.4Hz，1H)，3.77-3.70(m，1H)，2.85-2.74(m，1H)，2.54-2.48(m，1H).MS(ESI，m/z)：292.93(M+H)+.
实施例2
(R)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物I-1)
Figure GPA0000299776610000321
将685毫克中间体II-1溶于饱和碘化钠的丙酮溶液中，回流过夜。反应结束后，旋干溶剂，向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于30毫升的四氢呋喃溶液中，加入3毫升40％的甲胺水溶液，反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，向体系中加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝1∶15)，得到I-1化合物，336毫克无色油状物，收率49.97％。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝5.0，1.1Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.08(t，J＝7.9Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝2.1Hz，1H)，6.05(dd，J＝7.9，5.2Hz，1H)，3.15-2.96(m，2H)，2.57(s，3H)，2.49-2.43(m，1H)，2.33-2.25(m，1H).MS(ESI，m/z)：288.0(M+H)+.
实施例3
(R)-2-(3-(苯并呋喃-7-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间体III)
Figure GPA0000299776610000322
将425毫克中间体II-1，807毫克的邻苯二甲酰亚胺钾盐和100毫克的碘化钠溶解于15毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，氮气保护条件下90℃反应过夜。反应结束后，向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1：5)，得到中间体III化合物，412毫克黄色的固体，收率70.35％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.80(m，2H)，7.70(dd，J＝5.4，3.1Hz，2H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.09(d，J＝3.1Hz，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.91(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)，5.85(dd，J＝7.7，5.4Hz，1H)，4.11-3.92(m，2H)，2.68(dd，J＝14.4，7.3Hz，1H)，2.53-2.39(m，1H).MS(ESI，m/z)：403.99(M+H)+.
实施例4
(R)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物I-2)
Figure GPA0000299776610000331
将412毫克中间体III和270毫克的水合肼溶解于15毫升的甲醇溶液中，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，残余物经柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝1：15)，得到I-2化合物，124毫克无色油状物，收率44.42％。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.07(t，J＝7.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，6.04(m，1H)，2.94-2.80(m，2H)，2.37-2.30(m，1H)，2.18(dtd，J＝11.8，9.8，5.1Hz，1H).MS(ESI，m/z)：273.98(M+H)+.
实施例5
(R)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-N，N-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物I-3)
Figure GPA0000299776610000332
除了将甲胺水溶液换成二甲胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到327毫克无色油状物I-3化合物，收率44.76％
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝2.5Hz，1H)，7.31(dt，J＝12.8，6.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.91(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.83(dd，J＝6.8，6.1Hz，1H)，6.73(d，J＝4.2Hz，1H)，5.85-5.77(m，1H)，2.53-2.48(m，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.26(s，6H)，2.16(dt，J＝10.1，4.9Hz，1H).MS(ESI，m/z)：302.01(M+H)+.
实施例6
(R)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-N-乙基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物I-4)
Figure GPA0000299776610000341
除了将甲胺水溶液换成乙胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到478毫克无色油状物I-4化合物，收率45.90％
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，2H)，7.15-6.89(m，2H)，6.85(dd，J＝5.5，3.9Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝1.8Hz，1H)，5.81(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.25(t，J＝8.7Hz，2H)，3.15(q，J＝7.3Hz，2H)，2.78-2.66(m，1H)，2.60-2.49(m，1H)，1.51(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ESI，m/z)：302.10(M+H)+.
实施例7
(R)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺(化合物I-5)
Figure GPA0000299776610000342
除了将(S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇换成(S)-3-氯-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1-2，得到313毫克无色油状物I-5化合物，收率32.71％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝2.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.5，3.1Hz，1H)，7.27(d，J＝2.7Hz，1H)，7.20-7.14(m，2H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，6.76(t，J＝4.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，5.66(dd，J＝7.7，5.6Hz，1H)，2.95-2.83(m，2H)，2.50(s，3H)，2.44-2.33(m，1H)，2.26-2.14(m，1H).MS(ESI，m/z)：287.97(M+H)+.
