JP5714602B2 - 新規な２−アルキニル−ｎ９−プロパギルアデニンおよびその医薬用途 - Google Patents

新規な２−アルキニル−ｎ９−プロパギルアデニンおよびその医薬用途 Download PDF

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Description

本発明は、新規な２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンおよびその医薬用途に関する。更に詳細には、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとして作用する、下記式（Ｉ）
Figure 0005714602
 （式中、Ｒ１はハロゲン、フリル基またはトリアゾリル基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素または炭素数１〜８のアルキル基、あるいはＲ２とＲ３が連結したシクロアルキル基を示し、Ｘは水素または水酸基を示す。）で表される２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩およびその医薬用途に関する。
パーキンソン病（振戦麻痺）は、身体の振戦（震えまたは振動）ならびに歩行、運動および協調の困難を特徴とする脳の疾患である。
パーキンソン病の発生は、筋運動を支配する脳の一部の損傷と関連している。黒質の当該部位に集中しているドーパミン作動性細胞は、体内で最も速く加齢する細胞であり、ドーパミン産生細胞が変性することによってドーパミンの産生量が減少し、運動に対する制御が損なわれることから、パーキンソン病が発症する。
上記のようなパーキンソン病とよく似た症状は、嗜眠性脳炎、脳動脈硬化症、薬物・一酸化炭素・マンガン・シアン化合物などの中毒、脳腫瘍、頭部外傷後、梅毒など、他の様々な原因によっても引き起こされることが知られている。これらを含めて筋硬直、振戦、寡動などの症状が種々の組合せで出現する状態を「パーキンソン症候群」と呼ぶ。
パーキンソン症候群の根本的な治療法は知られておらず、従来の治療法は、症状の制御を目的としてきた。代表的な治療法としては、ドーパミンの前駆物質であるＬ−ＤＯＰＡを、単独で、または他の薬剤と併用して患者に投与する方法がある。しかしながら、この治療法を長期間行うと、時間が経つにつれてＬ−ＤＯＰＡの効力が低下する傾向にあり、実際、Ｌ−ＤＯＰＡでの慢性治療を受けた患者において、Ｌ−ＤＯＰＡの有する固有の神経毒性に起因する他の副作用の発現に加えて、しばしば前述の症状が重くなるという問題があった。
一方、アデノシンは、多くの生理的機能の内因性調節因子であることが知られている。アデノシンの作用は、細胞表面に存在するＧタンパク質結合レセプターのファミリーに属する種々の膜特異的レセプターとの相互作用によって介在され、アデノシンレセプターの少なくとも４種のサブタイプ、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が存在することが明らかになっている。
近年、アデノシンの神経伝達物質としての役割、そのレセプターおよびそれらの機能特性の発見により、パーキンソン症候群に伴う運動障害の治療薬としてアデノシンＡ２ａレセプターのアンタゴニストを使用できることが明らかになった（特許文献１〜３）。
特開平６−２１１８５６号公報 特表２００７−５３１７２９号公報 特表２０１０−５０５７４７号公報 特開平１１−２６３７８９号公報
しかしながら、従来パーキンソン症候群の治療薬として有望視されていた特許文献１記載のアデノシンＡ２ａアンタゴニスト、８−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（以下「ＫＷ−６００２」という）が知られているものの、本発明化合物のような骨格の基本構造が異なるアデニン誘導体との十分な比較がなされてきたとは言えない。
特許文献２〜４には、アデニンを基本骨格とするアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物が開示されているが、具体的な化合物として本発明化合物はその製法も含め開示されていない。
より詳細に記載すれば、特許文献２および３にはアデニンを基本骨格とするアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが開示されている。しかしながら、特許文献２には、本発明化合物は、その製造法も含めて一切開示されていない。また、後述の試験例に示すように、特許文献２記載の２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ９−プロパギルアデニンおよび特許文献３［表Ａ］の化合物番号９に代表的な化合物として挙げられている下記式
Figure 0005714602
 で表わされる化合物は、強いアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとしての強い活性を有しておらず、必ずしも有望な化合物とは言えない。
特許文献４にもアデニンを基本骨格とするアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが開示されているが、具体的な化合物として本発明化合物はその製法も含め開示されていない。さらに、本発明化合物の用途と関連性のない糖尿病および糖尿病性合併症の予防・治療剤としての用途が開示されているだけである。
したがって、パーキンソン症候群治療薬としての効果がより強固かつ持続的である新規な選択的アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの開発が望まれていた。
従来、アデニンを基本骨格とするアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは多数が知られており、特許文献２〜４にも様々な置換基や構造を有する多くの化合物が記載されている。しかしながら上記化合物において、膨大な数の置換基等の構造の中から、どのような要素を持つ化合物がより強いアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト活性を有し、またはパーキンソン症候群の改善に対して強い効果を呈するかを明らかにすることは、従来十分になされてこなかった。さらには、本発明化合物のような置換基および構造を有する化合物については、その化学構造、アンタゴニスト活性およびパーキンソン症候群の改善作用の強さについて、全く知られてこなかった。
しかるに本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンが、予想外にも、従来化合物よりも強いアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト活性を有しており、パーキンソン症候群に伴う運動障害の諸症状を従来化合物に比較して著しく改善すること、また式（Ｉ）化合物を単独で、あるいは式（Ｉ）化合物と他の薬剤とを併用してパーキンソン症候群患者に投与することによって、より少ない用量で、長期間にわたってパーキンソン症候群の症状を改善できることが期待でき、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとしての従来のパーキンソン症候群治療薬における問題点を解決できることを新たに見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の（１）から（１９）に関するものである。
