JP2004018453A - アルキニルプリン化合物およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬の製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物およびその塩を対応するプリン化合物およびその塩から安全かつ簡便に、しかも経済的に製造する方法の提供、ならびに医薬の製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物およびその塩の提供。
【解決手段】式（Ｉ−１）および式（Ｉ−２）で表されるアルキニルプリン化合物およびその塩ならびにそれらの製造方法。
〔式中、各記号は、本明細書中で定義する通りである〕
【選択図】 なし
【解決手段】式（Ｉ−１）および式（Ｉ−２）で表されるアルキニルプリン化合物およびその塩ならびにそれらの製造方法。
〔式中、各記号は、本明細書中で定義する通りである〕
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の製造において重要な中間体であるアルキニルプリン化合物（詳細には、プリン核の２位、６位または８位にアルキニル部分を有するアルキニルプリン化合物）およびその塩ならびにそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルキニルプリン化合物は、例えば、虚血・再灌流障害抑制剤（特開２００１−６４１８３号公報）、糖尿病治療薬（ＷＯ９９／３５１４７号公報）および結核治療薬（Ａ． Ｋ． Ｂａｋｋｅｓｔｕｅｎらによる文献、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １０ （２０００）， １２０７−１２１０．）などの医薬の製造における重要中間体である。
【０００３】
アルキニルプリン化合物の製造法としては、例えば、以下の文献（１）〜（３）に記載の方法が挙げられる。
（１）Ｎｏｌｓφｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｄ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｂｅｔｗｅｅｎ ６，８−Ｄｉｈａｌｏｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｒｅａｇｅｎｔｓ”， Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ ５３ （１９９９）， ３６６−３７２． に記載の方法によれば、アルキニルプリン化合物は、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２または［（２−フリル）３Ｐ］４Ｐｄの存在下、６，８−ジハロゲノプリン化合物１ａ〜１ｅと、Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ３とを反応させることによって得られる。
【０００４】
【化２３】
【０００５】
［式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルを示し、Ｂｎはベンジルを示す］
【０００６】
（２）Ａ． Ｋ． Ｂａｋｋｅｓｔｕｅｎ ｅｔ ａｌ．，“９−Ｂｅｎｚｙｌｐｕｒｉｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ＡｃｔｉｖｉｔｙＡｇａｉｎｓｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １０ （２０００） １２０７−１２１０． に記載の方法によれば、医薬の中間体として有用なアルキニルプリン化合物は、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２の存在下、ハロゲノプリン化合物１ａ〜１ｆと、Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ３とを反応させることによって得られる。
【０００７】
【化２４】
【０００８】
（３）ＥＰ０４８８３３６Ａ１公報に記載の方法によれば、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等）および銅化合物（例えば、ヨウ化第一銅等）の存在下、ハロゲノプリン化合物とアルキン化合物とを以下の反応式に従って反応させることによって、医薬として有用なアルキニルプリン化合物を得ている。
【０００９】
【化２５】
【００１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、水酸基の保護基またはリン酸残基を示し、Ｘは臭素またはヨウ素を示し、ｍは２〜７の整数であり、ｎは０または１〜３の整数である］
【００１１】
文献（１）および（２）に記載の方法は、ともに、パラジウム触媒を用いた、金属アセチリドのなかでも安定なＰｈ−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ３（アルキニル化剤）とハロゲノプリンとのカップリング反応（Ｓｔｉｌｌｅ反応）を利用したものである。しかし、該アルキニル化剤は、有機スズ試薬であるために非常に毒性が高く、該アルキニル化剤の医薬製造における使用は好ましいとは言えない。また、（１）および（２）に記載の方法は、該アルキニル化剤の合成が非常に困難であるため、アルキニルプリン化合物の製造コストが高くなるという問題も有する。
さらに、上記方法において、Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ３は、基質であるハロゲノプリン化合物に対して少なくとも１当量、通常、１当量以上必要であり、しかも反応後に廃棄物となる有機スズ化合物が１当量以上生成するため、上記方法は環境的にも経済的にも優れた方法であるとは言えない。
【００１２】
また、文献（１）、（２）および（３）に記載の方法は、目的生成物ごとにハロゲノプリン化合物と、アルキニル化剤またはアルキニル化合物とをカップリングさせるという概念に基づく方法であるため、文献（１）、（２）および（３）に記載の方法によって得られるアルキニルプリン化合物のアルキニル部分をさらに修飾することは想定されていない。従って、文献（１）、（２）および（３）に記載の方法は、アルキニルプリン化合物から、さらに、医薬として有用な多数のアルキニルプリン誘導体を簡便に合成することができない等の問題を有する。
【００１３】
従って、医薬製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物（すなわち、アルキニルプリン化合物のアルキニル部分を容易に修飾することができ、その結果、多数のアルキニルプリン誘導体を誘導することができる化合物）を対応するプリン化合物から安全かつ簡便に、しかも経済的に製造する方法の開発、ならびに医薬製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物の開発が望まれている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬の製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物およびその塩を対応するプリン化合物およびその塩から安全かつ簡便に、しかも経済的に製造する方法を提供すること、ならびに医薬の製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物およびその塩を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題を鑑み、鋭意研究の結果、アルキニル部分としてエチニル基を有するエチニルプリン化合物が様々なアルキニルプリン化合物に変換され得るということを見出し、その結果、医薬の重要中間体である２位、６位または８位にアルキニル部分を有するプリン化合物（すなわち、アルキニル部分を容易に修飾することができ、多数のアルキニルプリン誘導体を誘導することができるアルキニルプリン化合物）を安全かつ簡便に、しかも経済的に製造する方法を見出し、発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下の〔１〕〜〔２３〕に関する。
【００１６】
〔１〕 式（Ｉ−１）：
【００１７】
【化２６】
【００１８】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１の一方は式：Ｒ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示し、他方は水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩。
〔２〕 Ｘ１がハロゲン原子であり、Ｒが水素原子またはＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−であり、Ｚ１がアミノ保護基または水素原子である上記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕 Ｘ１が塩素原子である上記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔４〕 Ｚ１がテトラヒドロピラン−２−イル、ベンジルまたは水素原子である上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物。
【００１９】
〔５〕 式（Ｉ−２）：
【００２０】
【化２７】
【００２１】
［式中、
Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩。
〔６〕 Ｒが水素原子またはＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−であり、Ｘ２が保護されていてもよいアミノ基であり、Ｚ２がアミノ保護基または水素原子である上記〔５〕に記載の化合物。
〔７〕 Ｚ２がテトラヒドロピラン−２−イル、ベンジルまたは水素原子である上記〔５〕または〔６〕に記載の化合物。
【００２２】
〔８〕 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−１）：
【００２３】
【化２８】
【００２４】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ１の一方はハロゲン原子を示し、他方は水素原子を示す（ただし、Ｘ１がハロゲン原子を示す場合、Ｌ１はＸ１で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子を示す）］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−１’）：
【００２５】
【化２９】
【００２６】
［式中、
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００２７】
〔９〕 式（Ｉ−１’）：
【００２８】
【化３０】
【００２９】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１’の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］で表される化合物またはその塩を塩基（２）で処理することを特徴とする、式（Ｉ−１’’）：
【００３０】
【化３１】
【００３１】
［式中、
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’’の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００３２】
〔１０〕 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（Ｉ−１’’）：
【００３３】
【化３２】
【００３４】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１’’の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示し、Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−１’’’）：
【００３５】
【化３３】
【００３６】
［式中、
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’’’の一方は式：Ａ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ａは上記と同意義である）で表される基を示し、他方は水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００３７】
〔１１〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を包含する、式（Ｉ−１’’’）：
【００３８】
【化３４】
【００３９】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１’’’の一方は式：Ａ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示し、他方は水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法：
（ａ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−１）：
【００４０】
【化３５】
【００４１】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ１の一方はハロゲン原子を示し、他方は水素原子を示す（ただし、Ｘ１がハロゲン原子を示す場合、Ｌ１はＸ１で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子を示す）］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させて、式（Ｉ−１’）：
【００４２】
【化３６】
【００４３】
［式中、
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
（ｂ） 工程（ａ）で得られる式（Ｉ−１’）の化合物またはその塩を塩基（２）で処理し、式（Ｉ−１’’）：
【００４４】
【化３７】
【００４５】
［式中、
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’’の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］で表される化合物またはその塩を得る工程、および
（ｃ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、工程（ｂ）で得られる式（Ｉ−１’’）の化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させる工程。
【００４６】
〔１２〕 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−２）：
【００４７】
【化３８】
【００４８】
［式中、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ２はハロゲン原子を示す（ただし、Ｘ２がハロゲン原子を示す場合、Ｌ２はＸ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子、またはＸ２と同一のハロゲン原子を示す）］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−２’）：
【００４９】
【化３９】
【００５０】
［式中、Ｘ２およびＺ２は上記と同意義である］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００５１】
〔１３〕 式（Ｉ−２’）：
【００５２】
【化４０】
【００５３】
［式中、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩を塩基（２）で処理することを特徴とする、式（Ｉ−２’’）：
【００５４】
【化４１】
【００５５】
［式中、Ｘ２およびＺ２は上記と同意義である］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００５６】
〔１４〕 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（Ｉ−２’’）：
【００５７】
【化４２】
【００５８】
［式中、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−２’’’）：
【００５９】
【化４３】
【００６０】
［式中、Ａ、Ｘ２およびＺ２は上記と同意義である］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００６１】
〔１５〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を包含する、式（Ｉ−２’’’）：
【００６２】
【化４４】
【００６３】
［式中、
Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法：
（ａ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−２）：
【００６４】
【化４５】
【００６５】
［式中、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ２はハロゲン原子を示す（ただし、Ｘ２がハロゲン原子を表す場合、Ｌ２はＸ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子、またはＸ２と同一のハロゲン原子を示す）］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させて、式（Ｉ−２’）：
【００６６】
【化４６】
【００６７】
［式中、Ｘ２およびＺ２は上記と同意義である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
（ｂ） 工程（ａ）で得られる式（Ｉ−２’）の化合物またはその塩を塩基（２）で処理し、式（Ｉ−２’’）：
【００６８】
【化４７】
【００６９】
［式中、Ｘ２およびＺ２は上記と同意義である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
（ｃ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、工程（ｂ）で得られる式（Ｉ−２’’）の化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させる工程。
【００７０】
〔１６〕 金属触媒がパラジウム化合物である上記〔８〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１４〕および〔１５〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１７〕 金属触媒がパラジウム化合物と銅化合物の組み合わせである上記〔８〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１４〕および〔１５〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１８〕 パラジウム化合物がビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである上記〔１６〕または〔１７〕に記載の製造方法。
〔１９〕 銅化合物がヨウ化第一銅、臭化第一銅、塩化第一銅から選ばれる少なくとも１つである上記〔１７〕に記載の製造方法。
〔２０〕 塩基（１）がアミン化合物である上記〔８〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１４〕および〔１５〕〜〔１９〕のいずれかに記載の製造方法。〔２１〕 アミン化合物がトリアルキルアミンである上記〔２０〕に記載の製造方法。
〔２２〕 トリアルキルアミンがトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンである上記〔２１〕記載の製造方法。
〔２３〕 塩基（２）がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩である上記〔９〕、〔１１〕、〔１３〕および〔１５〕〜〔２２〕のいずれかに記載の製造方法。
【００７１】
【発明の実施の形態】
本発明について以下に詳細に説明する。
本発明は、医薬製造の中間体として有用な以下の式（Ｉ）で表される、矢印（→）で示したプリン核の２位、６位または８位のいずれかにアルキニル部分が結合したアルキニルプリン化合物（当該化合物は、互変異性体を包含し、また、以下に詳説する置換基を有していてもよい）およびその塩ならびにそれらの製造方法に関する。
【００７２】
【化４８】
【００７３】
より具体的には、式（Ｉ−１）および式（Ｉ−２）で表されるアルキニルプリン化合物（以下、化合物（Ｉ−１）、化合物（Ｉ−２）と呼ぶ場合もある）およびその塩の製造方法に関する。
【００７４】
【化４９】
【００７５】
上記化合物（Ｉ−１）において、Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、Ｙ１の一方は、アルキニル部分として、式：Ｒ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示し、他方は水素原子を示し、Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す。上記化合物（Ｉ−２）において、アルキニル部分として、式：Ｒ−Ｃ≡Ｃ−〔Ｒは上記と同意義である〕で表される基がプリン核の６位に結合しており、Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す。
【００７６】
（定義）
本発明において「Ｒ」は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
【００７７】
Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル等）等が挙げられる。なかでもＣ１−６アルキルが好ましい。
上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、ヒドロキシ等が挙げられる。置換基の種類、位置、個数は特に限定されない。
上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルが好ましい。そのなかでも、置換基としてヒドロキシを１位に有するＣ１−６アルキルが好ましい。例えば、１−メチル−１−ヒドロキシエチル（すなわち、Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−）等が挙げられる。