实施例8
(R)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物I-6)
Figure GPA0000299776610000351
除了将(S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇换成(S)-3-氯-1-(5-甲基噻吩-2-基)丙-1-醇外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1-2，得到222毫克无色油状物I-6化合物，收率26.42％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dt，J＝10.7，5.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，6.81(d，J＝4.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，6.60-6.53(m，1H)，5.74(dd，J＝7.7，5.6Hz，1H)，2.94-2.80(m，2H)，2.55(s，3H)，2.46-2.37(m，4H)，2.26-2.17(m，1H).MS(ESI，m/z)：302.01(M+H)+.
实施例9
(R)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基丙-1-胺(化合物I-7)
Figure GPA0000299776610000352
除了将(S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇换成(S)-3-氯-1-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-醇外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1-2，得到275毫克无色油状物I-7化合物，收率30.15％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，6.91(dd，J＝13.4，6.4Hz，2H)，6.82(d，J＝4.2Hz，1H)，6.76(d，J＝4.3Hz，1H)，5.70(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，3.11-3.02(m，2H)，2.53(s，3H)，2.48(dt，J＝21.6，7.2Hz，1H)，2.27(ddd，J＝13.7，12.0，6.7Hz，1H).MS(ESI，m/z)：321.96(M+H)+.
实施例10
(R)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-3-(呋喃-2-基)-N-甲基丙-1-胺(化合物I-8)
Figure GPA0000299776610000361
除了将(S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇换成(S)-3-氯-1-(呋喃-2-基)丙-1-醇外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1-2，得到167毫克无色油状物I-8化合物，收率15.55％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝11.5，6.3Hz，1H)，6.74(d，J＝7.9Hz，1H)，6.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.26(d，J＝4.3Hz，1H)，6.15(dd，J＝4.2，2.1Hz，1H)，5.56(dd，J＝8.4，6.7Hz，1H)，3.11-2.96(m，2H)，2.64-2.55(m，4H)，2.40(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H).MS(ESI，m/z)：272.02(M+H)+.
实施例11
(R)-3-((2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物I-9)
Figure GPA0000299776610000362
除了将7-羟基苯并呋喃换成4-茚醇外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1-2，得到116毫克无色油状I-9化合物，收率是20.75％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.27(dd，J＝4.0，2.1Hz，1H)，7.19-7.16(m，2H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，5.68(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝18.69，9.1Hz，4H)，2.87(ddd，J＝10.0，8.5Hz，4.0Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.35-2.240(m，1H)，2.22-2.16(m，1H)，2.12-2.04(m，2H).MS(ESI，m/z)：288.03(M+H)+.
实施例12
(R)-N-甲基-3-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物I-10)
Figure GPA0000299776610000371
除了将7-羟基苯并呋喃换成四氢萘酚外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1-2，得到103毫克无色油状I-10化合物，收率是25.17％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，4.88(dd，J＝12.9，4.4Hz，1H)，2.98-2.74(m，5H)，2.66-2.43(m，5H)，2.15-2.09(m，1H)，1.91-1.76(m，4H).MS(ESI，m/z)：302.0(M+H)+.
实施例13
(R)-3-(苯并呋喃-4-基氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物I-11)
Figure GPA0000299776610000372
除了将7-羟基苯并呋喃换成4-羟基苯并呋喃外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1-2，得到95毫克无色油状物I-11化合物，收率14.06％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝2.8Hz，1H)，7.16(d J＝5.0，1H)，7.11-7.04(m，3H)，6.89(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，6.74-6.65(m，1H)，5.81(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，3.16(t，J＝7.4Hz，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.65(s，3H)，2.62-2.51(m，1H).MS(ESI，m/z)：287.97(M+H)+.
对比例1
(S)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物C1)
Figure GPA0000299776610000381
除了将(S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇换成(R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1-2，得到199毫克化合物C1，收率是39.96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(t，J＝6.6Hz，2H)，7.08-6.99(m，2H)，6.88(dd，J＝4.9，3.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(d，J＝2.0Hz，1H)，5.93(dd，J＝8.2，4.4Hz，1H)，3.30(t，J＝7.0Hz，2H)，2.82-2.69(m，4H)，2.65-2.54(m，1H).MS(ESI，m/z)：287.87(M+H)+.