（１）下記式（Ｉ）
Figure 0005714602
 （式中、Ｒ１はハロゲン、フリル基またはトリアゾリル基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素または炭素数１〜８のアルキル基、あるいはＲ２とＲ３が連結したシクロアルキル基を示し、Ｘは水素または水酸基を示す。）で表される２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
（２）Ｒ１がブロモまたはクロロである、（１）記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
（３）Ｒ１が２−フリル基または２−トリアゾリル基である、（１）記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
（４）Ｒ２が水素でＲ３が炭素数１〜８のアルキル基である、（１）記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
（５）Ｒ２とＲ３が連結したシクロアルキル基である、（１）記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
（６）８−ブロモ−２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたは８−クロロ−２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンである、（１）記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
（７）８−（２−フリル）−２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたは８−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（１−アルキニル）−Ｎ９−プロパギルアデニンである、（１）記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
（８）８−ブロモ−２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）エチニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたは８−クロロ−２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）エチニル−Ｎ９−プロパギルアデニンである、（１）記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
（９）８−（２−フリル）−２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）エチニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたは８−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）エチニル−Ｎ９−プロパギルアデニンである、（１）記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
（１０）（１）〜（９）のいずれかに記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
（１１）アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとして用いるための、（１０）記載の医薬組成物。
（１２）パーキンソン症候群治療に用いるための、（１０）または（１１）記載の医薬組成物。
（１３）他のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬と併用して用いるための、（１０）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）、またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビターから成る群より選ばれる１以上のパーキンソン症候群治療薬と併用して用いるための、（１０）〜（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）（１）〜（９）のいずれかに記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、他のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬とを含む、キット。
（１６）（１）〜（９）のいずれかに記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）、またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビターから成る群より選ばれる１以上のパーキンソン症候群治療薬とを含む、パーキンソン症候群治療用キット。
（１７）（１）〜（９）のいずれかに記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、パーキンソン症候群の治療方法。
（１８）（１）〜（９）のいずれかに記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、他のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬とを、同時に、または別々に、必要とする対象に投与することを含む、パーキンソン症候群の治療方法。
（１９）（１）〜（９）のいずれかに記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）、またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビターから成る群より選ばれる１以上のパーキンソン症候群治療薬とを、同時に、または別々に、必要とする対象に投与することを含む、パーキンソン症候群の治療方法。
本発明の化合物は、化学的安定性、特に光安定性が高く、従来報告されているアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとしてのパーキンソン症候群治療薬と比較して、少ない用量で、しかも長時間にわたって効果を発揮するものであり、パーキンソン症候群治療薬として極めて有用なものである。さらに、従来、長期間の投与によって効力が低下してしまうことが知られていたＬ−ＤＯＰＡと、本発明の化合物とを併用することにより、より強い症状の改善効果が期待されるばかりか、Ｌ−ＤＯＰＡの長期使用による効力の低下を抑えることができる。
