JP2007531729A - A2aアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト - Google Patents
A2aアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007531729A JP2007531729A JP2007506308A JP2007506308A JP2007531729A JP 2007531729 A JP2007531729 A JP 2007531729A JP 2007506308 A JP2007506308 A JP 2007506308A JP 2007506308 A JP2007506308 A JP 2007506308A JP 2007531729 A JP2007531729 A JP 2007531729A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- hydroxy
- adenine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 0 CCC1CI*CC1 Chemical compound CCC1CI*CC1 0.000 description 5
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本発明は、A2Aアデノシンレセプター(AR)の選択的アンタゴニストである化合物および医薬組成物に関する。これらの化合物は薬剤として有用である。
パーキンソン病は二番目に多い神経変性障害であり、北米で100万人以上罹患している2。その病理進行、すなわち黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性が、線条体ドーパミンの著しい減少と運動障害を引き起こす。この洞察によりPDのドーパミン代替治療としてL‐ドーパの導入に至った3。現在でも、L‐ドーパはPDの運動症状の“ゴールド・スタンダード”治療であり続けている4,5。それが呈する顕著な症状軽減にもかかわらず、L‐ドーパによる長期治療は大きな限界を有している6。L‐ドーパで5〜10年間の治療後、患者の60%以内で、L‐ドーパ有効性の喪失およびある消耗性合併症7,8、特に“オン”と“オフ”の運動変動、そして不随意舞踏病、または失調性運動(運動異常(dyskinesia))を経験する。これはPDの遅い段階で患者の管理上制限因子となっていた9。運動異常(dyskinesia)の進行はドーパミンレセプターの脱感作を反映しているのかもしれない10。最も重要なことは、L‐ドーパがドーパミン作動性ニューロンの変性を遅延または停止させる明らかな証拠がない。事実、インビトロ細胞培養研究により、ドーパミンおよびその酸化性代謝産物がドーパミン作動性ニューロンに毒性であることを示唆し、L‐ドーパがドーパミン作動性ニューロンの変性を実際には促進させているかもしれないという懸念を生じた。この懸念により、多くの臨床医はPDの過程で早期にL‐ドーパを処方することを避けている11。
第一に、A2Aアンタゴニストは正常動物およびドーパミン欠乏動物で運動活動を刺激する。PDのげっ歯類モデルにおいて、非選択的アデノシンアンタゴニスト(カフェインおよびテオフィリン)22,34およびA2AAR選択的アンタゴニストSCH58261、KW6002およびCSCは、D2レセプターの遺伝的欠失42と同様にMPTP、6‐ヒドロキシドーパミン、ハロペリドール、またはレセルピン35‐41により誘導される運動欠陥を逆転させる。更に最近になり、A2AアンタゴニストKW6002はMPTP処置非ヒト霊長類で運動欠陥を逆転させた43,44。更に、L‐ドーパのようなドーパミン作動剤の閾値下(sub-threshold)用量、またはアポルホルミンもしくはキンピロールのようなD1およびD2アゴニストの閾値下(sub-threshold)用量と組み合わされた場合、A2Aアンタゴニストは運動活動を刺激しうる45。例えば、KW6002をL‐ドーパと組み合わせるとL‐ドーパの用量を減らせ、それによりL‐ドーパに伴う合併症を減らせる。一部の非特異的アデノシンアンタゴニストまたは一部のドーパミンアゴニストとは対照的に、急性治療とそれに続く継続治療が15日間続けられた後で運動刺激が観察された44,46,47。そのため、A2Aアンタゴニストの運動刺激効果に対する耐性は発現しなかった。
特にそこで別記されていない限り、用いられている用語の定義は、有機合成および薬学の業界で用いられている標準的定義である。
代表的A 2A ARアンタゴニスト:
正常マウスで運動活動を刺激しうる化合物の能力が、簡単なコンピューターアシスト移動活動ケージ系を用いて測定された。C57BL/6マウス(Jackson's labから購入されたn=6〜8)を薬物処置前に120分間かけて試験環境に慣らした。試験化合物をビヒクル(10%DMSO、10%ヒマシ油EL‐620および80%塩水)に溶解した。薬物を15mg/kgの用量で腹腔内に投与し、移動活動を薬物投与の前後、2時間にわたり記録した。
我々は、この数年間で開発されたA2AR KOマウス(混在(129sv X C57BL/6)および類似遺伝子(C57BL/6遺伝的背景)双方)を用いることにより、ATL‐2がA2Aレセプターに作用して運動活動を刺激することを実証した。我々はA2AレセプターKOおよびそれらのWT同腹子でATL‐2の運動刺激効果を評価した。WTおよびA2AKOマウス(n=4)を60分間かけて慣らし、ATL‐2(15mg/kg)で処置し、運動活動について120分間記録した。
A 2A ARアンタゴニストの合成
下記操作が本発明の化合物の製造に用いられる。これら化合物を製造するに際して用いられた出発物質および試薬はAldrich Chemical Company(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)、Sigma(St.Louis,Mo.)のような市販業者から入手しうるか、または当業者に周知の方法により、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,vol.1-17,John Wiley and Sons,New York,N,Y.,1991、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Vol.1-5 and supps.,Elsevier Science Publishers,1989、Organic Reactions,vol.1-40,John Wiley and Sons,New York,N,Y.,1991、March J.:Advanced Organic Chemistry,4th ed.,John Wiley and Sons,New York,N,Y.、およびLarock:Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,1989の参考文献で記載された操作に従い、製造される。一部の場合には、保護基が導入され、最後に除去される。アミノ、ヒドロキシ、およびカルボキシ基に適した保護基は、Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,Second Edition,John Wiley and Sons,New York,N,Y.,1991で記載されている。標準有機化学反応は、例えばLarock:Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,1989で記載されているように、いくつかの異なる試薬を用いて行える。
スキーム1:
スキーム2:末端アルキンの合成
THF中、0.5Mエチニルマグネシウムブロミド(150.0ml、0.0750mol)の溶液を無水THF(100ml)中(R)‐(+)‐3‐メチルシクロヘキサノン(2.77g、0.02469mol)の氷冷溶液へ加えた。氷浴を取除き、混合液を室温で24時間攪拌した。混合液を氷上で冷却し、水(15.0ml)で急冷した。THFの容量を約50mlに減少させ、混合液をセライト/砂の層で濾過し、エーテルで洗浄した。次いで溶液を蒸発乾固させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン‐ヘキサン/酢酸エチル(10%)の勾配で溶出させ、白色結晶固体物として純粋生成物を得た。収量1.412g,41%。1H NMR(CDCl3)δ0.73‐0.95,1.10‐1.19,1.35‐1.45,1.51‐1.84,1.93‐2.03(5×m,9H,シクロヘキシル),0.93(d,3H,‐CH3),2.48(s,1H,アルキン)。
THF中、0.5Mエチニルマグネシウムブロミド(400.0ml、0.2000mol)の溶液を無水THF(250ml)中で、2‐アダマントン(7.706g、0.05130mol)の氷冷溶液へ加えた。混合液を氷上で0.5時間、次いで室温で21時間攪拌した。容量を半分に減少させ、溶液を氷上で冷却させた。反応を水(5.0ml)で急冷させ(quenched)、セライト/砂の層で濾過し、蒸発乾固させた。粗製物をエーテル(400ml)に溶解させ、水(2×40ml)および塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、結晶白色固体物として純粋生成物を得た。収量8.961g,99%。1H NMR(CDCl3)δ1.54‐1.61,1.68‐1.72,1.76‐1.99,2.11‐2.21(4×m,14H,アダマンチル),2.53(s,1H,アルキン)。
MeOH(300ml)中、6‐クロロ‐2‐ヨード‐9‐(2′,3′,5′‐O‐トリアセチルフラノシル)‐9H‐プリン(14.70g、0.02729mol)の懸濁液を氷浴で冷却した。次いで混合液が飽和するまでアンモニアガスをそれに吹き込んだ。反応容器を密閉し、40℃で18時間および60℃で5日間加熱した。混合液を氷上で冷却し、窒素ガスを溶液に吹き込み、混合液を室温に加温させた。次いで溶媒を減圧下で除去し、粗製物を氷酢酸3〜4滴含有水から再結晶化させた。得られた沈殿物を濾過し、水およびエーテルで洗浄して、白色固体物を得た。収量7.167g,67%。
6‐クロロ‐2‐ヨード‐9‐(2′,3′,5′‐O‐トリアセチルフラノシル)‐9H‐プリン(6.723g、0.01248mol)、3‐アミノペンタン(1.673ml、0.01436mol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.725ml、0.01560mol)を圧力装置中、90℃で21時間にわたり変性エタノール(150ml)中で攪拌した。次いで反応液を氷上で冷却し、混合液が飽和するまでアンモニアガスをそれに吹き込んだ。反応容器を閉じ、混合液を室温で21時間攪拌した。混合液を氷上で冷却し、窒素ガスを溶液に吹き込み、混合液を室温に加温させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(0〜4%)の勾配で溶出させ、灰白色固体物として純粋生成物を得た。収量4.838g,84%。
新鮮脱気アセトニトリル/DMF(100ml,1:1)中、2‐ヨードアデノシン(3.105g、7.898mmol)の溶液に脱気トリエチルアミン(11.0ml、78.9mmol)、Pd(PPh3)4(113mg、0.09779mmol)、CuI(触媒)および2,2‐エチニル‐ヒドロキシ‐アダマンタニル(1.516g、8.601mmol)を加えた。混合液を不活性雰囲気下室温で71時間攪拌した。シリカ結合Pd(II)スカベンジャーSi‐チオール(561mg)およびPd(0)スカベンジャーSi‐TAAcOH(541mg)を加え、更に攪拌を4.5時間続けた。懸濁液をセライトで濾過し、得られた溶液を蒸発乾固させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(0〜15%)の勾配で溶出させ、白色固体物として純粋生成物を得た。収量3.476g,100%。
メタノール(100ml)および1.0M HCl(10.0ml)中、2‐〔2‐〔ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル〕エチン‐1‐イル〕アデノシン(3.486g、7.896mmol)の溶液を圧力装置中で、90℃で18〜50時間攪拌した。5.0M NaOHでpHを4.2に調整し、容量を減圧下で半分に減少させた。冷却後、得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して、白色固体物として純粋生成物を得た。収量2.153g,88%。1H NMR(DMSO‐d6)δ8.13(s,1H),7.25(br s,2H),5.56(s,1H),2.18‐2.09,1.94‐1.89,1.82‐1.64,1.52‐1.45(4×m,12H)。LRMS ESI(M+H+)310.1。
前記リボース開裂のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデノシン(1.03g)から白色固体物として生成物を得た。収量0.725g,98%。LRMS ESI(M+H+)342.2。
適切なアルキルハライドを用いたN9‐アルキル化のための代表的操作:
適切な9‐非置換アデニン(1.649mmol)をDMF(80ml)に溶解した。無水炭酸カリウム(358mg,2.590mmol)および適切なアルキルハライド(3.295mmol)を加え、混合液を25〜100℃で5〜100時間攪拌した。反応混合液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(0〜10%)の勾配で溶出させて、純粋生成物を得た。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(29mg)から白色固体物として1を得た。収量19mg,55%。1H NMR(CD3OD)δ8.21(s,1H),4.06(d,2H,J=7.3Hz),2.13‐2.05,1.94‐1.66,1.49‐1.28,0.92‐0.80,0.66‐0.59,0.49‐0.44(6×m,14H),1.17(t,1H,J=12.3Hz),0.96(d,2H,J=6.6Hz)。LRMS ESI(M+H+)326.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(112mg)から灰白色固体物として2を得た。収量88mg,69%。1H NMR(CD3OD)δ8.23(s,1H),5.04(s,2H),2.98(t,1H,J=2.6Hz),2.13‐2.05,1.94‐1.65,1.49‐1.38,0.91‐0.80(4×m,7H),1.17(t,1H,J=12.3Hz),0.95(d,2H,J=6.6Hz)。LRMS ESI(M+H+)310.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(34mg)から白色固体物として3を得た。収量21mg,50%。1H NMR(CD3OD)δ8.21(s,1H),4.91(tt,1H,J=7.0Hz),2.31‐2.19,2.13‐1.65,1.49‐1.38,0.92‐0.79(4×m,17H),1.15(t,1H,J=12.3Hz),0.96(d,2H,J=6.6Hz)。LRMS ESI(M+H+)340.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(43mg)から白色固体物として4を得た。収量25mg,51%。1H NMR(CD3OD)δ8.20(s,1H),5.35(s,1H),2.33‐2.05,1.93‐1.66,1.49‐1.38,0.92‐0.80(4×m,9H),1.18(t,1H,J=12.3Hz),0.96(d,2H,J=6.6Hz)。LRMS ESI(M+H+)311.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(24mg)から白色固体物として5を得た。収量29mg,84%。1H NMR(CD3OD)δ8.10(s,1H),7.26(d,2H,J=8.8Hz),6.88(d,2H,J=8.8Hz),5.32(s,2H),3.75(s,3H),2.33‐2.05,1.92‐1.66,1.49‐1.38,0.92‐0.80(4×m,9H),1.17(t,1H,J=12.3Hz),0.95(d,2H,J=6.6Hz)。LRMS ESI(M+H+)392.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(26mg)から白色固体物として6を得た。収量28mg,68%。1H NMR(CD3OD)δ8.20(s,1H),7.52(d,1H,J=2.1Hz),7.48(d,1H,J=8.3Hz),7.19(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.3Hz),5.40(s,2H),2.11‐2.04,1.92‐1.64,1.48‐1.37,0.92‐0.79(4×m,9H),1.16(t,1H,J=12.3Hz),0.94(d,2H,J=6.6Hz)。LRMS ESI(M+H+)430.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(30mg)から白色固体物として7を得た。収量33mg,70%。1H NMR(CD3OD)δ8.20(s,1H),7.64(d,2H,J=8.2Hz),7.44(d,2H,J=8.1Hz),5.52(s,2H),2.10‐2.03,1.90‐1.63,1.47‐1.36,0.90‐0.78(4×m,9H),1.15(t,1H,J=12.3Hz),0.93(d,2H,J=6.6Hz)。LRMS ESI(M+H+)430.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(32mg)から白色固体物として8を得た。収量36mg,80%。1H NMR(CD3OD)δ8.15(s,1H),5.20(s,2H),2.50(s,3H),2.22(s,3H),2.11‐2.03,1.92‐1.65,1.49‐1.38,0.92‐0.81(4×m,9H),1.18(t,1H,J=12.2Hz),0.96(d,2H,J=6.6Hz)。LRMS ESI(M+H+)381.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(26mg)から白色固体物として9を得た。収量30mg,61%。1H NMR(CD3OD)δ8.31(s,1H),8.09(d,2H,J=8.8Hz),7.74(d,2H,J=8.3Hz),7.55(s,1H),5.58(s,2H),2.12‐2.04,1.91‐1.64,1.48‐1.37,0.91‐0.78(4×m,9H),1.16(t,1H,J=12.4Hz),0.94(d,2H,J=6.6Hz)。LRMS ESI(M+H+)513.1。
