JP6595011B2

JP6595011B2 - 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用

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Publication number: JP6595011B2
Application number: JP2017564549A
Authority: JP
Inventors: 中祝 ▲陳▼; 志▲剛▼ 徐; 典勇唐
Original assignee: 重▲慶▼迪康▲爾▼▲楽▼制▲薬▼有限公司
Priority date: 2015-06-26
Filing date: 2015-06-26
Publication date: 2019-10-23
Anticipated expiration: 2035-06-26
Also published as: US9920057B2; AU2015399642A1; US20160376273A1; EP3301095A1; ES2774048T3; EP3301095B1; WO2016206097A1; JP2018517720A; CA2987109A1; TW201700474A; KR20180020119A; EP3301095A4; AU2015399642B2; TWI613201B; CA2987109C; KR102457316B1

Description

本発明は、医薬分野に関し、特に、選択的ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、並びに、疾患あるいは状態の治療および／または予防におけるその使用に関し、かつそのような阻害は有益であると考えられる。

勃起不全（ＥＤ）は、男性の心理および生理に対して大きな影響を与える。研究により、ＰＤＥ５阻害剤は効果的にＥＤを治療できることを見出した。例えば、イーライリリー社（ＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄＣｏｍｐａｎｙ）のシアリス（Ｃｉａｌｉｓ）が挙げられ、その化学構造は、次の通りである。

研究により、様々なＰＤＥ５阻害剤は、いずれも様々な原因によるＥＤを改善することができ、かつ、効果発現時間については、化合物同士に有意差がないが、半減期については、化合物同士に比較的大きい差異があることを見出した。例えば、シアリスのヒト体内における半減期は２４〜３６時間であるが、ファイザー社製のバイアグラ（Ｖｉａｇｒａ）、およびバイエル社製のレビトラ（Ｌｅｖｉｔｒａ）という２種の薬物の半減期はわずか約４〜５時間である。

薬物の半減期が異なるため、異なる年齢および異なる体質のヒトとしては、異なる半減期を有する製品を選択して異なるニーズを満たすようになる。しかしながら、上記のような３種類の薬物の半減期の間に大きい差異がある。このため、新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤は、依然として差し迫った課題となっている。

本発明の一態様では、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。

［式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して水素および重水素からなる群より選ばれ、
Ｒ_３は、水素、−Ｑ−ＯＲ_６、メルカプト基、および−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５からなる群より選ばれ、Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、任意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれ、かつ、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれ、
Ｒ_１およびＲ_２のいずれも水素である場合、Ｒ_３は−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５であり、Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、Ｒ_４およびＲ_５の中の一方は水素であり、かつ他方は−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれることを前提とする。］

本発明の他の態様では、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。

［式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して水素および重水素からなる群より選ばれ、
Ｒ_３は、水素、−Ｑ−ＯＲ_６、メルカプト基、および−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５からなる群より選ばれ、Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、任意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれ、かつ
Ｒ_６は、水素、任意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれ、
Ｒ_１およびＲ_２のいずれも水素である場合、Ｒ_３は−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５であり、Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、Ｒ_４およびＲ_５の中の一方は水素であり、かつ他方は−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれることを前提とする。］

本発明の他の態様では、哺乳類のホスホジエステラーゼ５関連疾患または状態を治療および／または予防するための医薬の製造における下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその医薬組成物の使用に関し、その中で、ホスホジエステラーゼ５を阻害することが有益であると考えられる。

本発明の他の態様では、哺乳類のホスホジエステラーゼ５関連疾患または状態を治療および／または予防する方法に関し、その中で、当該疾患または状態においてホスホジエステラーゼ５を阻害することが有益であると考えられ、当該方法には、当該予防および／または治療に必要な哺乳類に治療有効量の下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその医薬組成物を投与することを含む。

本発明の他の態様では、哺乳類のホスホジエステラーゼ５関連疾患または状態を治療および／または予防するための、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその医薬組成物に関し、その中で、当該疾患または状態においてホスホジエステラーゼ５を阻害することが有益であると考えられる。

また、本発明の一態様では、ホスホジエステラーゼ５活性の阻害方法に関し、その中で、当該方法は、上記のように定義された一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を、体外でまたは体内でホスホジエステラーゼ５に接触することを含む。

