JP2013531667A - 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての新規塩 - Google Patents
抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての新規塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013531667A JP2013531667A JP2013517316A JP2013517316A JP2013531667A JP 2013531667 A JP2013531667 A JP 2013531667A JP 2013517316 A JP2013517316 A JP 2013517316A JP 2013517316 A JP2013517316 A JP 2013517316A JP 2013531667 A JP2013531667 A JP 2013531667A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- hydrate
- disease
- group
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 80
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- XPRDUGXOWVXZLL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC(=O)C=3CCCC=3C(O)=O)=CC=2)=C1 XPRDUGXOWVXZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 3
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 18
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 18
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000003 thermogravimetry coupled to Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 5
- -1 N-substituted cyclopentene-1,2-dicarboxylic acid monoamides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CCCC1 PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 4
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 0 ****N(*)C(*(CC*C1)=C1C(O)=O)=O Chemical compound ****N(*)C(*(CC*C1)=C1C(O)=O)=O 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 2
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 2
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFIVEPVSAGBUSI-UHFFFAOYSA-N dihydroorotic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)NC(=O)N1 UFIVEPVSAGBUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBICDLNWJRFPO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroindophenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N=C1C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C1 CCBICDLNWJRFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGXLCZUWFYELR-UHFFFAOYSA-N 2-({[3,5-difluoro-3'-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]amino}carbonyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=C(F)C=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=C1F VTGXLCZUWFYELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGFCQVSCSIBMIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3,4-trifluorophenyl)carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1F DGFCQVSCSIBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUMDCCHISBTDM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-difluorophenyl)carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YJUMDCCHISBTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGJDJLGZQXEQQV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-difluorophenyl)carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=C(F)C=CC=C1F FGJDJLGZQXEQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRHWLFAWFKXGGF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxy-4-phenylphenyl)carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 IRHWLFAWFKXGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBDIPRZBSAPJE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-phenylmethoxyphenyl)carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZBBDIPRZBSAPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYOXOJCNGGAJQN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenoxyphenyl)carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MYOXOJCNGGAJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZXZZOMEQFFRIF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylmethoxyphenyl)carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KZXZZOMEQFFRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMNLDWJDASMGY-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylphenyl)carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 KKMNLDWJDASMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEXNFZYMICTGX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-(2-methoxyphenyl)phenoxy]carbonylcyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1OC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 IAEXNFZYMICTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXILGIDNGULJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(2-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C(=C1F)F)=C(F)C(F)=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 HCXILGIDNGULJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYLOTBGOLXYPE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,6-dichloro-4-(2-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 TUYLOTBGOLXYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VECFXAQXMBOVIW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,6-difluoro-4-(2-fluorophenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=C(F)C=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=C1F VECFXAQXMBOVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKNEBRXQLZHFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,6-difluoro-4-(2-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC(F)=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 OVKNEBRXQLZHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMPDMUPWHHYZOM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,6-difluoro-4-(4-fluoro-3-methylphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2C=C(F)C(NC(=O)C=3CCCC=3C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 SMPDMUPWHHYZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWGCPICZWQOBLO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-4-(2-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 ZWGCPICZWQOBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSRHXYDZVJWCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-fluoro-4-(3-fluorophenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=C1F CYSRHXYDZVJWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOHRWJVEUNNVTP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(OC)C(NC(=O)C=3CCCC=3C(O)=O)=CC=2)=C1 OOHRWJVEUNNVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITNJSWGTKESLR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methoxy-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 FITNJSWGTKESLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHUTDJYLKFZNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,5-dibromo-4-[(2,5-difluorophenyl)methoxy]phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC(C=C1Br)=CC(Br)=C1OCC1=CC(F)=CC=C1F IQHUTDJYLKFZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSLTUUBIOAFEAH-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,5-dibromo-4-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC(C=C1Br)=CC(Br)=C1OCC1=CC=C(F)C(F)=C1 SSLTUUBIOAFEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSZPKIACDGGELD-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-chloro-4-(2-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 FSZPKIACDGGELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVOUSZGSKRXSS-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-chloro-4-(3-cyanophenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)C(Cl)=C1 WBVOUSZGSKRXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDBOGFREBYMNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-chloro-4-(4-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 SDDBOGFREBYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUNGXVTYWSLKI-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-chloro-4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 YRUNGXVTYWSLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URNCWDYCNITUDE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-2-fluorophenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)C=C1F URNCWDYCNITUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEJRDMCYTLVOJY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)C=C1 PEJRDMCYTLVOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGBAKGOYQQVKGN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-chlorophenyl)-2,6-difluorophenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=C(F)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1F IGBAKGOYQQVKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYBUARCYZRXHG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-chlorophenyl)-2-methoxyphenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 NKYBUARCYZRXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTFNVUCXSCNTTR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-chlorophenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1 LTFNVUCXSCNTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFNFTUTXXCRZQB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-ethoxyphenyl)-2,6-difluorophenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC(F)=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 RFNFTUTXXCRZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDWKDFADFYVYTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-ethoxyphenyl)-2-fluorophenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 BDWKDFADFYVYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNOHTFAXZLOMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-fluorophenyl)-2-methoxyphenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 YQNOHTFAXZLOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRLLUWMOCIORC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-fluorophenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=C1 YVRLLUWMOCIORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBSPLGFEYKKKG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methoxyphenyl)-2-methylphenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=C1C)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 WZBSPLGFEYKKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPREJXGXLGLPK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methoxyphenyl)-2-nitrophenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 ZCPREJXGXLGLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMXAFHFAQDIFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 UOMXAFHFAQDIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOEKNDUNWSNVCY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-ethoxyphenyl)-2,6-difluorophenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC(=O)C=3CCCC=3C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 KOEKNDUNWSNVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOJAQXPQDRBDV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-ethoxyphenyl)-2-fluorophenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC(=O)C=3CCCC=3C(O)=O)=CC=2)=C1 GVOJAQXPQDRBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCCTYHLJNXCECU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methylphenyl)sulfanylphenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(SC=2C=CC(NC(=O)C=3CCCC=3C(O)=O)=CC=2)=C1 OCCTYHLJNXCECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNEAULLPEGCFOU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(=C1)C)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 FNEAULLPEGCFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMSOPGTQXCJND-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=C1 GFMSOPGTQXCJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010543 22q11.2 deletion syndrome Diseases 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZKQKCZXNHFRK-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,5-dibromo-4-phenylmethoxyphenyl)carbamoyl]-2,5-dihydrothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1SCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC(C=C1Br)=CC(Br)=C1OCC1=CC=CC=C1 KIZKQKCZXNHFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQAQEMZLIIYCT-UHFFFAOYSA-N 4-[[2,6-difluoro-4-(2-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]-2,5-dihydrofuran-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC(F)=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)COC1 STQAQEMZLIIYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXRKVMPWXNZDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2-chlorophenyl)phenyl]carbamoyl]-2,5-dihydrothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1SCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1 YEXRKVMPWXNZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBPFLCLIBNHQO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]furan-1,3-dione Chemical compound C1CCC2=C1C(=O)OC2=O GBBPFLCLIBNHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- YTYTXFVJXZTZAT-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoylcyclohex-2-ene-1-carboxylic acid Chemical class NC(=O)C1CCC=CC1C(O)=O YTYTXFVJXZTZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000224482 Apicomplexa Species 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 241000223838 Babesia bovis Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NQAPOMZDYNIGGX-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=C(C1OC(C1=C(C=CC=C1F)Cl)=O)Br)NC(=O)C1=C(CCC1)C(=O)O Chemical compound BrC=1C=C(C=C(C1OC(C1=C(C=CC=C1F)Cl)=O)Br)NC(=O)C1=C(CCC1)C(=O)O NQAPOMZDYNIGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDOGYDRWHFJLHQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=C(C1OC(C1=C(C=CC=C1F)Cl)=O)Br)NC(=O)C1=C(CSC1)C(=O)O Chemical compound BrC=1C=C(C=C(C1OC(C1=C(C=CC=C1F)Cl)=O)Br)NC(=O)C1=C(CSC1)C(=O)O FDOGYDRWHFJLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NLPBZEVXQPJMHL-UHFFFAOYSA-N C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 NLPBZEVXQPJMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URICZEHUZNBIPB-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1OC)NC(=O)C1=C(CCC1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1OC)NC(=O)C1=C(CCC1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)OC URICZEHUZNBIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000000398 DiGeorge Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940083266 Dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RRNQYCJWWFTVFO-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=O)OC2=CC=C(C=C2)NC(=O)C2=C(CCC2)C(=O)O)C(=CC=C1)F Chemical compound FC1=C(C(=O)OC2=CC=C(C=C2)NC(=O)C2=C(CCC2)C(=O)O)C(=CC=C1)F RRNQYCJWWFTVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 101100246662 Homo sapiens DHODH gene Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000567229 Isospora Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100300214 Mus musculus Dhodh gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035500 Plasmodium falciparum infection Diseases 0.000 description 1
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 206010039484 Sarcocystis infections Diseases 0.000 description 1
- 208000006775 Sarcocystosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 208000001117 Theileriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000224557 Trypanosoma brucei brucei Species 0.000 description 1
- 241000223107 Trypanosoma congolense Species 0.000 description 1
- 241000223099 Trypanosoma vivax Species 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000012677 causal agent Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- JDHOCWRIAQDGEY-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(O)=O)CCC1 JDHOCWRIAQDGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009643 growth defect Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008938 immune dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001703 neuroimmune Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004147 pyrimidine metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical compound [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、一般式(I):
[式中、
Xは、CH2、S及びOからなる群より選択され;
Dは、O又はSであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
Eは、場合により置換されたフェニレン基であり;
Yは、N及びSから選択される1以上のヘテロ原子を含み、少なくとも1つの芳香族環を含む、単環性又は二環性の置換又は非置換の6〜9員環系であり;
nは、0又は1であり;そして、
qは、0又は1である。]
で表される化合物の、N-メチル-D-グルカミン(NMG)塩、ジエチルアミン(DEA)塩、マグネシウム塩、トロメタミン塩、亜鉛塩、コリン塩、L-アルギニン塩、及び4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(HEM)塩を含む群より選択される塩、又はその水和物(ただし、X=CH2、q=0、Y=非置換フェニルであり、E=非置換フェニレンである化合物を除く)に関する。
[式中、
Xは、CH2、S及びOからなる群より選択され;
Dは、O又はSであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
Eは、場合により置換されたフェニレン基であり;
Yは、N及びSから選択される1以上のヘテロ原子を含み、少なくとも1つの芳香族環を含む、単環性又は二環性の置換又は非置換の6〜9員環系であり;
nは、0又は1であり;そして、
qは、0又は1である。]
で表される化合物の、N-メチル-D-グルカミン(NMG)塩、ジエチルアミン(DEA)塩、マグネシウム塩、トロメタミン塩、亜鉛塩、コリン塩、L-アルギニン塩、及び4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(HEM)塩を含む群より選択される塩、又はその水和物(ただし、X=CH2、q=0、Y=非置換フェニルであり、E=非置換フェニレンである化合物を除く)に関する。
Description
本発明は、抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤として用いられる化合物の新規塩に関する。特に、本発明は、ジヒドロオロテート・デヒドロゲナーゼ(DHODH)を阻害する化合物の新規塩、その製造方法、それを含む医薬組成物、及び疾患の治療及び予防のために使用、特に、ジヒドロオロテート・デヒドロゲナーゼ(DHODH)を阻害する点で有利である疾患における使用、に関する。
リウマチ様関節炎(RA)は、特に高齢の人に極めて一般的な疾患である。非ステロイド系抗炎症剤のような通常の医薬品による治療は、満足のいくものでない。集団、特に、開発西側国又は日本における増加する加齢の点で、RAの治療のための新しい医薬品の開発は早急に必要とされている。