【００７８】
Ｒで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１２アリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル等）等が挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。
上記「置換基を有していてもよいアリール基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、ニトロ等が挙げられる。置換基の種類、位置、個数は特に限定されない。
上記「置換基を有していてもよいアリール基」としては、例えば、フェニル；クロロフェニル（例えば、２−、４−クロロフェニル等）、フルオロフェニル（例えば、２−、４−フルオロフェニル等）、ブロモフェニル（例えば、２−、４−ブロモフェニル等）等のハロフェニル；Ｃ１−６アルキルフェニル（例えば、３−、４−メチルフェニル等）；Ｃ１−６アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル等）；ニトロフェニル（例えば、４−ニトロフェニル等）等が好ましい。
【００７９】
Ｒで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素、酸素、硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１個〜３個含有する５〜８員の複素環基が挙げられ、なかでも、Ｒとしては、ピリジル（例えば、ピリジン−３−イル等）、ピリミジル（例えば、ピリミジン−３−イル、ピリミジン−５−イル等）等の含窒素複素環基が好ましい。
上記「置換基を有していてもよい複素環基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、オキソ等が挙げられる。置換基の種類、位置、個数は特に限定されない。
上記「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、ピリジン−３−イル、２，４−ジオキソピリミジン−５−イル等が好ましい。
【００８０】
Ｒとしては、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基であり、さらに好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールであり、さらにより好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１− ６アルキルである。
【００８１】
さらに具体的には、Ｒとして、水素原子、ならびに置換基としてヒドロキシを１位に有するＣ１−６アルキル（例えば、１−メチル−１−ヒドロキシエチル）がとりわけ好ましい。
Ｒとして水素原子がとりわけ好ましい理由は、Ｒが水素原子である場合、Ｒ−Ｃ≡Ｃ−で表されるアルキニル部分（すなわち、エチニル基）がその高い反応性のために更なる修飾を容易に受けるからである〔以下に詳説する工程Ｃを参照のこと〕。
また、Ｒとして「ヒドロキシを１位に有するＣ１−６アルキル」がとりわけ好ましい理由は、Ｒが「ヒドロキシを１位に有するＣ１−６アルキル」である場合、Ｒ−Ｃ≡Ｃ−で表されるアルキニル部分が、塩基での処理によってβ脱離を経由し、容易にエチニル基に変換され得るからである〔以下に説明する工程Ｂにおける塩基（２）での処理を参照のこと〕。
【００８２】
本発明において、「Ｘ１」および「Ｘ２」は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示す。
「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「アルキル基」としては、それぞれ、例えば、Ｃ１−１０アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル等）等が挙げられる。
「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「アルコキシ基」としては、それぞれ、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。
「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「アリール基」としては、それぞれ、例えば、Ｃ６−１２アリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル等）等が挙げられる。
「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「保護されていてもよいアミノ基」の保護基としては、有機化学の当業者に公知であるアミノ保護基であれば特に限定はなく、例えば、ヘテロ環基（例えば、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル等）等）、Ｃ７−１５アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−５アシル（例えば、アセチル等）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル等）、カルバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）等が挙げられる。また、「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「保護されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」は、それぞれ、１個または２個の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ６−１２アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）等が挙げられる。アミノ基が置換基を２個有する場合、その置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「ハロゲン原子」としては、それぞれ、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特に塩素原子が好ましい。
【００８３】
本願明細書中、式（Ｉ−１）で表される化合物において、「Ｙ１」の一方は式：Ｒ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｒは上記と同意義である）で表される基を示し、他方は水素原子を示す。
本願明細書中、式（Ｉ−１’）で表される化合物において、「Ｙ１’」の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す。本願明細書中、式（Ｉ−１’’）で表される化合物において、「Ｙ１’’」の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す。
本願明細書中、式（Ｉ−１’’’）で表される化合物において、「Ｙ１’’’」の一方は式：Ａ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ａは以下「Ａ−Ｘ」で定義されるものである）で表される基を示し、他方は水素原子を示す。
【００８４】
「Ｚ１」および「Ｚ２」は、それぞれ、プリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す。
「Ｚ１」および「Ｚ２」で示される「アルキル基」としては、それぞれ、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）等が挙げられる。
「Ｚ１」および「Ｚ２」で示される「糖基」としては、それぞれ、例えば、ペントース類（これらはフラノース、ピラノースおよびその全ての異性体を含み、また、糖の水酸基が、それぞれ独立して、有機合成の当業者に周知の水酸基の保護基で保護されていてもよく、糖の１位の炭素原子がプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに直接結合する）が挙げられ、なかでも、
【００８５】
【化５０】
【００８６】
［式中、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水酸基の保護基、または水素原子を示す］が好ましい。
水酸基の保護基としては、有機合成の当業者に周知の水酸基の保護基であれば特に限定はなく、例えば、Ｃ１−５アシル（例えば、アセチル等）、Ｃ７−１５アラルキル（例えば、ベンジル基等）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル等）等が挙げられる。
「Ｚ１」および「Ｚ２」で示される「アミノ保護基」としては、それぞれ、有機合成の当業者に周知のアミノ保護基を用いることができる。アミノ保護基として、例えば、ヘテロ環基（例えば、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル等）等）、Ｃ７−１５アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−５アシル（例えば、アセチル等）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル等）、カルバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）等が挙げられる。
「Ｚ１」および「Ｚ２」として、それぞれ、好ましくは、水素原子およびアミノ保護基であり、該アミノ保護基としては、ヘテロ環基が好ましく、特にテトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル等）が好ましい。また、該アミノ保護基として、Ｃ７−１５アラルキルもまた好ましく、特にベンジルが好ましい。
【００８７】
本願明細書中、式（ＩＩ−１）で表される化合物において、「Ｌ１」の一方は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示し、他方は水素原子を示す。ただし、Ｘ１がハロゲン原子を示す場合、Ｌ１は「Ｘ１で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子」である。
本願明細書中、式（ＩＩ−２）で表される化合物において、「Ｌ２」はハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。ただし、Ｘ２がハロゲン原子を示す場合、Ｌ２は「Ｘ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子」、または「Ｘ２と同一のハロゲン原子」を示す。Ｘ２がハロゲン原子を示す場合、Ｌ２が「Ｘ２と同一のハロゲン原子」であってもよいのは、概して、プリン核の２位および６位に同一のハロゲン原子を有する場合、６位のハロゲン原子は２位のハロゲン原子よりも脱離能が高くなるためである。
上記「Ｘ１で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子」および「Ｘ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子」とは、ハロゲン原子の脱離能：Ｆ＜Ｃｌ＜Ｂｒ＜Ｉに従い、それぞれＸ１、Ｘ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能が高いハロゲン原子を意味する。例えば、Ｘ１、Ｘ２がフッ素原子である場合、Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子からなる群から選択され、Ｘ１、Ｘ２が塩素原子である場合、Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｘ１、Ｘ２が臭素原子である場合、Ｌ１、Ｌ２はヨウ素原子である。
Ｘ１、Ｘ２がそれぞれハロゲン原子である場合、脱離能の差、およびその後の修飾の容易性から、Ｘ１、Ｘ２がそれぞれ塩素原子であり、Ｌ１、Ｌ２がそれぞれヨウ素原子である場合が特に好ましい。
Ｘ１およびＸ２がハロゲン原子以外の場合、Ｌ１およびＬ２は特に限定されず、概して脱離能の高いハロゲン原子、特に、ヨウ素原子が好ましい。
【００８８】
本発明の「Ａ−Ｘ」で表される化合物において、「Ａ」は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、「Ｘ」はハロゲン原子を示す。
「Ａ」で示される「置換基を有していてもよいアリール基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、上記「Ｒ」の「置換基を有していてもよいアリール基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同意義である。
「Ｘ」で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、反応性の観点から、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
式（ＩＶ）：Ａ−Ｘで表される化合物として、特に好ましくは、ジハロベンゼン（例えば、１−ブロモ−４−クロロベンゼン、２−クロロ−４−ヨードベンゼン、１−クロロ−２−ヨードベンゼン、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン等）、Ｃ１−６アルキルハロベンゼン（例えば、４−ブロモトルエン、４−ヨードトルエン、３−ブロモトルエン、３−ヨードトルエン等）、Ｃ１−６アルコキシハロベンゼン（例えば、４−ブロモアニソール、４−ヨードアニソール等）、ニトロハロベンゼン（例えば、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン、１−ヨード−４−ニトロベンゼン等）、ハロピリジン（例えば、３−ブロモピリジン、３−ヨードピリジン等）、ジオキソハロピリミジン（例えば、２，４−ジオキソ−５−ヨードピリミジン等）である。
【００８９】
本発明で使用する「金属触媒」としては、パラジウム化合物、あるいはパラジウム化合物と銅化合物とを組み合わせたものが挙げられる。
【００９０】
本発明で使用する「パラジウム化合物」としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド 〔（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２〕、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 〔（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ〕、酢酸パラジウム 〔Ｐｄ（ＯＡｃ）２〕、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム 〔Ｐｄ（ａｃａｃ）２〕、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド 〔ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２〕等が挙げられ、そのなかでも溶媒に対する溶解度の観点から、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが好ましい。
【００９１】
金属触媒として、パラジウム化合物と銅化合物を組み合わせて使用する場合、パラジウム化合物としては、上述のパラジウム触媒が挙げられ、溶媒に対する溶解度の観点からビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、「銅化合物」としては、例えば、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、塩化第一銅等のハロゲン化第一銅およびシアン化第一銅が挙げられ、なかでも、ハロゲン化第一銅が好ましく、そのなかでも触媒能の観点から、ヨウ化第一銅が好ましい。本発明において銅化合物を二種以上用いてもよい。
金属触媒として、パラジウム化合物と銅化合物とを組み合わせて使用する場合、使用するパラジウム化合物と銅化合物の種類には特に限定はなく、上記の観点から、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドとヨウ化第一銅の組み合わせが特に好ましい。
【００９２】
本発明で使用する「塩基（１）」としては、例えば、アミン化合物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、塩基性複素環化合物等が挙げられる。
該「アミン化合物」としては、例えば、トリアルキルアミン等が挙げられ、該トリアルキルアミンのアルキル部分は、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等）であり、該アルキル基は、同一であっても、異なっていてもよい。トリアルキルアミンとして、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等が挙げられる。
該「アルカリ金属水酸化物」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
該「アルカリ金属炭酸塩」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
該「塩基性複素環化合物」としては、例えばピリジン等が挙げられる。
本発明で使用する「塩基（１）」としては、アミン化合物が好ましい。アミン化合物としては、トリアルキルアミンが好ましく、そのなかでも特にトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが好ましい。
【００９３】
本発明で使用する「塩基（２）」としては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アミン等が挙げられる。
該「アルカリ金属水酸化物」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
該「アルカリ金属炭酸塩」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
該「アミン」としては、例えばトリエチルアミン等が挙げられる。
本発明で使用する「塩基（２）」としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでもアルカリ金属水酸化物が好ましく、そのなかでも水に対する溶解性の観点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
【００９４】
本発明化合物の塩としては、特に限定はなく、例えば、本発明化合物と有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩、本発明化合物と無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等）との塩、および本発明化合物のアンモニウム塩（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩等）等が挙げられる。
【００９５】
（アルキニルプリン化合物の製造方法）
以下、本発明のアルキニルプリン化合物の製造方法について説明する。
第一に、上記式（Ｉ−１）で表されるアルキニルプリン化合物の製造方法を以下のスキーム１を参照しながら説明する。
【００９６】
【化５１】
【００９７】
（スキーム中の各記号は、上記で定義した通りである）
【００９８】
（工程Ａ１）
【００９９】
【化５２】
【０１００】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ａ１は、金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−１）で表される化合物（Ｌ１の一方はハロゲン原子を示し、他方は水素原子を示す）（以下、化合物（ＩＩ−１）と呼ぶ場合もある）またはその塩と、式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）と呼ぶ場合もある）とを反応させることによって、式（Ｉ−１’）で表される化合物（式中、Ｙ１’の一方はＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−を示し、他方は水素原子を示す）（以下、化合物（Ｉ−１’）と呼ぶ場合もある）またはその塩を得る工程である。
工程Ａ１において、金属触媒としては、上記で定義したように、パラジウム化合物を単独で用いてもよい。パラジウム化合物を単独で使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−１）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、化合物（ＩＩ−１）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは、０．０５〜０．２ミリモルである。さらに、金属触媒として、触媒能の観点からパラジウム化合物と銅化合物との組み合わせが好ましい。パラジウム化合物と銅化合物を組み合わせて使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、銅化合物としてはヨウ化第一銅が特に好ましい。パラジウム化合物の使用量および銅化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−１）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−１）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルであり、銅化合物の使用量は、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルである。
工程Ａ１において、塩基（１）としては、上記で定義したように、アミン化合物を用いることが好ましい。また、アミン化合物としてトリアルキルアミンを用いることが好ましい。トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが好ましい。塩基（１）の使用量は、化合物（ＩＩ−１）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．５ミリモルである。
工程Ａ１において用いられる化合物（ＩＩ−１）またはその塩は、例えば、Ｃｏｏｋら、ＵＳ４，７１９，２９５に記載の方法およびそれに準じた方法に従って合成することができる。
工程Ａ１において用いられる化合物（ＩＩＩ）は市販品を使用することができる。