図１は、マグヌス法を用いて測定した本発明化合物のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト活性の測定結果を示す。縦軸は、オルガンバス中に各物質を添加した際の大腿静脈の弛緩反応に対する阻害の強さ、横軸は各物質の添加濃度を示す。 図２は、合成例で示した式（４）化合物または式（１０）化合物および陽性対照ＫＷ−６００２の、ハロペリドール誘発性カタレプシーに対する改善効果を示すものである。縦軸はカタレプシーの強さの度合い、横軸は各化合物の投与量を示す。 図３は、合成例で示した式（４）化合物または式（５）化合物およびＬ−ＤＯＰＡの、ハロペリドール誘発性カタレプシーに対する改善効果を示すものである。縦軸はカタレプシーの強さの度合い、横軸は投与後の時間を示す。 図４は、合成例で示した式（１１）化合物、式（１２）化合物、式（１３）化合物および陽性対照ＫＷ−６００２の、ハロペリドール誘発性カタレプシーに対する改善効果を示すものである。縦軸はカタレプシーの強さの度合い、横軸は各化合物の投与量を示す。 図５は、合成例で示した式（４）化合物もしくは陽性対照ＫＷ−６００２を単独で、またはＬ−ＤＯＰＡと併用して投与した際の、６−ＯＨＤＡ誘発片側黒質破壊ラットにおける作用解析の結果を示す。横軸は被検化合物投与後の時間（分）、縦軸は１５分当たりのラットの平均回転運動数を示す。 図６は、合成例で示した式（４）化合物もしくは陽性対照ＫＷ−６００２を単独で、またはＬ−ＤＯＰＡと併用して投与した際の、６−ＯＨＤＡ誘発片側黒質破壊ラットにおける作用解析の結果を示す。 図７は、合成例で示した式（１０）化合物もしくは陽性対照ＫＷ−６００２を単独で、またはＬ−ＤＯＰＡと併用して投与した際の、６−ＯＨＤＡ誘発片側黒質破壊ラットにおける作用解析の結果を示す。横軸は被検化合物投与後の時間（分）、縦軸は１５分当たりのラットの平均回転運動数を示す。
（１）本発明化合物
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）
Figure 0005714602
 （式中、Ｒ１はハロゲン、フリル基またはトリアゾリル基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素または炭素数１〜８のアルキル基、あるいはＲ２とＲ３が連結したシクロアルキル基を示し、Ｘは水素または水酸基を示す。）で表される２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒ１はハロゲン、フリル基またはトリアゾリル基を示す。ハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨードなどを例示することができ、フリル基としては２−フリルまたは３−フリルを例示できる。トリアゾリル基としては１−トリアゾリルまたは２−トリアゾリルを例示できる。
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素または炭素数１〜８のアルキル基、あるいはＲ２とＲ３が連結したシクロアルキル基を示す。炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖または分岐鎖を有する炭素数１〜８のアルキルであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを例示することができる。Ｒ２とＲ３が連結したシクロアルキル基としては、炭素数３〜１０の環状のアルキル基であり、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどを例示することができる。
本発明化合物の中で、好ましい化合物としては、以下の条件を１つ以上満足する化合物である。
（ａ）Ｒ１がブロモまたはクロロである
（ｂ）Ｒ１が２−フリルまたはトリアゾリルである
（ｃ）Ｒ２が水素でＲ３が炭素数１〜８のアルキル基である
（ｄ）Ｒ２とＲ３が連結したシクロアルキル基である
より好ましい化合物を例示すれば、上記の（ａ）と（ｃ）を満足する化合物、（ａ）と（ｄ）を満足する化合物、（ｂ）と（ｃ）を満足する化合物または（ｂ）と（ｄ）を満足する化合物を挙げることができる。
具体的には、上記の（ａ）と（ｃ）を満足し、Ｘは水素である８−ブロモ−２−（１−オクチン−１−イル）−Ｎ９−プロパギルアデニンなどの８−ブロモ−２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニン；
同じく上記の（ａ）と（ｃ）を満足し、Ｘは水素である８−クロロ−２−（１−オクチン−１−イル）−Ｎ９−プロパギルアデニンなどの８−クロロ−２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニン；
上記の（ａ）と（ｄ）を満足し、Ｘは水酸基である８−ブロモ−２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ９−プロパギルアデニンなどの８−ブロモ−２−［２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ９−プロパギルアデニン；
同じく上記の（ａ）と（ｄ）を満足し、Ｘは水酸基である８−クロロ−２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ９−プロパギルアデニンなどの８−クロロ−２−［２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ９−プロパギルアデニン；
上記の（ｂ）と（ｃ）を満足し、Ｘは水素であるもしくは８−（２−フリル）−２−（１−オクチン−１−イル）−Ｎ９−プロパギル−アデニンなどの８−（２−フリル）−２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニン；
同じく上記の（ｂ）と（ｃ）を満足し、Ｘは水素であるもしくは８−（２−トリアゾリル）−２−（１−オクチン−１−イル）−Ｎ９−プロパギル−アデニンなどの８−（２−トリアゾリル）−２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニン；
上記の（ｂ）と（ｄ）を満足し、Ｘは水酸基である８−（２−フリル）−２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ９−プロパギルアデニンなどの８−（２−フリル）−２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）エチニル−Ｎ９−プロパギルアデニン；
などを例示することができる。
本発明化合物は、薬学的に許容される塩、あるいは水和物または溶媒和物の形態であってもよい。そのような塩としては、塩酸塩や硫酸塩、またはリン酸塩やクエン酸等の有機酸塩など、薬学的に許容される任意の塩が例示される。
水和物または溶媒和物としては、本発明の化合物またはその塩１分子に対し、０．１〜３．０分子の水または溶媒が付着したものを例示することができる。さらに、互変異性体などの各種異性体も本発明の化合物に包含されうる。
（２）本発明化合物の製造法
本発明の化合物は、たとえば以下のような２つの工程を経ることによって合成することが可能である。
Figure 0005714602
 （式中、Ｒ１〜Ｒ３，Ｘは前記と同じものを意味する）
工程１：
工程１は、原料化合物として使用する２−アルキニルアデノシン誘導体（式ａ化合物）を加水分解反応に脱リボシル化して２−アルキニルアデニン誘導体（式ｂ化合物）を得る工程である。
原料化合物の式ａ化合物は、公知の文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２２５３）などの方法に基づいて調製できる。
加水分解反応は、水、ジオキサンなどの水性溶媒中、塩酸、硫酸等の酸を用いて酸性条件下、５０〜１２０℃で１〜１０時間程度インキュベートすることで実施することができる。
工程２：
工程２は、上記２−アルキニルアデニン誘導体（式ｂ化合物）を、プロパギルブロマイドのようなプロパギルハライドと処理することで、Ｎ９位にプロパギル基を有する２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニン誘導体（式ｃ化合物）を合成後、８位をハロゲン化して本発明化合物を得る工程である。