また、本発明の一態様では、上記のように定義された一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ホスホジエステラーゼ５阻害剤として用いる使用に関する。

また、本発明の一態様では、上記のように定義された一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ヒトの勃起不全を治療および／または予防する薬物として用いる使用に関する。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＰＤＥ５に対して優れる阻害効果を持っており、かつ体内で適宜な半減期および生物代謝を有し、このため、臨床薬とする開発を容易に行う。

以下、それぞれ開示された実施形態を全体的に理解するために、具体的な詳細を含んで説明したが、当業者は、これらの詳細の一部または複数の部分を用いずに他の方法、部品、材料などを用いても、これらの実施形態を実現することができると理解すべきである。

特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲のすべてにわたって、用語「含む」および「含有する／備える」は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むがこれらに限定されない」として解釈されるべきである。

本明細書にわたって記載された「一実施形態」または「実施形態」、あるいは「別の実施形態において」または「いくつかの実施形態において」とは、少なくとも１つの実施形態に、当該実施形態に記載の関連する具体的な参照要素、構造、または特徴を含むことを意味する。したがって、明細書の全体にわたって異なる位置に記載の「一実施形態において」、「実施形態において（実施形態では）」、「他の実施形態において」または「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしも同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構造または特徴は、任意の適当な方式で１つ以上の実施形態の中に組み合せられる。

本発明の明細書および添付の特許請求の範囲に用いられた単数形の冠詞「一」（「１つ（の）」、「１個（の）」）（英語の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などに相当する）は、特に断らない限り、複数の対象（オブジェクト）が含まれていると理解すべきである。また、用語「または（あるいは／もしくは）」などは、特に断らない限り、通常「および／または」の意味を含んで用いられると理解すべきである。

定義
本明細書に命名されたいくつかの化学基の前に、所定の化学基から発見された炭素原子の総数を示す簡略記号を表記する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は、総数で１つ〜６つの炭素原子を有する下記のように定義されたアルキル基を表記する。簡略記号における炭素原子の総数は、前記基の置換基に存在し得る炭素を含まない。

このため、特に断らない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられる下記のような用語は、次の意味を持っている。

「メルカプト基」は、−ＳＨ基を指す。
「シアノ基」は、−ＣＮ基を指す。
「アミノ基」は、−ＮＨ_２基を指す。
「水酸基／ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」は、弗素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「カルボキシ基」は、−ＣＯＯＨ基を指す。
「スルホン酸基」は、−ＳＯ_３Ｈを指す。
「スルフィン酸基」は、−ＳＯ_２Ｈを指す。

「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、前記炭化水素鎖基は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜６個の炭素原子を有し、かつ単結合により分子の残部に接続しており、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基（イソプロピル基）、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルエチル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）などである。本明細書において、特に断らない限り、アルキル基は、必要に応じてアルキル基、ハロゲン、シアノ基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシ基、スルホン酸基およびスルフィン酸基などからなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよい。

「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜６個の炭素原子を有し、基を分子の残部に接続している直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ｎ−ブチレン基などを指す。アルキレン鎖は、当該鎖における１個の炭素または任意の２個の炭素を介して分子の残部、および基に接続してもよい。

「任意の」または「任意に／必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、その後に記載の状況が出現する可能性があり、または出現しない可能性があり、かつ当該記載には、前記事項または状況が出現する場合と出現しない場合とを含むことを指す。例えば、「任意に置換されるアルキル基」とは、当該アルキル基が置換されても置換されなくてもよく、かつ、当該記載に、置換されたアルキル基と置換されていないアルキル基とを含むことを指す。

用語「担体」とは、化合物を細胞や組織に容易に取り込むことに有利な化合物を定義する。例えば、ジメチルスルホキシドが一般に担体として用いられ、これは、いくつかの化合物を容易に生物体の細胞または組織に取り込むためである。

用語「薬学的に許容され得る担体」とは、既に中国国家食品薬品監督管理総局に許可された、ヒトや動物に用いることができる任意の佐剤（補助剤）、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防食剤、染料／着色剤、香味補強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張圧剤、溶剤または乳化剤などの医薬組成物に対する副作用がない様々な形式の担体を含むが、これらに限らない。

