MX2013000251A - Sales novedosas de calcio de compuestos como agentes anti-inflamatorios, inmunomoduladores y anti-proliferativos. - Google Patents
Sales novedosas de calcio de compuestos como agentes anti-inflamatorios, inmunomoduladores y anti-proliferativos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a sales de calcio de compuestos de la fórmula general (I), en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH2, S, u O; D es O u S; R8 es hidrógeno o alquilo; E es un grupo fenileno opcionalmente substituido; Y es un sistema de anillo de 6-9 miembros substituido o no substituido, monociclico o bicíclico, el cual puede contener uno o más átomos heterogéneos seleccionados de N o S y que contiene al menos un anillo aromático; n es O o 1, y q es O o 1; siempre que los compuestos en donde X = CH2, q = O, Y = fenilo no substituido y E = fenileno no substituido sean excluidos; o un hidrato del mismo.
Description
SALES NOVEDOSAS DE CALCIO DE COMPUESTOS COMO AGENTES N M U NOMO D U LADO RES Y PROLIFERATIVOS DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a sales novedosas de calcio de compuestos que pueden usarse como agentes inmunomoduladores y En la invención se refiere a nuevas sales de calcio de compuestos que inhiben dihidroorotato deshidrogenasa un procedimiento para su composiciones farmacéuticas que las contienen uso para el tratamiento y prevención de en particular su uso en enfermedades en donde existe una ventaja para inhibir dihidroorotato deshidrogenasa La artritis reumatoide es una enfermedad que es muy común especialmente entre la gente Su tratamiento con medicamentos tales por agentes infiamatorios no no es En vista de la edad en aumento de la en especial en países Occidentales desarrollados o en urgentemente se requiere del desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de WO describe ciertos compuestos específicos que se reporta que son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades en donde existe una ventaja para inhibir dihidroorotato deshidrogenasa Sin las sales específicas de acuerdo con la presente invención no se WO y EP 0 646 578 describen compuestos que se reporta que son útiles para el tratamiento de Un medicamento contra la artritis reumatoide con un nuevo mecanismo de recientemente se puso en el mercado por la compañía Aventis bajo el nombre comercial de ARAVA WO La leflunomida tiene propiedades inmunomoduladoras así como lamatorias DE El mecanismo de acción se basa en la inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa una enzima de la biosintesis de De describe ciertos compuestos con porciones de ácido DE 33 46 814 A1 describe ciertos derivados de amida de ácido carbónico para el prevención y mejora de enfermedades conectadas con la disfunción cerebral y síntomas causados por la En el la DHODH cataliza la síntesis de las cuales son necesarias para el crecimiento de Una inhibición de DHODH inhibe el crecimiento de células de rápida proliferación mientras que las células que crecen a velocidad normal pueden obtener sus bases de pirimidina requerida del ciclo metabólico Los tipos más importantes de células para la los linfocitos utilizan exclusivamente la síntesis de pirimidinas para su crecimiento y reaccionan en particular sensiblemente a la inhibición de Las substancias que inhiben el crecimiento de linfocitos son medicamentos importantes para el tratamiento de enfermedades El inhibidor de leflunomida es el primer medicamento de esta clase de compuestos para el tratamiento de artritis WO es una referencia más que describe compuestos que actúan como inhibidores de describe monoamidas de ácido 1 como herbicidas y sus Por la monoamida de ácido dicarboxílico se produce al hacer reaccionar anhídrido 1 1 con En Journal of páginas se describen síntesis combinatorias virtuales y clasificación computacional de nuevos compuestos potenciales En el Cuadro 3 de la página se presentan resultados experimentales con respecto a IC50 y citotoxicidad para ácido ácido y ácido DE 3346814 y US 4661630 describen amidas de ácido Estos compuestos son útiles para enfermedades acompañadas con disfunción cerebral y también tienen actividades contra e En EP JP DE 2851379 y DE 2921002 se describen derivados de ácido Es un objeto de la presente invención proporcionar agentes efectivos específicamente en la forma de sus cales de las cuales pueden ser usadas para el tratamiento de enfermedades que requieren de la inhibición de se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la fórmula general mostrados aquí más tales como ácido exhiben buena actividad lamatoria y se ha dirigido su utilidad en la terapia oral para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales por artritis reumatoide o enfermedades inflamatorias del Sin la solubilidad de los compuestos antes mencionados en un medio acuoso es menor que 1 a un pH La solubilidad de un compuesto es una