对比例2
(R)-3-(苯并呋喃-7-基氧基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺(化合物C2)
Figure GPA0000299776610000382
除了将(S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇换成(S)-3-氯-1-苯基丙烷-1-醇外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1-2，得到147毫克化合物C2，收率是24.42％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.32(dd，J＝10.3，4.8Hz，2H)，7.24(dt，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝10.4，5.3Hz，1H)，6.74(d，J＝2.1Hz，1H)，6.63(d，J＝7.7Hz，1H)，5.49(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.46(s，3H)，2.39-2.29(m，1H)，2.16-2.06(m，1H).MS(ESI，m/z)：282.26(M+H)+.
实施例14
TRPA1的抑制活性测试
在本实施例中，测试本发明部分实施例制备的化合物(如表1所示)对瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的抑制活性。其中，阳性对照化合物采用式A化合物(WO2010075353)：
Figure GPA0000299776610000391
方法如下：
通过IonWorks Barracuda(IWB)自动化膜片钳检测的测试方法：稳定表达TRPA1的HEK293细胞，用含有15μg/mL Blasticidin S HCl、200μg/mL Hygromycin B和10％FBS血清的DMEM培养基，置于T175的培养瓶中，放入37℃，5％CO2的培养箱中培养，待细胞密度生长到～80％时，移走培养液，用无钙镁的磷酸缓冲液(PBS)冲洗一遍，加入3mL的Trypsin消化2分钟，加入7mL培养液终止消化。将细胞收集到15mL的离心管中以800转/每分钟离心3分钟，去除上清液后将细胞加入适当体积的细胞外液重悬，使细胞密度控制在2-3×106/mL并用于IWB实验。细胞外液配方(inmM)：140 NaCl，5 KCl，1MgCl2，10 HEPES，0.5 EGTA，10Glucose(pH 7.4)；细胞内液配方(inmM)：140 CsCl，10 HEPES，5 EGTA，0.1 CaCl2，1MgCl2(pH 7.2)。两性霉素B与实验当天用DMSO新鲜配制成28mg/mL，再用细胞内液配制成0.1mg/mL的终浓度。
IWB实验使用population patch clamp(PPC)板，全部检测过程由仪器自动完成，即在PPC板的384孔中加入细胞外液，并在PPC板下即plenum内加入细胞内液后，加入6L的细胞液进行封接测试，最后将plenum中的细胞内液换成含两性霉素B的细胞内液，使封接的细胞穿孔后形成全细胞记录模式。记录TPRA1电流的采样频率为10kHz，细胞钳制在0mV，电压刺激命令(channel protocol)为一个300ms从-100mV到+100mV的斜坡(ramp)电压，每10s给予此电压刺激，mTRPA1电流由300M AITC诱发。
数据记录和电流幅度测量导出由IWB软件完成(version 2.5.3，MolecularDevices Corporation，Union City，CA)。封接阻抗低于20MΩ的孔将不记录数据统计。原始电流数据由软件进行漏减矫正，TRPA1电流幅度在+100mV时测得。实验的每块PPC板都将有一个HC030031的剂量效应数据作为阳性对照，如HC030031的IC50值超过以往每块板上得到的IC50平均值的3倍时，将进行复测。化合物剂量效应曲线和IC50由GraphPad Prism 5.02(GraphPad Software，San Diego，CA)进行拟合计算。
实验结果
对本发明实施例制备的部分化合物通过IonWorks Barracuda(IWB)自动化膜片钳检测的测试方法，进行IC50抑制活性测试，活性数据如表2所示。
表2.本发明的部分化合物自动化在膜片钳检测测试中对TRPA1的抑制活性数据(IC50，μM)
