CN105294761A - 富马酸替诺福韦酯或替诺福韦杂质及其制备方法 - Google Patents

富马酸替诺福韦酯或替诺福韦杂质及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105294761A
CN105294761A CN201410365297.1A CN201410365297A CN105294761A CN 105294761 A CN105294761 A CN 105294761A CN 201410365297 A CN201410365297 A CN 201410365297A CN 105294761 A CN105294761 A CN 105294761A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
reaction
preparation
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410365297.1A
Other languages
English (en)
Inventor
高红军
何俊
贺志
韦昌远
李原强
车大庆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ruibo Hangzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN201410365297.1A priority Critical patent/CN105294761A/zh
Publication of CN105294761A publication Critical patent/CN105294761A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了富马酸替诺福韦酯或替诺福韦相关的杂质式A化合物及其盐和水合物，结构式如下：其中R1为氢，乙基或；R2为具有下列结构的基团：；其中R3为甲基，乙基或；或R1为时，R2为氢；或R1为氢，R3为氢，R2由与五元氮杂环相连变为与六元氮杂环上氮相连。具体为如下结构的化合物及其盐和水合物：

Description

富马酸替诺福韦酯或替诺福韦杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及富马酸替诺福韦酯或替诺福韦相关的杂质及其制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦酯（tenofovirdisoproxilfumarate）是美国GileadSciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前药，2001年首次在美国上市。在我国，于2013年7月经过国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，富马酸替诺福韦酯结构式如下：
。
现有文献和资料报道的富马酸替诺福韦酯相关杂质主要有：杂质T-D，T-M，Monoester(6),Isopropylimpurity(7)和Ethylimpurity(8)，其中杂质T-D，T-M由文献化工管理2013年第7期报道，而另外三个杂质由文献OrganicChemistry:AnIndianJournal(2012),8(11),432-436报道，杂质结构式分别如下：
，，
，
，
。
对于替诺福韦和富马酸替诺福韦酯合成工艺过程中产生的杂质，特别是不同于上述已报道结构的杂质的研究，能进一步完善富马酸替诺福韦酯原料药和替诺福韦的质量标准，提高富马酸替诺福韦酯的用药安全性。
发明内容
本发明提供了富马酸替诺福韦酯或替诺福韦不同于已报道结构的杂质、其盐和水合物，其具有如下结构：
其中R1为氢，乙基或；
R2为具有下列结构的基团：
；
其中R3为甲基，乙基或；
或R1为时，R2为氢；
或R1为氢，R3为氢，R2由与五元氮杂环相连变为与六元氮杂环上氮相连。
上述式A化合物当以盐形式存在时，优选以无机盐形式存在，更优选以磷酸盐形式和钠盐形式存在。
上述式A化合物当以水合物形式存在时，优选以一水合物和二水合物的形式存在。
上述式A化合物包括下述具体结构的化合物：
，
还包括式4化合物的一水合物，式5化合物的二水合物以及式6化合物的一水合物。
本发明另一方面提供了上述化合物的制备方法。该制备方法涉及到的反应主要包括：
a)嘌呤环上-NH与(R)-2-环氧丙烷的反应，具体反应式包括如下：
，，；
b)与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的反应，具体反应式包括如下：
，
，
，
；
c)水解反应，具体反应式包括如下：
，
，
，
，
，
；
d)酯化反应，具体反应式包括：
，
；
e)缩合反应，具体反应式包括：
。
其中，式1和3化合物由替诺福韦为起始原料制备，反应式如下：
，
具体为替诺福韦与醇发生酯化反应后经水解制备得到式1和3化合物。
其中，式2化合物由氯嘌呤为起始原料制备，反应式如下：
，
具体包括如下步骤：氯嘌呤先与乙胺盐酸盐反应，所得产物与R-环氧丙烷反应，所得产物再直接与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应后经水解制备得到式2化合物。
其中，式4化合物与式5化合物由氯嘌呤为起始原料制备，反应式如下：
，
具体为氯嘌呤先与(R)-1-氨基丙基-2-醇反应后，经与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应后水解制备式4化合物，或者氯嘌呤先与(R)-1-氨基丙基-2-醇反应后进一步与(R)-2-环氧丙烷反应后与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应后水解制备式5化合物。
其中，式6化合物以腺嘌呤为起始原料制备，反应式如下：
，
