CN103086956B - 一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法 - Google Patents

一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法 Download PDF

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本发明公开了一种丁酸氯维地平合成重要中间体4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，包括将4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸与碱反应，生成碱金属盐，从溶剂中析出，达到除去杂质的目的。碱金属盐酸化后再与正丁酸氯甲酯反应制备丁酸氯维地平。该纯化方法优点是能通过简单易行的操作步骤有效去除“单羧酸”中间体中的杂质“二羧酸”杂质，得到高纯度、高收率的“单羧酸”。采用制得的高纯度“单羧酸”中间体可显著降低丁酸氯维地平中主要杂质的含量，简化了丁酸氯维地平的纯化工序、提高了总体收率。

Description

一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种新型抗高血压药物丁酸氯维地平（Clevidipine Butyrate）——4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法。
背景技术
高血压危重症与围术期高血压均是常见且对患者危害极大的疾病，采用静脉注射降压药对其进行治疗能够快速控制血压，从而减少各种并发症的发生。丁酸氯维地平是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道拮抗剂，同时也是美国FDA近十年来批准的首个静脉注射用抗高血压药。它起效迅速、作用时间短、易于调控、副作用少、在血液和组织中进行代谢，因而是十分理想的静脉注射用抗高血压药，是急诊室、手术室和重症监护室患者血压控制的重要选择。
涉及丁酸氯维地平原料药的合成方法主要有下列专利和文章：WO2000/31035、WO1995/12578、CN101759631A、《中国医药工业杂志》，2009,40（10），791、《中国医药工业杂志》2010，41(3),170、《中国医药工业杂志》2011，42（7），484、《现代药物与临床》2011，26（1），40、Chem.Pharm,Bull.1994,42,1579、Chem.Pharm,Bull.1993,41,1049、Chem.Pharm.Bull.1993,41,108等。大部分合成路线是由4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸与正丁酸氯甲酯反应得到丁酸氯维地平。
专利WO1995/12578报道了多条丁酸氯维地平的合成路线，其实施例介绍了从中间体Ⅱ出发通过酯化合成丁酸氯维地平的路线，专利WO1995/13066也报道了从中间体Ⅱ出发通过酯化合成丁酸氯维地平，但中间体Ⅱ的合成及其他合成路线的反应情况均未提及，所得产物都要通过制备色谱分离纯化，不适合大工业生产。
专利CN101759631A公开了一种丁酸氯维地平的合成，此法通过一锅Hantzsch反应，碱解得到中间体Ⅱ，再与正丁酸氯甲酯反应得到丁酸氯维地平，所得产物要用乙酸乙酯/石油醚多次重结晶，产率约45%，较低，不利于大工业生产。
《Drugs & Clinic》2011,26(1),43报道了对丁酸氯维地平成品的主要杂质的结构和产生的原因进行了研究的结果，指出该杂质为4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸双（1-氧代丁氧基）甲酯，由于该杂质与丁酸氯维地平结构相似，很难用精制的方法除去，这也是目前丁酸氯维地平制备中要通过制备色谱分离纯化或多次重结晶的原因所在。该文献还指出该杂质产生的原因是由于合成中间体Ⅱ时产生的副产物4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸与正丁酸氯甲酯反应所产生的，并合成出了该杂质，但对该副产物除去没有提及。
由此可见中间体4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸（以下简称：“单羧酸”中间体）是合成丁酸氯维地平的关键中间体，其质量的高低对丁酸氯维地平的制备和纯化有很大的影响，特别是其中杂质4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸（以下简称：“二羧酸”杂质）的除去尤为重要。
发明内容
在丁酸氯维地平的合成研究中，本发明人意外发现，“单羧酸”中间体与“二羧酸”杂质在成盐后溶解度有显著差异，可以利用这种差异通过简便易行的方法除去“单羧酸”中间体中的“二羧酸”杂质，从而制得高纯度的“单羧酸”中间体。采用本方法制备得到的高纯度“单羧酸”中间体用于丁酸氯维地平制备中，可大大简化后纯化过程，提高收率、降低总成本。
本发明的目的是提供一种丁酸氯维地平中间体——4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法。
具体地说明，本发明提供了一种4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，该方法包括：
1）将4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸粗品的低级烷醇溶液与碱金属的氢氧化物或者碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐反应成盐，从而析出4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的碱金属盐；
2）将析出的4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的碱金属盐溶于水，制得水溶液；
3）将所得水溶液在室温调pH值至弱酸性，使析出4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸；
4）将析出的4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸收集，干燥，得4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸。
反应过程如下路线所示：
在本发明的实施方案中，本发明提供的4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，其中，所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、或氢氧化钾；所述的碱金属碳酸盐选自碳酸钠、或碳酸钾；所述的碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠、或碳酸氢钾。
在本发明的实施方案中，本发明提供的4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，其中，步骤1）中4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸粗品的低级烷醇溶液的浓度为0.1-0.5mol/L，优选地为0.25mol/L；且