característica importante en el descubrimiento del ya que sirve como un punto de partida para el desarrollo de la después de administración la resorción de un fármaco desde los intestinos hacia la circulación es al menos en parte dependiente de su Solo las substancias disueltas pueden ser de manera que se puede esperar que se presente un incremento en la solubilidad en una mejora captación de un compuesto en el tracto es una mejor biodisponibilidad oral y por lo tanto propiedades f armacocinéticas Es deseable proporcionar compuestos que tengan una biodisponibilidad mejorada con el fin de mejorar su uso como compuestos farmacéuticos para aplicación Por lo los inventores de la presente han hecho esfuerzos para incrementar la solubilidad de los compuestos en medios acuosos y consecuentemente su Con esta se realizó un estudio para desarrollar una forma de sal novedosa de los dando como resultado sales que inesperadamente exhiben propiedades significativamente Se ha encontrado que las sales de calcio de los compuestos de la fórmula como aquí se describen más tales como la sal de calcio de ácido exhiben propiedades favorables tales como una solubilidad acuosa mientras mantienen una buena estabilidad a largo se encontró que no todas las sales del compuesto generalmente incrementan la solubilidad acuosa al mismo en aunque las solubilidades de las sales probadas todas son mayores que para el ácido significativamente difieren una de la De manera más la sal de calcio sorprendentemente exhibe una biodisponibilidad marcadamente comparado con otras sales o el ácido Por se encontró una clase novedosa de sales de calcio de compuestos con un efecto inhibidor sobre en particular DHODH La presente por lo está dirigida a las sales de calcio de compuestos de la fórmula general en X se selecciona del grupo que consiste de u D es O u R8 es hidrógeno o preferiblemente hidrógeno o E es un grupo fenileno opcionalmente Y es un anillo de miembros monocíclico o substituido o no el cual puede contener uno o más átomos heterogéneos seleccionados de N o S y los cuales contienen al menos un anillo Y es fenilo substituido o no n es 0 o de preferencia y q es 0 o 1 de preferencia siempre que los compuestos en donde q Y fenilo no substituido y E fenileno no substituido sean o un hidrato del E de preferencia es un grupo fenileno no substituido o un grupo el cual está substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de nitro o muy preferiblemente E es un grupo el cual está substituido con un átomo de flúor o un grupo metoxi o con cuatro átomos de Aún muy E es un grupo el cual está substituido con uno o cuatro átomos de aún todavía muy preferiblemente un átomo de Y de preferencia es un grupo fenilo opcionalmente piridina o Muy Y es un grupo fenilo no substituido o un grupo fenilo que está substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de haloalquilo o Con mayor E es un grupo el cual está substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de trifluorometilo o trif Aún más E es un grupo fenilo que está substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de metoxi o muy preferiblemente Un grupo si no se establece de otra de preferencia es una cadena lineal o ramificada saturada de 1 a 6 átomos de de preferencia un grupo pentilo o siendo preferido un grupo isopropilo o sien muy preferido un grupo metilo o y siendo aún muy preferido un grupo Un grupo alcoxi denota un grupo el grupo alquilo siendo como se definió Un grupo h a I o a I q u i I o denota un grupo el cual está substituido por uno o más átomos de el grupo alquilo siendo como se definió siendo preferido un trif Un grupo haloalquiloxi denota un grupo el cual está substituido por uno o más átomos de el grupo alcoxi como se definió OCF3 siendo Halógeno es preferiblemente flúor o siendo preferidos cloro o siendo muy preferido La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende las sales de calcio de los compuestos de la fórmula como se describió o junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente En otro la presente invención también proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde existe una ventaja para inhibir dihidroorotato deshidrogenasa el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de una sal de calcio de los compuestos de la fórmula como se describió La invención también está dirigida al uso de una sal de calcio de los compuestos de la fórmula como se describió anteriormente para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de en donde la inhibición de la biosíntesis de pirimidina es de La presente invención también abarca hidratos de las sales de acuerdo con la presente que específica que los cristales que se obtienen de dichas sales contienen agua en cantidades estequiométricas o tales por 1 o 2 moléculas de a gua por molécula del compuesto de la fórmula o la fórmula como aquí se Otros aspectos preferidos