国際公開第WO 2003/006425号は、ジヒドロオロテート・デヒドロゲナーゼ(DHODH)を阻害する点で有利な疾患の治療又は予防のために有用であることが報告されているある特定の化合物を記載している。しかし、本発明の特定の塩は開示されていない。
国際公開第WO 99/38846号及び欧州特許第EP 0 646 578号明細書は、RAの治療に有用であると報告されている化合物を開示している。
新規作用機構を有するリウマチ様関節炎に対する医薬品、レフルノミドは、商標名ARAVA [EP 780128, WO 97/34600]のとしてアベンチス社によって近年販売された。レフルノミドは、免疫調節及び抗-炎症性を有する[EP 217206, DE 2524929]。作用機構は、ピリミジン生合成の酵素であるジヒドロオロテート・デヒドロゲナーゼ(DHODH)の阻害に基づく。
De Julian-Ortiz (J. Med. Chem. 1999, 42, 3308-3314) は、シクロペンテン酸部分を有するある強力な抗-ヘルペス化合物を記載している。
DE 33 46 814 A1は、脳機能障害及びそれによって起こる症状に関連した疾患の治療、予防及び緩和のためにあるカルボン酸アミド誘導体を記載している。
体内で、DHODHは、細胞増殖に必要なピリミジンの合成を触媒する。DHODHの阻害は、病的に速い増殖細胞の阻害し、一方、正常な速度で増殖する細胞は、正常な代謝サイクルからその必要とされたピリミジン塩基を得ることができる。免疫応答のための最も重要な細胞種、リンパ球は、その増殖のためのピリミジン合成を専ら使用し、DHODH阻害に特に敏感に反応する。リンパ球の増殖を阻害する物質は、自己免疫疾患の治療のための重要な医薬である。
DHODH阻害剤であるレフルノミド (ARAVA) は、リウマチ様関節炎の治療のためのこの種の化合物の最初の医薬(レフルノミド類)である。WO 99/45926は、DHODHの阻害剤として働く化合物を開示しているさらなる文献である。
JP-A-50-121428は、除草剤としてのN-置換シクロペンテン-1,2-ジカルボン酸モノアミド及びその合成を開示している。例えば、N-(4-クロロフェニル)-1-シクロペンテン-1,2-ジカルボン酸モノアミドは、1-シクロペンテン-1,2-ジカルボン酸無水物と4-クロロアニリンとを反応させることによって製造される。
Journal of Med. Chemistry, 1999, Vol. 42, 第3308-3314頁では、新しい強力な抗ヘルペス化合物の仮想的なコンビナトリアル合成及びコンピュータによるスクリーニングが記載されている。第3313頁の表3には、2-(2,3-ジフルオロフェニルカルバモイル)-1-シクロペンテン-1-カルボン酸、2-(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)-1-シクロペンテン-1-カルボン酸、及び2-(2,3,4-トリフルオロフェニル-カルバモイル)-1-シクロペンテン-1-カルボン酸について、IC50及び細胞毒性に関する実験結果が記載されている。
DE 3346814及びUS 4661630は、カルボン酸アミドを開示している。これらの化合物は、脳障害に関連した疾患に有用であり、また、抗潰瘍、抗喘息、抗炎症性、及び低コレステロール活性を有する。
EP 0097056、JP 55157547、DE 2851379及びDE 2921002では、テトラヒドロフタル酸(tetrahydrophthalamic acid)誘導体が記載されている。
別の効果的な薬剤、特に、DHODHの阻害を必要とする疾患の治療のために使用できるそのある特定の塩を提供することは本発明の目的である、
具体的には、本明細書に以下に示される一般式(I)の化合物、例えば2-(3-フルオロ-3'-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロペント-1-エンカルボン酸 (INNビドフルジムス)が、優れた抗炎症活性を示し、リウマチ様関節炎又は炎症性腸疾患のような自己疾患の処置のための経口療法におけるその有用性に注意が向けられてきた、ことが先に見出されている。しかし、上記の化合物の水性媒体中の溶解性は、中性pHにおいて1 mg/ml未満である。
化合物の溶解性は、製剤開発のための出発点として働くので、薬剤発見における重要な特徴である。さらに、経口投与後に、腸から循環までの薬剤の吸収は、少なくとも、その溶解性に一部は依拠する。溶解性の増加が胃腸管での化合物のより優れた取り込み、すなわちより優れた経口生物学的利用能及び改善された薬物動態学的性質、をもたらすと期待されるように、溶解された物質のみが吸収される。経口適用用の医薬化合物としてのその使用を改善するために、高い生物学的利用性を有する化合物を提供することが望ましい。
したがって、本発明者らは、水性媒体中での化合物の溶解性、よってその生物学的利用能を増加させるための努力を行ってきた。これが動機付けとなって、化合物の新規な塩形態を開発する研究が実施され、その結果、予想外にも顕著に改善された物理化学的性質を示す塩を得た。
本明細書の以下に記載の式(I)の化合物の特定の塩、例えば2-(3-フルオロ-3'-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロペント-1-エンカルボン酸の特定の塩が、好ましい物理化学的性質、例えば改善された水溶性を示し、同時に良好な長期間安定性を維持することが見出されている。さらに、当該化合物の塩のすべてが一般的に同程度に水溶性を増加させるとは限らないことが見出された;実際に、試験した塩の溶解性は遊離酸よりもすべて高いが、それらは最大10,000の因数で互いに異なる。
したがって、DHODH、特にヒトDHODHに対する阻害効果を有する化合物の塩の新規な種類が見出された。
したがって、本発明は、一般式(I):
[式中、
Xは、CH2、S及びOからなる群より選択され;
Dは、O又はSであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
Eは、場合により置換されたフェニレン基であり;
Yは、N及びSから選択される1以上のヘテロ原子を含み、少なくとも1つの芳香族環を含む、単環性又は二環性の置換又は非置換の6〜9員環系であり;
nは、0又は1であり;そして、
qは、0又は1である。]
で表される化合物の、N-メチル-D-グルカミン(NMG)塩、ジエチルアミン(DEA)塩、マグネシウム塩、トロメタミン塩、コリン塩、L-アルギニン塩、亜鉛塩、及び4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(HEM)塩を含む群より選択される塩、又はその水和物(ただし、X=CH2、q=0、Y=非置換フェニルであり、E=非置換フェニレンである化合物を除く)。]
に関する。
Xは、CH2、S及びOからなる群より選択され;
Dは、O又はSであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
Eは、場合により置換されたフェニレン基であり;
Yは、N及びSから選択される1以上のヘテロ原子を含み、少なくとも1つの芳香族環を含む、単環性又は二環性の置換又は非置換の6〜9員環系であり;
nは、0又は1であり;そして、
qは、0又は1である。]
で表される化合物の、N-メチル-D-グルカミン(NMG)塩、ジエチルアミン(DEA)塩、マグネシウム塩、トロメタミン塩、コリン塩、L-アルギニン塩、亜鉛塩、及び4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(HEM)塩を含む群より選択される塩、又はその水和物(ただし、X=CH2、q=0、Y=非置換フェニルであり、E=非置換フェニレンである化合物を除く)。]
に関する。
Eは、好ましくは、フェニレ基、あるいは、ハロゲン、ニトロ及びアルコキシから独立に選択される1以上の基で置換されるフェニレ基であり;より好ましくは、Eは、1つフッ素、1つの塩素原子、1つのメトキシ基又は4つのフッ素原子で置換されるフェニレン基である。さらにより好ましくは、Eは、1又は4つのフッ素原子で置換されるフェニレン基であり、さらにより好ましくは1つのフッ素原子で置換されるフェニレン基である。
Yは、好ましくは、場合により置換されたフェニル、ピリジン、又はベンゾチオフェン基である。より好ましくは、Yは、非置換フェニル、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル及びCNから独立に選ばれる1以上の基で置換されるフェニル基である。さらにより好ましくは、Yは、フッ素、塩素、CN、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立に選ばれる1以上の基で置換されるフェニル基である。さらにより好ましくは、Yは、メトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選ばれる1以上の基、さらにより好ましくはメトキシで置換されるフェニル基である。
好ましくは、本発明の塩は、N-メチル-D-グルカミン(NMG)塩、及びジエチルアミン(DEA)塩より選択される。前記塩は、その高い溶解性に加えて、医薬に化合物を製剤化する点で望ましい、吸湿性に関する好ましい性質を示す。
アルキル基は、他に言及しない限り、好ましくは、1〜6個の炭素原子を飽和直鎖又は分岐鎖であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はt-ブチル基が好ましく、メチル又はエチル基がさらにより好ましく、メチル基がさらになお好ましい。
アルコキシは、アルキル基が上で定義されたO-アルキル基を言う。
ハロアルキル基は、アルキル基が上で定義された、1以上のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を言う;トリフルオロメチルが好ましい。ハロアルキル基は、アルコキシ基が上で定義される、1以上のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を言う;OCF3が好ましい。
ハロゲンは好ましくは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素であり、フッ素、塩素又は臭素が好ましく、フッ素がより好ましい。
本発明はまた、上記の式(I)の化合物の特定の塩を、その薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
別の局面では、本発明はまた、上記の式(I)の化合物の特定の塩の有効量を投与することを含む、ジヒドロオロテート・デヒドロゲナーゼ(DHODH)を阻害する利点がある症状の治療又は予防のための方法を提供する。
本発明は、ピリミジン生合成の阻害が有利である、疾患の予防及び治療のための医薬の製造のための、上記の式(I)の化合物の特定の塩の使用にも関する。
本発明はまた、前記塩から得られる結晶は、本明細書に記載の式(I)の化合物の1分子当たり、特定の化学量論量又不足化学量論量の水、例えば0.5、1又は2つの水分子を含むことを特定する、本発明の塩の水和物も包含する。
本発明のさらに好ましい局面は、以下の事項[1]〜[8]に纏められる。
[1] カルシウム(Ca)、ジエチルアミン(DEA)、N-メチル-D-グルカミン(NMG)、リチウム(Li)、亜鉛(Zn)、L-アルギニン、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(HEM)、L-リジン(LYS)、コリン(CHO)及びアンモニア(NH3)から成る群より選択される塩基を有する、式(1a)の化合物:
の塩。
[2] カルシウム(Ca)、ジエチルアミン(DEA)、及びN-メチル-D-グルカミン(NMG)から選択される塩基を有する2-(3-フルオロ-3'-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロペント-1-エンカルボン酸の塩である、[1]項の化合物。
[3] [1]項〜[2]項のいずれかで定義される化合物及びその薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
[4] 医薬として使用するための[1]項〜[2]項の化合物。
[5] ジヒドロオロテート・デヒドロゲナーゼ及び/又はインターロイキン17(IL-17)が有効である、疾患又は医学的症状の治療における使用のための医薬の製造における、[1]項〜[2]項のいずれかで定義される式(1a)の化合物の使用。
[6] 前記疾患又は症状が自己免疫疾患である、[5]項の使用。
[7] 前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎、自己免疫性甲状腺炎、シリアック病、グレーブス病、炎症性大腸疾患(クーロン病、潰瘍性大腸炎)、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、白斑、変形性関節症、乾癬、乾癬性関節炎、及びリウマチ様関節炎からなる群より選択される、[6]項の使用。
[8] 新生物の任意の形態の治療において使用する医薬の製造における[1]項〜[2]項のいずれかで定義される式(1a)の化合物の使用。
[3] [1]項〜[2]項のいずれかで定義される化合物及びその薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
[4] 医薬として使用するための[1]項〜[2]項の化合物。
[5] ジヒドロオロテート・デヒドロゲナーゼ及び/又はインターロイキン17(IL-17)が有効である、疾患又は医学的症状の治療における使用のための医薬の製造における、[1]項〜[2]項のいずれかで定義される式(1a)の化合物の使用。
[6] 前記疾患又は症状が自己免疫疾患である、[5]項の使用。
[7] 前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎、自己免疫性甲状腺炎、シリアック病、グレーブス病、炎症性大腸疾患(クーロン病、潰瘍性大腸炎)、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、白斑、変形性関節症、乾癬、乾癬性関節炎、及びリウマチ様関節炎からなる群より選択される、[6]項の使用。
[8] 新生物の任意の形態の治療において使用する医薬の製造における[1]項〜[2]項のいずれかで定義される式(1a)の化合物の使用。
加えて、本発明は、本発明の化合物、例えば式(I)の所望のアミド及び上記のその特定の塩を調製する方法を提供する。
式(I)のアミドの合成のための第1の方法は、式(II)の酸無水物と式(III)のアミンとを反応させるステップを含む。
式(I)の化合物を調製するための本発明の第2の方法は、式(IV)のアミンと一般式(V)のアリールホウ酸:(HO)2B-E-[D-(CHR3)n]q-Yとを反応させることを含む [M. P. Winters, Tetrahedron Lett, 39, (1998), 2933-2936]。
式(I)の化合物を調製するための本発明の第3の方法は、式(VI)のハロゲン誘導体を一般式(VII)のアリールホウ酸と反応させるステップを含む [N. E. Leadbeater, S. M. Resouly, Tetrahedron, 55, 1999, 11889-11894]。Qは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素などのハロゲン基であり、臭素が好ましい。
本明細書に記載の式II〜VIIの構造において、残基X、E、D、Y、Rg並びに変数n及びqは、式Iについて本明細書で定義した意味を有する。
好ましくは、本発明の塩は、以下の化合物1〜76を含む群から選択される化合物から誘導される上記塩である:
1. 2-((4-(ベンジルオキシ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
13. 2-((2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
14. 2-((2'-クロロ-[1,1-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
15. 2-((2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
16. 2-((4-((2,6-ジフルオロベンゾイル)オキシ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
17. 2-((2'-エトキシ-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
18. 2-((2-クロロ-3'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
19. 2-((2-クロロ-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
22. 2-((3-クロロ-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
23. 2-((4'-メトキシ-2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
24. 2-((3,5-ジブロモ-4-((2,5-ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
25. 2-((3,5-ジブロモ-4-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
26. 2-((3-フルオロ-3'-メトキシ-[1,1-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
27. 2-((3,3'-diフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
29. 4-((4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジブロモフェニル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸
30. 2-((3,4',5-トリフルオロ-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
31. 2-((3,5-ジフルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