碱金属的氢氧化物或者碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐与4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸粗品的摩尔比为0.5～2.0：1，优选地为1.4～1.5：1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，其中，步骤1）中所述的低级烷醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、或正丁醇中的一种，或者两者以上的醇的混合物，或含水的低级烷醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，其中，步骤1）中所述的成盐反应温度为5℃～30℃，优选地为20-25℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，其中，步骤2）中4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的碱金属盐与水的摩尔体积比为0.05-0.1mol/L，优选地，为0.08mol/L。
在本发明的实施方案中，本发明提供的4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，其中，步骤3）中调pH值至酸性是采用酸进行调节的，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、或富马酸。
在本发明的实施方案中，本发明提供的4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，其中，步骤3）中所述的酸性为pH2-6，优选地，为pH5-6。
与现有技术相比，本发明的优点为：能通过简单易行的操作步骤有效去除“单羧酸”中间体中的杂质“二羧酸”杂质，得到高纯度、高收率的“单羧酸”。采用制得的高纯度“单羧酸”中间体可显著降低丁酸氯维地平中主要杂质的含量，简化了丁酸氯维地平的纯化工序、提高了总体收率。该方法操作简便、成本降低明显，更适合大工业生产。
附图说明
图1为实施例1制备的4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的氢谱。
图2为实施例2制备的丁酸氯维地平的HPLC图谱。
图3为对比例制备的丁酸氯维地平的HPLC图谱。
具体实施方式
用下面的实施例详细叙述本发明，但它不是对本发明的限制。
NMR的测试条件为：以DMSO-d6或CDCl3为溶剂、TMS为内标测试；测试仪器为AVANCE DRX500M核磁共振谱仪。
HPLC测试条件为：以C18硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇/乙腈/水（40:40:20）洗脱；检测波长为246nm。
实施例1：4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸（Ⅱ）的纯化
三口烧瓶中，加入4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸粗品（按照与参考文献Chinese journal ofpharmaceuticals2011,42（7）：484-486相同的方法制备，其中二羧酸杂质5.4%。）94g（0.264mol），1050ml异丙醇，冰水冷却，滴加37.5g40%（0.375mol）氢氧化钠溶液，控温20℃以下，加毕后，室温搅拌过夜，过滤，所得固体溶于3L水中，活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸中和至PH5～6，过滤，水洗，干燥，得84.5g淡黄色固体，产率90%。HPLC：（99.3%、二羧酸杂质0.41%）。1H NMR(DMSO-d6，ppm):δ=11.57（s，1H）,8.78(s,1H)，7.34-7.12(m，3H)，5.25（s，1H），3.44（s，3H）、2.18（s，3H）、2.17（s，3H），见图1。
实施例2：丁酸氯维地平（Ⅰ）的合成
三口烧瓶中，加入实施例1中纯化的4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸35.6g（0.1mol）、碳酸氢钾20g（0.2mol）、DMF500ml，搅拌下加入正丁酸氯甲酯20.5g（0.15mol），再于60℃反应12小时，冷却至室温，加入到3L水中，用CH2Cl2（1L×3）萃取，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，用异丙醇精制，得白色固体40.5g，产率89%。
m.p.：136.5℃～138.2℃。HPLC:99.7%、主要杂质（即最大杂质）0.18%，见图2。
1H NMR(CDCl3，ppm):δ=7.01~7.27(m,3H)，6.29(s,1H)，5.73(d,1H)，
5.68(d,1H)，5.39(s,1H)，3.48(s,1H)，2.19~2.25(m,8H)，1.55(m,2H)，0.83(t,3H)。
对比例：
步骤1：4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的合成
按照与参考文献Chinese journal of pharmaceuticals 2011,42（7）：484-486相同的方法制备，其中二羧酸杂质5.4%。
步骤2：丁酸氯维地平的合成
三口烧瓶中，加入步骤1合成的4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸35.6g（0.1mol）、碳酸氢钾20g（0.2mol）、DMF500ml，搅拌下加入正丁酸氯甲酯20.5g（0.15mol），再于60℃反应12小时，冷却至室温，加入到3L水中，用CH2Cl2（1L*3）萃取，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，用异丙醇精制，得白色固体39.8g，产率89%。
所得丁酸氯维地平的HPLC图谱见图3。测试结果表明，氯维地平保留时间tR为16.3min，面积百分比为99.57%；在0.8tR处杂质峰面积达0.24%、超过了质量标准规定的限度（丁酸氯维地平的标准规定，按面积归一化法计算，单一有关物质不得大于0.2%）。
有关物质含量不符合药用标准，进一步以异丙醇精制后有关物质合格，精制收率85%。

Claims (1)

1.一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，该方法为：
三口烧瓶中，加入4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸粗品94g，1050ml异丙醇，冰水冷却，滴加37.5g40％氢氧化钠溶液，控温20℃以下，加毕后，室温搅拌过夜；过滤，所得固体溶于3L水中，活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸中和至PH5～6，过滤，水洗，干燥，得淡黄色固体。
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