de la presente invención se resumen en los siguientes artículos a Una sal del compuesto de la fórmula fórmula con una base seleccionada del grupo de calcio dietilamina litio zinc colina y amoniaco El compuesto del artículo el cual es una sal de ácido con cualquier base del grupo que consiste de calcio dietilamina Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según definido en cualquiera de los artículos a junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente Un compuesto de acuerdo con los artículos a para el uso como un El uso del compuesto de la fórmula según definido en cualquiera de los artículos a en la elaboración de un medicamento para usarse en el tratamiento de una enfermedad o una indicación terapéutica en donde la inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa es El uso del artículo en donde la enfermedad o indicación es una enfermedad El uso del artículo en donde dichas enfermedades autoinmunes se seleccionan del grupo que consiste de espondilitis tiroiditis enfermedad enfermedad de enfermedad inflamatoria del intestino de colitis diabetes mellitus tipo lupus sistémico esclerosis artritis o artritis El uso del compuesto de la fórmula según definido en cualquiera de los artículos a en la elaboración de un medicamento para usarse en el tratamiento de cualquiera de las formas de la presente invención proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención tales como amidas deseadas de la fórmula así como para las sales de calcio de los como se describió Un primer método para la síntesis de amidas de la fórmula comprende el paso de hacer reaccionar un anhídrido ácido de la fórmula con una amina de la fórmula Un segundo método de la invención para preparar los compuestos de la fórmula comprende el paso de hacer reaccionar una amina de la fórmula con un ácido de la fórmula general Tetrahedron Un tercer método de la invención para preparar los compuestos de la fórmula comprende el paso de hacer reaccionar un derivado de halógeno de la fórmula con un ácido de la fórmula general Q es un grupo halógeno tal como flúor o siendo preferido el Fórmula VI En la estructura de las fórmulas II a VII como se muestra los residuos así como las variables n y tienen el significado aquí definido para la fórmula las sales de la presente invención son las sales de calcio derivadas de un compuesto seleccionado del grupo que comprende los compuestos 1 a 76 a ácido ácido 1 carboxílico ácido carboxílico ácido carboxílico ácido ácido ácido 1 ácido 1 ácido 1 ácido 1 ácido ácido ácido 1 ácido 1 carboxílico ácido ácido ácido 1 ácido 1 ácido 1 carboxilico ácido ácido 1 ácido ácido 1 ácido ácido ácido ácido carboxílíco á cid o fe ácido ácido carboxíl ico ácido 1 ácido ácido ácido ácido ácido 1 ácido 1 ácido b i f e n i I ácido 1 ácido ácido ácido ácido I rif I u orom 1 en ácido ácido 1 ácido ácido ácido ácido fe carboxílico ácido 1 ácido las sales de calcio de la presente invención son las sales de calcio antes en donde el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que comprende los compuestos mostrados en el siguiente Cuadro o o 20 O O o O o t O O O o O o Los compuestos de la fórmula pueden ser obtenidos a través de carios incluyendo el método descrito en En modalidades preferidas de los métodos de la se utilizan los dos siguientes métodos de Método En un primer los ácidos dicarboxílicos pueden ser obtenidos de los ácidos alcandicarboxílicos como se describe por Me Donald y También se puede obtener ácido en grandes cantidades a partir de ácido ácido pimélico Owsley und Los ácidos dicarboxílicos substituidos en o sobre el sistema de anillo pueden ser sintetizados en general a través de la síntesis de cianhidrina Lee Academia Sínica Number o Baker at y Baker at Paquette et Los ácidos dicarboxílicos después pueden ser convertidos a los anhídridos de ácido correspondientes haciéndolos reaccionar con anhídrido de ácido acético Singh y Tetrahedron Otros métodos para preparar diferentes anhídridos de ácido de la fórmula se describen por Montero at ten 121 Annalen Annalen y Annalen Estos anhídridos después pueden hacerse reaccionar con las aminas correspondientes a las amidas deseadas de la fórmula Esta reacción puede realizarse ya sea a través del uso de las condiciones de reacción como se describe por de Julián Ortiz et 3308 ruta A en el Ejemplo o a través del uso de piridina ruta B en el Ejemplo Método Las amidas de la fórmula también pueden ser sintetizadas haciendo reaccionar una amina de la fórmula con un ácido de la fórmula general Tetrahedron Una puede ser sintetizada en general a través de acoplamiento de paladio abalka et Tetrahedron 2259 Método Las amidas de la fórmula también pueden ser sintetizadas haciendo reaccionar un derivado de halógeno de la fórmula con un ácido de la fórmula general Las sales de calcio de la presente invención pueden ser utilizadas para una variedad de