CN101575349A - 一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法 - Google Patents
一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法,是以丙泊酚为原料,在碱性条件下通过与磷酸化试剂反应得到磷酰氯中间体,经水解得到丙泊酚磷酸酯;再经碱化成盐,旋干溶剂即可得到粗品,粗品经过重结晶纯化得到丙泊酚磷酸酯二钠盐。本发明方法操作简便、原料易得、成本低、收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域,特别涉及一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法。
背景技术
丙泊酚(Propofol,结构式1,又名普鲁泊福或得普利麻,化学名为2,6-二异丙基苯酚)是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速、作用时间短、苏醒迅速完全、不良反应少、不留后遗症、适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)、剂量易于掌握等优良特性。但由于丙泊酚是脂溶性化合物,难溶于水,因而其药代动力学性质不佳。目前主要采用脂肪乳剂的制剂形式进行静脉给药,这种脂肪乳剂有一定的副作用,如注射痛、脂质代谢紊乱及高血脂症、消化系统不良及易感染等。
式(1) 式(2)
丙泊酚磷酸酯二钠盐(结构式2,Propofol Phosphate Disodium Salt,化学名为2,6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸酯二钠盐)是一种磷酸酯化前体药物(Anesth Analg 2002;95:1285-1292)。其设计方法是利用药物分子中的游离羟基,将其进行磷酸酯化,得到母体药物分子的磷酸酯化及其盐的衍生物,以改善母体药物的水溶性及药代动力学性质、提高成药性。这种磷酸酯化前体药物只提高母体化合物的水溶性,改善其药代动力学性质,不改变母体化合物的药理性质、不引入毒性药效团,且由于生物体内广泛存在磷酸酯结构单元(如磷酸化的蛋白质和腺苷等)及水解这种结构单元的酶,所以这种磷酸酯化方法从某种意义上看是内源性的。因此,丙泊酚磷酸酯二钠盐既可以克服丙泊酚水溶性太低的弊端,又可以同时保持丙泊酚的生理活性。
关于2,6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸酯二钠盐的制备方法,Hendler等在美国专利US 6254853 B1中进行了描述:在氮气保护、-30℃条件下,向丙泊酚的乙醚溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液,然后在-30℃条件下逐滴加入三氯氧磷的乙醚溶液,室温下加水搅拌反应,再滴加氢氧化钠和正己烷,然后洗涤、酸化、萃取水相,用甲醇溶解、氢氧化钠碱化油状不溶物,最后用乙腈提纯得到产物。在反应过程中,需要用氮气保护且需保持低温;采用的碱为正丁基锂的己烷溶液,价格昂贵且难于制备和保存,还具有一定的危险性;反应溶剂为乙醚溶液,乙醚沸点低且易燃易挥发;乙腈作为提纯用试剂存在成本高、毒性大等缺点;操作步骤繁琐,收率仅为65%,难以规模化制备。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点,提供一种环境友好、成本低、工艺简单、收率高的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法,包括下述步骤:
(1)在碱性条件和有机溶剂中,于0~50℃下,丙泊酚与磷酸化试剂即三氯氧磷反应2~10小时后,得到丙泊酚磷酰氯中间体(结构式3);
(2)所述丙泊酚磷酰氯中间体在0~50℃下直接加酸进行水解,反应1~4小时后,分液,用水萃洗有机层,然后旋干有机层,得到丙泊酚磷酸酯(结构式4);
(3)所述丙泊酚磷酸酯在0~60℃下,加有机溶剂溶解,加入氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠溶液反应1~4小时,旋干有机溶剂,所得固体粗产物经重结晶,最后得到丙泊酚磷酸酯二钠盐。
式(3) 式(4)
上述合成步骤如下:
步骤1中,所述碱性条件采用的碱为三乙胺或二乙胺或吡啶,优选三乙胺。所述丙泊酚与碱的摩尔比为1∶1~5,优选为1∶1.5。
步骤1中,所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷或1,2-二氯乙烷,优选二氯甲烷。
步骤1中,丙泊酚与三氯氧磷的摩尔比为1∶1~3,优选为1∶1.5。
步骤1中,温度优选为20~30℃,反应时间优选3~5小时。
步骤2中,所述酸是盐酸或磷酸或硫酸的水溶液,优选盐酸水溶液;具体的操作过程是步骤1得到的丙泊酚磷酰氯中间体未经分离直接进行酸解;反应温度优选20~30℃,反应时间优选2~3小时。
步骤3中,所述有机溶剂为甲醇或乙醇,优选乙醇;反应温度优选20~40℃,反应时间优选2~3小时;丙泊酚磷酸酯与氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠的摩尔比为1∶2~3,优选1∶2;所述重结晶是将固体粗产物用丙酮-水或乙醇-水体系进行重结晶,优选丙酮-水体系。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果:
(1)本发明的反应条件温和,操作简便,收率较现有技术明显提高,可达76%左右。
(2)采用的反应原料价格低廉,无需使用正丁基锂为反应试剂,降低了产品成本,且产品纯度高。
(3)本发明采用绿色环保的溶剂体系对产品进行重结晶纯化,无需使用价格昂贵且毒性较大的乙腈。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol),三乙胺1.52g(0.015mol),二氯甲烷10ml,于25℃下搅拌0.5小时,逐滴慢慢加入三氯氧磷2.30g(0.015mol),1小时左右滴加完毕,然后于25℃下搅拌反应3小时,得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在25℃下加盐酸水解,控制反应液始终为酸性,搅拌反应2小时,然后先用水洗涤有机层至水层基本无色,再用二氯甲烷反萃取水层,合并有机层,旋干,得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解,加入氢氧化钠(0.8g,0.02mol)的水溶液,25℃下搅拌反应2小时,然后真空旋干除去溶剂,得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物,粗产物用丙酮-水体系重结晶,最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐,产量为2.31g,产率为76.49%。