具体为腺嘌呤与(R)-环氧丙烷反应后，与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应后水解制备式6化合物。
其中，式7化合物由替诺福韦为起始原料制备，反应式如下：
，
具体为替诺福韦与（R）-1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙基-2-醇经缩合反应制备式7化合物。
本发明采用定向合成法合成了富马酸替诺福韦酯或替诺福韦的未知杂质，这些杂质的结构式均未被报导，在药物检测中，未知杂质的含量应控制在千分之一以内，考虑到这些杂质在药物中的含量很少，采用从药物中分离如柱层析等方法难以获得，而定向合成法不仅能制备得到这些杂质，而且纯度较高，因而能作为杂质对照品在富马酸替诺福韦酯原料药或替诺福韦的含量分析和质量控制中发挥重大作用。
具体实施方式
实施例1：
，
氮气保护下，替诺福韦(20.7g,60.0mmol)和二氯亚砜(40ml)混合，加热至回流并反应过夜。将反应液冷却至20-25°C，旋转蒸发除去液体，将剩余反应液降温至0°C，加入50mL甲醇，并搅拌反应30min,减压旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)，剧烈搅拌0.5小时，分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，Na2SO4干燥。过滤，得到的液体减压旋蒸，得到黄色液体2(7.06g)，不经进一步处理，直接用于下一步；
将上一步黄色液体溶于100ml甲醇,加入NaOMe(14.52g,72.2mmol)升温至回流，反应过夜。反应液冷却至20-25°C，旋转蒸发除去溶剂，反应液加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取除去杂质，水相用3NHCl调节pH值至6-7，冷冻干燥除去水，得到的固体混合物中加入无水乙醇100ml搅拌打浆过夜，过滤得到固体经干燥后为浅黄色目标产物3(10.01g)。HPLC：93.86%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.29(s,1H),8.28(s,1H),4.40(dd,J=14.8,2.8Hz,1H),4.22(J=14.8,7.6Hz,1H),3.93-3.95(m,1H),3.67-3.73(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.36-3.38(d,J=6.4Hz,3H),1.16(d,J=6.0Hz,3H)
31PNMR:18.87ppm
HRMS(+ESI):m/z302.1010(100%，[M+H]+)
Calculated:302.1018for([C10H16N5O4P+H]+)。
实施例2：
，
室温25℃，三口瓶中加入20ml水，20mlEtOH,加入乙胺盐酸盐26.00g（5.0eq），N2保护搅拌，降温至10℃滴加三乙胺38.85g（6.0eq）乙醇20ml溶液，滴毕，加入9.88g氯嘌呤，升温回流反应过夜，TLC检测（二氯甲烷/甲醇=4/1），反应毕减压蒸馏除去溶剂，固体用水打浆，抽滤真空烘干得10.02g白色固体；
室温25℃，高压釜中加入50mlDMF，6.3g上述白色固体,0.11gKOH（5%），5.58g（2.5eq）R-环氧丙烷。升温至100℃，反应过夜，TLC检测（二氯甲烷/甲醇=5/1），反应毕减压蒸馏除去溶剂和部分未反应的R-环氧丙烷后没有柱层析分离，直接投料下一步；
室温27℃，N2保护下向上一步处理过的料液中加入75mlDMF，19.70g（3.0eq）叔丁醇镁，搅拌升温至70℃，滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯24.80g（2.0eq），滴毕，保温反应过夜。TLC检测（二氯甲烷/甲醇=10/1）,反应毕，降温加入150ml水，用乙酸调PH至7，二氯甲烷萃取3次，分液，有机层水洗后柱层析得到9.7g棕黄色产物；
N2保护下，向三口瓶中加入70ml乙腈,7.7g（0.021mol）上述棕黄色产物，室温搅拌，降温至0℃滴加TMSBr12.70g（4.0eq），控温0~-5℃滴加，滴毕升温至70℃保温过夜，TLC检测（二氯甲烷/甲醇=5/1）。反应毕旋干，加入100ml乙酸乙酯打浆，过滤得到灰白色固体粗品7.35g；
固体用10mlEtOH溶解后降温至-10℃，滴加10ml甲苯，搅拌析晶，抽滤，固体用甲醇溶解，旋干得到灰白色固体2（5.75g），HPLC：96.57%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.30(s,1H),8.27(s,1H),4.40(dd,J=14.4,2.8Hz,1H),4.21(J=14.8,8.0Hz,1H),3.91-3.94(m,1H),3.75(dd,J=14.0,9.2Hz,1H),3.49-3.55(m,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.14(d,J=6.0Hz,3H)
31PNMR:19.52ppm
HRMS(+ESI):m/z316.1175(100%,[M+H]+)
Calculated:316.1175for([C11H18N5O4P+H]+)。
实施例3：
，
反应瓶中加入氯嘌呤(14.6g,94.4mmol)，(R)-1-氨基丙基-2-醇(14.19g)以及乙醇溶剂，升温至回流，搅拌反应约6小时结束。在旋转蒸发仪上浓缩除去溶剂，反应液用二氯甲烷：甲醇=5：1(150mL)室温搅拌过夜，过滤得到浅黄色固体粉末15.32g，收率86%；