用語「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明のＰＤＥ５阻害剤の生物学的効果および性質を保持し、かつ生物学的にまたは他の面に許容され得ないことがない塩を意味する。例えば、薬学的に許容され得る塩は、本発明の作用物質（作用剤）がＰＤＥ５を阻害する有益な効果を妨げなく、それに「薬学的に許容され得る酸付加塩」および「薬学的に許容され得る塩基付加塩」を含む。

用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および性質を維持する塩を指す。前記酸付加塩は、生物学的にまたはその他の面に適合で、無機酸または有機酸を用いて形成されたものであり、前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられるが、これらに限定されることではなく、前記有機酸は、例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンゼンカルボン酸、４−アセトアミドベンゼンカルボン酸、樟脳酸、樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、粘液酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ基サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などが挙げられるが、これらに限定されることではない。

用語「薬学的に許容され得る塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および性質を維持する塩を指す。前記塩基付加塩は、生物学的にまたはその他の面に適合である。遊離酸に無機塩基または有機塩基を加えてこれらの塩を作製する。無機塩基から誘導された塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限らない。好ましくは、無機塩がアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩は、第１級アミン、第２級アミン、および第３級アミンの塩、自然に存在する置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチレンジアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、二（メチルアミノ）エタノール、２−二（メチルアミノ）エタノール、２−ジ（エチルアミノ）エタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、ベンジルアミン、ベンゼンエチレンジアミン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエターノールアミン、トロメタミン、プリン、ピぺラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限らない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

用語「哺乳類」とは、ヒトおよび家畜、例えば、猫、イヌ、豚、牛、羊、ヤギ、馬およびウサギのような実験動物および家庭のペット、並びに野生動物などの飼い慣らされていない動物を含むことを指す。

用語「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、通常当該技術分野に許容される生物活性化合物をヒトなどのような哺乳類に転送するための媒質とが形成された製剤を指す。前記媒質には、あらゆる薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む。医薬組成物は、化合物が生体への投与に有利となっている。当該技術分野において、化合物や医薬組成物を投与するために、経口投与、注射投与、吸入投与、非経口投与および局所性投与を含む複数種類の方法が挙げられる、これらに限らない。

用語「薬学的に許容され得る」は、化合物の生物活性および性質を除去しない担体、賦形剤または希釈剤を定義する。

用語「治療有効量」とは、本発明の化合物を用いて、哺乳類（好ましくは、ヒト）に投与する場合、哺乳類（好ましくは、ヒト）のＰＤＥ５関連の疾患または状態を有効に治療するに足る量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、並びに治療しようとする哺乳類の年齢によって異なるが、当業者はその自身の知識および本発明に基づき、慣例を参照して本発明の化合物の量を決定することができる。

本明細書に記載の「治療する／治療を行う」または「治療」などは、関連疾患または病症に罹患している哺乳類（好ましくは、ヒト）における関連疾患または状態を治療することを包含し、且つ、
（Ｉ）哺乳類において疾患または状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記状態に罹りやすいが、そのような状態に罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
（ＩＩ）疾患または状態を阻害し、すなわちその発生を阻害することと、
（ＩＩＩ）疾患または状態を緩和し、すなわち疾患または状態を減退させることと、を含む。

本発明の一態様では、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関し、その中で、
Ｒ_１およびＲ_２は、いずれも重水素であり、または、その一方が水素でその他方が重水素であり、
Ｒ_３は、水素、−Ｑ−ＯＲ_６、メルカプト基、および−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５からなる群より選ばれ、Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、および任意にハロゲン、シアノ基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基、スルホン酸基またはスルフィン酸基で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基からなる群より選ばれ、かつ
Ｒ_６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、および任意にハロゲン、シアノ基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基、スルホン酸基またはスルフィン酸基で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基からなる群より選ばれる。

いくつかの実施形態において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関し、その中で、
Ｒ_１およびＲ_２は、いずれも重水素であり、または、その一方が水素でその他方が重水素であり、
Ｒ_３は、水素、−Ｑ−ＯＲ_６、メルカプト基、−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５を表し、
Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜６の整数である）で表され、
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれ、かつ
Ｒ_６は、水素、非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれる。