enfermedades humanas y de preferiblemente enfermedades en donde la inhibición del metabolismo de pirimidina es Dichas enfermedades asma o en todas las formas de eventos y trastornos agudos inmunológicos tales como choque choque sepsis síndrome de choque síndrome de dificultad respiratoria daño por daño al formas serias de de injerto contra huésped y huésped contra Alzheimer o enfermedad inflamatoria crónica sarcosis enfermedad de resorción de Estos eventos inmunológicos también incluyen una modulación y supresión deseadas del sistema todos los tipos de enfermedades en particular artritis espondilitis artritis esclerosis diabetes mellitus dependiente de insulina y diabetes dependiente de no y lupus colitis Morbus enfermedad inflamatoria del así como otras inflamaciones diarrea trastornos dermatológicos tales como atrofia retinal toda clase de infecciones incluyendo infecciones Las sales de calcio de acuerdo con la invención y medicamentos preparados con las mismas son en general útiles para el tratamiento de trastornos de proliferación de para el tratamiento o enfermedades y condiciones inmunológicas por enfermedades enfermedades enfermedades u Las sales de calcio de la presente invención también son útiles para el desarrollo de medicamentos inmunomoduladores y inflamatorios más para el tratamiento de enfermedades en donde la inhibición de la biosintesis de pirimidina es Las sales de calcio de la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades que son causadas por proliferación de célula tal como todas las formas de cáncer hematológico y Por lo los compuestos de acuerdo con la invención y los medicamentos preparados con los mismos son en general útiles para regular la activación de proliferación de supervivencia de diferenciación de maduración de célula y muerte de célula o para inducir cambios sistémicos en el metabolismo tales como cambios en el metabolismo del lípidos o También se pueden utilizar para soportar la poiesis de generación de incluyendo el crecimiento y generación de células de la sangre después de agotamiento o destrucción de según por por agentes defectos de mal mala desregulación y similares o para proporcionar un control terapéutico de generación de degradación de y modificación terapéutica de células y mantenimiento de tejido y homeostasis de célula de la Estas enfermedades y condiciones pero no se imitan cáncer como tumores hematológicos o cabeza y y cáncer de pulmón de célula carcinoma de célula basal y sarcoma tal como sarcoma y osteosarcoma de tratamiento de trastornos que involucran células T tales como anemia y síndrome de enfermedad de Previamente se encontró que la leflunomida inhibe la replicación de HCMV en cultivo Los herpes o culares con la causa más común de ceguera infecciosa en el mundo Existen aproximadamente casos por año únicamente en los Estados de los cuales el son recurrencias de infecciones Las recurrencias son tratadas con antivirales y El otro virus de es una causa común de daño retinal y ceguera en pacientes con Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros compuestos antivirales tales como Ganciclovir y Foscarnet para tratar dichas Las sales de calcio de la presente invención además se pueden utilizar para enfermedades que son causadas por infestaciones de protozoarios en seres humanos y Dichos protozoarios patogénicos veterinarios y humanos de preferencia son parásitos activos intracelulares del filo Apicomplexa o especialmente Babesia y Sacrocystida Coccidia y Estas substancias activas o fármacos correspondientes son especialmente adecuados para el tratamiento de Malaria causada por falciparum Malaria causada por Plasmodium vivax o Plasmodium ovale para el tratamiento de Malaria causada por Plasmodium También son adecuadas para el tratamiento de causada por Toxoplasma por Isospora Sarcosporidiosis causada por Sarcocystis disentería causada por Entamoeba causada por Cryptosporidium enfermedad de causada por Trypanosoma enfermedad del causada por Trypanosoma brucei rhodesiense o las formas cutáneas y viscerales así como otras formas de También son adecuadas para el tratamiento de animales infectados por protozoarios patogénicos como Theileria el causante de Trypanosoma congolense congolense o Trypanosoma vivax Trypanosoma brucei patógenos causantes de la enfermedad de Nagana de ganado en Trypanosoma brucei evansi causante Babesia el patógeno causante de la fiebre de Texas en ganado y Babesia el patógeno causante de Babesiosis bovina europea así como Babesiosis en gatos y Sarcocystis ovicanis y patógenos ovifelis causantes de Sarcocystiosis en ganado y patógenos causantes Cry ptosporidioses en ganado y especies Eimeria e patógenos causantes de Coccidiosis en cerdos y especialmente pollos y El uso de los compuestos de la presente invención se prefiere en particular para el tratamiento de infecciones por Coccidiosis o o para la preparación