Figure GPA0000299776610000401
其中活性：IC50(μM)：
51-100：+
21-50：++
11-20：+++
6-10：++++
1-5：+++++
结果表明，本发明的化合物对TRPA1表现出强效抑制活性，其中有5个化合物对TRPA1的半数有效抑制浓度IC50在1-5μM之间，有4个化合物对TRPA1的半数有效抑制浓度IC50在6-10μM之间。如图1所示，本发明化合物I-1对TRPA1抑制活性IC50为2.06μM。因此，可以得出本发明式I-1化合物对TRPA1具有很强的抑制活性。
此外，化合物I-1(含有杂芳基)和对比化合物C2(含有苯基)的活性之比(化合物C2的IC50/化合物I-1的IC50)约为6.3，这表明，含有杂芳基的本发明化合物(如I-1)对TRPA1的抑制活性更高。
与A基团为苯环的化合物(如R-度洛西汀)相比，化合物I-1、化合物I-3、化合物I-4、化合物I-5、化合物I-8和化合物I-9的IC50值显著更低。R-度洛西汀的IC50与化合物I-1、化合物I-3、化合物I-4、化合物I-5、化合物I-8和化合物I-9中任一化合物的IC50的比值为约9.3～23.5。这表明，A基团为脂肪环或杂芳基的本发明化合物，对TRPA1的抑制活性更高。
本发明人对化合物I-1通过手动膜片钳测试法测定了TRPA1抑制活性，如图2所示，与自动膜片钳测试法的测试结果类似，在手动膜片钳测试法中，化合物I-1的IC50为0.42μM，表现出极强的对TRPA1的抑制活性。
实施例15
细胞毒性试验
在本实施例中，测定I-1化合物和S-度洛西汀的肝细胞毒性和神经细胞毒性实验。
1.I-1化合物的肝细胞毒性和神经细胞毒性实验。
准备HepG-2和SH-SY5Y细胞，10cmdish中于37℃，5％CO2细胞培养箱内培养；胰酶消化重悬细胞并计数，按100μl/孔的体系，8000cells的量将细胞转接至96孔板中。37℃，5％CO2细胞培养箱内培养24小时；准备I-1化合物(本发明实施例2制备)梯度浓度体系，2倍稀释，体系为100μl/孔。去掉第一天中96孔板细胞培养体系中的上清，并将新配置好的药物浓度体系对应加入到培养细胞的培养板孔内(设置双复孔)。37℃，5％C02细胞培养箱内培养72h。细胞培养结束之后，去掉96孔板细胞培养体系中的上清，每孔加入100μl检测溶液(含10％CCK-8的培养基)，37℃，5％CO2细胞培养箱内孵育1h，到时取出用酶标仪测定在450nm处的吸光度。进行数据处理，计算细胞毒性，并用GraphPad Prism计算IC50，细胞毒性计算公式如下：细胞毒性(％)＝[A(0加药)-A(加药)]/[A(0加药)-A(空白)]×100
A(加药)：具有细胞、CCK-8溶液和药物溶液的孔的吸光度
A(空白)：具有培养基和CCK-8溶液而没有细胞的孔的吸光度
A(0加药)：具有细胞、CCK-8溶液而没有药物溶液的孔的吸光度。
2.S-度洛西汀的肝细胞毒性和神经细胞毒性实验。
测定方法与上述I-1化合物的肝细胞毒性和神经细胞毒性实验相似，区别点在于，采用S-度洛西汀替换I-1化合物。
实验结果
I-1化合物的肝细胞毒性(HepG2细胞)和神经细胞(SH-SY5Y)毒性的结果如下：
S-度洛西汀对肝细胞毒性和神经细胞毒性(IC50，μM)分别为33.33μM和28.59μM，而本发明的I-1化合物对肝细胞毒性和神经细胞毒性(IC50，μM)为约为113.80μM和100.70μM，这表明，本发明化合物的毒副作用显著更低，具有优良的安全性。
实施例16
通过小鼠福尔马林疼痛模型考察化合物I-1对急性疼痛、炎症疼痛的治疗作用
实验方法
取C57BL/6小鼠(雄性，9周)150只，小鼠每10只一组，随机分为15组，用于3个化合物在小鼠福尔马林疼痛模型的镇痛活性测试：分别为化合物I-1组(实施例2制备的化合物I-1，实验使用其盐酸盐)、S-度洛西汀组(实验使用其盐酸盐)和化合物C1组(对比例1制备的化合物C1，实验使用其盐酸盐)。实验开始前，让小鼠适应实验环境72h，期间无需禁食禁水。采用腹腔注射方式给予受试药物，剂量设置分别为：
化合物I-1组：空白Vehicle(空白生理盐水对照)、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg；
S-度洛西汀组：空白Vehicle(空白生理盐水对照)、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg；