いくつかの実施形態において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関し、その中で、
Ｒ_１およびＲ_２は、いずれも重水素であり、または、その一方が水素でその他方が重水素であり、
Ｒ_３は、水素、−Ｑ−ＯＲ_６および−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５からなる群より選ばれ、
Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、その中で、前記アルキレン鎖は（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜６の整数である）で表され、
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれ、かつ
Ｒ_６は、水素および非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル基からなる群より選ばれる。

いくつかの実施形態において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関し、その中で、
Ｒ_１およびＲ_２は、いずれも重水素であり、または、その一方が水素でその他方が重水素であり、好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２のいずれも重水素であり、
Ｒ_３は−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５より選ばれ、
Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、および任意にハロゲン、シアノ基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基、スルホン酸基またはスルフィン酸基で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基からなる群より選ばれる。

いくつかの実施形態において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関し、その中で、
Ｒ_１およびＲ_２は、いずれも重水素であり、または、その一方が水素でその他方が重水素であり、Ｒ_１およびＲ_２のいずれも重水素であることが好ましく、
Ｒ_３は−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５より選ばれ、
Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、その中で、前記アルキレン鎖は（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜６の整数である）で表され、
Ｒ_４およびＲ_５は、独立して水素および非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル基からなる群より選ばれる。

いくつかの実施形態において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関し、その中で、
Ｒ_１およびＲ_２は、いずれも水素であり、
Ｒ_３は−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５であり、
Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、
Ｒ_４およびＲ_５の中の一方は水素であり、かつ他方は−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれる。

いくつかの実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、次の化合物、すなわち

であることが好ましい。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、強力かつ選択的なＰＤＥ５阻害剤であり、それは、体内で適当な半減期および生物代謝を有し、患者のニーズを満たすことができる。

医薬組成物
本発明の他の態様では、薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤、および治療有効量の下記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物に関する。

［式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して水素および重水素からなる群より選ばれ、
Ｒ_３は、水素、−Ｑ−ＯＲ_６、メルカプト基、および−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５からなる群より選ばれ、
Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、任意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれ、かつ
Ｒ_６は、水素、任意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれ、
Ｒ_１およびＲ_２のいずれも水素である場合、Ｒ_３は−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５であり、Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、Ｒ_４およびＲ_５の中の一方は水素であり、かつ他方は−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれることを前提とする。］

いくつかの実施形態において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関し、その中で、Ｒ_１およびＲ_２は、いずれも重水素であり、または、その一方が水素でその他方が重水素であり、Ｒ_１およびＲ_２のいずれも重水素であることが好ましく、Ｒ_３は−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５より選ばれ、Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、および任意にハロゲン、シアノ基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基、スルホン酸基またはスルフィン酸基で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基からなる群より選ばれる。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１およびＲ_２のいずれも重水素である場合、Ｒ_３は−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５であり、Ｑは存在しなく、かつＲ_４およびＲ_５はいずれも水素である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１およびＲ_２のいずれも水素である場合、Ｒ_３は−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５であり、Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、Ｒ_４およびＲ_５の中の一方は水素であり、かつ他方は−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）−Ｈからなる群より選ばれる。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与、口腔投与、静脈注射、腹腔内注射、皮下注射、筋肉内注射、吸入投与、または表皮投与など（好ましくは、経口投与または口腔投与である）に適する薬物剤形として作製される。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、タブレット、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、液剤、エマルジョン、懸濁剤、分散体、シロップ剤、ゲル剤、またはエアゾール剤が挙げられるが、これらに限らない適当な剤形として作製される。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容され得る界面活性剤、成膜物質、コーティング助剤、安定剤、着色料、矯味剤、芳香剤、香料、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、溶解補助剤、充填剤、溶剤、希釈剤、懸濁化剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、防食剤、抗酸化剤、甘味剤、着色剤および／または粘着剤をさらに含む。治療用の薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤は、医薬分野においてよく知られており、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）」において記載されており、参照によりその内容の全てを本明細書に組み込まれる。

本発明の医薬組成物は、既知の方法、例えば通常の混合、溶解、整粒、糖衣錠製造、研磨、乳化、カプセル化、包埋（封入）または錠剤化などの従来の操作法により製造することができる。

このため、本発明によれば、用いられる医薬組成物は、通常法により１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、担体、希釈剤および／または補助材料を用いて薬学的に製剤化することができる。適当な製剤は、選ばれた投与経路に依存する。当該技術分野における適当な製剤技術、担体および賦形剤のいずれも、医薬組成物の調製に用いることができる。