在密闭反应器中投入(R)-2-环氧丙烷(4.60g,2.0equiv)，上述浅黄色固体粉末(7.66g,39.6mmol)和三乙烯二胺即DABCO(0.44g,0.1equiv)，加入溶剂DMF(50mL)，升至100°C并保温反应过夜，TLC(二氯甲烷/甲醇=7:1)监测反应至反应完全。不经纯化，反应混合物直接用于下一步。该混合物在氮气保护下，加入叔丁醇镁(33.81g,5equiv)，150mlDMF作溶剂，升温至70°C，0.5小时内滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(38.33g,3equiv)，保温反应过夜至反应结束。冷却反应体系至室温，用乙酸调节pH至6-7，加入二氯甲烷(300mL)和水(300mL)，分液，有机相用水(4*100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压旋蒸出去溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇=12:1)得到产物(17.2g)，收率78.5%；
氮气保护下，上述产物(0.86g,1.56mmol)溶于CH3CN(8mL)，0°C滴加入三甲基溴硅烷1.9g，搅拌并逐渐升温至70°C反应18h。将反应液降温至20-25°C,搅拌下滴加入水(12mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。分出水相，冷却至5°C，用10%NaOH溶液将pH值调节至6.0-7.0。水相冻干后得到的固体中加入二氯甲烷:甲醇=5:1(50mL)，搅拌过夜，打浆得到浅黄色固体0.90g，HPLC91.74%。经HPLC制备分离得到目标产物5（0.79g）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.08(s,1H),8.02(s,1H),4.24(dd,J=14.8,2.4Hz,1H),4.11(dd,J=14.4,5.6Hz,1H),3.86-3.87(m,1H),3.79-3.80(m,1H),3.38-3.69(m,6H),1.20(d,J=2.0Hz,3H),1.06(d,J=2.0Hz,3H)
31PNMR:14.97,15.49ppm
HRMS(+ESI):m/z440.1104(100%，[M-4Na+4H+H]+)
Calculated:440.1100for([C13H19N5Na4O8P2-4Na+4H+H]+)。
实施例4：
，
在25℃下，向高压釜中加入乙酸（75ml）后再加入化合物腺嘌呤（13.51g，100.0mmol），(R)-环氧丙烷（14.52g，2.0equiv），加热到100℃反应过夜，TLC检测（二氯甲烷/甲醇=5/1），反应毕减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=12/1）得到13.72g化合物，收率71.0%；
25-30℃，DMF（50ml）加入上述化合物（3.10g，16.0mmol），叔丁醇镁(5.47g,2equiv)，加毕，N2保护升温至70℃。滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(7.76g,1.5equiv)，约10min加完，反应保温过夜，TLC检测（二氯甲烷/甲醇=5/1）。反应毕，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到粗产品3，再用石油醚/乙酸乙酯=3/1（20ml）搅拌打浆过夜，过滤得到3.52g白色固体化合物。收率63.8%；
反应瓶中用20ml乙腈溶解上述白色固体化合物（1.76g，5.12mmol），N2保护下搅拌反应，滴加入三甲基溴硅烷1.1g，5分钟内加完，加毕，升温至70℃过夜反应，取反应液检测31PNMR至反应结束，向体系加入20ml乙酸乙酯后搅拌2h，过滤得到固体，固体于真空干燥烘箱中烘干，得1.10g类白色固体6，收率74.8%，HPLC：93.31%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.35(s,1H),8.80(s,1H),8.68(s,1H),8.67(s,1H),4.55(dd,J=14.0,3.2Hz,1H),4.42(J=14.0,7.2Hz,1H),4.02-4.06(m,1H),3.63(dd,J=13.2,8.8Hz,1H),3.63(dd,J=13.2,9.2Hz,1H),1.16(d,J=4.8Hz,3H)
31PNMR:16.73ppm
HRMS(+ESI):m/z288.0860(100%,[M+H]+)
Calculated:288.0862for[C9H14N5O4P+H]+。
实施例5：
，
氮气保护下，反应瓶中投入替诺福韦(14.42g,50mmol),（R）-1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙基-2-醇(11.64g,60mmol)和DCC(30.95g,150mmol)，Et3N(10.12g,100mmol)，DMAP(0.61g,5mol)和150mLDMF，升至90°C搅拌反应过夜，降温至20-25°C，过滤除去固体，真空状态下除去溶剂，得到的反应粘稠物用硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=1:1)得到目标化合物7(18.00g)，收率77.8%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.15(s,2H),7.56(br,1H),7.36(br,2H),7.32(br,2H),4.58-4.64(m,1H),4.10-4.22(m,4H),3.77-3.81(m,1H),3.28-3.44(m,2H),1.01(d,J=6.0Hz,3H),0.93(d,J=6.0Hz,3H)
31PNMR:12.77ppm
HRMS(+ESI):m/z232.0897
Calculated:232.0899for。
实施例6：
式5化合物的钠盐的制备是将该式5化合物和当量（1.0-4.0当量的）的NaOH水溶液在低温进行混合反应1hr，冷冻干燥除去水分即可得到其相应的钠盐形式，核磁数据与相应的单体相同。