工程Ａ１において用いられる化合物（ＩＩ−１）の塩としては、特に限定はなく、例えば、化合物（ＩＩ−１）と有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩、化合物（ＩＩ−１）と無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等）との塩、およびアンモニウム塩（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩等）等が挙げられる。
工程Ａ１において、化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ−１）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．５ミリモルである。
工程Ａ１において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもＤＭＦが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩ−１）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．５〜１００ｍＬ、好ましくは１．５〜５０ｍＬである。
工程Ａ１において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、１〜５時間である。
工程Ａ１において、反応温度は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、４０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１００℃である。
化合物（Ｉ−１’）の塩としては、上記で列挙した塩と同様のものが挙げられる。
【０１０１】
（工程Ｂ１）
【０１０２】
【化５３】
【０１０３】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ｂ１は、上記工程Ａ１で得られる化合物（Ｉ−１’）（式中、Ｙ１’の一方はＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−を示し、他方は水素原子を示す）またはその塩を塩基（２）で処理することによって、式（Ｉ−１’’）で表される化合物（式中、Ｙ１’’の一方はＨＣ≡Ｃ−を示し、他方は水素原子を示す）（以下、化合物（Ｉ−１’’）と呼ぶ場合もある）またはその塩を得る工程である。
工程Ｂ１において、塩基（２）としては、上記で定義したように、アルカリ金属水酸化物を用いることが特に好ましく、そのなかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
工程Ｂ１において、塩基（２）の使用量は、化合物（Ｉ−１’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１〜２０ミリモル、好ましくは３〜１０ミリモルである。
工程Ｂ１において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもトルエンが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｉ−１’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１０〜５００ｍＬ、好ましくは５０〜２００ｍＬである。
工程Ｂ１において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、１〜５時間である。
工程Ｂ１において、反応温度は、基質、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、３０℃〜１５０℃であり、好ましくは６０℃〜１１０℃であり、特に、化合物（Ｉ−１’）が８位にＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−を有する場合、反応速度が高くなるため、反応温度は６０℃〜８０℃が好ましい。
化合物（Ｉ−１’’）の塩としては、上記で列挙した塩と同様のものが挙げられる。
【０１０４】
（工程Ｃ１）
【０１０５】
【化５４】
【０１０６】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ｃ１は、金属触媒および塩基（１）の存在下、工程Ｂ１で得られる化合物（Ｉ−１’’）（式中、Ｙ１’’の一方はＨＣ≡Ｃ−を示し、他方は水素原子を示す）またはその塩と、式（ＩＶ）で表されるハライド化合物（以下、化合物（ＩＶ）と呼ぶ場合もある）とを反応させることによって、式（Ｉ−１’’’）で表される化合物（式中、Ｙ１’’’の一方はＡ−Ｃ≡Ｃ−を示し、他方は水素原子を示す）（以下、化合物（Ｉ−１’’’）と呼ぶ場合もある）またはその塩を得る工程である。
工程Ｃ１において、金属触媒としては、上記で定義したように、パラジウム化合物を単独で用いてもよい。パラジウム化合物を単独で使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは、０．０５〜０．２ミリモルである。金属触媒として、パラジウム化合物と銅化合物との組み合わせが好ましい。パラジウム化合物と銅化合物を組み合わせて使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、銅化合物としてはヨウ化第一銅が特に好ましい。パラジウム化合物の使用量および銅化合物の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルであり、銅化合物の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルである。
工程Ｃ１において、塩基（１）としては、上記で定義したように、アミン化合物を用いることが好ましい。アミン化合物としてトリアルキルアミンが好ましい。トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが好ましい。塩基（１）の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜３．０ミリモルである。
工程Ｃ１において、化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜２．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．３ミリモルである。
工程Ｃ１において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもＤＭＦが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１〜２００ｍＬ、好ましくは５〜２０ｍＬである。
工程Ｃ１において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、２〜８時間である。
工程Ｃ１において、反応温度は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、５０℃〜１５０℃であり、好ましくは８０℃〜１００℃である。
化合物（Ｉ−１’’’）の塩としては、上記で列挙した塩と同様のものが挙げられる。
【０１０７】
従って、式（Ｉ−１）で表されるアルキニルプリン化合物は、スキーム１に記載の反応によって得られる化合物（Ｉ−１’）、（Ｉ−１’’）、（Ｉ−１’’’）（各工程で生じ得る互変異性体を包含する）およびその塩、ならびにスキーム１に準じた方法によって得られる化合物およびその塩を包含するものとして理解することができる。
【０１０８】
次いで、式（Ｉ−１）で表されるアルキニルプリン化合物の製造方法と同様に、上記式（Ｉ−２）で表されるアルキニルプリン化合物の製造方法を以下のスキーム２を参照しながら説明する。
【０１０９】
【化５５】
【０１１０】
（スキーム中、各記号は、上記で定義した通りである）
【０１１１】
（工程Ａ２）
【０１１２】
【化５６】
【０１１３】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ａ２は、金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−２）で表される化合物（式中、Ｌ２はハロゲン原子を示す）（以下、化合物（ＩＩ−２）と呼ぶ場合もある）またはその塩と、化合物（ＩＩＩ）とを反応させることによって、式（Ｉ−２’）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−２’）と呼ぶ場合もある）またはその塩を得る工程である。
工程Ａ２において、金属触媒としては、上記で定義したように、パラジウム化合物を単独で用いてもよい。パラジウム化合物を単独で使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、化合物（ＩＩ−２）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは、０．０５〜０．２ミリモルである。金属触媒として、パラジウム化合物と銅化合物との組み合わせが好ましい。パラジウム化合物と銅化合物を組み合わせて使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、銅化合物としてはヨウ化第一銅が特に好ましい。パラジウム化合物の使用量および銅化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルであり、銅化合物の使用量は、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルである。
工程Ａ２において、塩基（１）としては、上記で定義したように、アミン化合物を用いることが好ましく、アミン化合物としてトリアルキルアミンが好ましい。トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが好ましい。塩基（１）の使用量は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．５ミリモルである。
工程Ａ２において用いられる化合物（ＩＩ−２）の塩としては、特に限定はなく、例えば、化合物（ＩＩ−２）と有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩、化合物（ＩＩ−２）と無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等）との塩、およびアンモニウム塩（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩等）等が挙げられる。
工程Ａ２において、化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．５ミリモルである。
工程Ａ２において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもＤＭＦが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩ−２）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．５〜１０ｍＬ、好ましくは１〜５ｍＬである。
工程Ａ２において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、１〜５時間である。
工程Ａ２において、反応温度は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、４０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１００℃である。
化合物（Ｉ−２’）の塩としては、上記で列挙した塩が挙げられる。
【０１１４】
（工程Ｂ２）
【０１１５】
【化５７】
【０１１６】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ｂ２は、上記工程Ａ２で得られる化合物（Ｉ−２’）またはその塩を塩基（２）で処理することによって、式（Ｉ−２’’）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−２’’）と呼ぶ場合もある）またはその塩を得る工程である。
工程Ｂ２において、塩基（２）としては、上記で定義したように、アルカリ金属水酸化物を用いることが特に好ましく、そのなかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
工程Ｂ２において、塩基（２）の使用量は、化合物（Ｉ−２’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１〜２０ミリモル、好ましくは３〜１０ミリモルである。
工程Ｂ２において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えばトルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもトルエンが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｉ−２’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１０〜５００ｍＬ、好ましくは５０〜２００ｍＬである。
工程Ｂ２において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、１〜５時間である。
工程Ｂ２において、反応温度は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、６０℃〜１５０℃であり、好ましくは９０℃〜１１０℃である。
化合物（Ｉ−２’’）の塩としては、上記で列挙した塩と同様のものが挙げられる。
【０１１７】
（工程Ｃ２）
【０１１８】
【化５８】
【０１１９】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ｃ２は、金属触媒および塩基（１）の存在下、上記工程Ｂ２で得られる化合物（Ｉ−２’’）またはその塩と、化合物（ＩＶ）とを反応させることによって、式（Ｉ−２’’’）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−２’’’）と呼ぶ場合がる）またはその塩を得る工程である。
工程Ｃ２において、金属触媒としては、上記で定義したように、パラジウム化合物を単独で用いてもよい。パラジウム化合物を単独で使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（Ｉ−２’’）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、化合物（Ｉ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは、０．０５〜０．２ミリモルである。金属触媒として、パラジウム化合物と銅化合物との組み合わせが好ましい。パラジウム化合物と銅化合物を組み合わせて使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、銅化合物としてはヨウ化第一銅が特に好ましい。パラジウム化合物の使用量および銅化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２’’）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルであり、銅化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルである。
工程Ｃ２おいて、塩基（１）としては、上記で定義したように、アミン化合物を用いることが好ましく、アミン化合物としてトリアルキルアミンが好ましい。トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが好ましい。塩基（１）の使用量は、化合物（Ｉ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜３．０ミリモルである。
工程Ｃ２において、化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｉ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜２．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．３ミリモルである。
工程Ｃ２において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもＤＭＦが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｉ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１〜２００ｍＬ、好ましくは５〜２０ｍＬである。
工程Ｃ２において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、２〜８時間である。
工程Ｃ２において、反応温度は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、５０℃〜１５０℃であり、好ましくは８０℃〜１００℃である。
化合物（Ｉ−２’’’）の塩としては、上記で列挙した塩と同様のものが挙げられる。
【０１２０】
従って、式（Ｉ−２）で表されるアルキニルプリン化合物は、スキーム２に記載の反応によって得られる化合物（Ｉ−２’）、（Ｉ−２’’）、（Ｉ−２’’’）（各工程で生じ得る互変異性体を包含する）およびその塩、ならびにスキーム２に準じた方法によって得られる化合物およびその塩を包含するものとして理解することができる。
【０１２１】
上記の工程Ａ１〜Ｃ１およびＡ２〜Ｃ２は、必要に応じて、有機合成の当業者に公知の手段によって、水酸基およびアミノ基を適切な保護基で保護する工程およびその保護基を脱保護する工程をさらに包含していてもよい。
【０１２２】
上記の工程Ａ１〜Ｃ１およびＡ２〜Ｃ２において、各生成物を有機合成の当業者に公知の単離・精製手段（例えば、結晶化、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって、単離および／または精製してもよい。
【０１２３】
以上のように、本発明によれば、式（Ｉ）で表されるアルキニルプリン化合物（具体的には、式（Ｉ−１）および式（Ｉ−２）の化合物）またはその塩を製造することができる。
【０１２４】
式（Ｉ）で表されるアルキニルプリン化合物のうち、医薬製造の中間体として、アルキニル部分がＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である化合物が好ましい。その理由は、アルキニル部分〔Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−〕が、上記工程Ｂ１およびＢ２の塩基（２）による処理（すなわち、β脱離によるアセトンの脱離）によって、容易にエチニル〔ＨＣ≡Ｃ−〕に変換され得るからである。アルキニル部分がＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であるアルキニルプリン化合物のなかでも、特に、以下の３つの化合物（必要に応じて、例えばテトラヒドロピラン−２−イル、ベンジル等のアミノ保護基を有する）が好ましい。
【０１２５】
【化５９】
【０１２６】
また、アルキニル部分がエチニル〔ＨＣ≡Ｃ−〕である本願記載の化合物は、エチニルをさらに修飾することによって、アルキニル部分がＡ−Ｃ≡Ｃ−（Ａは上記で定義する通り）であるアルキニルプリン化合物を多数誘導することができる（上記工程Ｃを参照のこと）。また、化合物（Ｉ−１’’’）または化合物（Ｉ−２’’’）において、Ａ、Ｘ１またはＸ２、Ｚ１またはＺ２がさらに修飾を受けることによって、さらに多くのアルキニルプリン誘導体を提供することもできる。
従って、本発明は、エチニルプリン化合物（すなわち、化合物（Ｉ−１）および（Ｉ−２）のアルキニル部分（Ｒ−Ｃ≡Ｃ−）においてＲが水素原子である化合物）を重要中間体として、様々なアルキニルプリン化合物が誘導され得ることを特徴とする。エチニルプリン化合物として、特に以下の３つの化合物（必要に応じてテトラヒドロピラン−２−イル、ベンジル等のアミノ保護基を有する）が好ましい。
【０１２７】
【化６０】
【０１２８】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明を何ら限定するものではない。
【０１２９】
【実施例】
実施例１
４−（６−クロロプリン−２−イル）−２−メチルブタン−３−イン−２−オールの合成
【０１３０】
【化６１】
【０１３１】
（１） ９−アセチル−２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（１０．０ｇ，０．０４７モル）、ヨウ素（９．０ｇ，０．０３６モル）および亜硝酸イソアミル（２０．０ｇ，０．１７１モル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混合した後、５０〜６０℃にて加熱し、反応させた。室温まで冷却した後、得られた反応混合物に１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、メチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を合わせ、５％水酸化ナリウム水溶液（１００ｍＬ）で３回抽出した。このアルカリ水溶液をｐＨ４〜５にすることにより、黄色の結晶を得た。この結晶を濾過後、減圧下で乾燥し、６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン（１０．０ｇ，０．０３６モル，収率７６％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１６．６，１２９．５，１４６．３，１４７．８，１５６．６．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋，３２），２８０（Ｍ＋，１００），１５５（３２），１５３（９４）．
【０１３２】