式ｂ化合物とプロパギルハライドとの反応は、ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどの単独又は混合溶媒中、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムのような塩基存在下、式ｂ化合物１モルに対し、プロパギルハライド１〜３モル使用し、１０〜５０℃で１〜１０時間程度反応させることで実施できる。
式ｃ化合物８位のハロゲン化反応は、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのＮ−ハロゲノスクシンイミド類のようなハロゲン化剤を用い、ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどの単独又は混合溶媒中、酢酸カリウムのような塩基存在下、式ｃ化合物１モルに対し、ハロゲン化剤１〜３モル程度使用し、１０〜５０℃で１〜１０時間程度反応させることで実施できる。
式ｃ化合物８位のフリル化反応は、上記８位のハロゲン化後の化合物１モルに対し、２−フリルボロン酸などのフリルボロン酸誘導体をフリル化剤１〜３モル用い、パラジウム触媒および炭酸カリウムなどの塩基の存在下、８０℃で１〜１０時間程度反応させることによって実施できる。
このようにして得られた本発明化合物は、核酸塩基の単離精製に常用されている方法（たとえば、吸着またはイオン交換などの各種クロマトグラフィー、再結晶法など）を適宜組み合わせて単離精製することができる。
（３）本発明化合物の医薬用途
本発明化合物は、後述実施例に示すように、従来報告されているパーキンソン症候群治療薬としてのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストと比較して、少ない用量で、しかも長時間にわたって効果を発揮するものであり、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとして、特にパーキンソン症候群治療薬として極めて有望なものである。
また、従来、長期間の投与によって効力が低下してしまうことが知られていたＬ−ＤＯＰＡと、本発明の化合物とを併用することにより、より強い症状の改善効果が期待されるばかりか、Ｌ−ＤＯＰＡの長期使用による効力の低下を抑えることが期待できる。
本発明の化合物は、単独で投与しても、他のパーキンソン症候群の処置に用いる１種類以上の薬剤と併用して投与してもよい。他のパーキンソン症候群の処置に用いる薬剤とは、通常用いられるものの中から選択すればよく、たとえばＬ−ＤＯＰＡ、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）、またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビターなどを挙げることができる。
本発明の化合物は、医薬品、サプリメント、経腸栄養剤、健康飲食品等として投与することができる。また、投与する場合には、本発明化合物を有効成分とし、これに製剤補助剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤など）を併用し、定法に従って、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、坐剤、クリーム、エアロゾル等の各種組成物とすることが可能である。
また、本発明の化合物は、他のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト、特に他のパーキンソン症候群の処置に用いる１種類以上の薬剤とともにキットとしてもよい。
投与あるいは摂取方法は、特に制限されるものではないが、経口投与が好ましい。投与または摂取量は、対象者の年令、体重、症状の程度、投与又は摂取方法等に応じて変動するものの、約１〜２０００ｍｇ／日、好ましくは約１０〜１０００ｍｇ／日とすればよい。また、Ｌ−ＤＯＰＡなど他のパーキンソン症候群の処置に用いる薬剤と併用して投与する場合、両者の投与量は、本発明の化合物を約１〜２０００ｍｇ／日、Ｌ−ＤＯＰＡを１０〜１０００ｍｇ／日程度とすればよい。
なお、本発明の化合物は、生物分解性の徐放性担体と混合し、インプラント剤の形態で投与することもできる。また、有効成分の持続放出を目的として、有効成分を経皮パッチとして製剤することもできる。インプラント剤および経皮パッチの製造方法は、周知のものを用いればよい。
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明がこれに限定されないことは明らかである。
実施例１
本発明化合物の合成
（Ａ）式（４）化合物および式（５）化合物の合成
下記式で表される合成経路にしたがって、本発明化合物として８−ブロモ−２−（１−オクチン−１−イル）−Ｎ９−プロパギルアデニン（式（Ｉ）：Ｒ１＝Ｂｒ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｃ６Ｈ１３，Ｘ＝Ｈ）（式（４）化合物））、および８−（２−フリル）−２−（１−オクチン−１−イル）−Ｎ９−プロパギル−アデニン（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２−フリル，Ｒ３＝Ｃ６Ｈ１３，Ｘ＝Ｈ）（式（５化合物））を合成した。
Figure 0005714602
工程１：
式（２）化合物：２−（１−オクチン−１−イル）アデニンの合成
原料化合物である式（１）化合物：２−（１−オクチン−１−イル）アデノシンを、参考文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２２５３）の方法に従って合成した。次に、２−（１−オクチン−１−イル）アデノシン３．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）をジオキサン３０ｍＬに加え、さらに０．６Ｍ ＨＣｌ３０ｍＬを加え、１００℃で６時間撹拌した。０．６Ｍ ＮａＯＨで中和後、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄して、式（２）化合物：２−（１−オクチン−１−イル）アデニン１．７９ｇ（９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５６−１．２７（８Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
工程２−１：
式（４）化合物：８−ブロモ−２−（１−オクチン−１−イル）−Ｎ ９ −プロパギルアデニンの合成
合成した式（２）化合物：２−（１−オクチン−１−イル）アデニン０．２ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２３ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に臭化プロパルギル０．１２ｍＬ（１．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／７）で精製し、目的化合物である式（３）化合物１７７ｍｇ（７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（１Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