治療的使用および治療方法
また、本発明の一態様では、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩あるいはその医薬組成物の、哺乳類のＰＤＥ５関連の疾患または状態を治療および／または予防するための薬物の製造における使用に関し、その中で、ＰＤＥ５を阻害することが有益であると考えられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関し、その中で、Ｒ_１およびＲ_２は、いずれも重水素であり、または、その一方が水素でその他方が重水素であり、Ｒ_１およびＲ_２のいずれも重水素であることが好ましく、Ｒ_３は−Ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５より選ばれ、Ｑは存在しないまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン鎖であり、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、および任意にハロゲン、シアノ基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基、スルホン酸基またはスルフィン酸基で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基からなる群より選ばれる。

いくつかの実施形態において、前記哺乳類はヒトである。
いくつかの実施形態において、前記ＰＤＥ５関連の疾患または状態は勃起不全である。

また、本発明の一態様では、哺乳類のＰＤＥ５関連の疾患または状態を治療および／または予防する方法に関し、その中で、ＰＤＥ５を阻害することが有益であると考えられ、前記方法には、治療有効量の下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその医薬組成物を前記哺乳類に投与することを含む。

また、本発明の一態様では、哺乳類のＰＤＥ５関連の疾患または状態を治療および／または予防するための下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその医薬組成物に関し、その中で、ＰＤＥ５を阻害することが有益であると考えられる。

また、本発明の一態様では、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を体外または体内でＰＤＥ５と接触することを含むＰＤＥ５活性の阻害方法に関する。

また、本発明の一態様では、ＰＤＥ５阻害剤として用いられる下記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。

さらに、本発明の一態様では、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物をヒトに投与することを含むヒトの勃起不全の治療方法に関する。

製剤、投与経路および有効用量
本発明の他の一態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む製剤、投与経路および有効用量に関する。このような製剤は、上記したＰＤＥ５関連の疾患または状態を治療するために用いることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、経口投与（口腔投与および舌下投与を含む）、局所投与または非経口投与（筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）に適する薬物製剤を含む薬物製剤の形式で投与することができ、あるいは、前記化合物は、エアゾール化、吸入投与または吹送投与に適する形式で投与することができる。薬物送達システムについての一般情報は、「Ａｎｓｅｌら、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（ＬｉｐｐｅｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、ＢａｌｔｉｍｏｒｅＭｄ．（１９９９））」に記載されている。

複数の態様では、薬物製剤は、担体、および賦形剤（緩衝剤、炭素水化合物、抗酸化剤、静菌剤、キレート剤、懸濁化剤、増稠剤、および／または防食剤が挙げられるが、これらに限らない）、水、油、生理食塩水溶液、調味剤、着色剤、ブロッキング防止剤、並びにその他の薬学的に許容され得る添加剤、佐剤または粘着剤、生理学的条件に近似する必要な他の薬学的に許容され得る補助物質（例えば、ｐＨ緩衝剤、張力調整剤、乳化剤、湿潤剤、防食剤）などを含む。当業者に知られている任意の適当な担体を用いて本発明の組成物を投与することができるが、担体のタイプが投与経路によって変化することが認識されるべきである。

当該技術分野で周知のように、静脈注射に適合するように、薬物の濃度を調整し、溶液のｐＨ値を緩衝化し、等張性を調整することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で周知の適当な媒介物において滅菌溶液または混懸濁液を調製することができる。医薬組成物は、従来の周知の滅菌技術で滅菌してもよく、または滅菌濾過してもよい。得られた水溶液は、そのまま用いるためにパッケージ化されてもよく、または凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥の製剤は、投与する前に滅菌溶液とを組み合わせる。

経口投与のために、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、当該技術分野で周知の薬学的に許容され得る担体とを組合せて容易に製剤化することができる。このような担体は、本発明の化合物を、治療待ちの患者の経口摂取に供するように、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、トローチ剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、散剤、懸濁剤、エリキシル剤等として製剤化することができる。

本発明に好適な医薬組成物は、その中の活性成分が有効量（すなわち、個体において効果的に治療および／または予防する利点を達成可能な量）で含まれている組成物を含む。特定の使用に有効な実際用量は、治療される１種以上の病気状況、個体の状況、製剤および投与経路、並びに当業者によく知られている他の要素により決定されるべきである。本明細書に記載の内容によれば、ＰＤＥ５阻害剤の有効量は、当業者の能力範囲内で決定され、かつ通常の最適化手法を用いて決定することが可能である。

