CN107936059A - 一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，属于有机合成的技术领域。本发明采用如下技术方案，包括以下步骤：①正十六烷基溴(2)和1，3‑丙二醇(3)反应得3‑正十六烷氧基丙醇(4)；②PMPA(5)经氯代得酰氯中间体(6)；③酰氯中间体(6)和3‑正十六烷氧基丙醇(4)酯化得中间体(7)；④中间体(7)经水解、重结晶得正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)，总收率约为62％，纯度大于99％。其主要优点是物料易得、操作简便、成本较低，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，具体的涉及一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法。
背景技术
正十六烷氧丙基替诺福韦酯(Hexadecyloxy propyl tenofovir，CMX157)，化学名为(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤，属于核苷类抗乙肝病毒药物，通过模拟天然核苷的结构，与HBV病毒的天然底物dNTP竞争HBV的结合位点，嵌入正在合成的病毒DNA链，终止DNA链的延长，从而抑制HBV病毒的DNA聚合酶和逆转录酶的复制，最终抑制病毒复制。替诺福韦含有磷酸基团，在生理pH条件下通常因带负电荷而极性太强，不易通过生物膜，因此口服生物利用度较差。Chimerix公司为解决此问题，开发了其前药CMX157。CMX157给药后在体内转化为替诺福韦，在肝细胞中释放高浓度的具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸(TFV-DP)，增加其生物利用度。该药有较高的抗病毒活性，不良反应少。
ContraVir公司的原研合成路线(Antimicrob.Agents Chemother.2007，51，3505-3509)为：
(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(9)经三苯甲基保护得化合物(11)，DESMP水解、氯代后与3-正十六烷氧基丙醇(HDP)反应得化合物(10)，化合物(10)和(11)缩合反应后制备得到中间体(8)，中间体(8)脱保护基得到CMX157。但该方法操作繁琐，收率偏低(41％)；原料DESMP价格较贵，且结构中含有磺酸酯结构，为潜在基因毒性物质，不利于产品质量控制；NaH为强碱性化合物，需无水操作，不利于规模化生产。
WO2012041015Al和CN106565785报道了CMX157的另外一种制备方法：以PMPA(5)和正十六烷基溴(2)为起始原料，正十六烷基溴(2)与1，3-丙二醇(3)反应制得3-正十六烷氧基丙醇(4)，然后(4)与PMPA(5)经光延反应得CMX157(1)。但该方法中光延反应单取代选择性较差，存在副产物；同时PPh3产生的副产物极性与化合物(1)相当，在后处理时不易除去，需进行多次萃取、洗涤，导致收率偏低(粗品收率56％)，且不利于产品质量控制。
发明内容
为了解决现有合成工艺中操作繁琐、收率较低及后处理困难等缺点，本发明提供了一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，对反应路线、反应试剂和条件、后处理及纯化进行了改进优化，提高了产品的收率和纯度，简化了工艺操作，降低了生产成本，后处理方便，具有较高的实用性。
本发明提供了一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，合成路线如下：
一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，按照下述步骤进行：
(1)正十六烷基溴(2)与1，3-丙二醇(3)溶于非质子溶剂中，在碱性条件下，取代反应制得3-正十六烷氧基丙醇(4)；
(2)(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)在无水溶剂中，与一定比例的卤化剂反应制得(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)；
(3)(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)在无水溶剂中，在碱性条件下，与3-正十六烷氧基丙醇(4)反应制得(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)；
(4)(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)水解制得(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品；
(5)(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品经重结晶得到正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)。
所述步骤(2)中的卤化剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三光气、三氯氧磷、NCS，本发明优选为氯化亚砜；((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基氧基)甲基膦酸(7)与氯化亚砜的摩尔量比为1∶1～2。
所述步骤(2)中的无水溶剂选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、环己烷、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一种或多种，本发明优选为乙腈；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]-腺嘌呤(5)与溶剂的质量体积比为1∶5～20。
所述步骤(3)中的无水溶剂选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、环己烷、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一种或多种，本发明优选为二氯甲烷。
所述步骤(3)中的碱性条件所用碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、咪唑、N，N-二异丙基乙胺的一种或多种，本发明优选为三乙胺；所述碱的用量为(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)的1～3倍当量。
所述步骤(3)中反应温度范围为-25℃～75℃，本发明优选为-5℃～10℃。
所述步骤(3)中(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)与3-正十六烷氧基丙醇(4)的摩尔量比为1∶2～2.5。
所述步骤(4)中，(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)在碱性条件下水解，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、碳酸铯、氢化钠的一种或多种，本发明优选为氢氧化钠；(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)与0.5％～5％(m/v)氢氧化钠水溶液的质量体积比为1∶5～10。
所述步骤(4)中，反应温度范围为0℃～100℃，反应时间为10h～12h，后处理调节pH值至1～4。
所述步骤(5)中，将步骤(4)所得粗品采用重结晶进行纯化，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮的一种或多种，本发明优选为甲醇。
相比于现有技术，本发明对正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进克服了诸多不足，总收率约为62％，纯度大于99％。其主要优点是物料易得、操作简便、成本较低，有利于工业化生产。
具体实施方案
以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
实施例1： 3-正十六烷氧基丙醇(4)的制备