32. 2-((2'-メトキシ-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
33. 2-((3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
34. 2-((2'-クロロ-3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
35. 2-((3-メトキシ-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
36. 2-((2'-フルオロ-3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
37. 2-((2,3,4'-トリメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
38. 2-((3'-エトキシ-3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸 カルバモイル
39. 2-((3,3'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
40. 2-((3,5-ジブロモ-4-((2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)オキシ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
41. 4-((2'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸
42. 2-((4-(m-トリルチオ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
43. 2-((3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
44. 2-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
45. 2-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
46. 2-((3 '-エトキシ-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
47. 4-((3,5-ジフルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロフラン-3-カルボン酸
50. 2-((4-フェノキシフェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
52. 4-((3,5-ジブロモ-4-((2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)オキシ)フェニル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸
53. 2-((3-クロロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
54. 2-((2-クロロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
56. 2-((2,3,5,6-テトラフルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
57. 2-((2'-メトキシ-3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
58. 2-((3,5-ジクロロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-yL)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
62. 2-((2'-エトキシ-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
63. 2-((3'-エトキシ-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
64. 2-((3,5-ジフルオロ-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
65. 2-((2'-クロロ-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
66. 2-((2',3,5-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
67. 2-((3,5-ジフルオロ-2',4'-ジトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル) シクロペント-1-エンカルボン酸
68. 2-((3-クロロ-4-((2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)カルバモイル シクロペント-1-エンカルボン酸
69. 2-((3-クロロ-4-((2-クロロ-6-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)カルバモイル シクロペント-1-エンカルボン酸
72. 2-((4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
74. 2-((3-クロロ-4-((2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)カルバモイル シクロペント-1-エンカルボン酸
76. 2-(((3-フルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)カルボニル)シクロペント-1-エンカルボン酸。
1. 2-((4-(ベンジルオキシ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
13. 2-((2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
14. 2-((2'-クロロ-[1,1-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
15. 2-((2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
16. 2-((4-((2,6-ジフルオロベンゾイル)オキシ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
17. 2-((2'-エトキシ-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
18. 2-((2-クロロ-3'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
19. 2-((2-クロロ-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
22. 2-((3-クロロ-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
23. 2-((4'-メトキシ-2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
24. 2-((3,5-ジブロモ-4-((2,5-ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
25. 2-((3,5-ジブロモ-4-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
26. 2-((3-フルオロ-3'-メトキシ-[1,1-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
27. 2-((3,3'-diフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
29. 4-((4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジブロモフェニル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸
30. 2-((3,4',5-トリフルオロ-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
31. 2-((3,5-ジフルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
32. 2-((2'-メトキシ-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
33. 2-((3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
34. 2-((2'-クロロ-3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
35. 2-((3-メトキシ-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
36. 2-((2'-フルオロ-3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
37. 2-((2,3,4'-トリメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
38. 2-((3'-エトキシ-3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸 カルバモイル
39. 2-((3,3'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
40. 2-((3,5-ジブロモ-4-((2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)オキシ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
41. 4-((2'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸
42. 2-((4-(m-トリルチオ)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
43. 2-((3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
44. 2-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)フェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
45. 2-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
46. 2-((3 '-エトキシ-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
47. 4-((3,5-ジフルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロフラン-3-カルボン酸
50. 2-((4-フェノキシフェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
52. 4-((3,5-ジブロモ-4-((2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)オキシ)フェニル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボン酸
53. 2-((3-クロロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
54. 2-((2-クロロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
56. 2-((2,3,5,6-テトラフルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
57. 2-((2'-メトキシ-3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
58. 2-((3,5-ジクロロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-yL)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
62. 2-((2'-エトキシ-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
63. 2-((3'-エトキシ-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
64. 2-((3,5-ジフルオロ-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
65. 2-((2'-クロロ-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
66. 2-((2',3,5-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
67. 2-((3,5-ジフルオロ-2',4'-ジトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルバモイル) シクロペント-1-エンカルボン酸
68. 2-((3-クロロ-4-((2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)カルバモイル シクロペント-1-エンカルボン酸
69. 2-((3-クロロ-4-((2-クロロ-6-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)カルバモイル シクロペント-1-エンカルボン酸
72. 2-((4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)カルバモイル)シクロペント-1-エンカルボン酸
74. 2-((3-クロロ-4-((2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)カルバモイル シクロペント-1-エンカルボン酸
76. 2-(((3-フルオロ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)カルボニル)シクロペント-1-エンカルボン酸。
好ましくは、本発明の塩は、式(I)の化合物が以下表1に示される化合物を含む群より選択される、上記の特定の塩である。
式(I)の化合物は、JP-A-50-121428に記載の方法を含む様々な方法によって得られる。本発明の方法の好ましい態様では、2つの以下の合成方法が使用される。
方法1: 第1のステップでは、シクロアルケン-1,2-ジカルボン酸は、R.N. Mc Donald及びR.R. Reitz, J. Org. Chem. 37, (1972) 2418-2422によって記載される対応するα,α'-ジブロモアルカンジカルボン酸から得られる。シクロペンテン-1,2-ジカルボン酸はまた、ピメリン酸から大量に得られる [D.C. Owsley und J J. Bloomfield, Org. Prep. Proc. Int. 3, (1971) 61-70; R. Willstatter, J. Chem. Soc. (1926), 655-663]。
環系内又は環系上で置換されたジカルボン酸は、シアノヒドリン合成によって一般に合成される [Shwu-Jh an Lee et.al., Bull. Inst. Chem, Academia Sinica Number 40, (1993), 1-10、又はB. R. Baker at al., J. Org. Chem. 13, 1948, 123-133; 及びB. R. Baker at al., J. Org. Chem. 12, 1947, 328-332; L. A. Paquette et. al, J. Am. Chem. Soc. 97, (1975), 6124-6134]。
次いで、上記ジカルボン酸は、それを酢酸無水物と反応させることによって、対応する酸無水物に変換される [P. Singh and S.M. Weinreb, Tetrahedron 32, (1976), 2379-2380]。
式(II)の異なった酸無水物を調製するための他の方法は、V. A. Montero他, J. Org. Chem. 54, (1989), 3664-3667; P. ten Haken, J. Heterocycl. Chem. 7, (1970), 1211-1213; K. Alder, H. Holzrichter, J. Lieb. Annalen d. Chem. 524, (1936), 145-180; Alder, E. Windemuth, J. Lieb. Annalen d. Chem. 543, (1940), 56-78; 及びW. Flaig, J. Lieb. Annalen d. Chem. 568, (1950), 1-33に記載されている。
これらの無水物は次いで対応するアミンと反応させて、式(I)の所望のアミドを得ることができる。この反応は、J.V. de Julian Ortiz et al., J. Med. Chem. 42, (1 99), 3308 (実施例1の所定のルートA)に載の反応条件の使用によって、あるいは4-ジメチルアミノピリジン(実施例1の所定のルートB)の使用によって実施できる。
方法2: 式(I)のアミドはまた、式(IV)のアミンと一般式(V)のアリールホウ酸とを反応させることによって合成できる [M. P. Winters, Tetrahedron Lett., 39, (1998), 2933-2936]。ビアリールアニリンは、一般的にパラジウムカップリングによって合成できる [G. W. Kabalka et al., Chem.Commun., (2001), 775; A. Demeter, Tetrahedron Lett. 38; (1997), 5219-5222; V. Snieckus, Chem.Commun. 22, (1999), 2259-2260]。