（２） ６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン（２．８０ｇ，１０ミリモル）、トリエチルアミン（１．２１ｇ，１２ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．３０ｇ，０．５ミリモル）、２−メチルブタン−３−イン−２−オール（１．０１ｇ，１２ミリモル）およびヨウ化第一銅（０．１０ｇ，０．５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下、９０℃で５時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的とする４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル）−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（１．３６ｇ，５．７４ミリモル，収率５７％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，６Ｈ），５．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１３．９３（ｂｒ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３０．９，６３．４，７９．５，９２．８，１２９．５，１４４．０，１４６．６，１４８．１，１５３．１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋，６．５），２３６（Ｍ＋，１７），２２３（２８），２２１（１００），１９５（２０），１９３（６１），１８１（１２），１７９（３４），１４３（２７）．
【０１３３】
実施例２
４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オールの合成
【０１３４】
【化６２】
【０１３５】
６−クロロ−２−ヨード−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２．８０ｇ，７．８ミリモル）、トリエチルアミン（０．９６ｇ，９．５ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．２８ｇ，０．４０ミリモル）、２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．８３ｇ，９．９ミリモル）およびヨウ化第一銅（０．１０ｇ，０．５３ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下、９０℃で５時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で留去した後、得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的とする４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（１．５０ｇ，４．７ミリモル，収率６０％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８３（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２２．０，２４．４，２９．８，３１．０，６３．４，６７．７，７９．３，８１．４，９３．７，１３０．０，１４４．２，１４６．０，１４８．８，１５１．１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋，１．２），３２０（Ｍ＋，４．０），２３９（２．０），２３７（１１．９），８５（１００）．
【０１３６】
実施例３
６−クロロ−２−エチニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの合成
【０１３７】
【化６３】
【０１３８】
４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．１５ｇ，０．４７ミリモル）、水酸化カリウム（０．１５ｇ，２．６ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に加えた後、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、トルエンを減圧下で留去した。これにより、目的である６−クロロ−２−エチニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．１０ｇ，０．３８ミリモル，収率８１％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．７９（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２２．１，２４．４，２９．８，６７．７，７８．９，８１．５，９０．１，１３０．７，１４３．４，１４６．５，１４８．９，１５１．１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋，２．８），２６２（Ｍ＋，８．７），２３４（３．７），１８１（４．１），１７９（１９），８５（１００）．
【０１３９】
実施例４
４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オールの合成
【０１４０】
【化６４】
【０１４１】
Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９８， ２８ （２３）， ４３０３−４３１５に記載の方法に従って合成した６−クロロ−８−ヨード−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．８ｇ，２．２ミリモル）、２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．２８ｇ，３．３ミリモル）、トリエチルアミン（０．３０ｇ，３．０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．１４ｇ，０．２０ミリモル）およびヨウ化第一銅（０．０６ｇ，０．３２ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で留去した後、得られた反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に加え、メチルイソブチルケトンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製した。これにより、目的とする４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．３０ｇ，０．９４ミリモル，収率４３％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２２．６，２４．４，２８．４，３０．６，６３．８，６８．２，７０．２，８３．４，１０４．３，１３０．３，１３８．４，１４９．０，１５０．９，１５２．２．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋，１．６），３２０（Ｍ＋，５．２），２３９（５．７），２３７（３７），８５（１００）．
【０１４２】
実施例５
６−クロロ−８−エチニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの合成
【０１４３】
【化６５】
【０１４４】
４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．１０ｇ，０．３１ミリモル）および水酸カリウム（０．１０ｇ，１．７８ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）に加えた後、３時間８０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、トルエンを減圧下で留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより目的である６−クロロ−８−エチニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．０６ｇ，０．２７ミリモル，収率７４％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．８０−５．８５（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２２．４，２４．４，２８．４，６８．２，７２．４，８３．６，９０．１，１３０．３，１３７．７，１４９．５，１５０．９，１５２．６．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋，２．３），２６２（Ｍ＋，５．４），１８１（６．８），１７９（１９），８５（１００）．
【０１４５】
実施例６
４−（２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−メチルブタン−３−イン−２−オールの合成
【０１４６】
【化６６】
【０１４７】
２−アミノ−９−ベンジル−６−ヨード−９Ｈ−プリン（１．８ｇ，５．１ミリモル）、２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．５０ｇ，５．９ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン（０．７８ｇ，６．０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．１８ｇ，０．２６ミリモル）およびヨウ化第一銅（０．０４８ｇ，０．２５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた後、メチルイソブチルケトン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製した。これにより目的とする４−（２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（１．０ｇ，３．３ミリモル，収率６６％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，６Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３１．１８，４５．６７，６３．６３，７６．５２，１０１．４０，１２６．９５，１２７．５２，１２８．５４，１３６．６８，１４０．９７，１４２．９７，１５３．４２，１６０．２３．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋）．
【０１４８】
実施例７
２−アミノ−９−ベンジル−６−エチニル−９Ｈ−プリンの合成
【０１４９】
【化６７】
【０１５０】
４−（２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（５０．０ｍｇ，０．１４８ミリモル）および水酸化カリウム（５０ｍｇ，０．８９ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に加えた後、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、トルエンを減圧下で留去した。これにより、目的物である２−アミノ−９−ベンジル−６−エチニル−９Ｈ−プリン（３４．０ｍｇ，０．１３６ミリモル，収率９２％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．２２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４５．７，７８．４，８４．９，１２６．８，１２７．３，１２７．８，１２８．２，１３５．９，１４０．１，１４２．６，１５３．３，１５９．９．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋，２４），９１（１００）．
【０１５１】
実施例８
【０１５２】
【化６８】
【０１５３】
ハライド：Ａ−Ｘ（０．３９ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１３ｍｇ，０．０１８ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン（０．１９ｇ，１．０８ミリモル）およびヨウ化第一銅（３．４ｍｇ，０．０１８ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に加えた。これに窒素雰囲気下、２−アミノ−９−ベンジル−６−エチニル−９Ｈ−プリン（１００ｍｇ，０．３６ミリモル）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で加熱した（反応時間（Ｔｉｍｅ（ｈ））については以下の表１を参照のこと）。有機溶媒を減圧下で留去した後、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、アンモニア水で洗浄した。ＴＨＦを減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、対応する２−アミノ−９−ベンジル−６−（置換エチニル）−９Ｈ−プリンを得た（収率（Ｙｉｅｌｄ （％））については以下の表１を参照のこと）。
【０１５４】
【表１】
【０１５５】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（２−クロロフェニルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ，２Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４５．８，８７．２，９２．８，１２０．６，１２５．５，１２６．７，１２７．５，１２７．９，１２８．１，１２８．４，１２９．７，１３３．３，１３４．２，１３５．８，１４０．３，１４２．２，１５３．０，１５８．６．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋，２），３５９（Ｍ＋，７），２７７（８１），１８３（４５），９１（１００）．
【０１５６】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（２−フルオロフェニルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．２５（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ，２Ｈ），７．１６−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４５．３，８６．８，８９．２，１０８．８，１０８．９，１１５．４，１１５．５，１２４．５，１２６．６，１２７．２，１２８．２，１３２．０，１３３．４，１３６．２，１３９．７，１６０．０，１６０．７，１６２．７．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋，２３），９１（１００），５７（３６）．
【０１５７】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（ピリジン−３−イルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２３（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４６．０，８４．２，８５．０，１２２．１，１２６．７，１２７．７，１２８．２，１２８．４，１３８．７，１４２．８，１４９．０，１５２．０，１５７．９．
【０１５８】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（４−ニトロフェニルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．３２（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４７．４，１２１．６，１２３．６，１２４．９，１２８．４，１２８．９，１２９．３，１２９．７，１３６．６，１３８．８，１４３．１，１４９．２，１５８．７．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３３９（７），２７７（１４），１４９（１００），５７（４８）．
【０１５９】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（３−メチルフェニルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２１．０，４６．９，８３．３，９９．５，１２１．０，１２７．７，１２８．３，１２８．５，１２９．１，１２９．９，１３０．９，１３３．３，１３４．９，１３８．１，１４０．８，１４３．１，１４５．５，１５４．１，１５９．８．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋，１４），２７７（２４），１４９（１００），９１（４９），５７（４８）．
【０１６０】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（４−メトキシフェニルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７５（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４５．８，５４．３，８２．１，９７．４，１１３．１，１２６．６，１２７．４，１２８．１，１３１．０，１３３．５，１３４．３，１４１．３，１４１．６，１５２．６，１５８．８，１５９．９．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋，１０），２８１（３４），２７７（１９），１４７（４３），５７（１００）．
【０１６１】
５−［（２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）エチニル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．２９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，５Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｂｒ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４７．４，８５．４，１００．４，１１３．４，１１７．８，１１９．０，１２７．１，１２８．７，１３４．７，１３７．２，１４７．０，１５５．６，１５９．１，１６３．９，１７２．５，１７４．０．
【０１６２】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物およびその塩を対応するプリン化合物およびその塩から安全かつ簡便に、しかも経済的に製造する方法を提供すること、ならびに医薬製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物およびその塩を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の製造において重要な中間体であるアルキニルプリン化合物（詳細には、プリン核の２位、６位または８位にアルキニル部分を有するアルキニルプリン化合物）およびその塩ならびにそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルキニルプリン化合物は、例えば、虚血・再灌流障害抑制剤（特開２００１−６４１８３号公報）、糖尿病治療薬（ＷＯ９９／３５１４７号公報）および結核治療薬（Ａ． Ｋ． Ｂａｋｋｅｓｔｕｅｎらによる文献、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １０ （２０００）， １２０７−１２１０．）などの医薬の製造における重要中間体である。
【０００３】
アルキニルプリン化合物の製造法としては、例えば、以下の文献（１）〜（３）に記載の方法が挙げられる。
（１）Ｎｏｌｓφｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｄ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｂｅｔｗｅｅｎ ６，８−Ｄｉｈａｌｏｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｒｅａｇｅｎｔｓ”， Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ ５３ （１９９９）， ３６６−３７２． に記載の方法によれば、アルキニルプリン化合物は、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２または［（２−フリル）３Ｐ］４Ｐｄの存在下、６，８−ジハロゲノプリン化合物１ａ〜１ｅと、Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ３とを反応させることによって得られる。
【０００４】
【化２３】
［式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルを示し、Ｂｎはベンジルを示す］
【０００６】
（２）Ａ． Ｋ． Ｂａｋｋｅｓｔｕｅｎ ｅｔ ａｌ．，“９−Ｂｅｎｚｙｌｐｕｒｉｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ＡｃｔｉｖｉｔｙＡｇａｉｎｓｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １０ （２０００） １２０７−１２１０． に記載の方法によれば、医薬の中間体として有用なアルキニルプリン化合物は、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２の存在下、ハロゲノプリン化合物１ａ〜１ｆと、Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ３とを反応させることによって得られる。
【０００７】
【化２４】
（３）ＥＰ０４８８３３６Ａ１公報に記載の方法によれば、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等）および銅化合物（例えば、ヨウ化第一銅等）の存在下、ハロゲノプリン化合物とアルキン化合物とを以下の反応式に従って反応させることによって、医薬として有用なアルキニルプリン化合物を得ている。
【０００９】
【化２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、水酸基の保護基またはリン酸残基を示し、Ｘは臭素またはヨウ素を示し、ｍは２〜７の整数であり、ｎは０または１〜３の整数である］
【００１１】
文献（１）および（２）に記載の方法は、ともに、パラジウム触媒を用いた、金属アセチリドのなかでも安定なＰｈ−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ３（アルキニル化剤）とハロゲノプリンとのカップリング反応（Ｓｔｉｌｌｅ反応）を利用したものである。しかし、該アルキニル化剤は、有機スズ試薬であるために非常に毒性が高く、該アルキニル化剤の医薬製造における使用は好ましいとは言えない。また、（１）および（２）に記載の方法は、該アルキニル化剤の合成が非常に困難であるため、アルキニルプリン化合物の製造コストが高くなるという問題も有する。