新鮮脱気アセトニトリル/DMF(15ml,2:1)中、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐プロパルギルアデニン(30mg、0.09697mmol)の溶液に脱気トリエチルアミン(1.0ml、7.0175mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.02596mmol)、CuI(触媒)および98+% 2‐ブロモチオフェン(13.7μL、0.1161mmol)を加えた。混合液を不活性雰囲気下室温で28時間攪拌した。シリカ結合Pd(II)スカベンジャーSi‐チオール(240mg)およびPd(0)スカベンジャーSi‐TAAcOH(155mg)を加え、攪拌を更に72時間続けた。懸濁液をセライトで濾過し、得られた溶液を蒸発乾固させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(0〜6%)の勾配で溶出させ、不純生成物(27mg)を得た。生成物を逆相カラムクロマトグラフィーで更に精製し、H2O/MeOH(50〜75%)の勾配で溶出させ、白色固体物として純粋生成物10を得た。収量8.5mg,22%。1H NMR(CD3OD)δ8.27(s,1H),7.41(dd,1H,J=1.1Hz,J=5.3Hz),7.25(dd,2H,J=1.1Hz,J=3.5Hz),6.99(dd,1H,J=3.7Hz,J=5.0Hz),5.29(s,2H),2.14‐2.05,1.94‐1.65,1.49‐1.37,0.99‐0.79(4×m,12H),1.17(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)392.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(20mg)から白色固体物として11を得た。収量9mg,43%。1H NMR(CD3OD)δ8.02(s,1H),4.23(m,1H),3.79(s,3H),2.14‐2.06,1.96‐1.38,0.99‐0.80(3×m,20H),1.17(t,1H,J=12.3Hz)。LRMS ESI(M+H+)356.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(29mg)から白色固体物として12を得た。収量26mg,80%。1H NMR(CD3OD)δ8.08(s,1H),4.28‐4.13(m,3H),2.15‐2.06,1.95‐1.38,0.99‐0.80(3×m,26H),1.17(t,1H,J=12.3Hz)。LRMS ESI(M+H+)384.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(27mg)から白色固体物として13を得た。収量23mg,73%。1H NMR(CD3OD)δ8.06(s,1H),4.21(m,1H),4.01(d,2H,J=7.4Hz),2.21(septet,1H,J=6.8Hz),2.12‐2.05,1.96‐1.38,0.98‐0.81(3×m,27H),1.17(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)398.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(30mg)から白色固体物として14を得た。収量17mg,57%。1H NMR(CD3OD)δ8.15(s,1H),4.22(m,1H),4.05(d,2H,J=7.3Hz),2.14‐2.05,1.96‐1.28,0.98‐0.79(3×m,22H),1.17(t,1H,J=12.2Hz),0.65‐0.58(m,2H),0.48‐0.44(m,2H)。LRMS ESI(M+H+)396.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(37mg)から白色固体物として15を得た。収量29mg,65%。1H NMR(CD3OD)δ8.15(s,1H),4.91(tt,1H,J=7.0Hz),4.21(m,1H),2.31‐2.17,2.14‐1.35,0.98‐0.79(3×m,29H),1.17(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)410.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(33mg)から白色固体物として16を得た。収量26mg,71%。1H NMR(CDCl3)δ7.77(br s,1H),6.09‐5.95(m,1H),5.34‐5.20(m,2H),4.79(dt,2H,J=5.8Hz,J=1.5Hz),4.28(m,1H),2.21‐2.11,1.96‐1.42,0.96‐0.78(3×m,21H),1.23(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)382.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(134mg)から白色固体物として17を得た。収量79mg,53%。1H NMR(CD3OD)δ8.17(s,1H),5.03(d,2H,J=2.6Hz),4.22(m,1H),2.97(t,1H,J=2.6),2.14‐2.06,1.95‐1.38,0.98‐0.80(3×m,21H),1.17(t,1H,J=12.4Hz)。LRMS ESI(M+H+)380.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(35mg)から白色固体物として18を得た。収量31mg,74%。1H NMR(CD3OD)δ8.07(s,1H),4.32(t,2H,J=6.9Hz),4.21(m,1H),2.31‐2.19,2.14‐2.00,1.95‐1.38,1.00‐0.79(4×m,21H),1.17(t,1H,J=12.3Hz)。LRMS ESI(M+H+)408.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(59mg)から白色固体物として20を得た。収量35mg,51%。1H NMR(CD3OD)δ8.11(s,1H),4.32(t,2H,J=7.0Hz),4.20(m,1H),3.56(t,2H,J=5.9Hz),2.14‐2.00,1.93‐1.38,0.99‐0.80(3×m,23H),1.17(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)400.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(38mg)から白色固体物として21を得た。収量28mg,62%。1H NMR(CD3OD)δ8.11(s,1H),4.55(t,2H,J=5.7Hz),4.22(m,1H),3.96(t,2H,J=5.7Hz),2.14‐2.05,1.94‐1.38,0.99‐0.79(3×m,21H),1.17(t,1H,J=12.1Hz)。LRMS ESI(M+H+)404.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(37mg)から白色固体物として22を得た。収量32mg,69%。1H NMR(CD3OD)δ8.04(s,1H),5.20(t,1H,J=3.3Hz),4.40(d,2H,J=3.3Hz),4.21(m,1H),3.88‐3.76(m,4H),2.14‐2.06,1.92‐1.38,0.98‐0.79(3×m,21H),1.17(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)428.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(32mg)から白色固体物として23を得た。収量27mg,66%。1H NMR(CD3OD)δ8.01(s,1H),4.31‐4.07(m,3H),3.96‐3.87(m,1H),3.67‐3.58(m,1H),3.93‐3.32(m,1H),2.14‐2.06,1.95‐1.38,1.31‐1.12,0.99‐0.80(4×m,28H)。LRMS ESI(M+H+)440.4。
トルエン中、イソプロピルクロロホルメート(150μL、0.1500mmol)の1.0M溶液を無水ピリジン(2.0ml)中、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(34mg)の氷冷溶液に加えた。氷上で1.5時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(0〜5%)の勾配で溶出させ、灰白色固体物として純粋生成物24を得た。収量18mg,42%。1H NMR(CD3OD)δ8.44(s,1H),5.29(septet,1H,J=6.4,J=6.2Hz),4.21(m,1H),2.14‐2.05,1.97‐1.37,1.00‐0.79(3×m,27H),1.16(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)427.9。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(38mg)から白色固体物として25を得た。収量9mg,19%。1H NMR(CD3OD)δ8.06(s,1H),5.06(s,2H),4.24(br q,3H,J=7.0,7.3Hz),2.15‐2.05,1.95‐1.37,1.05‐0.79(3×m,22H),1.29(t,3H,J=7.0,7.3Hz),1.17(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)428.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(56mg)から白色固体物として26を得た。収量43mg,60%。1H NMR(CD3OD)δ8.09(s,1H),5.04(m,1H),4.52(d,2H,J=4.8Hz),4.21(m,1H),3.79‐3.70(m,1H),3.47‐3.39(m,1H),2.13‐2.04,1.95‐1.38,0.99‐0.79(3×m,21H),1.17(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)441.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(37mg)から白色固体物として27を得た。収量31mg,66%。1H NMR(CD3OD)δ8.06(s,1H),7.37‐7.25(m,5H),5.40(s,2H),4.22(m,1H),2.14‐2.05,1.95‐1.37,0.99‐0.79(3×m,21H),1.16(t,1H,J=12.3Hz)。LRMS ESI(M+H+)432.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(34mg)から白色固体物として28を得た。収量8mg,19%。1H NMR(CD3OD)δ8.57(m,1H),8.48(m,1H),8.17(s,1H),7.77(m,1H),7.41(m,1H),5.49(s,2H),4.22(m,1H),2.13‐2.04,1.93‐1.37,0.99‐0.79(3×m,21H),1.16(t,1H,J=12.3Hz)。LRMS ESI(M+H+)433.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(33mg)から白色固体物として29を得た。収量36mg,78%。1H NMR(CD3OD)δ8.19(d,2H,J=8.8Hz),8.16(s,1H),7.46(d,2H,J=8.8Hz),5.55(s,2H),4.22(m,1H),2.12‐2.02,1.92‐1.36,1.00‐0.78(3×m,21H),1.15(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)477.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(50mg)から白色結晶固体物として30を得た。収量50mg,76%。1H NMR(CD3OD)δ8.08(s,1H),5.18(s,2H),4.19(m,1H),2.50(s,3H),2.23(s,3H),2.13‐2.04,1.94‐1.38,0.99‐0.80(3×m,21H),1.18(t,1H,J=12.1Hz)。LRMS ESI(M+H+)451.3。
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(56mg、0.1640mmol)および4‐クロロメチル‐2‐メチルチアゾール塩酸塩(127mg、0.6899mmol)をDMF(8ml)中、150℃で22時間攪拌した。反応混合液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(0〜6%)の勾配で溶出させて、灰白色固体物として純品31を得た。収量2mg,3%。1H NMR(CD3OD)δ8.12(s,1H),7.29(s,1H),5.44(s,2H),4.22(m,1H),2.65(s,3H),2.14‐2.05,1.94‐1.37,0.99‐0.80(3×m,21H),1.18(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)453.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、N6‐〔(S)‐(+)‐sec‐ブチル〕‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(29mg)から白色固体物として32を得た。収量20mg,62%。1H NMR(CD3OD)δ8.17(s,1H),5.03(d,2H,J=2.6Hz),4.32(m,1H),2.97(t,1H,J=2.6Hz),2.14‐2.06,1.95‐1.58,1.49‐1.38,1.00‐0.79(4×m,16H),1.25(d,3H,J=6.4Hz),1.17(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)366.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、N6‐〔(S)‐(+)‐sec‐ブチル〕‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(42mg)から白色固体物として33を得た。収量31mg,55%。1H NMR(CD3OD)δ8.08(s,1H),5.19(s,2H),4.29(m,1H),2.50(s,3H),2.22(s,3H),2.14‐2.04,1.95‐1.57,1.49‐1.38,0.99‐0.82(4×m,16H),1.24(d,3H,J=6.4Hz),1.18(t,1H,J=12.2Hz)。LRMS ESI(M+H+)437.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、N6‐(2‐ジフェニルエチル)‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(14mg)から白色固体物として34を得た。収量5mg,35%。LRMS ESI(M+H+)466.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐〔(S)‐(−)‐α‐ナフタレン‐1‐イルエチル〕アデニン(29mg)から白色固体物として35を得た。収量22mg,70%。1H NMR(CD3OD)δ8.23(m,1H),8.15(s,1H),7.88‐7.84(m,1H),7.76(d,1H,J=8.4Hz),7.64(d,1H,J=7.0Hz),7.53‐7.40(m,3H),6.33(br s,1H),5.00(d,2H,J=2.6Hz),2.96(t,1H,J=2.6Hz),2.08‐1.99,1.87‐1.59,1.45‐1.33,1.18‐1.08,0.95‐0.70(5×m,12H)。LRMS ESI(M+H+)464.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐メトキシベンジル)アデニン(48mg)から白色固体物として36を得た。収量40mg,76%。1H NMR(CD3OD)δ8.14(s,1H),7.18(t,1H,J=7.9Hz),6.96‐6.90(m,2H),6.77(m,1H),5.01(d,2H,J=2.6Hz),4.75(br s,2H),3.74(s,3H),2.97(t,1H,J=2.6Hz),2.13‐2.04,1.94‐1.64,1.48‐1.37,1.21‐1.11,0.96‐0.77(5×m,12H)。LRMS ESI(M+H+)430.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(ピリジン‐2‐イルメチル)アデニン(29mg)から白色固体物として37を得た。収量27mg,84%。1H NMR(CD3OD)δ8.49(d,1H,J=4.4Hz),8.20(s,1H),7.76(dt,1H,J=1.8,J=7.7Hz),7.43(d,1H,J=7.9Hz),7.29(m,1H),5.04(d,2H,J=2.6Hz),4.91(br s,2H),2.98(t,1H,J=2.6Hz),2.10‐2.03,1.90‐1.63,1.47‐1.36,1.20‐1.10,0.96‐0.73(5×m,12H)。LRMS ESI(M+H+)401.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐〔(メチル)(2‐フェネチル)〕アデニン(54mg)から白色固体物として38を得た。収量47mg,79%。1H NMR(CD3OD)δ8.09(s,1H),7.30‐7.11(m,5H),5.00(d,2H,J=2.6Hz),4.19(br s,2H),3.35(br s,3H),2.98‐2.91(m,3H),2.14‐2.06,1.96‐1.66,1.50‐1.39,1.27‐1.13,0.98‐0.80(5×m,12H)。LRMS ESI(M+H+)428.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(58mg)から白色固体物として39を得た。収量39mg,64%。1H NMR(CD3OD)δ8.08(s,1H),3.80(s,3H),2.37‐2.22,2.08‐2.03,1.89‐1.74,1.64‐1.57(4×m,14H)。LRMS ESI(M+H+)324.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(59mg)から白色固体物として40を得た。収量42mg,65%。1H NMR(CD3OD)δ8.15(s,1H),4.25(t,2H,J=7.4Hz),2.36‐2.22,2.08‐2.03,1.89‐1.74,1.64‐1.57(4×m,14H),1.47(t,3H,J=7.3Hz)。LRMS ESI(M+H+)338.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(56mg)から白色固体物として41を得た。収量46mg,72%。1H NMR(CD3OD)δ8.13(s,1H),4.17(t,2H,J=7.2Hz),2.36‐2.22,2.08‐2.03,1.92‐1.74,1.64‐1.57(4×m,16H),0.93(t,3H,J=7.5Hz)。LRMS ESI(M+H+)352.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(50mg)から白色固体物として42を得た。収量43mg,68%。1H NMR(CD3OD)δ8.13(s,1H),4.21(t,2H,J=7.0,7.5Hz),2.37‐2.22,2.08‐2.03,1.91‐1.74,1.65‐1.57,1.37‐1.27(5×m,22H),0.88(t,3H)。LRMS ESI(M+H+)394.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(43mg)から白色固体物として43を得た。収量47mg,78%。1H NMR(CD3OD)δ8.13(s,1H),4.20(t,2H,J=7.3Hz),2.36‐2.22,2.08‐2.03,1.90‐1.74,1.64‐1.56,1.35‐1.23(5×m,28H),0.87(t,3H,J=7.0Hz)。LRMS ESI(M+H+)436.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(52mg)から白色固体物として44を得た。収量46mg,75%。1H NMR(CD3OD)δ8.11(s,1H),4.02(d,2H,J=7.5Hz),2.36‐2.16,2.08‐2.03,1.88‐1.73,1.64‐1.56(4×m,15H),0.91(d,6H,J=6.6Hz)。LRMS ESI(M+H+)366.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(33mg)から白色固体物として45を得た。収量11mg,28%。1H NMR(CD3OD)δ8.21(s,1H),4.06(d,2H,J=7.3Hz),2.36‐2.22,2.08‐2.03,1.89‐1.74,1.65‐1.57(4×m,14H),1.42‐1.27(m,1H),0.65‐0.58,0.49‐0.43(2×m,4H)。LRMS ESI(M+H+)364.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(54mg)から白色結晶固体物として46を得た。収量21mg,32%。1H NMR(CD3OD)δ8.12(s,1H),4.22(d,2H,J=7.5Hz),2.87(quintet,1H,J=7.7Hz),2.37‐2.22,2.09‐1.74,1.65‐1.57(3×m,20H)。LRMS ESI(M+H+)378.2。