de un fármaco o alimento para el tratamiento de estas Este tratamiento puede ser profiláctico o En el tratamiento de los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con otros agentes Las sales de calcio de la presente invención además pueden ser utilizados para infecciones virales u otras infecciones causadas por por Pneumocystis las enfermedades o condiciones médicas que serán tratadas o evitadas por las sales de calcio de acuerdo con la presente invención se seleccionan del grupo que comprende reacciones de injerto contra huésped y huésped contra artritis esclerosis múltiple lupus enfermedad inflamatoria del y Las sales de calcio de los compuestos de la fórmula pueden ser administradas a de preferencia a y en particular a seres perros y pollos como terapéuticos per como mezclas entre sí o en la forma de preparaciones farmacéuticas que permiten el uso enteral o parenteral y como constituyentes contienen una dosis efectiva de al menos una de las sales de calcio antes mencionadas de un compuesto de la fórmula además de los excipientes y aditivos de costumbre farmacéuticamente Los terapéuticos pueden ser administrados por en la forma de tabletas tabletas cubiertas con cápsulas de gelatina dura y emulsiones o suspensiones o como mezclas en Sin la administración también puede realizarse por en la forma de o por en la forma de inyecciones o o por en la forma de cremas o Además de las sales de los compuestos activos de la fórmula antes la composición farmacéutica puede contener además materiales portadores o excipientes usualmente de De esta las preparaciones farmacéuticas también pueden contener tales por agentes de agentes de agentes agentes saborizantes o substancias reguladoras de y más solventes o solubilizantes o agentes para lograr un efecto de así como sales para cambiar la presión agentes de recubrimiento o También pueden contener las sales antes mencionadas de dos o más compuestos de la fórmula y también otras substancias terapéuticamente De esta las sales de la presente invención también pueden ser utilizadas solas o en combinación con otros compuestos por con medicamentos ya conocidos para el tratamiento de las enfermedades antes por lo que en el último caso se observa un aditivo favorable que amplifica el Las cantidades adecuadas a ser administradas a seres humanos varían de 5 a 500 Para preparar las preparaciones se pueden utilizar excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente Para prepara tabletas cubiertas y cápsulas de gelatina por se pueden almidón de maíz o derivados de los ácido esteárico o sus Los excipientes para cápsulas de gelatina suave y supositorios por políoles y aceites naturales o Los excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes por azúcar los excipientes adecuados para la producción de soluciones para inyección por polioles o aceites La dosis puede variar dentro de límites amplios y será adecuada para las condiciones individuales en cada caso Para los usos la dosis apropiada variará dependiendo dei modo de la condición particular que será tratada y el efecto En sin se obtienen resultados satisfactorios a rangos de dosis de aproximadamente 1 a 100 del peso del cuerpo del de preferencia de 1 a 50 Los de dosis adecuados para mamíferos por seres son del orden de aproximadamente 10 mg a 3 convenientemente administrados una en dosis divididas de 2 a 4 veces al o en forma de liberación En una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a 5000 de preferencia de 50 a 500 por ser humano individual es apropiada en el caso de la administración la cual es la forma preferida de administración de acuerdo con la En el caso de otras formas de administración la dosis diaria está en rangos BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura Reducción de proliferación de célula T humana causada por ácido usado en una concentración de 100 Figura Comparación de niveles de ácido en plasma y su sal de calcio no en ratas después de una dosis oral individual de 10 del peso del Figura Espectro Raman para la sal de Ca y ácido libre Figura Microscopio óptico con polarizadores de cruce de la sal de Figura PXRD de la sal de Figura PXRD de ácido libre de Ejemplos La invención además se ilustra por los siguientes Ejemplos no Los datos mostrados para los compuestos específicos ilustrados en el Cuadro 1 anterior también se refieren a Ejemplos específicos de la presente Parámetros Experimentales de Instrumento Se registraron espectros de utilizando un espectrómetro DPX300 de Bruker con una frecuencia de protón de a un pulso de excitación de y un retraso de reciclo de 1 Se acumularon 16 se utilizó MeOD o DMSO como el Se realizó calorimetría de exploración diferencial con un instrumento de Perkin Elmer de muestra de oro cerrada bajo una atmósfera de La muestra se calentó hasta el punto de fusión a una velocidad de después se enfrió de enfriamiento de 200 y