動物モデルによりヒトに用いられる有効量を決定することができる。例えば、ヒトに用いられる用量は、動物において見出された循環、肝臓、表面および／または胃腸に有効な濃度に達するように調製してもよい。当業者は、ヒトに供する有効量を、特に本明細書に記載の動物モデルの実験データにより決定することができる。当業者は、動物データおよび他のタイプの同様なデータに基づき、ヒトに適する本発明の組成物の有効量を決定することができる。

有効量とは、本発明のＰＤＥ５阻害剤に関する場合、一般的に、医学・薬学的な技術に関連する各種類の管理または諮問機構（例えば、ＦＤＡ、ＳＤＡ）のいずれかまたは製造業者や供給業者から推奨または承認された用量範囲、投与経路、製剤等を意味する。

なお、体外実験結果に基づいてＰＤＥ５阻害剤の適宜な用量を決定してもよい。例えば、作用剤のＰＤＥ５を阻害する体外効果は、同様な生物学的作用を実現する有効な体内用量を開発する情報を提供することができる。

上記のように複数種類の態様を説明したが、これらの態様は、以下の実施例を参照してさらに理解されやすくなることができ、特に断らない限り、実施例は例示的に挙げられるが、本発明を制限するものではない。

実施例１化合物３の製造（番号：ＤＤＣＩ０１）
ステップ１：

還流冷却器を備えた５００ｍＬの反応瓶の中に、表Ａに示される反応試薬および溶剤を加えた。Ｎ_２雰囲気において、１２０℃で６時間還流して反応させた。薄層クロマトグラフ法（ＴＬＣ）により反応終了を監視した。反応液を室温まで冷却した後、過濾してＣｓ_２ＣＯ_３固形物を除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で濾過ケーキを洗浄した。減圧下で濾液を乾くまで濃縮し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解し、次に、水および飽和ＮａＣｌ溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、乾くまで減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法により精製され、収率８０％で純粋な製品２４．４ｇを得た。

ステップ２：

還流冷却器を備えた５００ｍＬの反応瓶の中に、表Ｂに示される反応試薬および溶剤を加えた。１００℃で還流撹拌して６時間反応させた後、ＴＬＣにより反応終了を監視した。反応液を室温まで冷却し、その後０℃まで冷却し、０℃で一晩放置した。固形物沈殿を産生し、濾過して濾過ケーキを先ず少量のＣＨ_３ＮＯ_２で洗浄し、さらに白色になるようにＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。乾燥を行った後、収率９６％で製品６０ｇ（白い粉末）を得た。

ステップ３：

ステップ２で得られた製品、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を１Ｌの反応瓶に加えた後、室温で清澄液になるまで撹拌し、さらに氷浴で０℃まで冷却し、塩化クロロアセチルのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液をゆっくりと滴下しながら、反応温度を０℃〜５℃に維持した。滴下終了後、氷浴（０℃〜５℃）で反応を続け、かつＴＬＣにより反応終了まで監視した。反応液を濾過し、濾過ケーキを少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して乾燥し、白色固形物３２．４ｇ（Ｅｔ_３Ｎ．ＨＣｌを含有しているが、直接に次のステップの反応に用いられる）を得た。濾液を１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液で１回洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、層分けし、有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、乾くまで濃縮した。残渣をさらにＣＨ_３ＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝４：１で再結晶して黄褐色固形物３１ｇを得た。

ステップ４：

ステップ３で得られた製品、Ｅｔ_３Ｎ、およびＤＭＦを、室温で１Ｌの反応瓶に加えた後、均一に撹拌し、さらにヒドラジン水和物のＤＭＦ溶液をゆっくりと滴下し、そして室温で一晩反応して撹拌した。ＴＬＣにより反応終了を監視した後、氷浴で反応混合物に約３倍体積の純水を徐々に加え、かつ激しく２時間撹拌した後、静置して濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、さらにイソプロパノールで洗浄して乾燥し、粗生成物を得た。最後に、粗生成物を少量のＣＨＣｌ_３で２０分還流し、濾過して乾燥し、純粋な製品３５．５ｇを得た。
ステップ３とステップ４との２つのステップの総収率は８２％である。