方法3: 式(I)のアミドは、式(VI)のハロゲン誘導体を一般式(VII)のアリールホウ酸と反応させることによっても合成できる [N. E. Leadbeater, S. M. Resouly, Tetrahedron, 55, 1999, 11889-11894]。
本発明の塩は、ピリミジン代謝の阻害が有利である様々なヒト及び動物疾患、好ましくはヒト疾患のために使用できる。
かかる疾患は、以下である:
-線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息又は関節症、特に、関節;
-リウマチのすべての形態;
-急性免疫学的事象及び障害、例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、急性呼吸不全症候群、卒中、再潅流損傷、CNS損傷、アレルギーの重大な形態、対宿主移植片反応、アルツハイマー又は発熱、再狭窄、慢性肺炎症性疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患。免疫学的事象は免疫系の所望の調節及び抑制をも含む;
-すべての種類の自己免疫疾患、特にリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病及び非-インシュリン依存性糖尿病、及び紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、モルブスクローン病、炎症性大腸疾患、並びに他の慢性炎症、慢性の下痢;
-皮膚病学的な障害、例えば乾癬;
-進行性網膜萎縮症;
-日和見感染を含むすべての種類の感染症。
かかる疾患は、以下である:
-線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息又は関節症、特に、関節;
-リウマチのすべての形態;
-急性免疫学的事象及び障害、例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、急性呼吸不全症候群、卒中、再潅流損傷、CNS損傷、アレルギーの重大な形態、対宿主移植片反応、アルツハイマー又は発熱、再狭窄、慢性肺炎症性疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患。免疫学的事象は免疫系の所望の調節及び抑制をも含む;
-すべての種類の自己免疫疾患、特にリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病及び非-インシュリン依存性糖尿病、及び紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、モルブスクローン病、炎症性大腸疾患、並びに他の慢性炎症、慢性の下痢;
-皮膚病学的な障害、例えば乾癬;
-進行性網膜萎縮症;
-日和見感染を含むすべての種類の感染症。
本発明の塩及びそれを用いて調製された医薬は、一般的に、細胞増殖性疾患の治療、免疫疾患及び症状(例えば、炎症性疾患、神経免疫疾患、自己免疫疾患その他)の治療又は予防に有用である。
本発明の塩はまた、免疫調節及び抗炎症性医薬の開発、より一般的には、ピリミジン生合成の阻害が有利である疾患の治療のために有用である。本発明の塩はまた、悪性細胞増殖、例えば血液及び固形腫瘍のすべての形態によって起こる疾患の治療のために有用である。したがって、本発明の化合物及びそれを用いて調製された医薬は、一般的に、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟及び細胞死を調節するために、又は糖類、脂質もしくはタンパク質代謝における変化のような代謝の全身的変化を誘導するために、有用である。それらはまた、例えば毒性物質、放射線、免疫療法、成長欠陥、栄養失調、吸収不良、免疫異常調節、貧血等によって起こる細胞の枯渇又は破壊後の血液細胞の成長及び発生(前造血効果)を含む細胞発生形成を支持するために使用し、あるいは組織発生及び崩壊の治療的制御、細胞及び組織維持の治療的修飾、及び血液細胞ホメオスタシスを提供できる。
これら疾患及び症状は、血液の癌(例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫)又は固形腫瘍(例えば、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、性尿器癌、胃腸癌、皮膚癌、すい臓癌、脳腫瘍、子宮癌、結腸癌、頭頸部癌、及び卵巣癌、黒色腫、星状細胞腫、小細胞肺癌、神経膠腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌、カポジ肉腫及び骨肉腫のような肉腫)、T-細胞に関連する障害の治療、例えば再生不良性貧血、DiGeorge症候群、グレーヴス病、を含むがこれらに限定されない。
レフルノミドは、細胞培養中でHCMV複製を阻害することが先に見出された。眼ヘルペスは、発展途上国で感染性失明の最も一般的な原因(couse)である。米国のみでも年に約50,000事例があり、そのうちの90%は、初期感染の再発である。再発は、抗ウイルス剤及びコルチコステロイドで治療される。サイトメガロウイルスの他のヘルペスウイルスは、エイズに罹患した患者の網膜の障害及び失明の一般的な原因である。本発明の化合物は、かかる疾患を治療するために、単独で又は他の抗ウイルス剤、例えばガンシクロビル及びフォスカーネットを組み合わせて使用できる。
また、本発明の塩は、ヒト及び動物において、原生動物感染により引き起こされる疾病にさらに使用できる。そのような獣医及び人間病原性原生動物は、好ましくは、アピコンプレクサ門又は肉質鞭毛虫門の細胞内活動寄生虫、特にトリパノソーマ、プラースモーディア、リーシュマニア、バベシア及びタイレリア、クリプトスポリジア(Cryptosporidia)、サクロシスチダ(Sacrocystida)、アメーバ症、コクシジウム類及びトリチョモナジア(Trichomonadia)である。これらの有効物質又は相応する薬物は、熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる熱帯型マラリア、三日熱マラリア原虫又は卵形マラリア原虫により引き起こされる三日熱マラリアの治療、及び四日熱マラリア原虫により引き起こされる四日熱マラリアの治療に特に適している。これらの物質は、更にトキソプラズマゴンジ(Toxoplasma gondii)により引き起こされるトキソプラズマ症、例えば、イソスポラベリー(Isospora belli)により引き起こされるコクシジウム症、ブタ肉胞子虫により引き起こされるインテスチナルサーコスポリジオシス(Intestinal Sarcosporidiosis)、赤痢アメーバにより引き起こされる赤痢、クリプトスポリジウムパルヴムにより引き起こされるクリプトスポリジウム症、クルーズトリパノソーマにより引き起こされるシャーガス病、トリパノソーマブルーセイローデシエンス(Trypanosoma brucei rhodesiens)又はガンビエンス(gambiense)により引き起こされる睡眠病、皮膚と内臓のみならず、他の形態のリーシュマニオシス(Leishmaniosis)の治療に適している。これらの物質は、更にウシの東海岸熱を引き起こす病源体であるタイレリアパルブア(Theileria parva)、アフリカで家畜のナガナ病を引き起こす病源体であるトリパノソーマコンゴレンゼコンゴレンゼ(Trypanosoma congolense congolense)又はトリパノソーマビバクスビバクス(Trypanosoma vivax vivax)、トリパノソーマブルーセイブルーセイ(Trypanosoma brucei brucei)、スーラ病を引き起こすトリパノソーマブルーセイエバンシ(Trypanosoma brucei evansi)、ウシ及びバッファローのテキサス熱を引き起こす病源体であるバベシアビゲミナ、ヨーロッパ牛のバベシア症のみならず、イヌやネコ、及びヒツジのバベシア症を引き起こす病源体であるバベシアボビス、ヒツジやウシ、及びブタのサーコシスチオシス(Sarcocystiotis)を引き起こす病源体であるサーコシスチスオビカニス(Sarcocystis ovicanis)とサーコシスチスオビフェリス(Sarcocystis ovifelis)、ウシ及びトリ類のクリプトスポリジウム症を引き起こすクリプトスポリジア(Cryptosporidia)、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ及びトリ類、特に、ニワトリと七面鳥のコクシジウム症を引き起こす病源体であるアイメリア属及びイソスポラ属種のような、獣医病原性原生動物により感染された動物の治療に適している。本発明の化合物の用途は、コクシジウム症又はマラリア感染の治療、又は疾病治療用の薬物、又は飼料の製造に特に好ましい。そのような治療は予防的又は治癒的に使用できる。マラリアの治療の際、本発明の化合物を他の抗マラリア剤と併用できる。本発明の化合物の使用は、コクシジウム症又はマラリア感染症の治療のために、又はこれらの疾患の治療のための薬物又は飼料原料の調製ために特に好ましい。この治療は、予防的でも又は治癒的でもよい。マラリアの治療において、本発明の化合物は他の抗マラリア剤と共に組み合わされてよい。
本発明の塩は、更に、ウイルス感染、また例えばニューモシスティスカリニにより引き起こされた他の感染に使用できる。
好ましくは、本発明のカルシウム塩によって治療又は予防されるべき疾患又は病状は、対宿主移植片反応、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎及び乾癬を含む群より選択される。
本発明の式(I)の化合物の特定の塩は、治療薬そのものとして、他のものとの混合物として、あるいは腸内又は非経口的使用を可能にし、そして慣用的な医薬的に無害な賦形剤及び添加物と共に活性成分として本発明の式(I)の化合物の特定の上記塩の少なくとも1つの有効量を含む、医薬組成物の形態で、動物、好ましくは哺乳動物、及び特にはヒト、イヌ、及びニワトリに投与される。
当該治療薬は、経口的に、例えばピル、錠剤、コート錠剤、糖コート錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、シロップ、エマルジョン又は懸濁液、又はそのアエロゾル混合物として投与できる。しかし、投与は、直腸的に、例えば座薬の形態で、又は非経口的に、例えば注射又は輸液の形態で、あるいは経皮的に、例えば軟膏、クリーム又はチンキの形態でも実施できる。
式(I)の活性化合物の上記塩に加えて、医薬組成物は、慣用的な通常不活性な担体材料又は賦形剤を更に含むことができる。したがって、医薬調製物は、添加物、例えばフィラー、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味剤、着色剤、芳味剤又は芳香剤、緩衝物質、及びさらに溶媒又は溶解剤又はデポー効果を達成するための薬剤、並びに浸透圧を変化させるために塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含んでもよい。それらは、式(I)の2以上の化合物の上記の塩、及び他の治療上活性な物質を含んでもよい。
したがって、本発明の塩は、単独で、あるいは、他の活性化合物、例えば上記疾患の治療のために既に知られている医薬と組み合わせて使用できる、それによって後者の場合には、効果を増幅する好ましい添加剤が注目される。ヒトに投与される好適な量は、5〜500 mgの範囲である。
医薬調製物を調製するために、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤が使用できる。ピル、錠剤、コート錠剤及び硬ゼラチンカプセルを調製するためには、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が使用できる。軟ゼラチンカプセル及び座薬用の賦形剤は、例えば、脂質、ワックス、半固体及び液状のポリオール、天然又は硬化したオイル等である。液剤及びシロップの製造のための好適な賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注射液剤の製造のための好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
投薬量は広い制限内で変動し得、各々の場合に個々の症状に適合されることになる。上記の使用のために、好適な投薬量は、投与形式、処置されるべき具体的な症状、及び所望の効果によって変動することになる。しかし、一般的に、満足できる結果は、約1〜100 mg kg動物体重、好ましくは1〜50 mg/kgの投薬率で達成される。例えばヒトのような大きな哺乳動物に好適な投薬率は、約10 mg〜3 g/日のオーダーであり、便利には、1回、日に2〜4回に分割投薬量で又は徐放形態で投与される。
一般的には、ヒト当たり約10 mg〜5000 mg、好ましくは50〜500 mgの日量は、本発明の投与の好ましい形態である経口投与の場合に好適である。他の投与形態の場合にも、日量は同様の範囲である。
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。上記の表1に記載の特定の化合物について示されたデータは、本発明の特定の実施例にも関する。
実験/機器設定
1H-NMR: 1H-NMRスペクトルは、300.13 MHz、30°励起パルスのプロトン周波数を有するブルッカー DPX300スペクトロメータで記録し、1s. 16スキャンのリサイクル遅延を蓄積した。
D2O; MeOD又はd6-DMSOを溶媒として使用した。
溶解性:溶解性は、0.05 mLの溶媒中の10 mgのサンプルの懸濁液に0.05 mL部の溶媒を滴下することによって測定した。当該物質が合計10 mLの溶媒の添加によって溶解しない場合には、溶解性は1 mg/mL未満として示される。
1H-NMR: 1H-NMRスペクトルは、300.13 MHz、30°励起パルスのプロトン周波数を有するブルッカー DPX300スペクトロメータで記録し、1s. 16スキャンのリサイクル遅延を蓄積した。
D2O; MeOD又はd6-DMSOを溶媒として使用した。
溶解性:溶解性は、0.05 mLの溶媒中の10 mgのサンプルの懸濁液に0.05 mL部の溶媒を滴下することによって測定した。当該物質が合計10 mLの溶媒の添加によって溶解しない場合には、溶解性は1 mg/mL未満として示される。
DSC: Perkin Elmer DSC-7装置(N2雰囲気下での閉じた金サンプルパン)を用いて示差走査熱量測定を実施した。当該サンプルを1OK/分の速度で融点まで加熱し、次いで、冷却し(冷却速度200K/分)、その後、1OK/分の速度で再度加熱した。
DVS (SMS): Surface Measurement Systems Ltd.のDVS-1水蒸気吸収(sorption)アナライザ。サンプルをプラチナサンプルパン上に置き、所定の相対湿度(r.h.)、通常50% r.h.で平衡化した。次いで、予め確定した湿度プログラムをスキャン速度5% r.h.電荷/時間で開始した。第1ステップ:50% r.h.〜0% r.h.(出発物質として可能性のある水和物の場合には、50〜95% r.h.)、第2ステップ:0% r.h.〜95% r.h.(出発物質として可能性のある水和物の場合には、95〜0% r.h.)。
FT-ラマン分光分析: FT-ラマンスペクトルは、1064 nmで作動する近赤外Nd:YAGレーザー及び液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を有するBruker RFS 100 FT-ラマン装置で記録した。各サンプルについて、2 cm-1の分解能を有する最低64スキャンを積算した。300 mWの見かけレーザーを使用した。FT-ラマンデータは3500〜100 cm-1の領域に見られる。100 cm-1以下では、当該データはレイリー波フィルターカットオフのために信頼できない。
光学顕微鏡: Leica DFC280カメラ及びIM50 v.5画像獲得ソフトウェアを備えたLeitz Orthoplan 110680顕微鏡。画像は、交差偏光子を用いて又は用いずに4x、1Ox又は25xの拡大率で記録した。
粉末X-線回折: Bruker D8; Copper Ka放射線、40 kV/40 mA; LynxEye検出器、0.02 °2Θステップ時間、37 sステップ時間。サンプル調製:サンプルは、一般に、平面を得るために軽圧の適用以外の特定の処理をせずに測定した。シリコン単一結晶サンプルホルダーを使用した(0.1、0.5又は1 mm深度)。サンプルは測定中回転させた。
ラマン分光分析: Renishaw in Via Reflex Raman System。検出器としての、785 nm励起を有する安定化ダイオードレーザー、及びNIR増加Peltier-冷却CCDカメラ。測定は、長い作動距離対物レンズ20xで行った。波長範囲2000〜100 cm-1、10 s検出時間、3累積/スペクトル。
溶媒:すべての実験について、Fluka, Merck又はABCR分析グレード溶媒を使用した。
TG-FTIR: Braker FTIR Spectrometer Vector 22又はIFS 28に接続したNetzsch Thermo-Microbalance TG 209(ピンホールのあるサンプルパン、N2雰囲気、10℃/分の加熱速度、25℃〜350℃の範囲)で熱重量分析を行った。
HPLC: HPLCは、溶媒ラック、真空脱ガス機、バイナリポンプ (mikro)、スタティックミキサー(500μl)、オートサンプラ、25μlサンプルループ、100μlシリンジ、カラムオーブン、及びUV分析のために設定したDAD検出器(セミミクロ測定セル)を含む、Dionex UltiMate(登録商標)3000液体クロマトグラフで行った。データ分析はChromeleon 6.80 SP3で行った。化合物は、Phenomenex Onyx(商標)Monlithic C18 50x2 mmカラム上で30℃で分離した。注入体積は、2μlであり、検出波長は305 nmであった。移動相として、0.1%ギ酸の、HPLCグレードの水/アセトニトリル中でのグラジエントを使用し、5%アセトニトリルの濃度で開始した。出発濃度は1分間維持し、次いで2分間に渡って95%アセトニトリルの濃度に直線的に傾け、95%アセトニトリルで0.7分維持し、その後、0.1分内に5%アセトニトリルに戻し、0.7分間一定に維持し、カラムを再平衡化した。移動相の流速は1.5 ml/分であった。
実施例1.