después se calentó de nuevo a una velocidad de DVS Sistemas de Medición de Superficie Analizador de absorción de vapor de agua La muestra se colocó en una charola de muestra de platino y se dejó equilibrar a una humedad relativa dada usualmente se inició un programa de humedad con una velocidad de escaneo de por Primer de a el caso de un posible hidrato como material de partida de 50 a segundo de a el cado de un posible hidrato como material de partida de 95 a Espectroscopia de Se registraron los espectros de en un sistema Bruker RFS 100 con un láser casi infrarrojo operando a 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno Para cada se acumuló un mínimo de 64 escaneos con una resolución de 2 Se utilizó una energía láser nominal de 300 los datos de se muestran en la región entre 3500 a 100 Por abajo de 100 los datos son no confiables debido al corte de filtro de Microscopía Microscopio Leitz Orthoplan 110680 equipado con una cámara Leica DFC280 y software de captura de imagen IM50 Las imágenes se grabaron con y sin polarizadores cruzados y con una amplificación de o Difracción de rayos X de Bruker radiación de cobre 40 detector de tamaño de paso tiempo de paso 37 Preparación de Las muestras se midieron generalmente sin ningún tratamiento distinto a la aplicación de presión ligera para obtener una superficie Se utilizaron soportes de muestra de cristal individuales de silicio o 1 mm de Las muestras se hicieron girar durante la de Renishaw en Via Reflex Raman Láser de diodo estabilizado con una excitación de 785 nm y una cámara CCD enfriada Peltier de NIR mejorada como el Las mediciones se realizaron con un objetivo 20x de distancia de trabajo Escala de número de onda tiempo de detección de 10 tres acumulaciones por Para todos los se utilizaron solventes de grado analítico Merck o Se realizaron mediciones termogravimétricas con un Netzsch TG 209 acoplado a espectrómetro Bruker FTIR Vector 22 o IFS 28 de muestra con un agujero de atmósfera velocidad de calentamiento escala de a se realizó la HPLC con una cromatografía de líquido Dionex 3000 comprendiendo un solvente un desgasif icador de una bomba binaria un mezclador estático un un ciclo de muestra de 25 una jeringa de 100 un horno de columna y un detector DAD de medición que se fijó para el análisis de El análisis de datos se realizó con Los compuestos se separaron a en una columna de 50x2 de C18 Monolítica Phenomenex El volumen de inyección fue de 2 µ? y la longitud de onda de detección fue de 305 Como fase Se utilizó un gradiente de de ácido fórmico en agua de grado de HPLC empezando a una concentración de de concentración de partida se m antuvo urante 1 después el gradiente se llevó a rampa linealmente a de acetonitrilo durante el curso de 2 se mantuvo durante minutos a de después de lo cual se regresó a de acetonitrilo en minuto y se mantuvo constante durante minutos para volver a equilibrar la La velocidad de flujo de la fase móvil fue de Ejemplo Síntesis de compuestos de la fórmula La síntesis de los compuestos de la fórmula se describe con detalle en WO la cual se incorpora aquí para Ejemplo Ensayo de Inhibición de la actividad de DHODH La mezcla de ensayo estándar contuvo 50 µ de 100 de 60 µ? de asi como 20 mU de La actividad de volumen de la enzima recombinante utilizada fue de 30 Las mediciones se condujeron en 50 mM de mM Tritón pH a en un volumen final de 1 Los componentes se y la reacción se inició agregando El curso de la reacción se siguió midiendo espectrofotométricamente la reducción en la absorción a 600 durante 2 Se condujeron estudios inhibidores en un ensayo estándar con cantidades viables adicionales de Para la determinación de los valores de IC50 de inhibidor requerida para una inhibición di se aplicaron al menos cinco diferentes concentraciones de Estas investigaciones se realizaron tanto con DHODH humano recombinante como con DHODH de murino recombinante provistos por el Profesor Alemania Como una se utilizó el metabolito activo de leflunomida Jockel et Biochemical Pharmacology 56 Los resultados del ensayo de inhibición se muestran en el Cuadro Es evidente a partir de la comparación de los valores de que los compuestos usados para la preparación de las sales de acuerdo con la presente invención no solo tienen una actividad inhibidora comparable o aún mejor en la enzima humana que el metabolito activo de leflunomida pero también una especificidad más alta para la enzima Ejemplo Ensayo de proliferación de células T humanas Se obtuvieron células mononucleares de sangre periférica humana de voluntarios sanos y se transfirieron a un medio de cultivo de célula RPMI1640 conteniendo de suero de bovina fetal Se colocaron con una pipeta células por cavidad en una placa de 96 cavidades y se agregó f itohemaglutinina en salina regulada en su pH a una concentración de 20 para estimular la proliferación de célula Se agregó vidofludimus