^１ＨＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，４００Ｍ）：１１．０１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，１００Ｍ）：１６６．７６，１６５．０９，１４７．５３，１４６．５４，１３７．５６，１３６．７，１３４．５０，１２６．２３，１２１．７３，１１９．７７，１１９．３５，１１８．５９，１１１．７９，１０８．４３，１０７．４０，１０５．２７，５６．０５，５５．８９，５３．８１，２３．９４．

実施例２化合物１の製造
ステップ１を省略する他、ステップ１で得られた製品の代わりに、ステップ２においてピペロナール（すなわち、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド）を用い、実施例１と同様な方法で化合物１を製造した。
^１ＨＮＭＲ（５００Ｍ，ｄ−ＤＭＳＯ）： δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ）．

実施例３化合物２の製造
ステップ１を省略する他、ステップ１で得られた製品の代わりに、ステップ２においてピペロナール（すなわち、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド）を用い、実施例１と同様な方法で化合物２を製造した。
^１ＨＮＭＲ（５００Ｍ，ｄ−ＤＭＳＯ）： δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，４Ｈ）．

実施例４：ＰＥＤ５への阻害
方法：Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（Ｓ１４３１、ｓｅｌｌｅｃｋ）を陽性対照として標定し、均一時間分解蛍光（ＨｏｍｏｇｅｎｏｕｓＴｉｍｅＲｅｓｏｌｖｅＦｌｕｏｒｅｓｃｅ：ＨＴＦ）方法（Ｃａｔ．Ｎｏ．６２ＧＭ２ＰＥＢ、Ｃｉｓｂｉｏ）でサンプルのＰＤＥ５Ａ（Ｅ９０４、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）への阻害能の用量効果関係によりサンプルの半数阻害濃度ＩＣ_５０測定した。

注：化合物ＤＤＣＩ０２の構造は次の通りである。

実施例５：薬物動態学的研究
実験方法：
原液の調製：Ｃｉａｌｉｓ１．１３ｍｇ、ＤＤＣＩ０２１．１５ｍｇ、およびＤＤＣＩ０１１．２３ｍｇを秤量し、これらをそれぞれジメチルスルホキシド１．１３ｍＬ、１．１５ｍＬ、１．２３ｍＬに溶解して濃度１．００ｍｇ／ｍＬの原液を作製した。

サンプルの製造方法：ワンステップタンパク質沈殿法
沈殿剤：アセトニトリル（ベラパミル５．００ｎｇ／ｍＬ含有）
検量線（標準曲線）および品質管理（ＱＣ）サンプルの製造：検量線用または品質管理用標準溶液５．００μＬ、およびブランク血漿４５．０μＬを一つの１．５ｍＬの遠心分離チューブに移動する。検量線サンプルの最終濃度は、それぞれ１．００、２．５０、５．００、１０．０、５０．０、１００、５００、および１０００ｎｇ／ｍＬである。品質管理サンプルの濃度は、それぞれ２．５０、５．００、５０．０、および８００ｎｇ／ｍＬである。希釈した品質管理サンプル濃度は５０００ｎｇ／ｍＬにされた。

血漿サンプルの製造：１０．０μＬの被検サンプル、検量線サンプル、および品質管理サンプルのそれぞれに、沈殿剤１００μＬを移した。３．００分間ボルテックスして５．００分間遠心分離（１２０００ｒｐｍ）した後、上澄み液１０μＬを吸引してＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。

ラットの数：群ごとに３匹のラット、
投与形態：経口投与、
採血時間点：０分間、１５分間、３０分間、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈ
実験結果：

薬物動態学的結果によれば、ＤＤＣＩ０１がＣ_ｍａｘおよびＡＵＣの面においてＣｉａｌｉｓよりも著しく優れること、また、ＳＤラット体内における半減期（ｔ_１／２）の研究によれば、ＤＤＣＩ０１がｃｉａｌｉｓよりもやや短く、ＤＤＣＩ０２よりも著しく短いことが明らかにされた。