式(I)の化合物の合成は、詳細に、本明細書に参考として援用されている国際公開第WO 2003/0006425号に記載されている。
式(I)の化合物の合成は、詳細に、本明細書に参考として援用されている国際公開第WO 2003/0006425号に記載されている。
実施例2. DHODH活性の阻害アッセイ
標準アッセイ混合物は50 μMのデシクロ・ユビチノン、100 μMのジヒドロオロ塩、60 μMの2,6-ジクロロインドフェノール、及び20 mU DHODHを含んだ。使用した組換え酵素の容積活性は、30 U/mlであった。測定は、1 mlの最終体積中で、30℃で、50 mM TrisHCl (150 mM KC1, 0,1% Triton X-100, pH 8,0) で行った。成分を混合し、ジヒドロオロテートを加えることによって反応を出発させた。反応の進行は、2分間での吸収の減少を分光学的に測定することによって追跡した。
標準アッセイ混合物は50 μMのデシクロ・ユビチノン、100 μMのジヒドロオロ塩、60 μMの2,6-ジクロロインドフェノール、及び20 mU DHODHを含んだ。使用した組換え酵素の容積活性は、30 U/mlであった。測定は、1 mlの最終体積中で、30℃で、50 mM TrisHCl (150 mM KC1, 0,1% Triton X-100, pH 8,0) で行った。成分を混合し、ジヒドロオロテートを加えることによって反応を出発させた。反応の進行は、2分間での吸収の減少を分光学的に測定することによって追跡した。
阻害試験は、阻害剤の追加の変化量と共に標準アッセイで行った。IC50値(50%阻害のために必要とされる阻害剤の濃度)の決定のために、少なくとも5つの異なった阻害剤濃度を適用した。これらの試験は、組換えヒト、及びProf. M. Loffler, Marburg, Germany [M. Loffler, Chem. Biol. Interact. 124, (2000), 61-76]によって提供された組換えネズミDHODHによって実施した。
参照として、レフルノミドA77-1726(化合物12)の活性代謝物を使用した [J. Jockel他. Biochemical Pharmacology 56 (1998), 1053-1060]。
参照として、レフルノミドA77-1726(化合物12)の活性代謝物を使用した [J. Jockel他. Biochemical Pharmacology 56 (1998), 1053-1060]。
阻害アッセイの結果を表1に示す。本発明の塩の調製に使用される化合物が、レフルノミドの活性代謝物よりも、ヒト酵素に対して匹敵するか又はより優れた阻害活性を有するのみならず、ヒト酵素により高い特異性を有すうことは、IC50値の比較から明らかである。
実施例3: ヒトT-細胞の増殖アッセイ
ヒト末梢血単核球細胞(PBMC)は、健常ボランティアから入手し、10%透析済みウシ胎児血清を含むPMRI 1640細胞培養培地に移した。80,000細胞/ウェルを96-ウェルプレートにピペッティングし、フィトヘマグルチニン(PHA)を、20 g/mlの最終濃度になるようにリン酸緩衝生理食塩水に加え、T-細胞増殖を刺激した。ビドフルジムスをジメチルスルホキシドに加え(DMSO,最終濃度: 0.1 Vol%)、20 nM〜50 μMの最終濃度とした。48時間のインキュベーション後に、「細胞増殖ELISA BrdU」(Roche)を用いて製造者の教示に従って細胞増殖を定量した。4-パラメータシグモイド曲線を用いて半数の最大阻害(IC50)を計算した。T-細胞増殖をビドフルジムスによって阻害し、4.1 μMのIC50であった(図1参照)。
ヒト末梢血単核球細胞(PBMC)は、健常ボランティアから入手し、10%透析済みウシ胎児血清を含むPMRI 1640細胞培養培地に移した。80,000細胞/ウェルを96-ウェルプレートにピペッティングし、フィトヘマグルチニン(PHA)を、20 g/mlの最終濃度になるようにリン酸緩衝生理食塩水に加え、T-細胞増殖を刺激した。ビドフルジムスをジメチルスルホキシドに加え(DMSO,最終濃度: 0.1 Vol%)、20 nM〜50 μMの最終濃度とした。48時間のインキュベーション後に、「細胞増殖ELISA BrdU」(Roche)を用いて製造者の教示に従って細胞増殖を定量した。4-パラメータシグモイド曲線を用いて半数の最大阻害(IC50)を計算した。T-細胞増殖をビドフルジムスによって阻害し、4.1 μMのIC50であった(図1参照)。
実施例4: NMG塩の調製
301.2 mgのビドフルジムス遊離酸を18 mLのDCM/MeOH (3:1)に溶解した。165.4 mgのN-メチル-D-グルカミン (NMG) を5 mLのDCM/MeOH (3:1)に懸濁した。NMGの溶液は、ビドフルジムス遊離酸の溶液にゆっくりと加えた。溶液の色は、黄色から薄黄色に変化した。溶液を25℃で終夜撹拌した。溶媒を窒素気流下に25℃で濃縮した。回収した無定形固体を1.0 mL DCM MeOH (3:1)に懸濁した。当該懸濁液を25℃で5日間撹拌した。当該固体を濾過によって回収した。当該固体を減圧下で15分間乾燥した(サンプルA)。
301.2 mgのビドフルジムス遊離酸を18 mLのDCM/MeOH (3:1)に溶解した。165.4 mgのN-メチル-D-グルカミン (NMG) を5 mLのDCM/MeOH (3:1)に懸濁した。NMGの溶液は、ビドフルジムス遊離酸の溶液にゆっくりと加えた。溶液の色は、黄色から薄黄色に変化した。溶液を25℃で終夜撹拌した。溶媒を窒素気流下に25℃で濃縮した。回収した無定形固体を1.0 mL DCM MeOH (3:1)に懸濁した。当該懸濁液を25℃で5日間撹拌した。当該固体を濾過によって回収した。当該固体を減圧下で15分間乾燥した(サンプルA)。
サンプルB) サンプルAから作製した約1/5の固体を500 μlの1,4-ジオキサン/TBME (tert-ブチルメチルエーテル) (1:1)に懸濁し、25℃で3日間撹拌した。部分的に結晶性の物質(サンプルB)を得た。
上で作製した253.9 mgのサンプルAを2 mLの1,4-ジオキサン/TBMEに懸濁し、サンプルBで播種した。この懸濁液を25℃で7日間撹拌した。当該固体を減圧濾過によって回収し、1,4-ジオキサン/TBMEで洗浄した。サンプルを減圧下に15分間乾燥した。当該物質は以下に記載の方法を用いて結晶であることが明らかになった。
元素分析から、窒素のフッ素に対する割合を計算した:元素組成分析は、本質的に1:1塩と一致する。
新しく形成された化合物のラマンスペクトルは、遊離酸のものとの差異を証明した(2つのスペクトルについて図3参照)。(ラマンスペクトルは、単に、遊離酸、先の塩、及び溶媒スペクトル、例えば新しいピーク又はシフトしたピークが観察されるラマンスペクトルは塩に該当するかもしれない、の重ね合わせではない、ことに留意されたい。しかしながら、ラマンスペクトルのみからは、結晶塩の形成が生じたか否かを決定することができない。ピークシフトはまた、原則的には、遊離酸及び無定形生成物としての先の塩の錯化、遊離酸又は先の塩のいずれかの多形体、純度、あるいは崩壊生成物に起因する。そのため、分子構造全体は1H-NMRによって確認された(非表示))。
加えて、図5に示す粉末X線回折は、結晶性物質が得られたことを示すが、遊離酸のパターンとは異なったパターンを有する(図2参照)。光学顕微鏡検査を用いてこの結晶を視覚化し(図4)、DSC(示差走査熱量測定)は約143℃の融点を示し、TG-FTIR(Fourier変換赤外分光/質量分析法と連結した熱重量分析計)は、おそらく水和物が形成され(0.8%水)、動的水蒸気吸脱着測定装置は約85% r.h.で0.3%、95% r.h.で0.5%の水取り込みを与えた(可逆的)。
実施例5: DEA塩の調製
201.1 mgのビドフルジムス遊離酸を23.5 mLのアセトンに50℃で溶解した。58 μLのジエチルアミンを加えた。この溶液を脱色した。当該溶液を窒素気流下で25℃で濃縮した。白色結晶固体を1.4 mLのアセトンに懸濁した。当該懸濁液を25℃で5時間撹拌した。この固体を0.2μm PTFE遠心フィルターを有する遠心濾過によって回収した。以下に記載にようにして、この物質の結晶性を決定した。
201.1 mgのビドフルジムス遊離酸を23.5 mLのアセトンに50℃で溶解した。58 μLのジエチルアミンを加えた。この溶液を脱色した。当該溶液を窒素気流下で25℃で濃縮した。白色結晶固体を1.4 mLのアセトンに懸濁した。当該懸濁液を25℃で5時間撹拌した。この固体を0.2μm PTFE遠心フィルターを有する遠心濾過によって回収した。以下に記載にようにして、この物質の結晶性を決定した。
元素組成分析データを以下の表に示す;データは、水を含む1:1塩と一致する。
新しく形成された化合物のラマンスペクトルは、遊離酸のものとの差異を証明した(2つのスペクトルについて図6参照)。先の実施例ですでにお気づきのように、さらなる分析は、分子構造の全体性を確認するために行った(1H-NMR)。PXRDはまた、新規結晶構造の形成を確認した(図8参照)。当該塩は、さらに、光学顕微鏡検査(図7)、DSC(融点約161℃)、TG-FTIR(おそらく非溶媒和化形態)、及び動的水蒸気吸脱着測定装置(約85% r.h.で0.2%、95% r.h.で0.5%の水取り込み、可逆的)によってさらに特徴付けられた。
実施例6: アルギニン塩の調製
298.0 mgのビドフルジムス遊離酸を34 mLのアセトンに50℃で溶解した。少量の当該物質は溶解しなかった。146.4 mgのL-アルギニンを1.0 mLの水に溶解し、ゆっくりと懸濁液に加えた。当該先の塩溶液を含む溶液を100μLの水ですすぎ;この溶液もビドフルジムス酸懸濁液に加えた。沈殿が観察された。50℃で数分間、音波処理及び撹拌した後、容器の底の無定形フィルムが観察された。サンプルを超波処理で0分間処理し、その後、5℃で撹拌した。1時間後、無定形フィルムのそばに沈殿を観察した。懸濁液を25℃で終夜撹拌した。白色結晶固体を0.2μm PTFE遠心フィルターを有する遠心濾過によって回収し、500μlのアセトンで洗浄した。この物質を25℃で減圧下に数分間乾燥した。以下に記載にようにして、この物質の結晶性を決定した。
298.0 mgのビドフルジムス遊離酸を34 mLのアセトンに50℃で溶解した。少量の当該物質は溶解しなかった。146.4 mgのL-アルギニンを1.0 mLの水に溶解し、ゆっくりと懸濁液に加えた。当該先の塩溶液を含む溶液を100μLの水ですすぎ;この溶液もビドフルジムス酸懸濁液に加えた。沈殿が観察された。50℃で数分間、音波処理及び撹拌した後、容器の底の無定形フィルムが観察された。サンプルを超波処理で0分間処理し、その後、5℃で撹拌した。1時間後、無定形フィルムのそばに沈殿を観察した。懸濁液を25℃で終夜撹拌した。白色結晶固体を0.2μm PTFE遠心フィルターを有する遠心濾過によって回収し、500μlのアセトンで洗浄した。この物質を25℃で減圧下に数分間乾燥した。以下に記載にようにして、この物質の結晶性を決定した。
元素組成分析データを以下の表に示す;データは、水を含む1:1塩と一致する。
新たに形成されたアルギニン塩のラマンスペクトルは、遊離酸のラマンスペクトルとの差異を証明した(図9参照)。先の実施例で既にお気づきのように、更なる分析は、分子構造の全体性を確認するために行った(1H-NMR)。PXRDはまた、新規な結晶構造の形成を確認した(図11)。当該塩は、光学顕微鏡検査(図10参照)、DSC(融点は約156℃)、TG-FTIR(おそらくアセトン溶媒和物)、及び動的水蒸気吸脱着測定装置(約85%相対湿度での1.7%水取り込み>約95%相対湿度での12%水取り込み、不可逆的)によってさらに特徴付けられた。
実施例7: コリン塩の調製
300.7 mgのビドフルジムス酸を18 mLのDCM/MeOH (3:1)に溶解した(3分間の音波処理)。239μLのコリン溶液(約45%のメタノールをゆっくりと加えた。溶液の色は、黄色から薄黄色に変化した。溶液を25℃で終夜撹拌した。溶媒を窒素気流下に25℃で濃縮した。黄色固体を200μL DCM MeOH (3:1)に懸濁した。当該懸濁液を25℃で2日間撹拌した。当該固体を濾過によって回収し、DCM/MeOH (3:1)で洗浄した。当該物質を減圧下で15分間乾燥した。当該物質の結晶性を以下に記載ようにして決定した。
300.7 mgのビドフルジムス酸を18 mLのDCM/MeOH (3:1)に溶解した(3分間の音波処理)。239μLのコリン溶液(約45%のメタノールをゆっくりと加えた。溶液の色は、黄色から薄黄色に変化した。溶液を25℃で終夜撹拌した。溶媒を窒素気流下に25℃で濃縮した。黄色固体を200μL DCM MeOH (3:1)に懸濁した。当該懸濁液を25℃で2日間撹拌した。当該固体を濾過によって回収し、DCM/MeOH (3:1)で洗浄した。当該物質を減圧下で15分間乾燥した。当該物質の結晶性を以下に記載ようにして決定した。
元素組成分析データを以下の表に纏め、水を含む1:1塩と一致する。
新たに形成されたコリン塩のラマンスペクトルは、遊離酸のラマンスペクトルとの差異を証明した(2つのスペクトルについて図12参照)。先の実施例で既にお気づきのように、更なる分析は、分子構造の全体性を確認するために行った(1H-NMR)。PXRDはまた、新規な結晶構造の形成を確認した(図14)。当該塩は、光学顕微鏡検査(図13参照)、DSC(融点は約138℃)、TG-FTIR(おそらく半水和物)、及び動的水蒸気吸脱着測定装置(半水和物について約2%の水、及び約85% r.h.での0.4%水取り込み、約95% r.h.での1.2%水取り込み、ほとんど不可逆的)によってさらに特徴付けられた。
実施例8: 4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(HEM)塩の調製
269.9 mgのビドフルジムス酸を35 mLのアセトンに50℃で溶解した。少量の当該物質は溶解しなかった。102μlの4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリンを1.5 mLのアセトンに溶解し、ゆっくりとFA懸濁液に加えた。当該懸濁液は溶液となり、その色は黄色から薄黄色に変化した。この溶液を0.2μmPTFEフィルターで濾過した。当該溶液を25℃で窒素気流下に一部濃縮し、沈殿を観察した。この懸濁液を25℃で終夜撹拌した後、一部を再度濃縮した。白色結晶固体を0.2μm PTFE遠心フィルターを有する遠心濾過によって回収し、500μlのアセトンで洗浄した。この物質を25℃で減圧下に数分間乾燥した。以下に記載にようにして、この物質の結晶性を決定した。