Claims (10)

1.一种式A化合物、其盐和水合物，其结构式如下：
其中R1为氢，乙基或；
R2为具有下列结构的基团：
；
其中R3为甲基，乙基或；
或R1为时，R2为氢；
或R1为氢，R3为氢，R2由与五元氮杂环相连变为与六元氮杂环上氮相连。
2.根据权利要求1所述的式A化合物、其盐和水合物，其特征在于，包括下述具体结构的化合物：
，
以及式4和式6化合物的一水合物，式5化合物的二水合物。
3.根据权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，式7化合物由替诺福韦与（R）-1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙基-2-醇经缩合反应制备，
。
4.根据权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，式1、2、3、4、5或6化合物由水解反应制备，具体包括如下反应式：
，
，
，
，
，
。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式3和1化合物的制备还包括下述的酯化反应步骤，
，
。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式6、2、4和5化合物的制备还包括如下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应的步骤：
，
，
，
。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括如下嘌呤环上-NH与(R)-2-环氧丙烷的反应：
，，。
8.权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，式1和3化合物由替诺福韦经酯化和水解反应制备，
。
9.权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，式2化合物由氯嘌呤与乙胺盐酸盐反应，进一步与R-环氧丙烷反应，后与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应然后经水解制备，
。
10.权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，式4或5化合物由氯嘌呤与(R)-1-氨基丙基-2-醇反应后，选择性与R-环氧丙烷反应后，再与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应后经水解制备，
。
CN201410365297.1A 2014-07-29 2014-07-29 富马酸替诺福韦酯或替诺福韦杂质及其制备方法 Pending CN105294761A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410365297.1A CN105294761A (zh) 2014-07-29 2014-07-29 富马酸替诺福韦酯或替诺福韦杂质及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410365297.1A CN105294761A (zh) 2014-07-29 2014-07-29 富马酸替诺福韦酯或替诺福韦杂质及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105294761A true CN105294761A (zh) 2016-02-03