2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(44mg、0.1422mmol)を加熱しながらDMF(20ml)に溶解した。無水炭酸カリウム(51mg、0.3690mmol)および4‐メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルメチル(54mg、0.2123mmol)を加え、混合液を70℃で72時間攪拌した。追加の4‐メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルメチル(82mg、0.3224mmol)を加え、更に攪拌を100℃で4.5時間続けた。反応混合液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(0〜6%)の勾配で溶出させ、白色固体物として純品47を得た。収量38mg,68%。1H NMR(CD3OD)δ8.15(s,1H),4.14(d,2H,J=7.7Hz),2.48(quintet,1H,J=7.5Hz),2.37‐2.22,2.08‐2.02,1.89‐1.58,1.37‐1.24(4×m,22H)。LRMS ESI(M+H+)392.0。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(49mg)から白色固体物として48を得た。収量45mg,70%。1H NMR(CD3OD)δ8.10(s,1H),4.04(d,2H,J=7.3Hz),2.37‐2.22,2.09‐2.03,1.92‐1.54,1.31‐0.96(4×m,25H)。LRMS ESI(M+H+)406.3。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(34mg)から白色固体物として49を得た。収量18mg,45%。1H NMR(CD3OD)δ8.32(s,1H),5.03(m,1H),2.72‐2.49,2.38‐2.22,2.04‐1.74,1.64‐1.57(4×m,20H)。LRMS ESI(M+H+)364.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(473mg)から白色固体物として50を得た。収量371mg,64%。1H NMR(CD3OD)δ8.21(s,1H),4.90(m,1H),2.37‐2.20,2.08‐1.73,1.64‐1.57(4×m,22H)。LRMS ESI(M+H+)378.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(510mg)から白色固体物として51を得た。収量416mg,73%。1H NMR(CD3OD)δ8.22(s,1H),5.04(d,2H,J=2.6Hz),2.98(t,1H,J=2.5Hz),2.36‐2.22,2.08‐2.03,1.89‐1.75,1.65‐1.57(4×m,14H)。LRMS ESI(M+H+)348.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(49mg)から白色固体物として52を得た。収量21mg,38%。1H NMR(CD3OD)δ8.12(s,1H),4.31(t,2H,J=5.2Hz),3.87(t,2H,J=4.7Hz),2.36‐2.21,2.08‐2.01,1.89‐1.73,1.65‐1.57(4×m,14H)。LRMS ESI(M+H+)354.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(55mg)から白色固体物として53を得た。収量37mg,57%。1H NMR(CD3OD)δ8.13(s,1H),4.32(t,2H,J=7.0Hz),3.55(t,2H,J=5.9,6.2Hz),2.36‐2.21,2.11‐2.00,1.89‐1.73,1.65‐1.57(4×m,16H)。LRMS ESI(M+H+)368.2。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐ノルボルナン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(42mg)から白色固体物として60を得た。収量18mg,38%。1H NMR(CD3OD)δ8.22(s,1H),5.03(s,2H),2.47‐2.51(m,1H),2.19‐2.30(m,2H),1.90‐2.08(m,2H),1.53‐1.66(m,1H),1.27‐1.47(m,4H)。LRMS ESI(M+H+)308.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐ノルボルナン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(31mg)から白色固体物として61を得た。収量10mg,29%。1H NMR(CD3OD)δ8.22(s,1H),5.03(s,2H),2.47‐2.51(m,1H),2.19‐2.30(m,2H),1.90‐2.08(m,2H),1.53‐1.66(m,1H),1.27‐1.47(m,4H)。LRMS ESI(M+H+)308.1。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(52mg)から白色固体物として62を得た。収量14mg,24%。1H NMR(CD3OD)δ8.18(s,1H),4.36(t,2H,J=6.6Hz),2.77(dt,2H,J=2.6,6.6Hz),2.36(t,1H,J=2.6Hz),2.36‐2.22,2.08‐2.03,1.89‐1.74,1.64‐1.57(4×m,16H)。LRMS ESI(M+H+)362.0。
前記N9‐アルキル化のための代表的操作を用いて、2‐〔3‐〔1‐(メトキシカルバノイル)ピペリジン‐4‐イル〕プロピン‐1‐イル〕アデニン(53mg)から白色固体物として63を得た。収量18mg,30%。1H NMR(CD3OD)δ8.21(s,1H),5.02(s,2H),4.21‐4.09(m,2H),3.66(s,3H),2.94‐2.74(m,2H),2.47‐2.40(m,3H),1.95‐1.74(m,3H),1.38‐1.20(m,2H)。LRMS ESI(M+H+)353.1。
一連の実験において、我々は正常マウスで運動活動を刺激させるATL‐2の用量反応性研究を行い、次いで我々はこれをドーパミン欠乏マウスへ更に広げた。成熟雄性マウスを120分間かけて慣らし、塩水または様々な用量の化合物で(i.p.)処置し、それらの移動活動を120分間記録する。
他のA2ARアンタゴニストによる我々の以前の実験および我々の予備的研究に基づき、我々は正常およびMPTP処置マウスでATL化合物の最大刺激用量および閾値下(sub-threshold)用量を観察する。いかなる理論にも拘束されることなく、運動刺激効果が正常動物よりドーパミン欠乏動物で最も出現することがわかり、A2ARアンタゴニストがPD症状の下で、A2ARにおいて優先的に作用して運動活動を刺激することを示している。
予備結果と他のA2ARアンタゴニストの既知特徴に基づき、ドーパミン欠乏マウスで移動活動を刺激するATL‐2とL‐ドーパとの相乗効果を観察する。ATL‐2とL‐ドーパとのこの相乗効果は用量‐応答曲線の左シフトで示される。
C57B1/6マウス(n=10〜12マウス/群)を二時間間隔で四回のMPTP(40mg/kg)注射の各々の5分間前に、A2AアンタゴニストATL‐2(0.3、1.0、3.0、および10.0mg/kg、i.p.)で前処置する。(CSCによる)我々の予備結果と、SCH58261およびDPCPXによる(虚血に対する)運動および神経保護効果に基づき、これらの用量が選択されている。ATL‐2のこれらの用量範囲内でA2ARに対する特異性が、A2AKOマウスを用いて確認された。MPTP(±CSC、SCH58261、またはCPA)処置後7日目に、ドーパミンおよびDOPACレベルのHPLC分析用に片側の線条体を切除および処理する。線条体および黒質を頭頂部で切片化するために他半分の脳を急速凍結する。線条体のDAT結合密度は、特異的リガンドとして3H‐マジンドールを用いて、レセプターオートラジオグラフィーにより調べられる。DAT(3H‐マジンドール)結合オートラジオグラフィーの定量は密度測定分析により行える。ドーパミン作動性ニューロンの数は黒質でTH免疫組織化学により調べられる。MPTP処置WTマウスにおけるTH+黒質ニューロンの絶対的減少と、ATL‐2で前処置されたものにおける減弱とを評価するために、立体解析法が用いられる。同切片では、MPTP処置マウスおよびPDで影響されにくい、より中央のVTAでもTH+ニューロンについて細胞計数が行える。
我々の予備結果から導かれるように、神経保護が用量依存的に(少なくとも0.5〜5mg/kg範囲)観察される。神経保護に関するA2Aアンタゴニストの効力が、運動刺激および挙動感覚の減弱可能性に関する効力から観察される(前記参照)。同様に、MPTPからの神経保護に関するCSCまたはSCH58261の効力が虚血性損傷および興奮毒性に対する神経保護のものと比較される。MPTPと虚血または興奮毒性からの神経保護に関するA2Aアンタゴニスト効力の有意差は、異なる機序および作用部位を示唆している(例えば、異なるGタンパク質共役機構を有する神経膠画分対ニューロン画分)。他方、運動刺激、神経保護、およびL‐ドーパに対して生じうる感覚遅延に関するA2Aアンタゴニストの同効力は、同タイプのA2ARがPDの異なる動物モデルでA2Aアンタゴニストのこれらすべての潜在効果に関与しうることを示唆している。
半振せん麻痺(hemiparkinsonian)マウスでL‐ドーパ誘導移動感覚の進行を変えうるATL‐2の能力を試験する。C57BL/6マウス(Jackson's lab,Bar Harbor,MIから)を、標準損傷プロトコールを用いて、一側性線条体内により6‐OHDAで損傷させる。6‐OHDA(またはMPP+)処置後7日目に、マウスをL‐ドーパ(2.0mg/kg、毎日)で14日間注射する。各L‐ドーパ処置の5分間前に、マウスを(1)ビヒクル、(2)ATL‐2(3mg/kg)、または(3)ATL‐2(10mg/kg)で腹腔内前処置する。これらの用量範囲で、選択的A2Aアンタゴニストは運動刺激効果を発揮することが示された(予備結果参照)。L‐ドーパに対する回転応答を1、3、5、7、10、および15日目に記録する。挙動測定後、マウスを殺し、それらの脳を線条体および黒質で切片化する。線条体エンケファリンmRNAレベルを現場ハイブリッド形成組織化学により測定する。同様に、異なる実験群間で成功したおよび相当する損傷を保証するために、DAT(3H‐マジンドール)結合をレセプターオートラジオグラフィーにより測定する。
この反復L‐ドーパ誘導感覚モデルでのSCH58261による我々の以前の研究に基づくと、ATL‐2は移動感覚の進行を遅延させるかまたは妨げる。A2Aアンタゴニストの同時注射によるL‐ドーパ移動感覚の防止または遅延出現は、L‐ドーパ誘導挙動感覚の進行に際するA2ARの重要な役割を示している。更に、このことは、A2AKOマウスで観察される長期L‐ドーパに対する挙動感覚減弱がA2AR欠乏の進行効果から生じている可能性を排除することに役立っている。こうして、組合せ遺伝的アプローチおよび薬理学的アプローチから、L‐ドーパに対する挙動感覚の進行に際するA2AR役割の最も明確な評価を行え、L‐ドーパ誘導運動異常(dyskinesia)におけるその役割の洞察を行える。
動物処置および強硬症挙動評価:
WTおよびA2AKOマウス(前記のように作製)と市販C57B1/6マウス(Taconic,NY)がこの研究のために用いられる。我々の予備的研究および他のレポート〔40,88〕では動物年齢がMPTP障害の程度を決める上で重要な因子であることを示しているため、動物は(約10週齢に相当する)体重25〜30gで厳格に制御される。マウスを温度および湿度制御室中、24時間を明と暗が1対1の周期で飼育する。アデノシン作動およびドーパミン作動剤を0.1ml/(マウスの体重10g)の用量で注射する。他のアデノシン作動剤およびドーパミン作動剤はRBI(Natick,MA)から購入する。我々の以前の研究から、我々はCSCおよびSCH58261を含めたA2Aアンタゴニストを溶解させるために特別な溶媒(15%DMSO、15%Alkamuls‐EL620および70%塩水)を調製した。
a)MPTPの腹腔内注射:MPTP投与法(2時間間隔で20mg/kg×4)は重度のドーパミン欠乏を生じることが示された(我々の予備結果図6および図7では〜80%より常に大きい)。実験未使用の(naive)C57B1/6マウスをMPTP処置の5分間前にアデノシンアンタゴニストで前処置する。
(a)HPLCによる線条体内カテコールアミン類およびインドールアミン類の測定:組織カテコールアミンおよびインドールアミンレベルを測定するために、マウスを断頭し、それらの脳を速やかに摘出し、線条体を切除し、ドライアイスで凍結する。線条体を秤量凍結し、次いで0.1mM EDTAおよび1μMエピネフリン(内部標準として)を含有した150mMトリクロロ酢酸200μL中で均質化する。ホモジェネートを15,000gで5分間遠心する。上清中のカテコールアミン類を逆相疎水性相互作用C‐18HPLCカラム(Beckman,5μODS)で分離し、酸化(+0.22V)次いで還元(−0.35V)電位で電極が連結された電気化学検出器(ESA Coulochem 5100A)を用いて測定する。被検体の適正な同定を保証するために、所定サンプルピークに関する保持時間および酸化対還元電流比の双方を外部標準のものと比較する。
A2AR KO群対そのWTコントロールの単一統計比較が両側スチューデントt検定を用いて一般的に行われる。二以上の因子(例えば、遺伝子型、薬物治療、および時間経過)の比較およびそれらの相互作用が二方向ANOVA、次いでNewman-Keuls事後分析を用いて行われる。データが正規分布していなければ、ノンパラメトリック検定(Kruskal-Wallis検定またはMann-Whitney U検定)を用いる。
この出願の全体にわたり引用された全文献の開示全体が引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
Claims (84)
- 式Iの化合物またはその薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物:
R1およびR2は各々独立して水素、ハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、‐SMe、(C1‐C8)アルキル、アリール、およびアリール(C1‐C8)アルキルからなる群より選択され、ここでR1およびR2はRaの1〜4置換基で場合により置換され、ここで前記アルキルは‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミノ(‐NRa‐)から選択される1〜4のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはR1およびR2は独立して不在であり、但しRaが結合している前記R1またはR2がハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、または‐SMeである場合にRaはチオまたはハロゲンではない、
R3は水素、ハロ、‐ORa、‐SRa、(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3‐C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキル、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)N(Ra)‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=S)N(Rb)‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、RaS(=O)2‐、‐NNRa、および‐OPO2Raからなる群より選択される、または基CR3R4R5から形成される環がアリールまたはヘテロアリールまたは部分的不飽和であれば、R3は不在でもよい、