さらに、上記方法において、Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ３は、基質であるハロゲノプリン化合物に対して少なくとも１当量、通常、１当量以上必要であり、しかも反応後に廃棄物となる有機スズ化合物が１当量以上生成するため、上記方法は環境的にも経済的にも優れた方法であるとは言えない。
【００１２】
また、文献（１）、（２）および（３）に記載の方法は、目的生成物ごとにハロゲノプリン化合物と、アルキニル化剤またはアルキニル化合物とをカップリングさせるという概念に基づく方法であるため、文献（１）、（２）および（３）に記載の方法によって得られるアルキニルプリン化合物のアルキニル部分をさらに修飾することは想定されていない。従って、文献（１）、（２）および（３）に記載の方法は、アルキニルプリン化合物から、さらに、医薬として有用な多数のアルキニルプリン誘導体を簡便に合成することができない等の問題を有する。
【００１３】
従って、医薬製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物（すなわち、アルキニルプリン化合物のアルキニル部分を容易に修飾することができ、その結果、多数のアルキニルプリン誘導体を誘導することができる化合物）を対応するプリン化合物から安全かつ簡便に、しかも経済的に製造する方法の開発、ならびに医薬製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物の開発が望まれている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬の製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物およびその塩を対応するプリン化合物およびその塩から安全かつ簡便に、しかも経済的に製造する方法を提供すること、ならびに医薬の製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物およびその塩を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題を鑑み、鋭意研究の結果、アルキニル部分としてエチニル基を有するエチニルプリン化合物が様々なアルキニルプリン化合物に変換され得るということを見出し、その結果、医薬の重要中間体である２位、６位または８位にアルキニル部分を有するプリン化合物（すなわち、アルキニル部分を容易に修飾することができ、多数のアルキニルプリン誘導体を誘導することができるアルキニルプリン化合物）を安全かつ簡便に、しかも経済的に製造する方法を見出し、発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下の〔１〕〜〔２３〕に関する。
【００１６】
〔１〕 式（Ｉ−１）：
【００１７】
【化２６】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１の一方は式：Ｒ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示し、他方は水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩。
〔２〕 Ｘ１がハロゲン原子であり、Ｒが水素原子またはＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−であり、Ｚ１がアミノ保護基または水素原子である上記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕 Ｘ１が塩素原子である上記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔４〕 Ｚ１がテトラヒドロピラン−２−イル、ベンジルまたは水素原子である上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物。
【００１９】
〔５〕 式（Ｉ−２）：
【００２０】
【化２７】
［式中、
Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩。
〔６〕 Ｒが水素原子またはＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−であり、Ｘ２が保護されていてもよいアミノ基であり、Ｚ２がアミノ保護基または水素原子である上記〔５〕に記載の化合物。
〔７〕 Ｚ２がテトラヒドロピラン−２−イル、ベンジルまたは水素原子である上記〔５〕または〔６〕に記載の化合物。
【００２２】
〔８〕 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−１）：
【００２３】
【化２８】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ１の一方はハロゲン原子を示し、他方は水素原子を示す（ただし、Ｘ１がハロゲン原子を示す場合、Ｌ１はＸ１で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子を示す）］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−１’）：
【００２５】
【化２９】
［式中、
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００２７】
〔９〕 式（Ｉ−１’）：
【００２８】
【化３０】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１’の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］で表される化合物またはその塩を塩基（２）で処理することを特徴とする、式（Ｉ−１’’）：
【００３０】
【化３１】
［式中、
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’’の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００３２】
〔１０〕 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（Ｉ−１’’）：
【００３３】
【化３２】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１’’の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示し、Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−１’’’）：
【００３５】
【化３３】
［式中、
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’’’の一方は式：Ａ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ａは上記と同意義である）で表される基を示し、他方は水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００３７】
〔１１〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を包含する、式（Ｉ−１’’’）：
【００３８】
【化３４】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１’’’の一方は式：Ａ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示し、他方は水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法：
（ａ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−１）：
【００４０】
【化３５】
［式中、
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ１の一方はハロゲン原子を示し、他方は水素原子を示す（ただし、Ｘ１がハロゲン原子を示す場合、Ｌ１はＸ１で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子を示す）］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させて、式（Ｉ−１’）：
【００４２】
【化３６】
［式中、
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
（ｂ） 工程（ａ）で得られる式（Ｉ−１’）の化合物またはその塩を塩基（２）で処理し、式（Ｉ−１’’）：
【００４４】
【化３７】
［式中、
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’’の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］で表される化合物またはその塩を得る工程、および
（ｃ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、工程（ｂ）で得られる式（Ｉ−１’’）の化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させる工程。
【００４６】
〔１２〕 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−２）：
【００４７】
【化３８】
［式中、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ２はハロゲン原子を示す（ただし、Ｘ２がハロゲン原子を示す場合、Ｌ２はＸ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子、またはＸ２と同一のハロゲン原子を示す）］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−２’）：
【００４９】
【化３９】
［式中、Ｘ２およびＺ２は上記と同意義である］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００５１】
〔１３〕 式（Ｉ−２’）：
【００５２】
【化４０】
［式中、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩を塩基（２）で処理することを特徴とする、式（Ｉ−２’’）：
【００５４】
【化４１】
［式中、Ｘ２およびＺ２は上記と同意義である］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００５６】
〔１４〕 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（Ｉ−２’’）：
【００５７】
【化４２】
［式中、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−２’’’）：
【００５９】
【化４３】
［式中、Ａ、Ｘ２およびＺ２は上記と同意義である］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００６１】
〔１５〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を包含する、式（Ｉ−２’’’）：
【００６２】
【化４４】
［式中、
Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法：
（ａ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−２）：
【００６４】
【化４５】
［式中、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ２はハロゲン原子を示す（ただし、Ｘ２がハロゲン原子を表す場合、Ｌ２はＸ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子、またはＸ２と同一のハロゲン原子を示す）］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させて、式（Ｉ−２’）：
【００６６】
【化４６】
［式中、Ｘ２およびＺ２は上記と同意義である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
（ｂ） 工程（ａ）で得られる式（Ｉ−２’）の化合物またはその塩を塩基（２）で処理し、式（Ｉ−２’’）：
【００６８】
【化４７】
［式中、Ｘ２およびＺ２は上記と同意義である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
（ｃ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、工程（ｂ）で得られる式（Ｉ−２’’）の化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させる工程。
【００７０】
〔１６〕 金属触媒がパラジウム化合物である上記〔８〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１４〕および〔１５〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１７〕 金属触媒がパラジウム化合物と銅化合物の組み合わせである上記〔８〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１４〕および〔１５〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１８〕 パラジウム化合物がビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである上記〔１６〕または〔１７〕に記載の製造方法。
〔１９〕 銅化合物がヨウ化第一銅、臭化第一銅、塩化第一銅から選ばれる少なくとも１つである上記〔１７〕に記載の製造方法。
〔２０〕 塩基（１）がアミン化合物である上記〔８〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１４〕および〔１５〕〜〔１９〕のいずれかに記載の製造方法。〔２１〕 アミン化合物がトリアルキルアミンである上記〔２０〕に記載の製造方法。
〔２２〕 トリアルキルアミンがトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンである上記〔２１〕記載の製造方法。
〔２３〕 塩基（２）がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩である上記〔９〕、〔１１〕、〔１３〕および〔１５〕〜〔２２〕のいずれかに記載の製造方法。
【００７１】
【発明の実施の形態】
本発明について以下に詳細に説明する。
本発明は、医薬製造の中間体として有用な以下の式（Ｉ）で表される、矢印（→）で示したプリン核の２位、６位または８位のいずれかにアルキニル部分が結合したアルキニルプリン化合物（当該化合物は、互変異性体を包含し、また、以下に詳説する置換基を有していてもよい）およびその塩ならびにそれらの製造方法に関する。
【００７２】
【化４８】
より具体的には、式（Ｉ−１）および式（Ｉ−２）で表されるアルキニルプリン化合物（以下、化合物（Ｉ−１）、化合物（Ｉ−２）と呼ぶ場合もある）およびその塩の製造方法に関する。
【００７４】
【化４９】
上記化合物（Ｉ−１）において、Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、Ｙ１の一方は、アルキニル部分として、式：Ｒ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示し、他方は水素原子を示し、Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す。上記化合物（Ｉ−２）において、アルキニル部分として、式：Ｒ−Ｃ≡Ｃ−〔Ｒは上記と同意義である〕で表される基がプリン核の６位に結合しており、Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す。
【００７６】
（定義）
本発明において「Ｒ」は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
【００７７】
Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル等）等が挙げられる。なかでもＣ１−６アルキルが好ましい。
上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、ヒドロキシ等が挙げられる。置換基の種類、位置、個数は特に限定されない。
上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルが好ましい。そのなかでも、置換基としてヒドロキシを１位に有するＣ１−６アルキルが好ましい。例えば、１−メチル−１−ヒドロキシエチル（すなわち、Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−）等が挙げられる。
【００７８】
Ｒで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１２アリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル等）等が挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。
上記「置換基を有していてもよいアリール基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、ニトロ等が挙げられる。置換基の種類、位置、個数は特に限定されない。
上記「置換基を有していてもよいアリール基」としては、例えば、フェニル；クロロフェニル（例えば、２−、４−クロロフェニル等）、フルオロフェニル（例えば、２−、４−フルオロフェニル等）、ブロモフェニル（例えば、２−、４−ブロモフェニル等）等のハロフェニル；Ｃ１−６アルキルフェニル（例えば、３−、４−メチルフェニル等）；Ｃ１−６アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル等）；ニトロフェニル（例えば、４−ニトロフェニル等）等が好ましい。
【００７９】
Ｒで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素、酸素、硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１個〜３個含有する５〜８員の複素環基が挙げられ、なかでも、Ｒとしては、ピリジル（例えば、ピリジン−３−イル等）、ピリミジル（例えば、ピリミジン−３−イル、ピリミジン−５−イル等）等の含窒素複素環基が好ましい。
上記「置換基を有していてもよい複素環基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、オキソ等が挙げられる。置換基の種類、位置、個数は特に限定されない。
上記「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、ピリジン−３−イル、２，４−ジオキソピリミジン−５−イル等が好ましい。
【００８０】
Ｒとしては、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基であり、さらに好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールであり、さらにより好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１− ６アルキルである。
【００８１】
さらに具体的には、Ｒとして、水素原子、ならびに置換基としてヒドロキシを１位に有するＣ１−６アルキル（例えば、１−メチル−１−ヒドロキシエチル）がとりわけ好ましい。
Ｒとして水素原子がとりわけ好ましい理由は、Ｒが水素原子である場合、Ｒ−Ｃ≡Ｃ−で表されるアルキニル部分（すなわち、エチニル基）がその高い反応性のために更なる修飾を容易に受けるからである〔以下に詳説する工程Ｃを参照のこと〕。
また、Ｒとして「ヒドロキシを１位に有するＣ１−６アルキル」がとりわけ好ましい理由は、Ｒが「ヒドロキシを１位に有するＣ１−６アルキル」である場合、Ｒ−Ｃ≡Ｃ−で表されるアルキニル部分が、塩基での処理によってβ脱離を経由し、容易にエチニル基に変換され得るからである〔以下に説明する工程Ｂにおける塩基（２）での処理を参照のこと〕。
【００８２】
本発明において、「Ｘ１」および「Ｘ２」は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示す。
「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「アルキル基」としては、それぞれ、例えば、Ｃ１−１０アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル等）等が挙げられる。
「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「アルコキシ基」としては、それぞれ、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。
「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「アリール基」としては、それぞれ、例えば、Ｃ６−１２アリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル等）等が挙げられる。
「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「保護されていてもよいアミノ基」の保護基としては、有機化学の当業者に公知であるアミノ保護基であれば特に限定はなく、例えば、ヘテロ環基（例えば、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル等）等）、Ｃ７−１５アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−５アシル（例えば、アセチル等）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル等）、カルバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）等が挙げられる。また、「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「保護されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」は、それぞれ、１個または２個の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ６−１２アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）等が挙げられる。アミノ基が置換基を２個有する場合、その置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「Ｘ１」および「Ｘ２」で示される「ハロゲン原子」としては、それぞれ、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特に塩素原子が好ましい。