实施例2
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol),二乙胺1.09g(0.015mol),三氯甲烷10ml,于25℃下搅拌0.5小时,逐滴慢慢加入三氯氧磷2.30g(0.015mol),1小时左右滴加完毕,然后于25℃下搅拌反应3小时,得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在25℃下加磷酸水解,控制反应液始终为酸性,搅拌反应2小时,然后先用水洗涤有机层至水层基本无色,再用三氯甲烷反萃取水层,合并有机层,旋干,得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量甲醇溶解,加入碳酸氢钠(1.68g,0.02mol)的水溶液,25℃下搅拌反应2小时,然后真空旋干除去溶剂,得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物,粗产物用乙醇-水体系重结晶,最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐,产量为2.12g,产率为70.19%。
实施例3
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol),吡啶1.19g(0.015mol),1,2-二氯乙烷10ml,于25℃下搅拌0.5小时,逐滴慢慢加入三氯氧磷2.30g(0.015mol),1小时左右滴加完毕,然后于25℃下搅拌反应3小时,得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在25℃下加硫酸水解,控制反应液始终为酸性,搅拌反应2小时,然后先用水洗涤有机层至水层基本无色,再用1,2-二氯乙烷反萃取水层,合并有机层,旋干,得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解,加入碳酸钠(2.12g,0.02mol)的水溶液,25℃下搅拌反应2小时,然后真空旋干除去溶剂,得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物,粗产物用丙酮-水体系重结晶,最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐。产量为1.91g,产率为63.24%。
实施例4
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol),三乙胺1.01g(0.010mol),二氯甲烷10ml,于0℃下搅拌反应0.5小时,逐滴慢慢加入三氯氧磷1.53g(0.010mol),1小时左右滴加完毕,滴加完毕后滴液漏斗用二氯甲烷冲洗一次,0℃下继续搅拌反应10小时,得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在0℃下加盐酸水解,控制反应液始终为酸性,搅拌反应4小时,然后先用水洗涤有机层至水层基本无色,再用二氯甲烷反萃取水层,合并有机层,旋干,得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量甲醇溶解,加入碳酸氢钠(1.68g,0.02mol)的水溶液,0℃下搅拌反应4小时,然后真空旋干除去溶剂,得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物,粗产物用乙醇-水体系重结晶,最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐,产量为1.99g,产率为65.89%。
实施例5
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol),三乙胺5.05g(0.050mol),二氯甲烷10ml,于25℃下搅拌反应0.5小时,逐滴慢慢加入三氯氧磷4.59g(0.030mol),1小时左右滴加完毕,滴加完毕后滴液漏斗用二氯甲烷冲洗一次,50℃下继续搅拌反应2小时,得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在50℃下加磷酸酸解,控制反应液始终为酸性,搅拌反应1小时,然后先用水洗涤有机层至水层基本无色,再用二氯甲烷反萃取水层,合并有机层,旋干,得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将即丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解,加入碳酸氢钠(1.68g,0.02mol)的水溶液,50℃下搅拌反应1小时,然后真空旋干除去溶剂,得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物,粗产物用丙酮-水体系重结晶,最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐,产量为1.85g,产率为61.25%。
实施例6
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol),二乙胺1.46g(0.02mol),三氯甲烷10ml,于25℃下搅拌反应0.5小时,逐滴慢慢加入三氯氧磷3.06g(0.02mol),1小时左右滴加完毕,滴加完毕后滴液漏斗用三氯甲烷冲洗一次,25℃下继续搅拌反应3小时,得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在25℃下加硫酸酸解,控制反应液始终为酸性,搅拌反应2小时,然后先用水洗涤有机层至水层基本无色,再用三氯甲烷反萃取水层,合并有机层,旋干,得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解,加入氢氧化钠(0.8g,0.02mol)的水溶液,25℃下搅拌反应2小时,然后真空旋干除去溶剂,得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物,粗产物用乙醇-水重结晶,最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐,产量为1.89g,产率为62.58%。