R4およびR5はそれらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12環原子を有する飽和または部分的不飽和、単環式、二環式、もしくは三環式、または芳香環を形成し、ここで前記環原子は環中で‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミン(‐NRa‐)からなる群より選択される1、2、3、または4のヘテロ原子で場合により介在され、R4およびR5を含んでなる環は場合により1〜14のR6基で更に置換されている、各R6は独立してハロ、‐ORa、‐SRa、置換(C1‐C8)アルキルまたは非置換(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1‐C8)シクロアルキル、(C6‐C12)ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキル、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)N(Ra)‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=S)N(Rb)‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、‐NNRa、および‐OPO2Raからなる群より選択されるか、あるいは二つのR6基とそれらが結合する原子とは一緒になってC=OまたはC=Sを形成するか、あるいは二つのR6基はそれらが結合する原子と一緒になって炭素環式または複素環式環を形成しうる、
R7およびR8は各々独立して水素、(C1‐C8)アルキル、(C3‐C8)シクロアルキル、アリール、またはアリール(C1‐C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキレン‐である、あるいはR7およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環または芳香族複素環を形成している、
R9およびR10は各々独立して水素、ハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、‐SMe、(C1‐C8)アルキル、アリール、およびアリール(C1‐C8)アルキルからなる群より選択され、ここでR9およびR10はRaの1〜4置換基で場合により置換され、ここで前記アルキルは‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミノ(‐NRa‐)から選択される1〜4のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはR9およびR10は独立して不在であり、但しRaが結合している前記R9またはR10がハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、または‐SMeである場合にRaはチオまたはハロゲンではない、
Yは‐CR3R4R5またはNR4R5である、
Zは水素、ハロゲン、(C1‐C8)アルキル、(C1‐C8)シクロアルキル、(C6‐C12)ビシクロアルキル、(C6‐C20)ポリシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキル(C1‐C8)アルキル、ビシクロアルキル(C6‐C12)アルキル、ヘテロシクリル(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C5‐C14)、アリール(C1‐C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキル、‐NRaRb、‐ORa、‐SRa、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)NRa‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)NRb‐、RaRbNC(=S)NRb‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、‐NNRa、‐OPO2Ra、‐OS(O2)Ra、‐OS(=O)ORa、‐OS(O2)ORa、および‐O(SO2)NRaRbからなる群より選択される、
RaおよびRbは各々独立して水素、ハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、‐SMe、プロパルギル、シアノ、‐NNH、‐NNCH3、‐OPO2H、‐OPO2CH3、‐OS(O2)H、‐OS(O2)OH、‐OS(O2)CH3、‐OS(O2)OCH3、(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキル、(C3‐C8)シクロアルキル、(C6‐C12)ビシクロアルキル、シクロアルキル(C1‐C8)アルキル、ビシクロアルキル(C6‐C12)アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール(C1‐C8)アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルおよび前記シクロアルキルは‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、およびアミノ(‐NRc‐)からなる群より選択される1〜4のヘテロ原子で場合により介在される、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは‐ORc、‐NRcRc、‐SRc、シアノ、‐NNH、‐NNCH3、‐OPO2H、‐OPO2CH3、‐OS(O2)H、‐OS(O2)OH、‐OS(O2)CH3、および‐OS(O2)OCH3からなる群より選択される1、2、3、または4置換基で場合により置換される、但しRaまたはRbの結合箇所はそれが他のヘテロ原子と結合している場合にヘテロ原子ではない、
Rcは水素および(C1‐C8)アルキルからなる群より選択される、および
mは0〜8である、nは0、1、2、または3である、但しmが0である場合、Zはハロゲン、シアノ、ニトロ、またはヘテロ原子ではなく、nが0である場合、Yは‐NR4R5ではない〕。 - 式IIの化合物またはその薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物:
R1およびR2は各々独立して水素、ハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、‐SMe、(C1‐C8)アルキル、アリール、およびアリール(C1‐C8)アルキルからなる群より選択され、ここでR1およびR2はRaの1〜4置換基で場合により置換され、ここで前記アルキルは‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミノ(‐NRa‐)から選択される1〜4のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはR1およびR2は独立して不在であり、但しRaが結合している前記R1またはR2がハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、または‐SMeである場合にRaはチオまたはハロゲンではない、
R3は水素、ハロ、‐ORa、‐SRa、(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3‐C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキル、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)N(Ra)‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=S)N(Rb)‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、RaS(=O)2‐、‐NNRa、および‐OPO2Raからなる群より選択される、または基CR3R4R5から形成される環がアリールまたはヘテロアリールまたは部分的不飽和であれば、R3は不在でもよい、
R4およびR5はそれらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12環原子を有する飽和または部分的不飽和、単環式、二環式もしくは三環式、または芳香環を形成し、ここで前記環原子は環中で‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミン(‐NRc‐)からなる群より選択される1、2、3、または4のヘテロ原子で場合により介在され、R4およびR5を含んでなる環は場合により1〜14のR6基で更に置換されている、各R6は独立して水素、ハロ、‐ORa、‐SRa、置換(C1‐C8)アルキルまたは非置換(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1‐C8)シクロアルキル、(C6‐C12)ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキル、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)N(Ra)‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=S)N(Rb)‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、‐NNRa、および‐OPO2Raからなる群より選択されるか、あるいは2つのR6基とそれらが結合する原子とは一緒になってC=OまたはC=Sを形成するか、あるいは二つのR6基はそれらが結合する原子と一緒になって炭素環式または複素環式環を形成しうる、
R7およびR8は各々独立して水素、(C1‐C8)アルキル、(C3‐C8)シクロアルキル、アリールまたはアリール(C1‐C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキレン‐である、あるいはR7およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環または芳香族複素環を形成している、
R9およびR10は各々独立して水素、ハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、‐SMe、(C1‐C8)アルキル、アリール、およびアリール(C1‐C8)アルキルからなる群より選択され、ここでR9およびR10はRaの1〜4置換基で場合により置換され、ここでアルキルは‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミノ(‐NRa‐)から選択される1〜4のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはR9およびR10は独立して不在であり、但しRaが結合しているR9およびR10がハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、または‐SMeである場合にRaはチオまたはハロゲンではない、
Lは‐(C1‐C3)アルキル‐C≡C‐、‐C≡C‐(C1‐C3)アルキル‐、‐(CH2)1‐3‐CH=CH‐、‐CH=CH‐(CH2)1‐3‐、‐(CH2)1‐2‐CH=CH‐CH2‐、および‐CH2‐CH=CH‐(CH2)1‐2‐からなる群より選択されるリンカーである、
Yは‐CR3R4R5またはNR4R5である、
Zは水素、ハロゲン、(C1‐C8)アルキル、(C1‐C8)シクロアルキル、(C6‐C12)ビシクロアルキル、(C6‐C20)ポリシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキル(C1‐C8)アルキル、ビシクロアルキル(C6‐C12)アルキル、ヘテロシクリル(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C5‐C14)、アリール(C1‐C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキル、‐NRaRb、‐ORa、‐SRa、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)NRa‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)NRb‐、RaRbNC(=S)NRb‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、‐NNRa、‐OPO2Ra、‐OS(O2)Ra、‐OS(=O)ORa、‐OS(O2)ORa、および‐O(SO2)NRaRbからなる群より選択される、
RaおよびRbは各々独立して水素、ハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、‐SMe、プロパルギル、シアノ、‐NNH、‐NNCH3、‐OPO2H、‐OPO2CH3、‐OS(O2)H、‐OS(O2)OH、‐OS(O2)CH3、‐OS(O2)OCH3、(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキル、(C3‐C8)シクロアルキル、(C6‐C12)ビシクロアルキル、シクロアルキル(C1‐C8)アルキル、ビシクロアルキル(C6‐C12)アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール(C1‐C8)アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルおよび前記シクロアルキルは‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、およびアミノ(‐NRc‐)からなる群より選択される1〜4のヘテロ原子で場合により介在される、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは‐ORc、‐NRcRc、‐SRc、シアノ、‐NNH、‐NNCH3、‐OPO2H、‐OPO2CH3、‐OS(O2)H、‐OS(O2)OH、‐OS(O2)CH3、および‐OS(O2)OCH3からなる群より選択される1、2、3、または4置換基で場合により置換されるが、但しRaまたはRbの結合箇所はそれが他のヘテロ原子と結合している場合にヘテロ原子ではない、
Rcは水素および(C1‐C8)アルキルからなる群より選択される、および
mは0〜8である、nは0、1、2、または3である、但し、mが0である場合、Zはハロゲン、シアノ、ニトロ、またはヘテロ原子ではない〕。 - 式IIIの化合物またはその薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物:
R1およびR2は各々独立して水素、ハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、‐SMe、(C1‐C8)アルキル、アリール、およびアリール(C1‐C8)アルキルからなる群より選択され、ここでR1およびR2はRaの1〜4置換基で場合により置換され、ここで前記アルキルは‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミノ(‐NRa‐)から選択される1〜4のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはR1およびR2は独立して不在であり、但しRaが結合しているR1またはR2がハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、または‐SMeである場合にRaはチオまたはハロゲンではない、
R3は水素、ハロ、‐ORa、‐SRa、(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3‐C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキル、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)N(Ra)‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=S)N(Rb)‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、RaS(=O)2‐、‐NNRa、および‐OPO2Raからなる群より選択される、または基CR3R4R5から形成される環がアリールまたはヘテロアリールまたは部分的不飽和であれば、R3は不在でもよい、
R4およびR5はそれらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12環原子を有する飽和または部分的不飽和、単環式、二環式もしくは三環式または芳香環を形成し、ここで前記環原子は環中で‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミン(‐NRc‐)からなる群より選択される1、2、3、または4のヘテロ原子で場合により介在され、R4およびR5を含んでなる環は場合により1〜14のR6基で更に置換されている、各R6は独立して水素、ハロ、‐ORa、‐SRa、置換(C1‐C8)アルキルまたは非置換(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1‐C8)シクロアルキル、(C6‐C12)ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキル、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)N(Ra)‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=S)N(Rb)‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、‐NNRa、および‐OPO2Raからなる群より選択されるか、あるいは2つのR6基とそれらが結合する原子とは一緒になってC=OまたはC=Sを形成するか、あるいは2つのR6基はそれらが結合する原子と一緒になって炭素環式または複素環式環を形成しうる、
R7およびR8は各々独立して水素、(C1‐C8)アルキル、(C3‐C8)シクロアルキル、アリールまたはアリール(C1‐C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキレン‐である、あるいはR7およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環または芳香族複素環を形成している、
R9およびR10は各々独立して水素、ハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、‐SMe、(C1‐C8)アルキル、アリール、およびアリール(C1‐C8)アルキルからなる群より選択され、ここでR9およびR10はRaの1〜4置換基で場合により置換され、ここで前記アルキルは‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミノ(‐NRa‐)から選択される1〜4のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはR9およびR10は独立して不在であり、但しRaが結合しているR9およびR10がハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、または‐SMeである場合にRaはチオまたはハロゲンではない、