【００８３】
本願明細書中、式（Ｉ−１）で表される化合物において、「Ｙ１」の一方は式：Ｒ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｒは上記と同意義である）で表される基を示し、他方は水素原子を示す。
本願明細書中、式（Ｉ−１’）で表される化合物において、「Ｙ１’」の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す。本願明細書中、式（Ｉ−１’’）で表される化合物において、「Ｙ１’’」の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す。
本願明細書中、式（Ｉ−１’’’）で表される化合物において、「Ｙ１’’’」の一方は式：Ａ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ａは以下「Ａ−Ｘ」で定義されるものである）で表される基を示し、他方は水素原子を示す。
【００８４】
「Ｚ１」および「Ｚ２」は、それぞれ、プリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す。
「Ｚ１」および「Ｚ２」で示される「アルキル基」としては、それぞれ、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）等が挙げられる。
「Ｚ１」および「Ｚ２」で示される「糖基」としては、それぞれ、例えば、ペントース類（これらはフラノース、ピラノースおよびその全ての異性体を含み、また、糖の水酸基が、それぞれ独立して、有機合成の当業者に周知の水酸基の保護基で保護されていてもよく、糖の１位の炭素原子がプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに直接結合する）が挙げられ、なかでも、
【００８５】
【化５０】
［式中、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水酸基の保護基、または水素原子を示す］が好ましい。
水酸基の保護基としては、有機合成の当業者に周知の水酸基の保護基であれば特に限定はなく、例えば、Ｃ１−５アシル（例えば、アセチル等）、Ｃ７−１５アラルキル（例えば、ベンジル基等）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル等）等が挙げられる。
「Ｚ１」および「Ｚ２」で示される「アミノ保護基」としては、それぞれ、有機合成の当業者に周知のアミノ保護基を用いることができる。アミノ保護基として、例えば、ヘテロ環基（例えば、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル等）等）、Ｃ７−１５アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−５アシル（例えば、アセチル等）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル等）、カルバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）等が挙げられる。
「Ｚ１」および「Ｚ２」として、それぞれ、好ましくは、水素原子およびアミノ保護基であり、該アミノ保護基としては、ヘテロ環基が好ましく、特にテトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル等）が好ましい。また、該アミノ保護基として、Ｃ７−１５アラルキルもまた好ましく、特にベンジルが好ましい。
【００８７】
本願明細書中、式（ＩＩ−１）で表される化合物において、「Ｌ１」の一方は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示し、他方は水素原子を示す。ただし、Ｘ１がハロゲン原子を示す場合、Ｌ１は「Ｘ１で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子」である。
本願明細書中、式（ＩＩ−２）で表される化合物において、「Ｌ２」はハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。ただし、Ｘ２がハロゲン原子を示す場合、Ｌ２は「Ｘ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子」、または「Ｘ２と同一のハロゲン原子」を示す。Ｘ２がハロゲン原子を示す場合、Ｌ２が「Ｘ２と同一のハロゲン原子」であってもよいのは、概して、プリン核の２位および６位に同一のハロゲン原子を有する場合、６位のハロゲン原子は２位のハロゲン原子よりも脱離能が高くなるためである。
上記「Ｘ１で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子」および「Ｘ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子」とは、ハロゲン原子の脱離能：Ｆ＜Ｃｌ＜Ｂｒ＜Ｉに従い、それぞれＸ１、Ｘ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能が高いハロゲン原子を意味する。例えば、Ｘ１、Ｘ２がフッ素原子である場合、Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子からなる群から選択され、Ｘ１、Ｘ２が塩素原子である場合、Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｘ１、Ｘ２が臭素原子である場合、Ｌ１、Ｌ２はヨウ素原子である。
Ｘ１、Ｘ２がそれぞれハロゲン原子である場合、脱離能の差、およびその後の修飾の容易性から、Ｘ１、Ｘ２がそれぞれ塩素原子であり、Ｌ１、Ｌ２がそれぞれヨウ素原子である場合が特に好ましい。
Ｘ１およびＸ２がハロゲン原子以外の場合、Ｌ１およびＬ２は特に限定されず、概して脱離能の高いハロゲン原子、特に、ヨウ素原子が好ましい。
【００８８】
本発明の「Ａ−Ｘ」で表される化合物において、「Ａ」は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、「Ｘ」はハロゲン原子を示す。
「Ａ」で示される「置換基を有していてもよいアリール基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、上記「Ｒ」の「置換基を有していてもよいアリール基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同意義である。
「Ｘ」で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、反応性の観点から、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
式（ＩＶ）：Ａ−Ｘで表される化合物として、特に好ましくは、ジハロベンゼン（例えば、１−ブロモ−４−クロロベンゼン、２−クロロ−４−ヨードベンゼン、１−クロロ−２−ヨードベンゼン、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン等）、Ｃ１−６アルキルハロベンゼン（例えば、４−ブロモトルエン、４−ヨードトルエン、３−ブロモトルエン、３−ヨードトルエン等）、Ｃ１−６アルコキシハロベンゼン（例えば、４−ブロモアニソール、４−ヨードアニソール等）、ニトロハロベンゼン（例えば、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン、１−ヨード−４−ニトロベンゼン等）、ハロピリジン（例えば、３−ブロモピリジン、３−ヨードピリジン等）、ジオキソハロピリミジン（例えば、２，４−ジオキソ−５−ヨードピリミジン等）である。
【００８９】
本発明で使用する「金属触媒」としては、パラジウム化合物、あるいはパラジウム化合物と銅化合物とを組み合わせたものが挙げられる。
【００９０】
本発明で使用する「パラジウム化合物」としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド 〔（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２〕、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 〔（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ〕、酢酸パラジウム 〔Ｐｄ（ＯＡｃ）２〕、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム 〔Ｐｄ（ａｃａｃ）２〕、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド 〔ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２〕等が挙げられ、そのなかでも溶媒に対する溶解度の観点から、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが好ましい。
【００９１】
金属触媒として、パラジウム化合物と銅化合物を組み合わせて使用する場合、パラジウム化合物としては、上述のパラジウム触媒が挙げられ、溶媒に対する溶解度の観点からビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、「銅化合物」としては、例えば、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、塩化第一銅等のハロゲン化第一銅およびシアン化第一銅が挙げられ、なかでも、ハロゲン化第一銅が好ましく、そのなかでも触媒能の観点から、ヨウ化第一銅が好ましい。本発明において銅化合物を二種以上用いてもよい。
金属触媒として、パラジウム化合物と銅化合物とを組み合わせて使用する場合、使用するパラジウム化合物と銅化合物の種類には特に限定はなく、上記の観点から、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドとヨウ化第一銅の組み合わせが特に好ましい。
【００９２】
本発明で使用する「塩基（１）」としては、例えば、アミン化合物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、塩基性複素環化合物等が挙げられる。
該「アミン化合物」としては、例えば、トリアルキルアミン等が挙げられ、該トリアルキルアミンのアルキル部分は、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等）であり、該アルキル基は、同一であっても、異なっていてもよい。トリアルキルアミンとして、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等が挙げられる。
該「アルカリ金属水酸化物」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
該「アルカリ金属炭酸塩」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
該「塩基性複素環化合物」としては、例えばピリジン等が挙げられる。
本発明で使用する「塩基（１）」としては、アミン化合物が好ましい。アミン化合物としては、トリアルキルアミンが好ましく、そのなかでも特にトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが好ましい。
【００９３】
本発明で使用する「塩基（２）」としては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アミン等が挙げられる。
該「アルカリ金属水酸化物」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
該「アルカリ金属炭酸塩」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
該「アミン」としては、例えばトリエチルアミン等が挙げられる。
本発明で使用する「塩基（２）」としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでもアルカリ金属水酸化物が好ましく、そのなかでも水に対する溶解性の観点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
【００９４】
本発明化合物の塩としては、特に限定はなく、例えば、本発明化合物と有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩、本発明化合物と無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等）との塩、および本発明化合物のアンモニウム塩（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩等）等が挙げられる。
【００９５】
（アルキニルプリン化合物の製造方法）
以下、本発明のアルキニルプリン化合物の製造方法について説明する。
第一に、上記式（Ｉ−１）で表されるアルキニルプリン化合物の製造方法を以下のスキーム１を参照しながら説明する。
【００９６】
【化５１】
（スキーム中の各記号は、上記で定義した通りである）
【００９８】
（工程Ａ１）
【００９９】
【化５２】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ａ１は、金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−１）で表される化合物（Ｌ１の一方はハロゲン原子を示し、他方は水素原子を示す）（以下、化合物（ＩＩ−１）と呼ぶ場合もある）またはその塩と、式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）と呼ぶ場合もある）とを反応させることによって、式（Ｉ−１’）で表される化合物（式中、Ｙ１’の一方はＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−を示し、他方は水素原子を示す）（以下、化合物（Ｉ−１’）と呼ぶ場合もある）またはその塩を得る工程である。
工程Ａ１において、金属触媒としては、上記で定義したように、パラジウム化合物を単独で用いてもよい。パラジウム化合物を単独で使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−１）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、化合物（ＩＩ−１）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは、０．０５〜０．２ミリモルである。さらに、金属触媒として、触媒能の観点からパラジウム化合物と銅化合物との組み合わせが好ましい。パラジウム化合物と銅化合物を組み合わせて使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、銅化合物としてはヨウ化第一銅が特に好ましい。パラジウム化合物の使用量および銅化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−１）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−１）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルであり、銅化合物の使用量は、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルである。
工程Ａ１において、塩基（１）としては、上記で定義したように、アミン化合物を用いることが好ましい。また、アミン化合物としてトリアルキルアミンを用いることが好ましい。トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが好ましい。塩基（１）の使用量は、化合物（ＩＩ−１）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．５ミリモルである。
工程Ａ１において用いられる化合物（ＩＩ−１）またはその塩は、例えば、Ｃｏｏｋら、ＵＳ４，７１９，２９５に記載の方法およびそれに準じた方法に従って合成することができる。
工程Ａ１において用いられる化合物（ＩＩＩ）は市販品を使用することができる。
工程Ａ１において用いられる化合物（ＩＩ−１）の塩としては、特に限定はなく、例えば、化合物（ＩＩ−１）と有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩、化合物（ＩＩ−１）と無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等）との塩、およびアンモニウム塩（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩等）等が挙げられる。
工程Ａ１において、化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ−１）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．５ミリモルである。
工程Ａ１において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもＤＭＦが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩ−１）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．５〜１００ｍＬ、好ましくは１．５〜５０ｍＬである。
工程Ａ１において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、１〜５時間である。
工程Ａ１において、反応温度は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、４０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１００℃である。
化合物（Ｉ−１’）の塩としては、上記で列挙した塩と同様のものが挙げられる。
【０１０１】
（工程Ｂ１）
【０１０２】
【化５３】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ｂ１は、上記工程Ａ１で得られる化合物（Ｉ−１’）（式中、Ｙ１’の一方はＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−を示し、他方は水素原子を示す）またはその塩を塩基（２）で処理することによって、式（Ｉ−１’’）で表される化合物（式中、Ｙ１’’の一方はＨＣ≡Ｃ−を示し、他方は水素原子を示す）（以下、化合物（Ｉ−１’’）と呼ぶ場合もある）またはその塩を得る工程である。
工程Ｂ１において、塩基（２）としては、上記で定義したように、アルカリ金属水酸化物を用いることが特に好ましく、そのなかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
工程Ｂ１において、塩基（２）の使用量は、化合物（Ｉ−１’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１〜２０ミリモル、好ましくは３〜１０ミリモルである。
工程Ｂ１において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもトルエンが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｉ−１’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１０〜５００ｍＬ、好ましくは５０〜２００ｍＬである。
工程Ｂ１において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、１〜５時間である。
工程Ｂ１において、反応温度は、基質、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、３０℃〜１５０℃であり、好ましくは６０℃〜１１０℃であり、特に、化合物（Ｉ−１’）が８位にＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−を有する場合、反応速度が高くなるため、反応温度は６０℃〜８０℃が好ましい。
化合物（Ｉ−１’’）の塩としては、上記で列挙した塩と同様のものが挙げられる。
【０１０４】
（工程Ｃ１）
【０１０５】
【化５４】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ｃ１は、金属触媒および塩基（１）の存在下、工程Ｂ１で得られる化合物（Ｉ−１’’）（式中、Ｙ１’’の一方はＨＣ≡Ｃ−を示し、他方は水素原子を示す）またはその塩と、式（ＩＶ）で表されるハライド化合物（以下、化合物（ＩＶ）と呼ぶ場合もある）とを反応させることによって、式（Ｉ−１’’’）で表される化合物（式中、Ｙ１’’’の一方はＡ−Ｃ≡Ｃ−を示し、他方は水素原子を示す）（以下、化合物（Ｉ−１’’’）と呼ぶ場合もある）またはその塩を得る工程である。
工程Ｃ１において、金属触媒としては、上記で定義したように、パラジウム化合物を単独で用いてもよい。パラジウム化合物を単独で使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは、０．０５〜０．２ミリモルである。金属触媒として、パラジウム化合物と銅化合物との組み合わせが好ましい。パラジウム化合物と銅化合物を組み合わせて使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、銅化合物としてはヨウ化第一銅が特に好ましい。パラジウム化合物の使用量および銅化合物の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルであり、銅化合物の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルである。