269.9 mgのビドフルジムス酸を35 mLのアセトンに50℃で溶解した。少量の当該物質は溶解しなかった。102μlの4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリンを1.5 mLのアセトンに溶解し、ゆっくりとFA懸濁液に加えた。当該懸濁液は溶液となり、その色は黄色から薄黄色に変化した。この溶液を0.2μmPTFEフィルターで濾過した。当該溶液を25℃で窒素気流下に一部濃縮し、沈殿を観察した。この懸濁液を25℃で終夜撹拌した後、一部を再度濃縮した。白色結晶固体を0.2μm PTFE遠心フィルターを有する遠心濾過によって回収し、500μlのアセトンで洗浄した。この物質を25℃で減圧下に数分間乾燥した。以下に記載にようにして、この物質の結晶性を決定した。
元素組成分析データを以下の表に纏め、水を含む1:1塩と一致する。
新たに形成されたコリン塩のラマンスペクトルは、遊離酸のラマンスペクトルとの差異を証明した(2つのスペクトルについて図15参照)。先の実施例で既にお気づきのように、更なる分析は、分子構造の全体性を確認するために行った(1H-NMR)。PXRDはまた、新規な結晶構造の形成を確認した(図17)。当該塩は、光学顕微鏡検査(図16参照)、DSC(融点は約152℃)、TG-FTIR(おそらく非水和物形態、0.1%水)、及び動的水蒸気吸脱着測定装置(約85% r.h.での0.7%水取り込み、約95% r.h.での1.5%水取り込み、ほとんど不可逆的)によってさらに特徴付けられた。
実施例9: 本化合物の溶解性の試験
各々の化合物の水溶性はHPLCによって決定し、得られた飽和溶液のpHを測定した。試験した各化合物について、懸濁液を調製し、25℃で24時間平衡化した。当該懸濁液を濾過し、濾液を希釈し、HPLCで分析した。データは、塩のすべてが溶解性を増加させないことを示している。
各々の化合物の水溶性はHPLCによって決定し、得られた飽和溶液のpHを測定した。試験した各化合物について、懸濁液を調製し、25℃で24時間平衡化した。当該懸濁液を濾過し、濾液を希釈し、HPLCで分析した。データは、塩のすべてが溶解性を増加させないことを示している。
実施例10: 生物学的利用性の決定
ビドフルジムス遊離酸、N-メチル-D-グルカミン塩、及びジエチルアミン塩の経口生物学的利用能を、ウィスターラットで比較した。当該遊離酸及び上記の塩は、ゼラチンカプセルに充填し、約10 mg遊離酸等価物/キログラム体重の投薬レベルで動物に1回投与した。4匹の雄性ウィスターラット(体重範囲: 250-275 g)/群をビドフルジムス遊離酸又は上記の塩のいずれかで処置した。適用装置を用いて動物の食道に当該カプセルを投与した。投与後の以下の時点:30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、32時間及び48時間で、イソフルラン麻酔下で動物から静脈血サンプルを採取した。凝固はNa-ヘパリンを用いて抑制し、血漿を血液サンプルの遠心によって得た。血漿サンプルは、LC-MS/MSによってビドフルジムスについて分析し、薬物動力学的パラメー(AUC)は、混合log線形台数法(mixed log linear trapezoidal method)によって計算した。
ビドフルジムス遊離酸、N-メチル-D-グルカミン塩、及びジエチルアミン塩の経口生物学的利用能を、ウィスターラットで比較した。当該遊離酸及び上記の塩は、ゼラチンカプセルに充填し、約10 mg遊離酸等価物/キログラム体重の投薬レベルで動物に1回投与した。4匹の雄性ウィスターラット(体重範囲: 250-275 g)/群をビドフルジムス遊離酸又は上記の塩のいずれかで処置した。適用装置を用いて動物の食道に当該カプセルを投与した。投与後の以下の時点:30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、32時間及び48時間で、イソフルラン麻酔下で動物から静脈血サンプルを採取した。凝固はNa-ヘパリンを用いて抑制し、血漿を血液サンプルの遠心によって得た。血漿サンプルは、LC-MS/MSによってビドフルジムスについて分析し、薬物動力学的パラメー(AUC)は、混合log線形台数法(mixed log linear trapezoidal method)によって計算した。
当該塩の経口生物学的利用能は、当該塩の投与後のビドフルジムスの血漿中-濃度時間曲線(AUC)下の面積及び平均最大血漿濃度(Cmax値)を、当該遊離酸の投与後に観察された当該値と比較することによって評価した。これらの比を表3に示す。
実施例11: 長期間安定性の決定
本化合物を周囲温度で18ヶ月保存し(20〜25℃、30〜60%相対湿度)、次いで純度をHPLCによって分析した。
本化合物を周囲温度で18ヶ月保存し(20〜25℃、30〜60%相対湿度)、次いで純度をHPLCによって分析した。
Claims (14)
- 一般式(I):
Xは、CH2、S及びOからなる群より選択され;
Dは、O又はSであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
Eは、場合により置換されたフェニレン基であり;
Yは、N及びSから選択される1以上のヘテロ原子を含み、少なくとも1つの芳香族環を含む、単環性又は二環性の置換又は非置換の6〜9員環系であり;
nは、0又は1であり;そして、
qは、0又は1である。]
で表される化合物の、N-メチル-D-グルカミン(NMG)塩、ジエチルアミン(DEA)塩、コリン塩、L-アルギニン塩、及び4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(HEM)塩を含む群より選択される塩、又はその水和物(ただし、X=CH2、q=0、Y=非置換フェニルであり、E=非置換フェニレンである化合物を除く)。 - R8が水素又はメチルである、請求項1記載の塩又はその水和物。
- Yが置換された又は置換されていないフェニルである、請求項1又は2記載の塩又はその水和物。
- Qが0である、請求項1〜3のいずれか1項記載の塩又はその水和物。
- Eが、非置換のフェニレン基、又はハロゲン、ニトロ及びアルコキシから独立に選択される1以上の基で置換されるフェニレン基である、請求項1〜4のいずれか1項記載の塩又はその水和物。
- Yが、非置換のフェニル基、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル及びCNから独立に選択される1以上の基で置換されるフェニル基である、請求項1〜5のいずれか1項記載の塩又はその水和物。
- Eが、メトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択される1以上の基、より好ましくはメトキシで置換されるフェニル基である、請求項1〜5のいずれか1項記載の塩又はその水和物。
- 式Iの化合物が、2-(3-フルオロ-3'-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロペント-1-エンカルボン酸である、請求項1〜7のいずれか1項記載の塩又はその水和物。
- 前記塩が、N-メチル-D-グルカミン(NMG)塩及びジエチルアミン(DEA)塩から選択される、請求項1〜8のいずれか1項記載の塩又はその水和物。
- 薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に、請求項1〜9のいずれか1項で定義された塩又はその水和物を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜9のいずれか1項記載の塩又はその水和物。
- リウマチ、急性免疫疾患、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって起こる疾患、炎症性疾患、ヒト及び動物での原生動物蔓延によって起こる疾患、ウイルス感染及びニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)によって起こる疾患、線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息、及び関節症から成る群より選択される疾患又は治療的症候の治療における使用のための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項記載の塩又はその水和物の使用。
- 前記疾患又は治療的症候が、移植片対宿主反応及び宿主対移植片反応、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、及び乾癬から成る群より選択される、請求項12記載の使用。
- 請求項9で定義された塩又はその水和物の製造方法であって、以下:
a) 請求項1〜8のいずれか1項で定義された式(I)の化合物の遊離酸を有機溶媒に溶解
b) N-メチル-D-グルカミンの懸濁液を有機溶媒に加えるか、あるいはジエチルアミンを加え;
c) 当該有機溶媒を少なくとも一部濃縮し;そして、
d) 場合により、ステップc)で得られた混合物から回収加納である固体を再結晶化させること、
を含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36067010P | 2010-07-01 | 2010-07-01 | |
US61/360,670 | 2010-07-01 | ||
PCT/EP2011/061132 WO2012001151A1 (en) | 2010-07-01 | 2011-07-01 | Novel salts as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013531667A true JP2013531667A (ja) | 2013-08-08 |
Family
ID=44584905
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013517315A Active JP5819954B2 (ja) | 2010-07-01 | 2011-07-01 | 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩 |
JP2013517316A Pending JP2013531667A (ja) | 2010-07-01 | 2011-07-01 | 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての新規塩 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013517315A Active JP5819954B2 (ja) | 2010-07-01 | 2011-07-01 | 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20120035175A1 (ja) |
EP (3) | EP2966058B1 (ja) |
JP (2) | JP5819954B2 (ja) |
KR (1) | KR101906607B1 (ja) |
CN (2) | CN103038210B (ja) |
AU (1) | AU2011273409B2 (ja) |
BR (1) | BR112012033690B1 (ja) |
CA (1) | CA2804197C (ja) |
DK (1) | DK2966058T3 (ja) |
EA (1) | EA022462B1 (ja) |
ES (1) | ES2649732T3 (ja) |
HK (1) | HK1221213A1 (ja) |
HU (1) | HUE036287T2 (ja) |
IL (1) | IL223865B (ja) |
ME (1) | ME02939B (ja) |
MX (1) | MX2013000251A (ja) |
NO (1) | NO2966058T3 (ja) |
NZ (1) | NZ605010A (ja) |
PL (1) | PL2966058T3 (ja) |
PT (1) | PT2966058T (ja) |
SG (1) | SG186839A1 (ja) |
UA (1) | UA108760C2 (ja) |
WO (2) | WO2012001151A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201300436B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021504313A (ja) * | 2017-11-23 | 2021-02-15 | イミュニック アクチェンゲゼルシャフト | 慢性炎症性疾患および/または自己免疫疾患の予防または治療における使用のためのビドフルジムス(Vidofludimus)の投与レジメン |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110251498A (zh) * | 2018-03-12 | 2019-09-20 | 厦门大学 | 一类调节法尼醇受体活性的化合物及其用途 |
CN108653260B (zh) * | 2017-03-28 | 2023-03-21 | 厦门大学 | 一种法尼醇受体的配体的用途 |
WO2018177151A1 (en) * | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Xiamen University | Compounds modulating activity of farnesoid x receptor and methods for the use thereof |
CN111836795B (zh) * | 2018-03-16 | 2024-03-29 | 埃慕尼克股份公司 | 作为抗炎剂、免疫调节剂和抗增殖剂的钙盐多晶型物 |
EP3750892A1 (en) | 2019-06-14 | 2020-12-16 | Yerevan State University | Novel 5-cyclopropyl-furo[3,4-c]pyridine-3,4(1h,5h)-dione 1,1' substituted derivatives and their uses |