Lは‐NH‐、‐N=N‐、‐NH‐N=、‐O‐、‐S‐、‐SO2‐、およびピラゾリルからなる群より選択されるリンカーである、
Yは‐CR3R4R5またはNR4R5である、
Zは水素、ハロゲン、(C1‐C8)アルキル、(C1‐C8)シクロアルキル、(C6‐C12)ビシクロアルキル、(C6‐C20)ポリシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキル(C1‐C8)アルキル、ビシクロアルキル(C6‐C12)アルキル、ヘテロシクリル(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C5‐C14)、アリール(C1‐C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキル、‐NRaRb、‐ORa、‐SRa、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)NRa‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)NRb‐、RaRbNC(=S)NRb‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、‐NNRa、‐OPO2Ra、‐OS(O2)Ra、‐OS(=O)ORa、‐OS(O2)ORa、および‐O(SO2)NRaRbからなる群より選択される、
RaおよびRbは各々独立して水素、ハロゲン、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OMe、‐SMe、プロパルギル、シアノ、‐NNH、‐NNCH3、‐OPO2H、‐OPO2CH3、‐OS(O2)H、‐OS(O2)OH、‐OS(O2)CH3、‐OS(O2)OCH3、(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキル、(C3‐C8)シクロアルキル、(C6‐C12)ビシクロアルキル、シクロアルキル(C1‐C8)アルキル、ビシクロアルキル(C6‐C12)アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール(C1‐C8)アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルおよび前記シクロアルキルは‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐およびアミノ(‐NRc‐)からなる群より選択される1〜4のヘテロ原子で場合により介在される、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは‐ORc、‐NRcRc、‐SRc、シアノ、‐NNH、‐NNCH3、‐OPO2H、‐OPO2CH3、‐OS(O2)H、‐OS(O2)OH、‐OS(O2)CH3、および‐OS(O2)OCH3からなる群より選択される1、2、3、または4置換基で場合により置換されるが、但しRaが他のヘテロ原子と結合している場合にそれはヘテロ原子ではない、
Rcは水素および(C1‐C8)アルキルからなる群より選択される、および
mは0〜8である、nは0、1、2、または3である、但し、mが0である場合、Zはハロゲン、シアノ、ニトロ、またはヘテロ原子ではない〕。 - (CR1R2)mが一緒になって、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、イソ‐プロピレン、イソ‐ブチレン、sec-ブチレン、およびtert-ブチレンからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- (CR1R2)mが一緒になって、メチレン、エチレン、プロピレン、およびイソ‐プロピレンからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- (CR1R2)m‐Zが一緒になって、‐CH2CH=CH2‐、‐CH2C≡CH、‐CH2C≡CCH3、または‐CH2CH2C≡CHからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- (CR1R2)m‐Zが一緒になって‐CH2C≡CHである、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が水素であるかまたは不在であり、mが2〜8であり、前記基(CR1R2)mが場合により1〜4のアルケニルまたはアルキニル共役基または非共役基を含んでなる、請求項1に記載の化合物。
- mが1〜8であり、Zが‐NH2、‐OH、‐SH、‐NRaRb、‐ORa、‐SRa、およびシアノからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- (CR1R2)m‐Zが一緒になって、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、イソ‐プロパノール、イソ‐ブタノール、sec-ブタノール、およびtert-ブタノールからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- (CR1R2)m‐Zが一緒になって、メタノール、エタノール、プロパノール、および‐CH2CNからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が水素であり、前記基(CR1R2)mが直線または分岐であり、mが1〜6であり、Zがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Zがメトキシ、エトキシ、およびプロポキシからなる群より選択される、請求項12に記載の化合物。
- Zが単環式、二環式、三環式、または芳香もしくは非芳香(C3‐C20)シクロアルキル環であり、ここで前記環原子が‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、およびアミノ(‐NRa‐)からなる群より選択される1〜8のヘテロ原子で場合により介在されている、請求項1に記載の化合物。
- Zが、Raの1〜4置換基で場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル環からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Zがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され、mが0または1である、請求項1に記載の化合物。
- Zがシクロペンチルであり、mが0である、請求項1に記載の化合物。
- Zがシクロブチルであり、mが1であり、R1およびR2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 各YまたはZが独立して水素または下記からなる群:
- 各YまたはZが独立して水素、下記からなる群:
- R1およびR2が水素であり、mが0、1、2、または3であり、Zがフラン、ジヒドロ‐フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、2H‐ピロール、2‐ピロリン、3‐ピロリン、ピロリジン、1,3‐ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、2‐イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、2‐ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、1,2,3‐オキサジアゾール、1,2,4‐オキサジアゾール、1,2,3‐トリアゾール、1,2,4‐トリアゾール、1,3,4‐チアジアゾール、2H‐ピラン、1H‐テトラゾール、4H‐ピラン、ピリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピペリジン、1,4‐ジオキサン、モルホリン、1,4‐ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、テトラヒドロ‐ピラジン、ピペラジン、1,3,5‐トリアジン、および1,3,5‐トリチアンからなる群より選択され、各Z基が1〜10のRa基で場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が水素であり、mが0または1であり、Zがフラン、チオフェン、ピロール、2H‐ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1,2,3‐オキサジアゾール、1,2,4‐オキサジアゾール、1,2,3‐トリアゾール、1,2,4‐トリアゾール、1,3,4‐チアジアゾール、および1H‐テトラゾールからなる群より選択され、各Z基がメチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、‐NH2、‐OH、‐SH、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐OCH3、および‐SCH3からなる群より選択される1〜3のRa基で場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Zが‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)NRa‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)NRb‐、RaRbNC(=S)NRb‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、RaS(O2)‐、‐N=NRa、‐OPO2Ra、‐OS(O2)Ra、‐OS(=O)ORa、‐OS(O2)ORa、および‐OS(O2)NRaRbからなる群より選択され、mが1〜8であり、前記基(CR1R2)mが場合により飽和または部分的不飽和である、請求項1に記載の化合物。
- Zが‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)NRa‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)NRb‐、RaRbNC(=O)NRb‐、RaRbNC(=S)NRb‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、RaS(=O)2‐、‐N=NRa、‐OPO2Ra、‐OS(O2)Ra、‐OS(=O)ORa、‐OS(O2)ORa、および‐O(SO2)NRaRbからなる群より選択され、(R1R2)mが一緒になって‐CH2‐、‐CH2CH2‐、‐CH2CH2CH2‐、‐CH2CH2CH2CH2‐、‐CH2CH2CH2CH2CH2‐、‐CH2CH2CH2CH2CH2CH2‐、‐CH=CHCH2‐、‐CH2CH=CH‐、‐CH=CHCH2CH2‐、‐CH2CH=CHCH2‐、‐CH2CH2CH=CH‐、‐C≡CCH2‐、‐CH2C≡C‐、‐C≡CCH2CH2‐、‐CH2C≡CCH2‐、および‐CH2CH2C≡C‐からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Zが独立して‐CO2Ra、RaC(=O)‐、RaRbN‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、RaS(=O)‐、RaS(=O)2‐、‐OPO2Ra、‐OS(O2)Ra、‐OS(=O)ORa、‐OS(O2)ORa、または‐OS(O2)NRaRbであり、(CR1R2)mが一緒になって‐CH2‐、‐CH2CH2‐、‐CH2CH2CH2‐、‐CH2CH2CH2CH2‐、‐CH2CH2CH2CH2CH2‐、‐CH2CH2CH2CH2CH2CH2‐、‐CH=CHCH2‐、‐CH2CH=CH‐、‐CH=CHCH2CH2‐、‐CH2CH=CHCH2‐、‐CH2CH2CH=CH‐、‐C≡CCH2‐、‐CH2C≡C‐、‐C≡CCH2CH2‐、‐CH2C≡CCH2‐、および‐CH2CH2C≡C‐からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 各R9が独立して水素、ハロ、‐ORa、‐SRa、(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3‐C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1‐C8)アルキレン‐、アリール、アリール(C1‐C8)アルキレン‐、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキレン‐、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)N(Ra)‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=S)N(Rb)‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、RaS(=O)2‐、‐N=NRa、および‐OPO2Raからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2、またはR9およびR10が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C=O、C=S、またはC=NRcである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素、ハロ、‐ORa、‐SRa、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)N(Ra)‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=S)N(Rb)‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、RaS(=O)2‐、‐NNRa、および‐OPO2Raからなる群より選択される、または前記基CR3R4R5から形成される環がアリールまたはヘテロアリールまたは部分的不飽和であれば、R3は不在でもよい、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2、およびNHAcからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素またはOHである、請求項30に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12環原子を有する飽和または部分的不飽和、単環式環、二環式環、もしくは三環式環、または芳香環を形成し、ここで前記環原子が環中で‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミン(‐NRa‐)からなる群より選択される1、2、3、または4のヘテロ原子で場合により介在され、R4およびR5を含んでなる環が場合により1〜14のR6基で更に置換されている、各R6が独立してハロ、‐ORa、‐SRa、(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1‐C8)シクロアルキル、(C6‐C12)ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル(C1‐C8)アルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1‐C8)アルキル、‐CO2Ra、RaC(=O)O‐、RaC(=O)‐、‐OCO2Ra、RaRbNC(=O)O‐、RbOC(=O)N(Ra)‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、RaC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=O)N(Rb)‐、RaRbNC(=S)N(Rb)‐、‐OPO3Ra、RaOC(=S)‐、RaC(=S)‐、‐SSRa、RaS(=O)‐、‐NNRa、‐OPO2Raからなる群より選択されるか、あるいは二つのR6基とそれらが結合する前記原子とは一緒になってC=OまたはC=Sを形成するか、あるいは二つのR6基はそれらが結合する原子と一緒になって炭素環式または複素環式環を形成しうる、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5とそれらが結合する原子とを含んでなる前記環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロ‐ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、ノルボルナン、およびアダマンタンからなる群より選択され、各々非置換であるかまたは置換されている、請求項32に記載の化合物。
- R4およびR5とそれらが結合する原子とを含んでなる前記環が、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、ノルボルナン、アダマンタンからなる群より選択され、各々非置換であるかまたは置換されている、請求項33に記載の化合物。
- R6が置換(C1‐C8)アルキルまたは非置換(C1‐C8)アルキル、‐ORa、‐CO2Ra、RaC(=O)‐、RaC(=O)O‐、RaRbN‐、RaRbNC(=O)‐、およびアリールからなる群より選択されるが、但しR4およびR5を含んでなる環がOまたはSである環ヘテロ原子を含有している場合、OまたはSである前記環ヘテロ原子はR6で置換されていない、請求項1に記載の化合物。
- R6がOH、OMe、メチル、エチル、t‐ブチル、‐CO2Ra、‐CONRaRb、OAc、NH2、NHMe、NMe2、NHEt、およびN(Et)2からなる群より選択されるが、但しR4およびR5を含んでなる前記環がOまたはSである環ヘテロ原子を含有している場合、OまたはSである前記環ヘテロ原子はR6で置換されていない、請求項1に記載の化合物。
- R6がメチル、エチル、‐CO2Ra、‐CONRaRb、およびOAcからなる群より選択されるが、但しR4およびR5を含んでなる前記環がヘテロ原子を含有している場合、前記ヘテロ原子はOAcで置換されていない、請求項36に記載の化合物。
- R6が‐(CH2)1‐2ORa、‐(CH2)1‐2C(=O)ORa、‐(CH2)1‐2OC(=O)Ra、‐(CH2)1‐2C(=O)Ra、‐(CH2)1‐2OCO2Ra、‐(CH2)1‐2NHRa、‐(CH2)1‐2NRaRb、‐(CH2)1‐2OC(=O)NHRa、および‐(CH2)1‐2OC(=O)NRaRbからなる群より選択される、請求項36に記載の化合物。
- R6が‐CH2C(=O)ORa、‐CH2OC(=O)ORa、‐CH2OH、‐CH2OAc、‐CH2NH(CH3)、および‐(CH2)1‐2N(CH3)2である、請求項38に記載の化合物。
- R4R5環で置換されているR6基の数が1〜4である、請求項1に記載の化合物。