en sulfóxido de dimetilo concentración a concentraciones finales variando de 20 nM a 50 Después de incubación durante 48 la proliferación de célula se cuantificó utilizando el de ELISA de proliferación de de acuerdo con las instrucciones del Se calculó la inhibición máxima media utilizando un ajuste de curva sigmoidea de parámetro Se inhibió la proliferación de célula a través de Vidofludimus con una IC50 de µ? Figura Ejemplo Preparación de las sales de calcio Se disolvieron mg de ácido libre de vidofludimus en 18 mi de y se aplicó sonido durante 8 Se suspendieron mg de de calcio en 3 mi de esto se agregó lentamente a la solución de ácido libre de La suspensión ligera se agitó durante la noche a El solvente se evaporó parcialmente bajo un flujo de nitrógeno a Se observó una suspensión espesa de color amarillo El sólido se recuperó a través de filtración y se lavó con El material se secó durante 15 minutos bajo vacío a Se mostró que el material es cristalino utilizando los métodos descritos a A partir del análisis la relación de flúor a calcio se La composición elemental es esencialmente consistente con una sal de El espectro de del compuesto recientemente formado demostró diferencias a aquellas del ácido libre Figura 3 para ambos Observar que un espectro de Raman que no es simplemente la del ácido el formador de sal y los espectros de por un espectro de Raman en donde se observaron nuevos picos o picos pueden corresponder a una Sin a partir del espectro de Raman no se puede determinar si ocurrió la formación de sal Los desplazamientos pico también pueden en a la formación de complejo del ácido libre y el formador de sal como un producto a polimorfos ya sea del ácido libre o el formador de a o a productos de Por lo la integridad de la estructura molecular se confirmó a través de la difracción de rayos X de polvo mostrada en la Figura 5 muestra que se obtuvo el material sin con un patrón diferente de aquel del ácido libre Figura Con la microscopía de se visualizaron los cristales la DSC de exploración demostró un punto de fusión de aproximadamente una fusión de un solvato y de una forma no la de Fourier Infrarroja acoplada al analizador índica que probablemente se formó un solvato de metanol y un hidrato y la absorción de vapor dinámica reveló desolvatacion seguido por del consumo de agua a aproximadamente y de consumo de agua a 95 Ejemplo Investigación de la solubilidad de los compuestos Se examinaron solubilidades acuosas de ácido libre de vidofludimus su sale de potasio y su sal de El principio del método se basó en la línea de guia OECD para la prueba de de Se cargaron 2 mg de los compuestos experimentales en frascos de Eppendorf de se agregó agua para llegar a una concentración de 5 Después de la preparación de las muestras de éstas se incubaron durante 24 horas a bajo agitación Después las muestras se centrifugaron para separar el precipitado del compuesto Los sobrenadantes se transfirieron a frascos de HPLC marcados para cuantificación a través de estas muestras de HPLC se analizaron en el sistema de y sus contenidos se calcularon a partir de las curvas de La concentración del compuesto en el sobrenadante es igual a su solubilidad en Se encontraron las siguientes solubilidades acuosas para el ácido libre de vidofludimus y su sal de potasio y Cuadro 2 Solubilidad de la sal de calcio de vidofludimus en comparación con la sal de potasio y ácido libre Ejemplo Determinación de la biodisponibilidad Se compararon biodisponibilidades orales de la sal de calcio y el ácido libre de vidofludimus en ratas Wistar El ácido libre o la sal de calcio se colocó como relleno en cápsulas de gelatina y los animales recibieron una sola administración a un nivel de dosis de aproximadamente 10 mg equivalentes de ácido libre por kilogramo del peso del Se trataron cuatro ratas Wistar macho de peso del por grupo ya sea con ácido libre de Vidofludimus o su sal de Las cápsulas se administraron en el esófago de los animales utilizando un dispositivo de Se tomaron muestras de sangre venosa de los animales bajo anestesia de isoflurano en los siguientes puntos de tiempo después de la 30 1 2 4 6 8 24 28 32 y 48 La coagulación se inhibió utilizando y se generó plasma a través centrifugación de las muestras de Las muestras de plasma se analizaron para Vidof ludimus a través de y se calcularon los parámetros farmacocinéticos de acuerdo con el método de trapezoide lineal de registro Para examinar la sal de se trataron seis ratas Lewis hembra del cuerpo de aproximadamente 200 ya sea con ácido libre de Vidofludimus o su sal de potasio a un nivel de dosis de 30 de ácido Los compuestos se formularon en de metilcelulosa en salina regulada en su pH con fosfato y los animales fueron tratados a través de alimentación por sonda Se tomaron muestras de sangre venosa de los animales bajo anestesia de isoflurano en los siguientes puntos de