JP2023522245A (ja) * | 2020-04-21 | 2023-05-29 | イミュニック アクチェンゲゼルシャフト | ウイルス性疾患の治療又は予防において使用するためのビドフルジムス |
CA3215002A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Christian Gege | Deuterated dhodh inhibitors |
US11877994B2 (en) | 2021-08-02 | 2024-01-23 | Immunic Ag | Treatment of multiple sclerosis comprising DHODH inhibitors |
AU2022422334A1 (en) | 2021-12-23 | 2024-06-13 | Immunic Ag | Dhodh inhibitors containing a carboxylic acid bioisostere |
WO2023232884A1 (en) | 2022-06-01 | 2023-12-07 | Immunic Ag | Treatment of ulcerative colitis comprising vidofludimus or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004536122A (ja) * | 2001-07-10 | 2004-12-02 | フュアエスツェー アクチェンゲゼルシャフト | 抗炎症剤、免疫調製剤及び増殖防止剤としての新規化合物 |
WO2010052027A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | 4Sc Ag | Combinational therapy comprising dhodh inhibitor and methotrexate for treating autoimmune disease |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50121428A (ja) | 1974-03-12 | 1975-09-23 | ||
NL186239B (nl) | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
IL56012A (en) | 1977-11-29 | 1983-07-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-(2-fluoro-4-bromo(or chloro)phenyl)-3,4,5,6-tetrahydrophthalamic acid derivatives,their preparation,and herbicidal compositions comprising them |
JPS54154737A (en) | 1978-05-25 | 1979-12-06 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Cyclohexenedicarboxylic acid diamide and herbicide |
JPS55157547A (en) | 1979-05-28 | 1980-12-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrahydrophthalamide derivative, its preparation and herbicide |
AU1526483A (en) | 1982-06-14 | 1983-12-22 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | N-substituted-3,4,5,6-tetrahydrophthalamic acids |
JPS59118750A (ja) | 1982-12-27 | 1984-07-09 | Eisai Co Ltd | カルボン酸アミド化合物およびその誘導体 |
DE3534440A1 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
GB9320299D0 (en) | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Roussel Lab Ltd | Isoxazole derivatives |
DE19547648A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
DE19610955A1 (de) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
WO1999038846A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Procept, Inc. | Immunosuppressive agents |
GB9804343D0 (en) | 1998-02-27 | 1998-04-22 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
US7247736B2 (en) * | 2002-12-23 | 2007-07-24 | 4Sc Ag | Method of identifying inhibitors of DHODH |
TWI530286B (zh) * | 2009-05-04 | 2016-04-21 | 帕納特斯製藥格斯有限公司 | 作為抑制病毒化合物之抗發炎劑 |
-
2011
- 2011-01-07 UA UAA201301085A patent/UA108760C2/ru unknown
- 2011-07-01 KR KR1020137002658A patent/KR101906607B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-01 BR BR112012033690-8A patent/BR112012033690B1/pt active IP Right Grant
- 2011-07-01 PL PL15183290T patent/PL2966058T3/pl unknown
- 2011-07-01 CA CA2804197A patent/CA2804197C/en active Active
- 2011-07-01 EP EP15183290.4A patent/EP2966058B1/en active Active
- 2011-07-01 DK DK15183290.4T patent/DK2966058T3/da active
- 2011-07-01 CN CN201180033274.5A patent/CN103038210B/zh active Active
- 2011-07-01 NZ NZ605010A patent/NZ605010A/en unknown
- 2011-07-01 JP JP2013517315A patent/JP5819954B2/ja active Active
- 2011-07-01 EA EA201291376A patent/EA022462B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-07-01 US US13/174,900 patent/US20120035175A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-01 EP EP11729413.2A patent/EP2588447A1/en not_active Withdrawn
- 2011-07-01 NO NO15183290A patent/NO2966058T3/no unknown
- 2011-07-01 US US13/174,899 patent/US8653138B2/en active Active
- 2011-07-01 WO PCT/EP2011/061132 patent/WO2012001151A1/en active Application Filing
- 2011-07-01 HU HUE15183290A patent/HUE036287T2/hu unknown
- 2011-07-01 EP EP11729412.4A patent/EP2588446B1/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2011-07-01 JP JP2013517316A patent/JP2013531667A/ja active Pending
- 2011-07-01 PT PT151832904T patent/PT2966058T/pt unknown
- 2011-07-01 MX MX2013000251A patent/MX2013000251A/es active IP Right Grant
- 2011-07-01 ME MEP-2017-302A patent/ME02939B/me unknown
- 2011-07-01 CN CN2011800332001A patent/CN103097338A/zh active Pending
- 2011-07-01 ES ES15183290.4T patent/ES2649732T3/es active Active
- 2011-07-01 SG SG2012095816A patent/SG186839A1/en unknown
- 2011-07-01 WO PCT/EP2011/061128 patent/WO2012001148A1/en active Application Filing
- 2011-07-01 AU AU2011273409A patent/AU2011273409B2/en active Active
-
2012
- 2012-12-25 IL IL223865A patent/IL223865B/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-16 ZA ZA2013/00436A patent/ZA201300436B/en unknown
-
2016
- 2016-07-05 HK HK16107822.1A patent/HK1221213A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004536122A (ja) * | 2001-07-10 | 2004-12-02 | フュアエスツェー アクチェンゲゼルシャフト | 抗炎症剤、免疫調製剤及び増殖防止剤としての新規化合物 |
WO2010052027A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | 4Sc Ag | Combinational therapy comprising dhodh inhibitor and methotrexate for treating autoimmune disease |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013032000; Bastin RJ et al: Organic Process Research & Development Vol.4, 2000, p.427-35 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021504313A (ja) * | 2017-11-23 | 2021-02-15 | イミュニック アクチェンゲゼルシャフト | 慢性炎症性疾患および/または自己免疫疾患の予防または治療における使用のためのビドフルジムス(Vidofludimus)の投与レジメン |
JP7231628B2 (ja) | 2017-11-23 | 2023-03-01 | イミュニック アクチェンゲゼルシャフト | 慢性炎症性疾患および/または自己免疫疾患の予防または治療における使用のためのビドフルジムス(Vidofludimus)の投与レジメン |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5819954B2 (ja) | 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩 | |
CN100462352C (zh) | 用作抗炎、免疫调节及抗增殖药剂的新化合物 | |
EP0447285B1 (fr) | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
AU2019233698B2 (en) | Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents | |
CN112566909B (zh) | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途 | |
JP5300789B2 (ja) | 抗炎症剤、免疫調節剤及び増殖抑制剤としての芳香族化合物 | |
CN114206859A (zh) | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途 | |
CN111943943A (zh) | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途 | |
CN113402414A (zh) | 一种苯甲酸衍生物及其制法和药物用途 | |
EP0430800A1 (fr) | Nouvelles benzothiazolinones substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150428 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150428 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151027 |