实施例7
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol),吡啶1.58g(0.02mol),三氯甲烷10ml,于0℃下搅拌反应0.5小时,逐滴慢慢加入三氯氧磷3.06g(0.02mol),1小时左右滴加完毕,滴加完毕后滴液漏斗用三氯甲烷冲洗一次,0℃下继续搅拌反应10小时,得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在0℃下加盐酸酸解,控制反应液始终为酸性,搅拌反应4小时,然后先用水洗涤有机层至水层基本无色,再用三氯甲烷反萃取水层,合并有机层,旋干,得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解,加入碳酸钠(2.12g,0.02mol)的水溶液,0℃下搅拌反应4小时,然后真空旋干除去溶剂,得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物,粗产物用丙酮-水重结晶,最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐,产量为1.81g,产率为59.93%。
实施例8
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol),吡啶1.58g(0.02mol),1,2-二氯乙烷10ml,于50℃下搅拌反应0.5小时,逐滴慢慢加入三氯氧磷4.59g(0.03mol),1小时左右滴加完毕,滴加完毕后滴液漏斗用1,2-二氯乙烷冲洗一次,50℃下继续搅拌反应2小时,得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在50℃下加盐酸酸解,控制反应液始终为酸性,搅拌反应1小时,然后先用水洗涤有机层至水层基本无色,再用1,2-二氯乙烷反萃取水层,合并有机层,旋干,得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解,加入氢氧化钠(1.2g,0.03mol)的水溶液,50℃下搅拌反应1小时,然后真空旋干除去溶剂,得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物,粗产物用乙醇-水重结晶,最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐,产量为1.71g,产率为56.62%。
测试例1
实施例1~8制备的丙泊酚磷酸酯二钠盐(2,6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸酯二钠盐)的光谱数据如下:1H-NMR(400MHz,D2O,δ/ppm,J/Hz):1.028~1.045(d,12H,J=6.8),3.558~3.627(m,2H,J=6.8),6.963~6.983(d,1H,J=8.0)7.043~7.062(d,2H,J=7.6);IR(KBr,cm-1):3590,3423,2977,2871,2362,1664,1515,1465,1442,1384,1361,1338,1257,1189,983,902,877,773,750,678,626,592,518,474,403;FAB-MS(m/z):[M+Na]+325[M+1]+303,125。
从以上结果证明该化合物为丙泊酚磷酸酯二钠盐。
Claims (8)
1、一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法,其特征在于包括下述步骤:
(1)在碱性条件和有机溶剂中,于0~50℃下,丙泊酚与磷酸化试剂即三氯氧磷反应2~10小时后,得到丙泊酚磷酰氯中间体;
(2)所述丙泊酚磷酰氯中间体在0~50℃下直接加酸进行水解,反应1~4小时后,分液,用水萃洗有机层,然后旋干有机层,得到丙泊酚磷酸酯;
(3)所述丙泊酚磷酸酯在0~60℃下,加有机溶剂溶解,加入氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠溶液反应1~4小时,旋干有机溶剂,所得固体粗产物经重结晶,最后得到丙泊酚磷酸酯二钠盐。
2、根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法,其特征在于:步骤1中,所述碱性条件采用的碱为三乙胺或二乙胺或吡啶;所述丙泊酚与碱的摩尔比为1∶1~5。
3、根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法,其特征在于:步骤1中,所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4、根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法,其特征在于:步骤1中,丙泊酚与三氯氧磷的摩尔比为1∶1~3。
5、根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法,其特征在于:步骤2中,所述酸是盐酸或磷酸或硫酸的水溶液。
6、根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法,其特征在于:步骤3中,所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
7、根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法,其特征在于:步骤3中,丙泊酚磷酸酯与氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠的摩尔比为1∶2~3。
8、根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法,其特征在于:步骤3中,所述重结晶是将固体粗产物用丙酮-水体系或乙醇-水体系进行重结晶。
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