化合物C1组：空白Vehicle(空白生理盐水对照)、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg。
给药后将小鼠置于透明、通气的有机玻璃圆筒内，1h后于各组小鼠左后足底以微量进样器注射4％福尔马林溶液20μl，以微型摄像机实时记录小鼠的足部疼痛反应。以舔左足的时间长度作为疼痛反应的指标，分别观察记录0-10min(I相)和10-60min(II相)两时段内的舔足时间，进行统计学分析，并计算3个化合物的半数有效剂量(ED50)：ED50指的是与空白对照组相比添足时间降低一半的药物剂量。ED50数值越小，表示化合物的镇痛有效剂量越低，其镇痛效果越好。
实验结果
小鼠福尔马林疼痛模型测试结果如表3和图3所示。从表3和图3中可以看出，3个化合物的镇痛活性都呈现出剂量依赖性。本发明的化合物I-1在0.5mg/kg的给药剂量下，其II相(10-60min)添足时间相较于空白Vehicle已经降低超过50％，在II相疼痛的镇痛药效ED50为0.26mg/kg。S-度洛西汀在II相疼痛的ED50为8.00mg/kg，对比化合物C1在II相疼痛的ED50为2.22mg/kg。由以上数据可知，本发明的化合物I-1在小鼠福尔马林疼痛模型中表现出极强的镇痛活性，其ED50强于S-度洛西汀30.8倍，同时强于C1化合物8.5倍。小鼠福尔马林模型是经典的评价药物急性疼痛和炎症疼痛药效的模型，因此本发明的化合物I-1对急性疼痛和炎症疼痛具有优异的治疗效果。
表3.本发明的化合物I-1、S-度洛西汀和对比化合物C1在小鼠福尔马林模型中不同给药剂量下在II相(10-60min)期添足时间统计结果
Figure GPA0000299776610000431
Figure GPA0000299776610000441
实施例17
通过大鼠热板致痛模型考察化合物I-1对急性疼痛治疗作用
实验方法：
选取雄性、成熟未交配的Sprague-Dawley健康大鼠，调节冷热板(产品型号：PE34，美国IITC)温度恒定于53±0.1℃，筛选5-10s内有舔足、抖足或轻微蹦跳等疼痛反应的大鼠(对逃避和跳跃者弃之)。将筛选到的50只动物进行称重，并将动物随机平均分为5组，每组10只，分别为生理盐水对照组(Vehicle，空白对照)、S-度洛西汀组(实验使用其盐酸盐)、加巴喷丁组、对比化合物C1组(对比例1制备的化合物C1，实验使用其盐酸盐)和化合物I-1组(实施例2制备的化合物I-1，实验使用其盐酸盐)。受试化合物于给药当天新鲜配制。配置0.9％NaCl生理盐水溶液作为溶媒备用，将适量的受试化合物加入所需体积的生理盐水中，充分混悬，配制药物浓度为1mg/ml。大鼠的给药体积标准为10ml/kg，腹腔给药，给药前动物无需禁食禁水。S-度洛西汀、化合物C1、化合物I-1的给药剂量为30mg/kg，加巴喷丁的给药剂量为100mg/kg。给药后分别测定0.5h，1h和2h的热痛潜伏时长。为了避免动物在热板上烫伤，最大潜伏时长设为30s。使用最大可能镇痛效应％(maximum possible effect，MPE)来评判各化合物的镇痛效应，即MPE％＝[(Post drug latency-baseline latency)/(30-baseline latency)]×100。统计不同时间点的MPE％。MPE％的数值越大，说明化合物的镇痛药效越强。
实验结果
化合物在大鼠热板致痛模型中的镇痛活性结果如表4和图4所示。从表4和图4结果可知，与生理盐水对照组相比，本发明的化合物I-1在30mg/kg的给药剂量下表现出非常强效的镇痛效果，具有显著性差异。与阳性对照组相比，在2小时内本发明的化合物I-1镇痛活性要明显优于100mg/kg的加巴喷丁，并且优于30mg/kg的S-度洛西汀和对比化合物C1镇痛效果。大鼠热板致痛模型是经典的评价药物急性痛药效的模型，因此本发明的化合物I-1对急性疼痛具有优异的治疗效果。
表4.本发明的化合物I-1、S-度洛西汀、对比化合物C1和加巴喷丁在大鼠热板致痛模型中不同时间MPE％统计数据
Figure GPA0000299776610000451
实施例18
通过小鼠醋酸扭体痛模型考察化合物I-1对内脏疼痛、炎症疼痛的治疗作用
实验方法