Family

ID=55192663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410365297.1A Pending CN105294761A (zh) 2014-07-29 2014-07-29 富马酸替诺福韦酯或替诺福韦杂质及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105294761A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107936059A (zh) * 2017-11-14 2018-04-20 中国药科大学 一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法
CN108101942A (zh) * 2017-12-26 2018-06-01 深圳科兴生物工程有限公司 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺生产中潜在杂质的合成方法
CN109627262A (zh) * 2018-12-24 2019-04-16 黄石福尔泰医药科技有限公司 对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯及其制备方法、泰诺福韦的杂质及其制备方法
CN109867696A (zh) * 2017-12-04 2019-06-11 国药集团国瑞药业有限公司 一种替诺福韦二吡呋酯三聚体化合物、其制备方法及应用
CN110372750A (zh) * 2019-07-12 2019-10-25 苏利制药科技江阴有限公司 一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法
CN111018914A (zh) * 2019-12-16 2020-04-17 株洲千金药业股份有限公司 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230934A (zh) * 2013-06-08 2014-12-24 上海医药工业研究院 一种化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230934A (zh) * 2013-06-08 2014-12-24 上海医药工业研究院 一种化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTA E. M？ ULLER ET AL.: "Structure-Activity Relationships of Adenine and Deazaadenine Derivatives as Ligands for Adenine Receptors, a New Purinergic Receptor Family", 《J. MED. CHEM.》 *
CHRISTOPHER N. BODDY ET AL.: "Rapid, mild method for phosphonate diester hydrolysis: development of a one-pot synthesis of tenofovir disoproxil fumarate from tenofovir diethyl ester", 《TETRAHEDRON》 *
H. CHAPMAN ET AL.: "PRACTICAL SYNTHESIS, SEPARATION, AND STEREOCHEMICAL ASSIGNMENT OF THE PMPA PRO-DRUG GS-7340", 《NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS》 *
R. W. TURNER ET AL.: "The reaction of Adenine with Epichlorohydrin", 《JOURNAL OF HETERROCYCLIC CHEMISTRY》 *
吴燕等: "富马酸泰诺福韦酯的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107936059A (zh) * 2017-11-14 2018-04-20 中国药科大学 一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法
CN109867696A (zh) * 2017-12-04 2019-06-11 国药集团国瑞药业有限公司 一种替诺福韦二吡呋酯三聚体化合物、其制备方法及应用
CN108101942A (zh) * 2017-12-26 2018-06-01 深圳科兴生物工程有限公司 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺生产中潜在杂质的合成方法
CN108101942B (zh) * 2017-12-26 2020-12-04 深圳科兴药业有限公司 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺生产中潜在杂质的合成方法
CN109627262A (zh) * 2018-12-24 2019-04-16 黄石福尔泰医药科技有限公司 对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯及其制备方法、泰诺福韦的杂质及其制备方法
CN110372750A (zh) * 2019-07-12 2019-10-25 苏利制药科技江阴有限公司 一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法
CN110372750B (zh) * 2019-07-12 2021-12-24 苏利制药科技江阴有限公司 一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法
CN111018914A (zh) * 2019-12-16 2020-04-17 株洲千金药业股份有限公司 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105294761A (zh) 富马酸替诺福韦酯或替诺福韦杂质及其制备方法
US8759515B2 (en) Process for the preparation of tenofovir disoproxil fumarate
CN104725423A (zh) 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法
CN104327119A (zh) 磷酸泰地唑胺的制备方法
CN106699814A (zh) 一种阿德福韦酯结晶物的制备方法
CN102395591B (zh) 一种合成普拉格雷的方法
CN102952088B (zh) 右丙亚胺的制备方法
KR101677433B1 (ko) 이온 교환수지를 이용한 개선된 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 합성방법 및 이를 이용한 구강 붕해 필름(odf)제형의 제조방법
KR930011283B1 (ko) 3'-아지도-3'-디옥시디미딘 및 그 유사화합물의 합성방법
CN104387421A (zh) 阿德福韦酯一水合物及其制备方法
CN104788429B (zh) 一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法
WO2012041015A1 (zh) 一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法
CN105646327A (zh) 2-全氟烷基吲哚衍生物及其合成方法
CN115697968B (zh) (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法
CN114262278A (zh) 一种制备磷酸奥司他韦的方法
CN105130972B (zh) 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法
EP3986400B1 (en) Processes and intermediates for producing diazaspiro lactam compounds
CN105273001A (zh) 一种合成磷脂酰甘油单钠盐的方法
WO2021020998A1 (ru) Способ получения роксадустата
CN112920186A (zh) 一种托法替布杂质的制备方法
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法
DK2066624T3 (en) IMPROVED PROCEDURE FOR PREPARING 9-CIS-RETINIC ACID
CN101575349A (zh) 一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法
CN111116655B (zh) 一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法
CN104650143B (zh) 制备福沙匹坦二甲葡胺中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20191111

Address after: 310016 2-4 / F, building 2, Heke technology center, No. 500, QiaoXin Road, Xiasha street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Zhejiang Province

Applicant after: Ruibo (Hangzhou) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 5 Building 4, building 88, 310051 Jiangling Road, Binjiang District, Zhejiang, Hangzhou

Applicant before: ZHEJIANG JIUZHOU PHARMA SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160203