在1000ml圆底烧瓶中，加入正十六烷基溴(2)97.5g(0.32mol，1eq)、1，3-丙二醇(3)73.5g(0.96mol，3eq)、DMSO 200ml、DMF 200ml和氢氧化钾72g(1.28mol，4eq)，室温搅拌16h。反应完毕，向反应液中加入水500ml，然后用5M的盐酸溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯萃取(500ml×2)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤(500ml×2)，收集有机相，用10g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体102g，石油醚重结晶得类白色片状晶体85g，收率88.4％。
实施例2：(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)的制备
(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)2.87g(10mmol，1eq)、干燥的乙腈30ml、氯化亚砜2.38g(20mmol，2eq)、DMF 1d，加热回流30min。反应完毕，将反应液降温至50℃，减压浓缩，保留待用。
实施例3：(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)的制备
在上述保留待用的酰氯(6)中加入干燥的二氯甲烷10ml、三乙胺3.0g(30mmol，3eq)，搅拌下降温至0℃，然后缓慢滴加由3-正十六烷氧基丙醇(4)6.0g(20mmol，2eq)与二氯甲烷10ml制成的溶液，继续反应30min，然后室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液加入水50ml，静置、分液，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩得到7.3g白色固体，收率85.7％。
实施例4：(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品的制备
(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)5.0g(5.9mmol，1eq)加入1％的氢氧化钠溶液30ml中，40℃下搅拌12h，然后用1％的盐酸溶液调pH值至2，析出大量固体，抽滤、干燥得到2.8g白色固体，收率83.3％。
实施例5：(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)纯品的制备
将上述CMX-157粗品2.4g加入至甲醇20ml中，加热回流30min，过滤，冷却到0℃搅拌2h。抽滤，固体用冷甲醇5ml溶液洗涤，收集固体，40℃真空干燥得到类白色固体2.1g，收率87.5％，纯度99.3％。
其结构鉴定数据如下：1HNMR(DMSO)δ(ppm)：0.834-0.861(t，3H)，1.017-1.029(d，3H)，1.212-1.227(m，26H)，1.416-1.428(m，2H)，1.687-1.712(m，2H)，3.266-3.354(m，4H)，3.571-3.647(m，2H)，3.821-3.912(m，3H)，4.138-4.256(m，2H)，7.162(brs，2H)，8.125(s，2H).
MS：570.3[M+H]+。
Claims (10)
1.一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)合成工艺的改进方法，其特征在于按照下述步骤进行：
(1)(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)在无水溶剂中，与一定比例的卤化剂反应制得(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)；
(2)(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)在无水溶剂中，在碱性条件下，与3-正十六烷氧基丙醇(4)反应制得(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)；
(3)(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)水解制得(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品；
(4)(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品经重结晶得到正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)。
2.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的卤化剂，选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三光气、三氯氧磷、NCS，本发明优选为氯化亚砜；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)与氯化亚砜的摩尔量比为1∶1～2。
3.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的无水溶剂，选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、环己烷、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一种或多种，本发明优选为乙腈；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)与溶剂的质量体积比为1∶5～20。
4.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的无水溶剂，选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、环己烷、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一种或多种，本发明优选为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的碱性条件，所用碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、咪唑、N，N-二异丙基乙胺的一种或多种，本发明优选为三乙胺；所述碱的用量为(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)的1～3倍当量。
6.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(2)中，反应温度范围为-25℃～75℃，本发明优选为-5℃～10℃。
7.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(2)中，(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)与3-正十六烷氧基丙醇(4)的摩尔量比为1∶2～2.5。
8.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(3)中，(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)在碱性条件下水解，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、碳酸铯、氢化钠的一种或多种，本发明优选为氢氧化钠；(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)与0.5％～5％(m/v)氢氧化钠水溶液的质量体积比为1∶5～10。
9.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(3)中，反应温度范围为0℃～100℃，反应时间为10h～12h，后处理调节pH值至1～4。
10.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(4)中，将步骤(3)所得粗品采用重结晶进行纯化，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮的一种或多种，本发明优选为甲醇。
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