- R7およびR8が水素、(C1‐C8)アルキル‐、アリール、アリール(C1‐C8)アルキレン‐、3、4、5、6、7、8、9、または10環原子を有する単環式、二環式、または芳香環、もしくは非芳香環からなる群より選択され、ここで前記環原子が前記環中で‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、またはアミン(‐NRa‐)からなる群より選択される1、2、3、または4のヘテロ原子で場合により介在され、各々1、2、3、または4のR6基で場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R7が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、3‐ペンチル、イソ‐プロピル、イソ‐ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択される、請求項41に記載の化合物。
- R7が水素、メチル、3‐ペンチル、またはsec-ブチルである、請求項42に記載の化合物。
- R7およびR8が各々独立して水素、(C1‐C8)アルキル、(C3‐C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1‐C8)アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール(C1‐C8)アルキレン‐からなる群より選択される、あるいはR7およびR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環または芳香族複素環を形成している、請求項1に記載の化合物。
- ‐NR7R8がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、3‐ペンチルアミノ、n‐(ジフェニルエチル)アミノ、n‐(ピリジルメチル)‐アミノ、ジエチルアミノ、およびベンジルアミノからなる群より選択される、請求項44に記載の化合物。
- ‐NR7R8がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、3‐ペンチルアミノ、およびベンジルアミノからなる群より選択される、請求項45に記載の化合物。
- ‐NR7R8がアミノである、請求項46に記載の化合物。
- R7がベンジル、フェネチル、フェニルプロピルからなる群より選択され、Raの一、二、または三置換基で各々が場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R7がベンジル、フェネチル、フェニルプロピルからなる群より選択され、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシからなる群より選択されるRaの一、二、または三置換基で各々が場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R7がベンジル、Raがメトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R9が水素、フルオロ、‐OH、‐CH2OH、‐OMe、‐OAc、‐NH2、‐NHMe、‐NMe2、および‐NHAcからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R9が水素またはOHである、請求項52に記載の化合物。
- 各R10が独立して水素、フルオロ、(C1‐C8)アルキル、(C3‐C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環(C1‐C8)アルキレン‐、アリール、アリール(C1‐C8)アルキレン‐、ヘテロアリール、およびヘテロアリール(C1‐C8)アルキレン‐からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R10が水素、(C1‐C8)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびベンジルからなる群より選択される、請求項54に記載の化合物。
- R10が水素である、請求項55に記載の化合物。
- R9およびR10とそれらが結合する前記炭素原子がC=O基である、請求項1に記載の化合物。
- RaおよびRbが各々独立して水素、(C1‐C8)アルキル、および1〜3の(C1‐C8)アルコキシ、(C3‐C8)シクロアルキル、(C1‐C8)アルキルチオ、アリール、アリール(C1‐C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1‐C8)アルキレンで置換された(C1‐C8)アルキルからなる群より選択される、あるいはRaおよびRbが、それらが結合する前記窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成している、Rcが水素または(C1‐C6)アルキルである、mが0〜約8、pが0〜2である、Yが‐CR3R4R5またはNR4R5である、請求項1に記載の化合物。
- RaおよびRbが各々独立して水素、(C1‐C4)アルキル、アリール、およびアリール(C1‐C8)アルキレンからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- RaおよびRbが各々独立して水素、メチル、エチル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択される、請求項58に記載の化合物。
- Raが(C1‐C8)アルキルである、請求項58に記載の化合物。
- Raがメチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群より選択される、請求項60に記載の化合物。
- RaおよびRbが環である、請求項61に記載の化合物。
- Yが‐CR3R4R5またはNR4R5であり、下記からなる群より選択される:
- Yが‐CR3R4R5またはNR4R5であり、下記からなる群より選択される:
- ‐C(R3)R4R5を含んでなる環が、2‐メチルシクロヘキサン‐1‐イル、2,2‐ジメチルシクロヘキサン‐1‐イル、2‐エチルシクロヘキサン‐1‐イル、2,2‐ジエチルシクロヘキサン‐1‐イル、2-tert-ブチルシクロヘキサン‐1‐イル、2‐フェニルシクロヘキサン‐1‐イル、3‐メチルシクロヘキサン‐1‐イル、3‐エチルシクロヘキサン‐1‐イル、3,3‐ジメチルシクロヘキサン‐1‐イル、4‐メチルシクロヘキサン‐1‐イル、4‐エチルシクロヘキサン‐1‐イル、4,4‐ジメチルシクロヘキサン‐1‐イル、4-tert-ブチルシクロヘキサン‐1‐イル、4‐フェニルシクロヘキサン‐1‐イル、3,3,5,5‐テトラメチルシクロヘキサン‐1‐イル、2,4‐ジメチルシクロペンタン‐1‐イル、4‐(カルボキシル)シクロヘキサン‐1‐イル、4‐(カルボキシメチル)シクロヘキサン‐1‐イル、および4‐(カルボキシエチル)シクロヘキサン‐1‐イルである、請求項1に記載の化合物。
- ‐C(R3)R4R5を含んでなる環が、ピペリジン‐4‐イル、1‐カルボキシピペリデン‐4‐イル、1‐(メトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル、1‐(エトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル、1‐(n‐プロポキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル、1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル、ピペリジン‐1‐イル、4‐カルボキシピペリデン‐1‐イル、4‐(メトキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル、4‐(エトキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル、4‐(n‐プロポキシ)ピペリジン‐1‐イル、4‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル、ピペリジン‐3‐イル、1‐カルボキシピペリデン‐3‐イル、1‐(メトキシカルボニル)ピペリジン‐3‐イル、1‐(エトキシカルボニル)ピペリジン‐3‐イル、1‐(n‐プロポキシカルボニル)ピペリジン‐3‐イル、1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)ピペリジン‐3‐イル、3‐カルボキシピペリデン‐1‐イル、3‐(メトキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル、3‐(エトキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル、3‐(n‐プロポキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル、3‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル、ピペラジン‐1‐イル、1‐カルボキシピペラジン‐4‐イル、1‐(メトキシカルボニル)ピペラジン‐4‐イル、1‐(エトキシカルボニル)ピペラジン‐4‐イル、および1‐(n‐プロポキシカルボニル)ピペラジン‐4‐イルである、請求項1に記載の化合物。
- ‐C(R3)R4R5を含んでなる環が、2‐メチルシクロヘキサン‐1‐イル、2,2‐ジメチルシクロヘキサン‐1‐イル、2‐エチルシクロヘキサン‐1‐イル、2,2‐ジエチルシクロヘキサン‐1‐イル、2-tert-ブチルシクロヘキサン‐1‐イル、2‐フェニルシクロヘキサン‐1‐イル、3‐メチルシクロヘキサン‐1‐イル、3‐エチルシクロヘキサン‐1‐イル、3,3‐ジメチルシクロヘキサン‐1‐イル、4‐メチルシクロヘキサン‐1‐イル、4‐エチルシクロヘキサン‐1‐イル、4,4‐ジメチルシクロヘキサン‐1‐イル、4-tert-ブチルシクロヘキサン‐1‐イル、4‐フェニルシクロヘキサン‐1‐イル、3,3,5,5‐テトラメチルシクロヘキサン‐1‐イル、2,4‐ジメチルシクロペンタン‐1‐イル、4‐(カルボキシル)シクロヘキサン‐1‐イル、4‐(カルボキシメチル)シクロヘキサン‐1‐イル、4‐(カルボキシエチル)シクロヘキサン‐1‐イル、ピペリジン‐4‐イル、1‐(メトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル、1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イル、ピペリジン‐1‐イル、4‐(メトキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル、4‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル、ピペリジン‐3‐イル、1‐(メトキシカルボニル)ピペリジン‐3‐イル、1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)ピペリジン‐3‐イル、3‐(メトキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル、および3‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Zが単環式、二環式、三環式、または芳香もしくは非芳香(C3‐C20)シクロアルキル環であり、ここで前記環原子が‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、およびアミノ(‐NRa‐)からなる群より選択される1〜8のヘテロ原子で場合により介在されている、請求項2に記載の化合物。
- R1およびR2が水素であり、mが0、1、2、または3であり、Zがフラン、ジヒドロ‐フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、2H‐ピロール、2‐ピロリン、3‐ピロリン、ピロリジン、1,3‐ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、2‐イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、2‐ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、1,2,3‐オキサジアゾール、1,2,4‐オキサジアゾール、1,2,3‐トリアゾール、1,2,4‐トリアゾール、1,3,4‐チアジアゾール、2H‐ピラン、1H‐テトラゾール、4H‐ピラン、ピリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピペリジン、1,4‐ジオキサン、モルホリン、1,4‐ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、テトラヒドロ‐ピラジン、ピペラジン、1,3,5‐トリアジン、および1,3,5‐トリチアンからなる群より選択され、各Z基が1〜10のRa基で場合により置換されている、請求項2に記載の化合物。
- Zが単環式、二環式、三環式、または芳香もしくは非芳香(C3‐C20)シクロアルキル環であり、ここで前記環原子が‐O‐、‐S‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、およびアミノ(‐NRa‐)からなる群より選択される1〜8のヘテロ原子で場合により介在されている、請求項3に記載の化合物。
- R1およびR2が水素であり、mが0、1、2、または3であり、Zがフラン、ジヒドロ‐フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、2H‐ピロール、2‐ピロリン、3‐ピロリン、ピロリジン、1,3‐ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、2‐イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、2‐ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、1,2,3‐オキサジアゾール、1,2,4‐オキサジアゾール、1,2,3‐トリアゾール、1,2,4‐トリアゾール、1,3,4‐チアジアゾール、2H‐ピラン、1H‐テトラゾール、4H‐ピラン、ピリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピペリジン、1,4‐ジオキサン、モルホリン、1,4‐ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、テトラヒドロ‐ピラジン、ピペラジン、1,3,5‐トリアジン、および1,3,5‐トリチアンからなる群より選択され、各Z基が1〜10のRa基で場合により置換されている、請求項3に記載の化合物。
- 下記群から選択される化合物:
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン、
9‐シクロプロピルメチル‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(1)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐プロパルギルアデニン(2)、
9‐シクロペンチル‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(3)、
9‐アセトニトリル‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(4)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐(4‐メトキシベンジル)アデニン(5)、
9‐(3,4‐ジクロロベンジル)‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(6)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐(4‐トリフルオロメチルベンジル)アデニン(7)、
9‐(3,5‐ジメチル‐イソキサゾール‐4‐イルメチル)‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(8)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐〔2‐(トリフルオロメチルフェニル)チアゾール‐4‐イルメチル〕アデニン(9)、
2‐〔2‐〔ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐〔3‐(チオフェン‐2‐イル)プロピ‐2‐イニル〕アデニン(10)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐メチル‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(11)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)‐9‐プロピルアデニン(12)、
9‐イソブチル‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(13)、
9‐シクロプロピルメチル‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(14)、
9‐シクロペンチル‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(15)、
9‐アリル‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(16)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)‐9‐(プロパルギル)アデニン(17)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)‐9‐(ペンチ‐4‐イン)アデニン(18)、
9‐(2‐ヒドロキシエチル)‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(19)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐(3‐ヒドロキシプロピル)‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(20)、
9‐(2‐クロロエチル)‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(21)、
9‐(〔1,3〕‐ジオキソラン‐2‐イルメチル)‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(22)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)‐9‐(テトラヒドロ‐ピラン‐2‐イルメチル)アデニン(23)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)‐9‐(イソプロピルカルボキシレート)アデニン(24)、