得られた式（３）化合物：２−（１−オクチン−１−イル）−Ｎ９−プロパギルアデニン０．５ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム３９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．４７ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物である式（４）化合物を３３４ｍｇ（５２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．５７−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．２７（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
工程２−２：
式（５）化合物：８−（２−フリル）−２−（１−オクチン−１−イル）−Ｎ ９ −プロパギル−アデニンの合成
上記式（４）化合物：８−ブロモ−２−（１−オクチン−１−イル）−Ｎ９−プロパギルアデニン５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、および２−フリルボロン酸３１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３２ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の水２ｍＬ−ジオキサン３ｍＬの溶液をアルゴン雰囲気下、８０℃で３０分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１６ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、目的物である式（５）化合物を２０ｍｇ（４１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１＆２．８Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．３０（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
（Ｂ）式（１０）化合物の合成
さらに、式（６）化合物から式（９）化合物を経て、本発明の式（１０）化合物について、下記式に示す合成経路にしたがって８−ブロモ−２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ９−プロパギルアデニン（式（Ｉ）：Ｒ１＝Ｂｒ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｃ６Ｈ１１，Ｘ＝ＯＨ）（式（１０）化合物））を合成した。
Figure 0005714602
工程１：
原料化合物である式（６）化合物：６−クロロ−２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンは参考文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２２５３）の方法に従い合成し、これを１．３８ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン１６ｍＬ溶液に２８％アンモニア水８ｍＬを加え、封管中７０℃で２２時間撹拌した。反応液を濃縮後、エタノールを加え共沸させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で粗精製し、式（７）化合物：２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］アデノシンを得た。これにジオキサン１０ｍＬ、０．６Ｍ塩酸１０ｍＬを加え、１００℃で５．５時間撹拌した。冷後、反応液を０．４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、これを濃縮後、析出した結晶をろ取し、水とメタノールで洗浄し、式（８）化合物：２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］アデニン２６３ｍｇ（３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１９−１２．３９（１Ｈ，ｂｒ），８．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），１．９１−１．２４（１０Ｈ，ｍ）
工程２：
次に、合成した式（８）化合物：２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］アデニン２６１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２８０ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３０ｍＬ溶液に臭化プロパルギル０．１５ｍＬ（２．０２ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、結晶をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、目的物である式（９）化合物を２０８ｍｇ（６９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１．８５−１．２９（１０Ｈ，ｍ）
得られた式（９）化合物：２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ９−プロパギルアデニン０．１６ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．１ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌し、溶液に酢酸カリウム１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）加えて２．５時間撹拌した後、さらに酢酸カリウム３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。続いて、反応液にＮ−ブロモスクシンイミド１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）加え２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、目的物である式（１０）化合物を６０ｍｇ（３０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５９（１Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．８５−１．２６（１０Ｈ，ｍ）
（Ｃ）式（１１）化合物、式（１２）化合物、式（１３）化合物および式（１４）化合物の合成
また、式（１１）〜（１５）の化合物についても下記のように合成を行った。
Figure 0005714602
式（１１）化合物：８−（２−フリル）−２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ ９ −プロパギルアデニンの合成