取ICR小鼠，雄性，22-25g，给药前禁食2h，不禁水。对所有ICR小鼠进行称重，并随机分组，每组动物数＞10只。阴性对照组为生理盐水组(Vehicle，空白对照)，阳性对照组设置为给药剂量10mg/kg吲哚美辛(一种非甾体类抗炎药)，给药剂量10mg/kg山莨菪碱(一种解痉药，临床上具有镇痛活性)，给药剂量10mg/kg S-度洛西汀(实验使用其盐酸盐)和给药剂量20mg/kg的S-度洛西汀(实验使用其盐酸盐)。测试化合物I-1(实施例2制备的化合物I-1，实验使用其盐酸盐，给药剂量设置为5mg/kg和10mg/kg)。根据小鼠体重通过灌胃的方式给药。给药后1h腹腔注射1.5％醋酸溶液(0.1ml/10g)，并观察之后30min内各组小鼠出现内脏痛的次数，小鼠出现腹部内凹，躯干与后腿伸张，臀部高起记为一次，最终统计30min内出现上述现象的次数。给药后小鼠出现的内脏痛次数越少，说明化合物的镇痛药效越强。
实验结果
小鼠醋酸扭体痛模型测试如图5所示，从图5可以看出，本发明的化合物I-1(5mg/kg和10mg/kg)单次灌胃给药可显著降低醋酸引起的小鼠扭体反应次数，与生理盐水组(Vehicle，空白对照)(49次)相比具有显著性差异。化合物I-1在5mg/kg的给药剂量下，小鼠内脏痛次数为19次，低于生理盐对照组的49次的50％，提示化合物I-1在该模型的半数有效剂量(ED50)小于5mg/kg。10mg/kg剂量下的化合物I-1镇痛效果(16次)要优于同剂量下的阳性药吲哚美辛(28次)、山莨菪碱(27次)和S-度洛西汀(27次)，并且5mg/kg剂量下化合物I-1的镇痛效果(19次)与20mg/kg的S-度洛西汀的镇痛效果相当(21次)。该实验表明，在小鼠醋酸扭体痛模型中，本发明的化合物I-1的镇痛活性明显优于阳性对照药物。小鼠醋酸扭体痛模型是经典的评价药物治疗内脏疼痛和炎症疼痛的药效模型，因此本发明的化合物I-1对内脏疼痛和炎症疼痛具有优异的治疗效果。
实施例19
通过大鼠SNL模型考察化合物I-1对神经疼痛的治疗作用
实验方法
1.手术
取SD大鼠进行手术，雄性，SPF级，质量150g-180g。手术过程执行无菌操作。使用戊巴比妥钠(50mg/kg，腹腔注射)麻醉动物。对动物腰部手术区域剃毛，使用碘伏和70％乙醇对皮肤消毒三遍。待皮肤干燥后开始手术。使用手术刀在动物腰部荐骨后部开一纵向切口，暴露左侧椎旁肌，使用撑开器分离肌肉组织以暴露脊椎骨。分离左侧脊神经L5和L6，使用6-0丝线结扎，缝合伤口。手术后将动物放置在电热毯上，皮下注射5mL生理盐水以防止脱水。等动物完全苏醒后(可自由活动)将动物放回笼中。
2.分组和机械痛觉超敏测试
手术后，将动物放在实验环境中适应，15分钟/天，适应3天。给药前一天，对大鼠进行机械痛觉超敏基线测试，将没有表现出机械痛觉超敏的动物(缩脚阈值大于5g)的动物剔除后随机分成1组对照组和3组实验组。
给药：
称量动物体重，以给药剂量计，3组实验组分别通过灌胃给予100mg/kg加巴喷丁、10mg/kg S-度洛西汀(实验使用其盐酸盐)和10mg/kg化合物I-1(实施例2制备的化合物I-1，实验使用其盐酸盐)，对照组为口服灌胃等体积的生理盐水。给药后，进行机械痛觉超敏测试。将大鼠单独放置在有机玻璃盒中，盒子底部为网格以保证大鼠脚部可以测试。在测试前大鼠将适应15分钟。适应完成后，使用测试纤维在大鼠左后脚脚底中心部位测试。测试纤维包括8个测试强度：3.61(0.4g)，3.84(0.6g)，4.08(1g)，4.31(2g)，4.56(4g)，4.74(6g)，4.93(8g)，5.18(15g)。测试时，将测试纤维垂直压向皮肤并施力使纤维弯曲6-8秒，每次测试间隔5秒。测试时，动物迅速缩脚被记为疼痛反应。测试纤维离开动物皮肤时动物缩脚也被记为疼痛反应。如果动物移动或走动，不记疼痛反应，应重复测试。测试时首先使用4.31(2g)，如果动物有疼痛反应，下一次测试使用力度小一级的测试纤维；如果动物没有疼痛反应，下一次测试使用力度大一级的测试纤维)。测试纤维的最大力度为5.18(15g)。
机械痛觉超敏在大鼠行为学测试中表述为缩脚阈值(PWT)，按照如下公式计算：
50％反应阈值(g)＝(10(Xf+kδ))/10,000
Xf＝测试中使用的最终测试纤维值
k＝表值
δ＝平均差
使用Excel软件收集数据，使用Prism 6.01(Graph pad software，Inc.)软件分析数据。缩脚阈值(PWT)数值越大，说明化合物的镇痛药效越强。
实验结果
大鼠SNL模型中的镇痛活性结果如表5和图6所示。从表5和图6结果可知，与生理盐水对照组相比，本发明的化合物I-1在10mg/kg的给药剂量下表现出非常强效的镇痛效果，具有显著性差异。与阳性对照组相比，在给药后1小时本发明的化合物I-1镇痛活性优于100mg/kg的加巴喷丁和10mg/kg的S-度洛西汀的镇痛效果。大鼠SNL模型是经典的评价药物治疗神经疼痛的药效模型，因此本发明的化合物I-1对神经疼痛具有优异的治疗效果。