9‐(酢酸エチルエステル)‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(25)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐(2‐オキソ‐オキサゾリジン‐5‐イルメチル)‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(26)、
9‐ベンジル‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(27)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)‐9‐(ピリジン‐3‐イルメチル)アデニン(28)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐(4‐ニトロベンジル)‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(29)、
9‐(3,5‐ジメチル‐イソキサゾール‐4‐イルメチル)‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(30)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐(2‐メチルチアゾール‐5‐イルメチル)‐N6‐(3‐ペンチル)アデニン(31)、
N6‐〔(S)‐(+)‐sec‐ブチル〕‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐プロパルギル‐アデニン(32)、
N6‐〔(S)‐(+)‐sec‐ブチル〕‐9‐(3,5‐ジメチル‐イソキサゾール‐4‐イルメチル)‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕アデニン(33)、
N6‐(2‐ジフェニルエチル)‐2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐メチルアデニン(34)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐〔(S)‐(−)‐α‐ナフタレン‐1‐イル‐エチル〕‐9‐(プロパルギル)アデニン(35)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐(3‐メトキシベンジル)‐9‐(プロパルギル)アデニン(36)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐9‐(プロパルギル)‐N6‐(ピリジン‐2‐イルメチル)アデニン(37)、
2‐〔2‐〔1(S)‐ヒドロキシ‐3(R)‐メチル‐1‐シクロヘキシル〕エチン‐1‐イル〕‐N6‐〔(メチル)(2‐フェネチル)〕‐9‐(プロパルギル)アデニン(38)、
2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕‐9‐メチルアデニン(39)、
9‐エチル‐2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(40)、
2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕‐9‐プロピルアデニン(41)、
9‐ヘキシル‐2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(42)、
2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕‐9‐ノニルアデニン(43)、
2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕‐9‐イソブチル‐アデニン(44)、
9‐シクロプロピルメチル‐2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(45)、
9‐シクロブチルメチル‐2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(46)、
9‐シクロペンチルメチル‐2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(47)、
9‐シクロヘキシルメチル‐2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(48)、
9‐シクロブチル‐2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(49)、
9‐シクロペンチル‐2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(50)、
2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕‐9‐プロパルギル‐アデニン(51)、
2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕‐9‐(2‐ヒドロキシエチル)アデニン(52)、
2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕‐9‐(2‐ヒドロキシプロピル)アデニン(53)、
2‐〔2‐(ヒドロキシ‐ノルボルナン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕‐9‐プロパルギルアデニン:異性体A(60)、
2‐〔2‐(ヒドロキシ‐ノルボルナン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕‐9‐プロパルギルアデニン:異性体B(61)、
9‐(ブチ‐3‐イニル)‐2‐〔2‐(ヒドロキシ‐アダマンタン‐2‐イル)エチン‐1‐イル〕アデニン(62)、および
2‐〔3‐〔1‐(メトキシカルバノイル)ピペリジン‐4‐イル〕プロピン‐1‐イル〕‐9‐プロパルギルアデニン(63)、または
それらの薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形のもの。 - 治療有効量の請求項1に記載された化合物および薬学上許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- 場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形をとる、請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- 治療の必要な哺乳動物に請求項1に記載された治療有効量のA2Aアンタゴニスト化合物を投与することからなる、哺乳動物で運動異常なしに運動活動を刺激するための方法。
- 治療有効量が、虚血、虚血および興奮毒性で誘導される脳障害、ハンチントン病、強硬症、癌、薬物依存および薬物禁断、パーキンソン病(薬物誘導、脳炎後、毒物誘導または外傷後誘導)、急性の痛みまたは慢性の痛み、ナルコレプシー、およびアルツハイマー病を治療するために有効である、請求項76に記載の方法。
- 治療有効量が、障害が進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハラーフォルデン・シュバッツ病、進行性淡蒼球萎縮症、ドーパ応答性失調振せん麻痺、痙攣、または運動異常(dyskinesia)に至る脳幹神経節の他の障害である、運動障害を治療するために、運動活動を刺激する上で有効である、請求項76に記載の方法。
- 化合物が運動障害(即ち、L‐ドーパまたはドーパミンアゴニスト)、依存症または癌の治療で一種以上の追加薬物と組み合わせて用いられ、諸成分が同時投与用または連続投与用の同一処方または別処方である、請求項76に記載の方法。
- 治療有効量が、神経保護を行い、ドーパミン作動性ニューロンの変性を遅延または停止させるために有効である、請求項79に記載の方法。
- 治療有効量が、哺乳動物で免疫細胞の活性を増加させることで免疫応答を高めるために有効である、請求項76に記載の方法。
- 前記活性が前炎症サイトカイン産生である、請求項81に記載の方法。
- 前記免疫細胞の活性が炎症の増加をもたらす、請求項81に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項81に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55915904P | 2004-04-02 | 2004-04-02 | |
PCT/US2005/011078 WO2005097140A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-04-04 | Selective antagonists of a2a adenosine receptors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012140107A Division JP2012229231A (ja) | 2004-04-02 | 2012-06-21 | A2aアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007531729A true JP2007531729A (ja) | 2007-11-08 |
JP2007531729A5 JP2007531729A5 (ja) | 2008-05-22 |
Family
ID=35125609
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007506308A Ceased JP2007531729A (ja) | 2004-04-02 | 2005-04-04 | A2aアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト |
JP2012140107A Pending JP2012229231A (ja) | 2004-04-02 | 2012-06-21 | A2aアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012140107A Pending JP2012229231A (ja) | 2004-04-02 | 2012-06-21 | A2aアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7217702B2 (ja) |
EP (1) | EP1740587A4 (ja) |
JP (2) | JP2007531729A (ja) |
CN (1) | CN1972945A (ja) |
AU (1) | AU2005231440B9 (ja) |
CA (1) | CA2563123A1 (ja) |
IL (1) | IL178365A (ja) |
WO (1) | WO2005097140A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012070601A1 (ja) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | ヤマサ醤油株式会社 | 新規な2-アルキニル-n9-プロパギルアデニンおよびその医薬用途 |
JP5288315B2 (ja) * | 2008-11-27 | 2013-09-11 | 国立大学法人 香川大学 | シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品 |
JP2021514362A (ja) * | 2018-02-23 | 2021-06-10 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドBeijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | 受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用 |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7378400B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
US6232297B1 (en) * | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
WO2003029264A2 (en) * | 2001-10-01 | 2003-04-10 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
AU2003234716A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-27 | Joel M. Linden | Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases |
GB0219052D0 (en) * | 2002-08-15 | 2002-09-25 | Cyclacel Ltd | New puring derivatives |
US7576069B2 (en) | 2004-08-02 | 2009-08-18 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
NZ585697A (en) | 2004-08-02 | 2011-12-22 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity |
US7442687B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-10-28 | The University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
TW200630337A (en) * | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
WO2007092936A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat gastric lesions |
WO2007120972A2 (en) | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
US8247442B2 (en) | 2006-03-29 | 2012-08-21 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
US8791264B2 (en) * | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
TW200812963A (en) | 2006-04-13 | 2008-03-16 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
US8188063B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
CA2657973A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Biovitrum Ab (Publ) | Therapeutic compounds |
US7985754B2 (en) * | 2006-07-17 | 2011-07-26 | Trovis Pharmaceuticals, Llc | Selective antagonists of A2A adenosine receptors |
GB0622826D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Acurepharma Ab | Novel amides acting on the adenosine receptors |
EP1939197A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Schwarz Pharma Ag | 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists |
WO2008124118A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use therof |
CN101821256A (zh) * | 2007-08-02 | 2010-09-01 | 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 | 作为mGlu5拮抗剂的新型杂环化合物 |
US9585957B2 (en) | 2007-09-07 | 2017-03-07 | The Johns Hopkins University | Adenosine receptor agonists and antagonists to modulate T cell responses |
WO2009040659A2 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
US8058259B2 (en) | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
US20110064671A1 (en) | 2008-03-10 | 2011-03-17 | Cornell University | Modulation of blood brain barrier permeability |
ES2486715T3 (es) | 2009-06-29 | 2014-08-19 | Incyte Corporation | Pirimidinonas como inhibidores de PI3K |
JP2012532140A (ja) * | 2009-06-30 | 2012-12-13 | フォレスト・ラボラトリーズ・ホールディングス・リミテッド | A2ar作動薬としてのアルコキシ−カルボニル−アミノ−アルキニル−アデノシン化合物及びその誘導体 |
US8759359B2 (en) * | 2009-12-18 | 2014-06-24 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors |
WO2011075630A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors |
JP5816678B2 (ja) | 2010-04-14 | 2015-11-18 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | PI3Kδ阻害剤としての縮合誘導体 |
WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