前記方法で合成した式（１０）化合物：８−ブロモ−２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ９−プロパギルアデニン（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、および２−フリルボロン酸（５９８ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３０９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３８ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で２５分間撹拌した。クロロホルムと水を加え分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％メタノール−クロロホルム）で精製した。得られた化合物をクロロホルムに懸濁させ、固体を濾取することで、式（１１）化合物（１５５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．８６−１．２３（１０Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
式（１２）化合物：８−クロロ−２−（１−オクチニル）−Ｎ ９ −プロパギルアデニンの合成
式（２）化合物：２−（１−オクチニル）−Ｎ９−プロパギルアデニン（２８１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２６７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え３０時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）にて精製した。式（１２）化合物（１７３ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１．６９−１．２５（８Ｈ，ｍ）０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
式（１３）化合物：８−クロロ−２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ ９ −プロパギルアデニンの合成
式（９）化合物：２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチン−１−イル］−Ｎ９−プロパギルアデニン（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え２８．５時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応停止後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムに懸濁させ固体をろ取することで、目的物（４９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５５（１Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．８５−１．２５（１０Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｎａ）＋
式（１４）化合物：８−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（１−オクチニル）−Ｎ ９ −プロパギルアデニンの合成
式（４）化合物：８−ブロモ−２−オクチニル−Ｎ９−プロパギルアデニン（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（９６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間撹拌した。クロロホルムと水を加え分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ３：１→１：１）で精製した。得られた粗精製物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水 ２０％→５０％）で再精製し、式（１４）化合物：１，２，３−トリアゾール−２−イル体（２０ｍｇ，４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０３（２Ｈ，ｓ），６．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１．６９−１．３０（８Ｈ，ｍ）０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２
マグヌス法による本発明化合物のアデノシンＡ ２ａ レセプターアンタゴニスト活性の評価
評価方法：
本発明化合物のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト活性を明らかにするため、マグヌス法による評価を行った。マグヌス法とは、筋肉の収縮／弛緩を指標に薬物の作用を評価する方法であり、当該アンタゴニスト活性を測る方法として一般的に用いられているものである。
評価においては、まず、ウィスター系雄性ラットより大腿静脈を摘出した。オルガンバス中に、Ｏ２ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎを満たして３７℃に保温し、摘出した大体静脈に０．５ｇのｒｅｓｔｉｎｇ ｔｅｎｓｉｏｎをかけて懸垂した。ピックアップトランスデューサーを介して収縮弛緩反応を測定した。
化合物の反応性を見るため、まず、被検化合物をオルガンバス中に滴下した。滴下１０分後、セロトニンを、濃度１０−５Ｍとなるようオルガンバス中に滴下し、大腿静脈を収縮させた。収縮反応が安定した状態で、アデノシンＡ２ａレセプターアゴニスト、２−オクチニルアデノシンを１０−７Ｍを投与して弛緩反応を誘発し、本発明化合物と陽性対照の弛緩反応への阻害効果を評価した。なお、結果を表すに当たっては、本発明化合物および陽性対照を全く滴下しなかった場合の弛緩の程度を全体の対照とし、全体の対照における弛緩の程度を１００％としたときの、各物質添加時の収縮の程度を算出した。
本発明化合物としては、合成例中に記載した式（３）化合物、式（４）化合物、式（５）化合物、式（９）化合物、式（１０）化合物を用いた。なお、式（９）化合物は特許文献２にすでに記載されている公知化合物である。また、陽性対照としては、従来パーキンソン症候群の治療に効果があるとされてきたアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストであるところの特許文献１記載の８−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（ＫＷ−６００２）および特許文献３［表Ａ］において化合物番号９で示されている、下記式の化合物（以下「ＡＴ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ」と呼ぶ）を用いた。
Figure 0005714602
評価結果：
図１に示すように、本発明化合物は、陽性対照として用いたＫＷ−６００２やＡＴ−ｃｏｍｐｏｕｎｄと比べて、Ａ２ａレセプターアゴニストＹＴ−１４６誘発の弛緩作用を濃度依存的に、しかも著しく強く阻害すること、すなわち従来化合物と比較してきわめて強いアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとしての活性を有することが示された。
中でも式（４）化合物、式（５）化合物、式（１０）化合物は、式（３）化合物、式（９）化合物と比較しても強い活性を示していることから、８位においてブロモまたはフリルを有することにより、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト活性が著しく増強され、非常に強いアンタゴニスト活性を有することが示唆された。