実施例６：正常ラットの勃起機能の薬力学研究
ラット血圧および海綿体内圧の変化の検出：
ラットを２％ペントバルビタール（３ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した後、右側頚動脈を分離し、ＰＥ−５０シリカゲルチューブを介してＰｏｗｅｒｌａｂレコーダーの一つの圧力センサとを接続することにより、動脈血圧の継続的な変化（電気刺激開始時にラット血圧が急速に低下し始め、刺激終了時に血圧がすぐに正常に戻った）を記録した。その後、下腹を切開し、陰嚢縦隔まで引き延ばして両側の陰茎脚を露出させ、左側の陰茎脚に２３ゲージ針を挿入し、ＰＥ−５０シリカゲルチューブを介してＰｏｗｅｒｌａｂレコーダーの圧力センサとを接続し、チューブ内にヘパリン生理食塩水（２５０Ｕ／ｍＬ）を含み、双極電極で実験群の左側骨盤神経節海綿体神経の出発部を刺激し、骨盤神経節への電気刺激パラメータがパルス幅２．５６ｍｓ、周波数７．９８Ｈｚ、電流３ｍＡ、持続時間４０ｓになるようにＰｏｗｅｒｌａｂシステムを調整し、海綿体内圧（IPC）の変化を記録した。

勃起機能検出：ラットへ単回経口投与し、投与後２、６、２４時間には、電極で骨盤神経を刺激して動物の勃起機能を検出し、刺激前後の動脈血圧変化値、海綿体内圧変化値／血圧変化値、刺激前後の海綿体内圧変化値、刺激後のラット陰茎萎縮時間を記録した。勃起機能の主な評価バロメータは海綿体内圧変化値、陰茎海綿体萎縮時間である。

表に示されている結果から分かるように、正常ラットに化合物ＤＤＣＩ−０１を投与した後、低用量、中用量、高用量では、海綿体内圧を大幅に増加し、陰茎萎縮時間を延長することができ、すなわち、当該化合物は正常ラット勃起機能を著しく向上させることができる。実験において、シアリス群の投与用量は、ヒトへの正常投与用量に近く、ＤＤＣＩ−０１低用量群、中用量群の評価結果と類似していた。

実施例７：ＤＤＣＩ−０１生物学的有効性研究
化合物の調製および添加：ＤＭＳＯで化合物を段階希釈し、１０ｍＭ母液から始め、ＤＭＳＯで化合物ＣｉａｌｉｓおよびＤＤＣＩ−０１を３倍段階希釈した。化合物希釈用プレート（Ｖ９６ＭｉｃｒｏＷｅｌｌＰｌａｔｅｓ）の各ウェルに、反応緩衝液９９μＬを加え、さらに化合物ＤＭＳＯ希釈液１μＬをそれぞれ加えて十分に均一に混合した。反応プレート（９６−ｗｅｌｌｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ）の各ウェルに、上記の希釈した化合物５μＬを加え、化合物の最終濃度は１００００、３３３３、１１１１、３７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６、１．５、０．５１、０．１７［ｎＭ］であり、
関連するキットを用いて、複数種類のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性に対する化合物の阻害効果を評価した。具体的なスクリーニング結果を表１に示す。

上記結果によれば、ＤＤＣＩ−０１その他の７つのＰＤＥイソ型の測定結果は、ＤＤＣＩ−０１がＰＤＥ６Ｃ（ＩＣ_５０＞１０μＭ）およびＰＤＥ１１Ａ（ＩＣ_５０＝２．６μＭ）に対して弱い阻害効果を持っており、ＰＤＥ１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ１Ａおよび７Ａに対して明らかな阻害効果を持っていない（１０μＭの時にその酵素活性に対する阻害率は０％である）ことを示した。

Claims

以下：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とを含む、ホスホジエステラーゼ５を阻害することが有益であると考えられる、哺乳類のホスホジエステラーゼ５関連疾患または状態を治療および／または予防するための医薬組成物。
前記哺乳類はヒトである、請求項２に記載の医薬組成物。
前記ホスホジエステラーゼ５関連疾患または状態は勃起不全である、請求項２または３に記載の医薬組成物。
経口投与、局所投与、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、皮下投与、静脈内投与、または吸入投与のために用いられる、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
経口投与のために用いられる、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、糖衣丸剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、液剤、エマルジョン、懸濁剤、分散体、シロップ剤、ゲル剤、またはエアゾール剤として調製される、請求項２〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。