EP2655374B1 (en) | 2010-12-20 | 2019-10-23 | Incyte Holdings Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
LT2751109T (lt) | 2011-09-02 | 2017-02-27 | Incyte Holdings Corporation | Heterociklilaminai kaip pi3k inhibitoriai |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
BR122021004509B1 (pt) | 2015-02-27 | 2023-11-07 | Incyte Holdings Corporation | Sais de inibidor de pi3k e processos para seu preparo |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
WO2018013951A1 (en) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Northwestern University | Targeting adenosine a2a receptors for the treatment of levodopa-induced dyskinesias |
CN109651358B (zh) * | 2017-10-11 | 2023-04-07 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用 |
CA3115555A1 (en) * | 2018-05-26 | 2019-12-05 | Primetime Life Sciences, Llc | Compounds and methods for modulation of g-protein-coupled receptors |
EP4161656A4 (en) | 2020-06-05 | 2024-06-19 | Kinnate Biopharma Inc | INHIBITORS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR KINASES |
JP2024521704A (ja) | 2021-05-18 | 2024-06-04 | アドベイト,エルエルシー | A2bアンタゴニストとしての環状アミド含有ピリジルキサンチン |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55130998A (en) * | 1979-04-02 | 1980-10-11 | Takeda Chem Ind Ltd | N2-substituted 2,6-diaminonebularin |
US4341769A (en) * | 1980-04-14 | 1982-07-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,6-Diaminonebularines, their production and use |
JPH09507248A (ja) * | 1994-02-01 | 1997-07-22 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 置換プリン類およびオリゴヌクレオチド架橋形成 |
WO1999028321A1 (fr) * | 1997-11-28 | 1999-06-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux composes heterocycliques |
JPH11263789A (ja) * | 1998-01-05 | 1999-09-28 | Eisai Co Ltd | プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンa2受容体拮抗剤 |
JP2002173427A (ja) * | 1998-09-01 | 2002-06-21 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 眼疾患治療用医薬組成物 |
JP2002536300A (ja) * | 1999-02-01 | 2002-10-29 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 炎症反応を治療するための組成物 |
WO2003029264A2 (en) * | 2001-10-01 | 2003-04-10 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
US20040043388A1 (en) * | 2001-03-02 | 2004-03-04 | Come Jon H. | Three hybrid assay system |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5189027A (en) * | 1990-11-30 | 1993-02-23 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases |
EP1054012B1 (en) * | 1998-01-05 | 2003-06-11 | Eisai Co., Ltd. | Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes |
FR2793794B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2001-07-27 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
JP2004018453A (ja) * | 2002-06-14 | 2004-01-22 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | アルキニルプリン化合物およびその製造方法 |
-
2005
- 2005-04-04 AU AU2005231440A patent/AU2005231440B9/en not_active Ceased
- 2005-04-04 US US11/097,251 patent/US7217702B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-04 JP JP2007506308A patent/JP2007531729A/ja not_active Ceased
- 2005-04-04 EP EP05740103A patent/EP1740587A4/en not_active Withdrawn
- 2005-04-04 CN CNA2005800175132A patent/CN1972945A/zh active Pending
- 2005-04-04 CA CA002563123A patent/CA2563123A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-04 WO PCT/US2005/011078 patent/WO2005097140A2/en active Application Filing
-
2006
- 2006-09-28 IL IL178365A patent/IL178365A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-14 US US11/803,312 patent/US20070244134A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-17 US US12/049,801 patent/US20080176858A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-21 JP JP2012140107A patent/JP2012229231A/ja active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55130998A (en) * | 1979-04-02 | 1980-10-11 | Takeda Chem Ind Ltd | N2-substituted 2,6-diaminonebularin |
US4341769A (en) * | 1980-04-14 | 1982-07-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,6-Diaminonebularines, their production and use |
JPH09507248A (ja) * | 1994-02-01 | 1997-07-22 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 置換プリン類およびオリゴヌクレオチド架橋形成 |
WO1999028321A1 (fr) * | 1997-11-28 | 1999-06-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux composes heterocycliques |
JPH11263789A (ja) * | 1998-01-05 | 1999-09-28 | Eisai Co Ltd | プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンa2受容体拮抗剤 |
JP2002173427A (ja) * | 1998-09-01 | 2002-06-21 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 眼疾患治療用医薬組成物 |
JP2002536300A (ja) * | 1999-02-01 | 2002-10-29 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 炎症反応を治療するための組成物 |
US20040043388A1 (en) * | 2001-03-02 | 2004-03-04 | Come Jon H. | Three hybrid assay system |
WO2003029264A2 (en) * | 2001-10-01 | 2003-04-10 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6011032456; Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 1998, 523-533頁 * |
JPN6011032460; Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 367, 2003, 629-634頁 * |
JPN6011032463; Journal of Medicinal Chemistry 35, 1992, 2253-2260頁 * |
JPN6011032472; The Journal of Organic Chemistry 19(11), 1954, 1793-1801頁 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5288315B2 (ja) * | 2008-11-27 | 2013-09-11 | 国立大学法人 香川大学 | シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品 |
US9273050B2 (en) | 2008-11-27 | 2016-03-01 | National University Corporation Kagawa University | Cyclobutyl purine derivative, angiogenesis promoting agent, lumen formation promoting agent, neurocyte growth promoting agent, and drug |
WO2012070601A1 (ja) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | ヤマサ醤油株式会社 | 新規な2-アルキニル-n9-プロパギルアデニンおよびその医薬用途 |
US8791126B2 (en) | 2010-11-24 | 2014-07-29 | Yamasa Corporation | 2-alkynyl-N9-propargyladenine and medicinal use thereof |
JP5714602B2 (ja) * | 2010-11-24 | 2015-05-07 | ヤマサ醤油株式会社 | 新規な2−アルキニル−n9−プロパギルアデニンおよびその医薬用途 |
JP2021514362A (ja) * | 2018-02-23 | 2021-06-10 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドBeijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | 受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用 |
JP7381170B2 (ja) | 2018-02-23 | 2023-11-15 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用 |
US11905274B2 (en) | 2018-02-23 | 2024-02-20 | Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Receptor inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the same and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1972945A (zh) | 2007-05-30 |
US20080176858A1 (en) | 2008-07-24 |
CA2563123A1 (en) | 2005-10-20 |
EP1740587A2 (en) | 2007-01-10 |
IL178365A (en) | 2010-12-30 |
EP1740587A4 (en) | 2009-07-15 |
US20050282831A1 (en) | 2005-12-22 |
AU2005231440B2 (en) | 2012-01-19 |
WO2005097140A3 (en) | 2006-08-17 |
JP2012229231A (ja) | 2012-11-22 |
US20070244134A1 (en) | 2007-10-18 |
US7217702B2 (en) | 2007-05-15 |
AU2005231440B9 (en) | 2012-02-23 |
AU2005231440A1 (en) | 2005-10-20 |
IL178365A0 (en) | 2007-02-11 |
WO2005097140A2 (en) | 2005-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007531729A (ja) | A2aアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト | |
JP6437519B2 (ja) | 有機化合物 | |
US6376501B1 (en) | Type 2 helper T cell-selective immune response suppressors | |
EP2717877B1 (en) | Organic compounds | |
BRPI0910182B1 (pt) | composto de fórmula (i), composição farmacêutica e uso de um composto | |
AU2018340376A1 (en) | Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof | |
JP2005500355A (ja) | アデノシンA2a受容体のリガンドとして有用なトリアゾリル−イミダゾピリジンおよびトリアゾリルプリンの誘導体およびその薬物としての使用 | |
US20070161665A1 (en) | Cancer treatment method | |
US10316038B2 (en) | Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors for treating inflammation and cancer | |
US9849132B2 (en) | Products and pharmaceutical compositions | |
CN106795143B (zh) | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 | |
JP2020531574A (ja) | 化合物、その医薬組成物及びその使用及び応用 | |
US20220162200A1 (en) | Pkm2 modulators and methods for their use | |
NZ765534A (en) | P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080403 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080403 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090324 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110624 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110926 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111226 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120621 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120813 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120907 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121212 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121214 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20130524 |