実施例３
バインディングアッセイによる本発明化合物のヒトアデノシンＡ ２ａ レセプターに対する結合親和性の評価
評価方法：
本発明化合物のヒトアデノシンＡ２ａレセプターに対する結合親和性を明らかにするため、当該ヒトレセプターと本発明化合物に対するバインディングアッセイを行った。被検物質として、上記実施例２においてアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト活性を有することが示された化合物の１つである式（４）化合物を用い、陽性対照として、公知のアデノシンＡ２ａレセプターアゴニストである、２−Ｐ−（２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ−５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン・ハイドロクロライド（以下「ＣＧＳ２１６８０ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ」と呼ぶ）を用いた。
また、その他のアッセイの条件として、緩衝液には１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび２ｕｎｉｔ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を、置換物質としてＣＧＳ２１６８０ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅを、トレーサーとしてＣＧＳ２１６８０ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，［ジプロピル−２，３−３Ｈ（Ｎ）］を用いた。プロコトルは公知の方法（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.323, No.2 708-719等）に従い、反応時間は２５℃、９０分間とした。測定は３回行い、反応の結果をもとに、本発明化合物のＫｉ値を算出した。
Figure 0005714602
評価結果：
上記表１に示すように、本発明化合物はヒトアデノシンＡ２ａレセプターに対して強い結合親和性を示すことが明らかになった。
また、非特許文献２では、特許文献１記載の公知化合物、８−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（ＫＷ−６００２）のアデノシンＡ２ａレセプターに対するＫｉ値を９．１２×１０−９と示しており、上記の表１の結果と比較すると、本発明化合物はＫＷ−６００２よりも高い結合親和性を有する可能性が示唆された。
実施例４
ハロペリドール誘発性カタレプシーに対する本発明化合物の治療効果の評価
評価方法：
ハロペリドールはドーパミン受容体を遮断することが知られる。本方法は、ハロペリドールの投与によって生じるカタレプシー（外部から一定の姿勢や四肢の位置をとらされたとき、自らそれを変えようとせず、そのままの姿勢を維持し続けること）の誘発効果を利用し、パーキンソン症候群治療薬の治療効果を評価する方法として、一般的に用いられているものである。
５週齢の雄性ｄｄＹマウス１群７匹を用いて実験を行った。０．５％ＣＭＣにハロペリドールを懸濁した後、１ｍｇ／ｋｇをマウス腹腔内に投与した。試験では、被検化合物として上記合成例における式（４）、式（５）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、式（１３）または式（１４）で表される各化合物、陽性対照としてＫＷ−６００２（被検化合物、ＫＷ−６００２は０．０３、０．１、０．３、１，３，１０ｍｇ／ｋｇ）またはＬ−ＤＯＰＡ（１００ｍｇ／ｋｇ）＋Ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ（２５ｍｇ／ｋｇ）を用いた。上記４種の化合物をそれぞれ０．５％ＣＭＣに懸濁し、ハロペリドール投与１時間後のマウスに経口投与した。さらに、ＣＭＣのみを投与した場合を全体の対照とした。被検化合物投与から１，３，５，７時間経過後、高さ４．５ｃｍ、幅１．０ｃｍのアクリル製台にマウスの両前肢のみ、または両後肢のみを順次懸け、カタレプシーを測定し、その状態を下記表１のようにスコア化した。
Figure 0005714602
評価結果：
図２に示すように、本発明における式（４）化合物および式（１０）化合物は、陽性対照として用いたＫＷ−６００２よりも少ない投与量で、しかも長時間にわたってカタレプシーによるスコアを低く抑えており、すなわちハロペリドール誘発カタレプシーにおける運動機能の低下を改善する効果を有していた。したがって、本発明化合物は、パーキンソン症候群の治療薬として、ＫＷ−６００２より有望な化合物と考えられる。
また、図３に示すように、式（５）化合物を投与した場合もまた、Ｌ−ＤＯＰＡや式（４）化合物に比べてカタレプシーのスコアが低く抑えられており、同様にパーキンソン症候群の治療薬として有望であることが示唆された。
さらに図４に示すように、式（１１）、（１２）、（１３）、（１４）化合物についても、陽性対照であるＫＷ−６００２よりも少ない投与量で長時間の効果を示していることから、やはりパーキンソン病治療薬として有望であることが示唆された。
実施例５
６−ＯＨＤＡ誘発片側黒質破壊ラットにおける本発明化合物の作用解析
６−ハイドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）はドーパミンの再取り込み輸送体によってニューロンに取り込まれ神経毒として作用し、ドーパミン作動性ニューロンを選択的に変性除去するために用いられる。この６−ＯＨＤＡを線条体に局所投与し、ドーパミン作動神経の細胞死を誘発し、ドーパミンを減少させてパーキンソン症候群の症状を誘発させる。試験においては、ＳＤ系雄性ラット８週齢の右腹側被蓋野に６−ＯＨＤＡを注入し、４週間後にアポモルフィン（５ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）を投与して、一定の左回転運動数を示した動物を選抜した。当該モデルラットを用いて、被検化合物のパーキンソン症候群治療薬としての評価を開始した。
（１）片側黒質破壊ラット作製方法
ＳＤ系雄性ラット８週齢をペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、後頭部から頸背部を広く除毛してからイヤーバーを取り付け、脳定位保定装置に保定した。頭部の皮膚を３〜４ｃｍメスで切開し、骨膜をはがし頭骨を露出して縫合線を確認した。座標測定後頭骨に電気ドリルで穴を開けて、マイクロインジェクションカニューレを脳表面より５．０ｍｍ侵入させた。０．０２％アスコルビン酸添加生理食塩液に６−ＯＨＤＡを３．５ｍｇ／ｍｌとなるように溶解させ、当該溶液を脳内の４箇所のポイントに対し２μｌ／２分で投与した。投与後１分間放置し、４ポイントについて同様の操作を行った。投与終了後、抗生物質を塗布し切開部を縫合した。６−ＯＨＤＡ投与４週間後にアポモルフィン（５ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）を投与し、投与５分後から５分間の左回転数をカウントした。１分間に７回転以上回転した個体を片側黒質破壊ラットとして選抜し、以降の評価に用いた。
（２）行動観察方法