tiempo después de la 30 1 2 4 8 26 33 48 y 72 La coagulación se inhibió utilizando y se generó plasma a través centrifugación de las muestras de Las muestras de plasma se analizaron para Vidofludimus a través de y se calcularon los parámetros farmacocinéticos de acuerdo con el método de regla de trapezoide Se evaluaron las biodisponibilidades orales de las sales al comparar las áreas bajo las curvas de y las concentraciones en plasma de manera máxima obtenidas de Vidofludimus después de la administración de la sal con aquellas observadas después de la administración del ácido Estas relaciones se muestran en el Cuadro 3 y Figura Cuadro Comparación de parámetros de PK después de aplicación oral de Vidofludimus a ratas Determinación de la estabilidad a largo plazo Los compuestos se almacenaron durante 18 meses condiciones ambientales de humedad subsecuentemente se analizaron a través de HPLC para para producto de insufficientOCRQuality
Claims (13)
1. La sal de calcio de un compuesto de la fórmula general (I): en donde: X se selecciona del grupo que consiste de CH2, S, u O; D es O u S; R8 es hidrógeno o alquilo; E es un grupo fenileno opcionalmente substituido; Y es un anillo de 6-9 miembros monocíclico o bicíclico, substituido o no substituido, el cual puede contener uno o más átomos heterogéneos seleccionados de N o S y los cuales contienen al menos un anillo aromático; n es 0 o 1 ; y q es 0 o 1 ; siempre que las sales de calcio de los compuestos en donde X = CH2, q = 0, Y = fenilo no substituido y E = fenileno no substituido sean excluidos; o un hidrato del mismo.
2. La sal de calcio o hidrato de la misma de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R8 es hidrógeno o metilo.
3. La sal de calcio o hidrato de la misma de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde Y es fenilo substituido o no substituido.
4. La sal de calcio o hidrato de la misma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde q es 0.
5. La sal de calcio o hidrato de la misma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde E es un grupo fenileno no substituido o un grupo fenileno, el cual está substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro o alcoxi.
6. La sal de calcio o hidrato de la misma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Y es un grupo fenilo no substituido o un grupo fenilo, el cual está substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo o CN.
7. La sal de calcio o hidrato de la misma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde E es un grupo fenilo, el cual está substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de metoxi o trifluorometoxi, aún muy preferiblemente metoxi.
8. La sal de calcio o hidrato de la misma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de la fórmula I es ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxi-bifenil-4-ilcarbamoil)- c¡clopent-1-en-carboxílico.
9. Una composición farmacéutica que comprende una sal o hidrato de la misma como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
10. Una sal de calcio o hidrato de la misma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usarse como un medicamento.
11. El uso de una sal de calcio o hidrato de la misma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la elaboración de un medicamento para usarse en el tratamiento de una enfermedad o una indicación terapéutica seleccionada del grupo que comprende reumatismo, trastornos agudos inmunológicos, enfermedades autoinmunes, enfermedades causadas por proliferación de célula maligna, enfermedades inflamatorias, enfermedades que son causadas por infestaciones de protozoarios en seres humanos y animales, enfermedades que son causadas por infecciones virales y Pneumocystis carinii, fibrosis, uveítis, rinitis, asma o artropatía.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad o una indicación terapéutica se selecciona del grupo que consiste de reacciones de injerto contra huésped y huésped contra injerto, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, y psoriasis.
13. Un procedimiento para la preparación de una sal de calcio o hidrato de la misma según definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el cual comprende los pasos de: a) agregar una suspensión de hidróxido de calcio en un solvente orgánico a una solución del ácido libre de un compuesto de la fórmula (I) según definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, b) agitar la suspensión obtenida en el paso a), c) al menos parcialmente evaporar dicho solvente orgánico para obtener una suspensión de la sal de calcio de dicho compuesto de la fórmula (I), d) recuperar la sal de calcio de dicho compuesto de la fórmula (I) de la mezcla obtenida en el paso c), y e) lavar la sal de calcio de dicho compuesto de la fórmula (I) obtenida en el paso d), con dicho solvente orgánico.
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