表5.本发明的化合物I-1、S-度洛西汀和加巴喷丁在大鼠SNL模型中给药后1小时缩脚阈值(PWT)统计数据
化合物 剂量 PWT(g)，
对照组 3.967±0.775
化合物I-1 10mg/kg 7.869±2.846
S-度洛西汀 10mg/kg 6.519±2.226
加巴喷丁 100mg/kg 6.352±1.897
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范上围。

Claims (25)

1.一种化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于(a)制备瞬时受体电位通道蛋白TRPA1抑制剂；(b)制备预防和/或治疗与瞬时受体电位通道蛋白TRPA1相关的疾病的药物；
其中，所述化合物具有式Z结构：
Figure FDA0003953997920000011
式中：
环A为呋喃环；
R1和R2各自独立地为氢、未取代的C1-C6烷基、未取代的C3环烷基；
X为氧原子、或硫原子；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基，其中，所述的“取代”是指基团上的1-4个氢原子各自独立地被卤素所取代；
n为1、2或3；
“*”表示化合物的构型为外消旋体。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式Z化合物选自下组：
Figure FDA0003953997920000012
Figure FDA0003953997920000021
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，与瞬时受体电位通道蛋白TRPA1相关的疾病选自下组：疼痛、癫痫、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍，或其组合。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，与瞬时受体电位通道蛋白TRPA1相关的疾病为炎症性肠病。
5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的疼痛选自下组：急性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、肌纤维疼痛、头痛、神经疼痛、癌症引起疼痛，或其组合；
其中，所述的急性疼痛为损伤疼痛或术后疼痛；
所述的炎性疼痛为骨关节炎痛或风湿性关节炎痛。
6.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的疼痛为神经源性疼痛。
7.一种化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于(a)制备瞬时受体电位通道蛋白TRPA1抑制剂；(b)制备预防和/或治疗与瞬时受体电位通道蛋白TRPA1相关的疾病的药物；
其中，所述化合物具有式I结构：
Figure FDA0003953997920000022
式中：
环A为呋喃环；
R1和R2各自独立地为氢、未取代的C1-C6烷基、未取代的C3环烷基；
X为氧原子、或硫原子；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基，其中，所述的“取代”是指基团上的1-4个氢原子各自独立地被卤素所取代；
n为1、2或3。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的化合物包括选自下组的一种或多种特征：
R1和R2各自独立地为氢或未取代的C1-C3烷基；或
R3为氢、卤素、或未取代的C1-C6烷基。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的化合物包括选自下组的一种或多种特征：
环A并苯环的结构为
Figure FDA0003953997920000031
R1和R2各自独立地为氢、甲基或乙基；
R3为氢原子、氯原子或甲基；或
n为1。
10.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0003953997920000032
11.如权利要求7所述的用途，其特征在于，与瞬时受体电位通道蛋白TRPA1相关的疾病选自下组：疼痛、癫痫、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍，或其组合。