被検化合物としては合成例における式（４）化合物、式（１０）化合物、陽性対照としてＫＷ−６００２を用いた。これらの被検化合物を単独で、またはＬ−ＤＯＰＡと組み合わせて片側黒質破壊ラットに経口投与した。投与直後、ラットを観察箱（７０ｃｍ×７０ｃｍ×３０ｃｍ）中央部に静置し、ビデオトラッキングシステム（室町機械）を用いて、１５分を１セッションとして計５時間（２０セッション）行動観察を行い、対側回転運動数を計測した。なお、被検化合物にパーキンソン症候群治療薬としての効果がある場合、対側回転運動数は増加する。
（３）結果
図５〜７に示したように、陽性対照として用いたＫＷ−６００２を単独で投与した場合と比較して、本発明の式（４）化合物および式（１０）化合物は、より強く、かつ持続的に対側回転運動数を増加させる効果を示し、パーキンソン症候群の治療薬として強い効果を有することが明らかとなった。さらに、本発明化合物とＬ−ＤＯＰＡを併用して投与することによって、体側回転運動数はさらに増加しており、併用することによってもパーキンソン症候群への治療効果を呈することが判明した。
以上のような結果から、本発明の化合物は、従来パーキンソン症候群の治療薬として期待されてきたＫＷ−６００２やＡＴ−ｃｏｍｐｏｕｎｄと比較して、パーキンソン症候群の改善に対し、より少量で著しい効果を示すものであり、しかも、その効果を長時間維持させることが可能であることが明らかになった。
実施例６
本発明化合物の光安定性試験
本発明化合物のうち、式（４）化合物、式（１０）化合物および式（１１）化合物について固体での光安定性の評価を行った。
試験は「新原薬及び新製剤の光安定性試験ガイドライン」に準拠して行った。すなわち、各化合物の固体を蛍光灯の下に３週間静置し、静置前と静置後のＨＰＬＣ分析結果から残存率を算出した。その結果、式（４）化合物、式（１０）化合物および式（１１）化合物の残存率はそれぞれ９９．０％、９８．８％、１００．２％となり、いずれの化合物も十分な光安定性を有するものであった。
本発明の化合物は、化学的安定性、特に光安定性が高く、従来報告されているアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとしてのパーキンソン症候群治療薬と比較して、少ない用量で、しかも長時間にわたって効果を発揮するものであり、パーキンソン症候群治療薬として極めて有用なものである。さらに、従来、長期間の投与によって効力が低下してしまうことが知られていたＬ−ＤＯＰＡと、本発明の化合物とを併用することにより、より強い症状の改善効果が期待されるばかりか、Ｌ−ＤＯＰＡの長期使用による効力の低下を抑えることができる。

Claims (16)

  1. 下記式（Ｉ）
    Figure 0005714602
    （式中、Ｒ１はハロゲン、フリル基またはトリアゾリル基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素または炭素数１〜８のアルキル基、あるいはＲ２とＲ３が連結したシクロアルキル基を示し、Ｘは水素または水酸基を示す。）で表される２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がブロモまたはクロロである、請求項１記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が２−フリル基または２−トリアゾリル基である、請求項１記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が水素でＲ３が炭素数１〜８のアルキル基である、請求項１記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２とＲ３が連結したシクロアルキル基である、請求項１記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
  6. ８−ブロモ−２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたは８−クロロ−２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンである、請求項１記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
  7. ８−（２−フリル）−２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたは８−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（１−アルキニル）−Ｎ９−プロパギルアデニンである、請求項１記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
  8. ８−ブロモ−２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）エチニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたは８−クロロ−２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）エチニル−Ｎ９−プロパギルアデニンである、請求項１記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
  9. ８−（２−フリル）−２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）エチニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたは８−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（１−ヒドロキシシクロアルキル）エチニル−Ｎ９−プロパギルアデニンである、請求項１記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
  11. アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとして用いるための、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. パーキンソン症候群治療に用いるための、請求項１０または１１記載の医薬組成物。
  13. 他のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬と併用して用いるための、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）、またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビターから成る群より選ばれる１以上のパーキンソン症候群治療薬と併用して用いるための、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、他のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬とを含む、医薬用キット。
  16. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の２−アルキニル−Ｎ９−プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）、またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビターから成る群より選ばれる１以上のパーキンソン症候群治療薬とを含む、パーキンソン症候群治療用キット。
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