工程Ｃ１において、塩基（１）としては、上記で定義したように、アミン化合物を用いることが好ましい。アミン化合物としてトリアルキルアミンが好ましい。トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが好ましい。塩基（１）の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜３．０ミリモルである。
工程Ｃ１において、化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜２．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．３ミリモルである。
工程Ｃ１において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもＤＭＦが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｉ−１’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１〜２００ｍＬ、好ましくは５〜２０ｍＬである。
工程Ｃ１において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、２〜８時間である。
工程Ｃ１において、反応温度は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、５０℃〜１５０℃であり、好ましくは８０℃〜１００℃である。
化合物（Ｉ−１’’’）の塩としては、上記で列挙した塩と同様のものが挙げられる。
【０１０７】
従って、式（Ｉ−１）で表されるアルキニルプリン化合物は、スキーム１に記載の反応によって得られる化合物（Ｉ−１’）、（Ｉ−１’’）、（Ｉ−１’’’）（各工程で生じ得る互変異性体を包含する）およびその塩、ならびにスキーム１に準じた方法によって得られる化合物およびその塩を包含するものとして理解することができる。
【０１０８】
次いで、式（Ｉ−１）で表されるアルキニルプリン化合物の製造方法と同様に、上記式（Ｉ−２）で表されるアルキニルプリン化合物の製造方法を以下のスキーム２を参照しながら説明する。
【０１０９】
【化５５】
（スキーム中、各記号は、上記で定義した通りである）
【０１１１】
（工程Ａ２）
【０１１２】
【化５６】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ａ２は、金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−２）で表される化合物（式中、Ｌ２はハロゲン原子を示す）（以下、化合物（ＩＩ−２）と呼ぶ場合もある）またはその塩と、化合物（ＩＩＩ）とを反応させることによって、式（Ｉ−２’）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−２’）と呼ぶ場合もある）またはその塩を得る工程である。
工程Ａ２において、金属触媒としては、上記で定義したように、パラジウム化合物を単独で用いてもよい。パラジウム化合物を単独で使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、化合物（ＩＩ−２）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは、０．０５〜０．２ミリモルである。金属触媒として、パラジウム化合物と銅化合物との組み合わせが好ましい。パラジウム化合物と銅化合物を組み合わせて使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、銅化合物としてはヨウ化第一銅が特に好ましい。パラジウム化合物の使用量および銅化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルであり、銅化合物の使用量は、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルである。
工程Ａ２において、塩基（１）としては、上記で定義したように、アミン化合物を用いることが好ましく、アミン化合物としてトリアルキルアミンが好ましい。トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが好ましい。塩基（１）の使用量は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．５ミリモルである。
工程Ａ２において用いられる化合物（ＩＩ−２）の塩としては、特に限定はなく、例えば、化合物（ＩＩ−２）と有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩、化合物（ＩＩ−２）と無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等）との塩、およびアンモニウム塩（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩等）等が挙げられる。
工程Ａ２において、化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．５ミリモルである。
工程Ａ２において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもＤＭＦが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩ−２）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．５〜１０ｍＬ、好ましくは１〜５ｍＬである。
工程Ａ２において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、１〜５時間である。
工程Ａ２において、反応温度は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、４０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１００℃である。
化合物（Ｉ−２’）の塩としては、上記で列挙した塩が挙げられる。
【０１１４】
（工程Ｂ２）
【０１１５】
【化５７】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ｂ２は、上記工程Ａ２で得られる化合物（Ｉ−２’）またはその塩を塩基（２）で処理することによって、式（Ｉ−２’’）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−２’’）と呼ぶ場合もある）またはその塩を得る工程である。
工程Ｂ２において、塩基（２）としては、上記で定義したように、アルカリ金属水酸化物を用いることが特に好ましく、そのなかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
工程Ｂ２において、塩基（２）の使用量は、化合物（Ｉ−２’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１〜２０ミリモル、好ましくは３〜１０ミリモルである。
工程Ｂ２において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えばトルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもトルエンが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｉ−２’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１０〜５００ｍＬ、好ましくは５０〜２００ｍＬである。
工程Ｂ２において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、１〜５時間である。
工程Ｂ２において、反応温度は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、６０℃〜１５０℃であり、好ましくは９０℃〜１１０℃である。
化合物（Ｉ−２’’）の塩としては、上記で列挙した塩と同様のものが挙げられる。
【０１１７】
（工程Ｃ２）
【０１１８】
【化５８】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
工程Ｃ２は、金属触媒および塩基（１）の存在下、上記工程Ｂ２で得られる化合物（Ｉ−２’’）またはその塩と、化合物（ＩＶ）とを反応させることによって、式（Ｉ−２’’’）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−２’’’）と呼ぶ場合がる）またはその塩を得る工程である。
工程Ｃ２において、金属触媒としては、上記で定義したように、パラジウム化合物を単独で用いてもよい。パラジウム化合物を単独で使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（Ｉ−２’’）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、化合物（Ｉ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは、０．０５〜０．２ミリモルである。金属触媒として、パラジウム化合物と銅化合物との組み合わせが好ましい。パラジウム化合物と銅化合物を組み合わせて使用する場合、パラジウム化合物としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが特に好ましく、銅化合物としてはヨウ化第一銅が特に好ましい。パラジウム化合物の使用量および銅化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２’’）またはその塩に対して触媒量であれば特に限定はなく、パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルであり、銅化合物の使用量は、化合物（ＩＩ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、０．０１〜１．０ミリモル、好ましくは０．０５〜０．２ミリモルである。
工程Ｃ２おいて、塩基（１）としては、上記で定義したように、アミン化合物を用いることが好ましく、アミン化合物としてトリアルキルアミンが好ましい。トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが好ましい。塩基（１）の使用量は、化合物（Ｉ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜５．０ミリモル、好ましくは１．０〜３．０ミリモルである。
工程Ｃ２において、化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｉ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１．０〜２．０ミリモル、好ましくは１．０〜１．３ミリモルである。
工程Ｃ２において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、なかでもＤＭＦが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｉ−２’’）またはその塩１ミリモルに対して、通常、１〜２００ｍＬ、好ましくは５〜２０ｍＬである。
工程Ｃ２において、反応時間は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、２〜８時間である。
工程Ｃ２において、反応温度は、用いる試薬、溶媒によって異なり、通常、５０℃〜１５０℃であり、好ましくは８０℃〜１００℃である。
化合物（Ｉ−２’’’）の塩としては、上記で列挙した塩と同様のものが挙げられる。
【０１２０】
従って、式（Ｉ−２）で表されるアルキニルプリン化合物は、スキーム２に記載の反応によって得られる化合物（Ｉ−２’）、（Ｉ−２’’）、（Ｉ−２’’’）（各工程で生じ得る互変異性体を包含する）およびその塩、ならびにスキーム２に準じた方法によって得られる化合物およびその塩を包含するものとして理解することができる。
【０１２１】
上記の工程Ａ１〜Ｃ１およびＡ２〜Ｃ２は、必要に応じて、有機合成の当業者に公知の手段によって、水酸基およびアミノ基を適切な保護基で保護する工程およびその保護基を脱保護する工程をさらに包含していてもよい。
【０１２２】
上記の工程Ａ１〜Ｃ１およびＡ２〜Ｃ２において、各生成物を有機合成の当業者に公知の単離・精製手段（例えば、結晶化、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって、単離および／または精製してもよい。
【０１２３】
以上のように、本発明によれば、式（Ｉ）で表されるアルキニルプリン化合物（具体的には、式（Ｉ−１）および式（Ｉ−２）の化合物）またはその塩を製造することができる。
【０１２４】
式（Ｉ）で表されるアルキニルプリン化合物のうち、医薬製造の中間体として、アルキニル部分がＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である化合物が好ましい。その理由は、アルキニル部分〔Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−〕が、上記工程Ｂ１およびＢ２の塩基（２）による処理（すなわち、β脱離によるアセトンの脱離）によって、容易にエチニル〔ＨＣ≡Ｃ−〕に変換され得るからである。アルキニル部分がＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であるアルキニルプリン化合物のなかでも、特に、以下の３つの化合物（必要に応じて、例えばテトラヒドロピラン−２−イル、ベンジル等のアミノ保護基を有する）が好ましい。
【０１２５】
【化５９】
また、アルキニル部分がエチニル〔ＨＣ≡Ｃ−〕である本願記載の化合物は、エチニルをさらに修飾することによって、アルキニル部分がＡ−Ｃ≡Ｃ−（Ａは上記で定義する通り）であるアルキニルプリン化合物を多数誘導することができる（上記工程Ｃを参照のこと）。また、化合物（Ｉ−１’’’）または化合物（Ｉ−２’’’）において、Ａ、Ｘ１またはＸ２、Ｚ１またはＺ２がさらに修飾を受けることによって、さらに多くのアルキニルプリン誘導体を提供することもできる。
従って、本発明は、エチニルプリン化合物（すなわち、化合物（Ｉ−１）および（Ｉ−２）のアルキニル部分（Ｒ−Ｃ≡Ｃ−）においてＲが水素原子である化合物）を重要中間体として、様々なアルキニルプリン化合物が誘導され得ることを特徴とする。エチニルプリン化合物として、特に以下の３つの化合物（必要に応じてテトラヒドロピラン−２−イル、ベンジル等のアミノ保護基を有する）が好ましい。
【０１２７】
【化６０】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明を何ら限定するものではない。
【０１２９】
【実施例】
実施例１
４−（６−クロロプリン−２−イル）−２−メチルブタン−３−イン−２−オールの合成
【０１３０】
【化６１】
（１） ９−アセチル−２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（１０．０ｇ，０．０４７モル）、ヨウ素（９．０ｇ，０．０３６モル）および亜硝酸イソアミル（２０．０ｇ，０．１７１モル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混合した後、５０〜６０℃にて加熱し、反応させた。室温まで冷却した後、得られた反応混合物に１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、メチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を合わせ、５％水酸化ナリウム水溶液（１００ｍＬ）で３回抽出した。このアルカリ水溶液をｐＨ４〜５にすることにより、黄色の結晶を得た。この結晶を濾過後、減圧下で乾燥し、６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン（１０．０ｇ，０．０３６モル，収率７６％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１６．６，１２９．５，１４６．３，１４７．８，１５６．６．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋，３２），２８０（Ｍ＋，１００），１５５（３２），１５３（９４）．
【０１３２】
（２） ６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン（２．８０ｇ，１０ミリモル）、トリエチルアミン（１．２１ｇ，１２ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．３０ｇ，０．５ミリモル）、２−メチルブタン−３−イン−２−オール（１．０１ｇ，１２ミリモル）およびヨウ化第一銅（０．１０ｇ，０．５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下、９０℃で５時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的とする４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル）−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（１．３６ｇ，５．７４ミリモル，収率５７％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，６Ｈ），５．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１３．９３（ｂｒ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３０．９，６３．４，７９．５，９２．８，１２９．５，１４４．０，１４６．６，１４８．１，１５３．１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋，６．５），２３６（Ｍ＋，１７），２２３（２８），２２１（１００），１９５（２０），１９３（６１），１８１（１２），１７９（３４），１４３（２７）．
【０１３３】
実施例２
４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オールの合成
【０１３４】
【化６２】
６−クロロ−２−ヨード−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２．８０ｇ，７．８ミリモル）、トリエチルアミン（０．９６ｇ，９．５ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．２８ｇ，０．４０ミリモル）、２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．８３ｇ，９．９ミリモル）およびヨウ化第一銅（０．１０ｇ，０．５３ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下、９０℃で５時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で留去した後、得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的とする４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（１．５０ｇ，４．７ミリモル，収率６０％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８３（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２２．０，２４．４，２９．８，３１．０，６３．４，６７．７，７９．３，８１．４，９３．７，１３０．０，１４４．２，１４６．０，１４８．８，１５１．１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋，１．２），３２０（Ｍ＋，４．０），２３９（２．０），２３７（１１．９），８５（１００）．
【０１３６】
実施例３
６−クロロ−２−エチニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの合成
【０１３７】
【化６３】
４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．１５ｇ，０．４７ミリモル）、水酸化カリウム（０．１５ｇ，２．６ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に加えた後、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、トルエンを減圧下で留去した。これにより、目的である６−クロロ−２−エチニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．１０ｇ，０．３８ミリモル，収率８１％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．７９（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２２．１，２４．４，２９．８，６７．７，７８．９，８１．５，９０．１，１３０．７，１４３．４，１４６．５，１４８．９，１５１．１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋，２．８），２６２（Ｍ＋，８．７），２３４（３．７），１８１（４．１），１７９（１９），８５（１００）．
【０１３９】
実施例４
４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オールの合成
【０１４０】
【化６４】
Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９８， ２８ （２３）， ４３０３−４３１５に記載の方法に従って合成した６−クロロ−８−ヨード−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．８ｇ，２．２ミリモル）、２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．２８ｇ，３．３ミリモル）、トリエチルアミン（０．３０ｇ，３．０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．１４ｇ，０．２０ミリモル）およびヨウ化第一銅（０．０６ｇ，０．３２ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で留去した後、得られた反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に加え、メチルイソブチルケトンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製した。これにより、目的とする４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．３０ｇ，０．９４ミリモル，収率４３％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２２．６，２４．４，２８．４，３０．６，６３．８，６８．２，７０．２，８３．４，１０４．３，１３０．３，１３８．４，１４９．０，１５０．９，１５２．２．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋，１．６），３２０（Ｍ＋，５．２），２３９（５．７），２３７（３７），８５（１００）．
【０１４２】
実施例５
６−クロロ−８−エチニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの合成
【０１４３】
【化６５】
４−［６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．１０ｇ，０．３１ミリモル）および水酸カリウム（０．１０ｇ，１．７８ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）に加えた後、３時間８０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、トルエンを減圧下で留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより目的である６−クロロ−８−エチニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．０６ｇ，０．２７ミリモル，収率７４％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．８０−５．８５（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２２．４，２４．４，２８．４，６８．２，７２．４，８３．６，９０．１，１３０．３，１３７．７，１４９．５，１５０．９，１５２．６．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋，２．３），２６２（Ｍ＋，５．４），１８１（６．８），１７９（１９），８５（１００）．
【０１４５】
実施例６
４−（２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−メチルブタン−３−イン−２−オールの合成
【０１４６】
【化６６】
２−アミノ−９−ベンジル−６−ヨード−９Ｈ−プリン（１．８ｇ，５．１ミリモル）、２−メチルブタン−３−イン−２−オール（０．５０ｇ，５．９ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン（０．７８ｇ，６．０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．１８ｇ，０．２６ミリモル）およびヨウ化第一銅（０．０４８ｇ，０．２５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた後、メチルイソブチルケトン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製した。これにより目的とする４−（２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（１．０ｇ，３．３ミリモル，収率６６％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，６Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３１．１８，４５．６７，６３．６３，７６．５２，１０１．４０，１２６．９５，１２７．５２，１２８．５４，１３６．６８，１４０．９７，１４２．９７，１５３．４２，１６０．２３．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋）．
【０１４８】
実施例７
２−アミノ−９−ベンジル−６−エチニル−９Ｈ−プリンの合成
【０１４９】
【化６７】
４−（２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−メチルブタン−３−イン−２−オール（５０．０ｍｇ，０．１４８ミリモル）および水酸化カリウム（５０ｍｇ，０．８９ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に加えた後、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、トルエンを減圧下で留去した。これにより、目的物である２−アミノ−９−ベンジル−６−エチニル−９Ｈ−プリン（３４．０ｍｇ，０．１３６ミリモル，収率９２％）を得た。
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．２２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４５．７，７８．４，８４．９，１２６．８，１２７．３，１２７．８，１２８．２，１３５．９，１４０．１，１４２．６，１５３．３，１５９．９．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋，２４），９１（１００）．
【０１５１】
実施例８
【０１５２】
【化６８】
ハライド：Ａ−Ｘ（０．３９ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１３ｍｇ，０．０１８ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン（０．１９ｇ，１．０８ミリモル）およびヨウ化第一銅（３．４ｍｇ，０．０１８ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に加えた。これに窒素雰囲気下、２−アミノ−９−ベンジル−６−エチニル−９Ｈ−プリン（１００ｍｇ，０．３６ミリモル）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で加熱した（反応時間（Ｔｉｍｅ（ｈ））については以下の表１を参照のこと）。有機溶媒を減圧下で留去した後、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、アンモニア水で洗浄した。ＴＨＦを減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、対応する２−アミノ−９−ベンジル−６−（置換エチニル）−９Ｈ−プリンを得た（収率（Ｙｉｅｌｄ （％））については以下の表１を参照のこと）。
【０１５４】
【表１】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（２−クロロフェニルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ，２Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４５．８，８７．２，９２．８，１２０．６，１２５．５，１２６．７，１２７．５，１２７．９，１２８．１，１２８．４，１２９．７，１３３．３，１３４．２，１３５．８，１４０．３，１４２．２，１５３．０，１５８．６．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋，２），３５９（Ｍ＋，７），２７７（８１），１８３（４５），９１（１００）．
【０１５６】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（２−フルオロフェニルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．２５（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ，２Ｈ），７．１６−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４５．３，８６．８，８９．２，１０８．８，１０８．９，１１５．４，１１５．５，１２４．５，１２６．６，１２７．２，１２８．２，１３２．０，１３３．４，１３６．２，１３９．７，１６０．０，１６０．７，１６２．７．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋，２３），９１（１００），５７（３６）．
【０１５７】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（ピリジン−３−イルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２３（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４６．０，８４．２，８５．０，１２２．１，１２６．７，１２７．７，１２８．２，１２８．４，１３８．７，１４２．８，１４９．０，１５２．０，１５７．９．
【０１５８】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（４−ニトロフェニルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．３２（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４７．４，１２１．６，１２３．６，１２４．９，１２８．４，１２８．９，１２９．３，１２９．７，１３６．６，１３８．８，１４３．１，１４９．２，１５８．７．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３３９（７），２７７（１４），１４９（１００），５７（４８）．
【０１５９】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（３−メチルフェニルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２１．０，４６．９，８３．３，９９．５，１２１．０，１２７．７，１２８．３，１２８．５，１２９．１，１２９．９，１３０．９，１３３．３，１３４．９，１３８．１，１４０．８，１４３．１，１４５．５，１５４．１，１５９．８．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋，１４），２７７（２４），１４９（１００），９１（４９），５７（４８）．
【０１６０】
２−アミノ−９−ベンジル−６−（４−メトキシフェニルエチニル）−９Ｈ−プリン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７５（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４５．８，５４．３，８２．１，９７．４，１１３．１，１２６．６，１２７．４，１２８．１，１３１．０，１３３．５，１３４．３，１４１．３，１４１．６，１５２．６，１５８．８，１５９．９．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋，１０），２８１（３４），２７７（１９），１４７（４３），５７（１００）．
【０１６１】
５−［（２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）エチニル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．２９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，５Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｂｒ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４７．４，８５．４，１００．４，１１３．４，１１７．８，１１９．０，１２７．１，１２８．７，１３４．７，１３７．２，１４７．０，１５５．６，１５９．１，１６３．９，１７２．５，１７４．０．
【０１６２】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物およびその塩を対応するプリン化合物およびその塩から安全かつ簡便に、しかも経済的に製造する方法を提供すること、ならびに医薬製造における中間体として有用なアルキニルプリン化合物およびその塩を提供することができる。
Claims (23)
- 式（Ｉ−１）：
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１の一方は式：Ｒ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示し、他方は水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩。 - Ｘ１がハロゲン原子であり、Ｒが水素原子またはＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−であり、Ｚ１がアミノ保護基または水素原子である請求項１に記載の化合物。
- Ｘ１が塩素原子である請求項１または２に記載の化合物。
- Ｚ１がテトラヒドロピラン−２−イル、ベンジルまたは水素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
- 式（Ｉ−２）：
Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩。 - Ｒが水素原子またはＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−であり、Ｘ２が保護されていてもよいアミノ基であり、Ｚ２がアミノ保護基または水素原子である請求項５に記載の化合物。
- Ｚ２がテトラヒドロピラン−２−イル、ベンジルまたは水素原子である請求項５または６に記載の化合物。
- 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−１）：
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ１の一方はハロゲン原子を示し、他方は水素原子を示す（ただし、Ｘ１がハロゲン原子を示す場合、Ｌ１はＸ１で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子を示す）］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−１’）：
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 式（Ｉ−１’）：
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１’の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］で表される化合物またはその塩を塩基（２）で処理することを特徴とする、式（Ｉ−１’’）：
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’’の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（Ｉ−１’’）：
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１’’の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示し、Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−１’’’）：
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’’’の一方は式：Ａ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ａは上記と同意義である）で表される基を示し、他方は水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を包含する、式（Ｉ−１’’’）：
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｙ１’’’の一方は式：Ａ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示し、他方は水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法：
（ａ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−１）：
Ｘ１はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ１はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ１の一方はハロゲン原子を示し、他方は水素原子を示す（ただし、Ｘ１がハロゲン原子を示す場合、Ｌ１はＸ１で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子を示す）］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させて、式（Ｉ−１’）：
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’の一方は式：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
（ｂ） 工程（ａ）で得られる式（Ｉ−１’）の化合物またはその塩を塩基（２）で処理し、式（Ｉ−１’’）：
Ｘ１およびＺ１は上記と同意義であり、
Ｙ１’’の一方は式：ＨＣ≡Ｃ−で表される基を示し、他方は水素原子を示す］で表される化合物またはその塩を得る工程、および
（ｃ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、工程（ｂ）で得られる式（Ｉ−１’’）の化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させる工程。 - 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−２）：
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ２はハロゲン原子を示す（ただし、Ｘ２がハロゲン原子を示す場合、Ｌ２はＸ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子、またはＸ２と同一のハロゲン原子を示す）］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−２’）：
で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 式（Ｉ−２’）：
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩を塩基（２）で処理することを特徴とする、式（Ｉ−２’’）：
で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（Ｉ−２’’）：
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ−２’’’）：
で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を包含する、式（Ｉ−２’’’）：
Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法：
（ａ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、式（ＩＩ−２）：
Ｘ２はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｚ２はプリン核の７位または９位の窒素原子のいずれかに結合したアルキル基、糖基、アミノ保護基または水素原子を示し、
Ｌ２はハロゲン原子を示す（ただし、Ｘ２がハロゲン原子を表す場合、Ｌ２はＸ２で示されるハロゲン原子よりも脱離能の高いハロゲン原子、またはＸ２と同一のハロゲン原子を示す）］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：Ｍｅ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ≡ＣＨで表される化合物とを反応させて、式（Ｉ−２’）：
で表される化合物またはその塩を得る工程、
（ｂ） 工程（ａ）で得られる式（Ｉ−２’）の化合物またはその塩を塩基（２）で処理し、式（Ｉ−２’’）：
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
（ｃ） 金属触媒および塩基（１）の存在下、工程（ｂ）で得られる式（Ｉ−２’’）の化合物またはその塩と、式（ＩＶ）：Ａ−Ｘ（式中、Ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させる工程。 - 金属触媒がパラジウム化合物である請求項８、１０、１１、１２、１４および１５のいずれかに記載の製造方法。
- 金属触媒がパラジウム化合物と銅化合物の組み合わせである請求項８、１０、１１、１２、１４および１５のいずれかに記載の製造方法。
- パラジウム化合物がビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである請求項１６または１７に記載の製造方法。
- 銅化合物がヨウ化第一銅、臭化第一銅、塩化第一銅から選ばれる少なくとも１つである請求項１７に記載の製造方法。
- 塩基（１）がアミン化合物である請求項８、１０、１１、１２、１４および１５〜１９のいずれかに記載の製造方法。
- アミン化合物がトリアルキルアミンである請求項２０に記載の製造方法。
- トリアルキルアミンがトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンである請求項２１記載の製造方法。
- 塩基（２）がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩である請求項９、１１、１３および１５〜２２のいずれかに記載の製造方法。
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