12.如权利要求7所述的用途，其特征在于，与瞬时受体电位通道蛋白TRPA1相关的疾病为炎症性肠病。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的疼痛选自下组：急性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、肌纤维疼痛、头痛、神经疼痛、癌症引起疼痛，或其组合；
其中，所述的急性疼痛为损伤疼痛或术后疼痛；
所述的炎性疼痛为骨关节炎痛或风湿性关节炎痛。
14.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的疼痛为神经源性疼痛。
15.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式Z结构：
Figure FDA0003953997920000041
式中：
环A为呋喃环；
R1和R2各自独立地为氢、未取代的C1-C6烷基、未取代的C3环烷基；
X为氧原子、或硫原子；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基，其中，所述的“取代”是指基团上的1-4个氢原子各自独立地被卤素所取代；
n为1、2或3；
“*”表示化合物的构型为外消旋体。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0003953997920000051
17.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式I结构：
Figure FDA0003953997920000052
式中：
环A为呋喃环；
R1和R2各自独立地为氢、未取代的C1-C6烷基、未取代的C3环烷基；
X为氧原子、或硫原子；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基，其中，所述的“取代”是指基团上的1-4个氢原子各自独立地被卤素所取代；
n为1、2或3。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述的化合物包括选自下组的一种或多种特征：
R1和R2各自独立地为氢或未取代的C1-C3烷基；或
R3为氢、卤素、或未取代的C1-C6烷基。
19.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述的化合物包括选自下组的一种或多种特征：
环A并苯环的结构为
Figure FDA0003953997920000061
R1和R2各自独立地为氢、甲基或乙基；
R3为氢原子、氯原子或甲基；或
n为1。
20.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0003953997920000062
21.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括如权利要求15或如权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
22.一种制备如权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：在惰性溶剂中，将中间体II与R1-NH-R2化合物进行反应，形成所述化合物：
Figure FDA0003953997920000063
其中，X、A、R1、R2、R3和n的定义如权利要求17所述。
23.一种中间体，其特征在于，所述的中间体如具有式II或式III结构：
Figure FDA0003953997920000071
其中，X、A、R3和n的定义如权利要求17所述。
24.如权利要求23所述的中间体，其特征在于，所述的中间体选自下组：
Figure FDA0003953997920000072
25.一种体外非治疗性和非诊断性的抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的方法，其特征在于，包括步骤：在体外培养体系中，将瞬时受体电位通道蛋白TRPA1或表达所述蛋白的细胞与如权利要求15或如权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的活性。
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