CN103613568A - 一种萘托酮及其类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种反应条件简单，后处理简单，产率高，生产成本低的萘托酮及其类似物的制备方法，即在碱存在下，通式(I)所示化合物与通式(II)或(III)所示化合物以多氟醇为溶剂于室温发生反应制备通式(IV)或(V)所示的化合物，其化学反应式如下：其中R为H、C1～C4的烷基、氯或溴，R’为H或C1～C4的烷基，X为氯或溴，所述多氟醇为三氟乙醇或六氟异丙醇，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三氟乙醇钠或三乙胺。

Description

一种萘托酮及其类似物的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法，具体涉及萘托酮及其类似物的制备方法。 
背景技术
萘托酮(Naphthonone)是一种镇咳药。文献Helvetica Chimica Acta1929，12(1)，3-16报道利用2-氯环己酮与2-萘酚反应，成功合成出了萘托酮。美国专利2882201A.公开萘托酮具有很好的镇咳药效，就其化学结构而言，实际上萘托酮的核磁碳谱中并没有羰基碳的峰，分子内的羰基与羟基相互反应，以半缩酮异构体形式存在，属于巴西烷(Brazan)类物质的四环结构(如下式中结构Va所示)，英文化学名为7a，8，9，10，11，1la-hexahydronaphtho[2，1-b]benzofuran-7a-ol。The Journal of Organic Chemistry1966，31(8)，2646-2648报道，通过化学衍生的方法证实了该半缩酮异构体结构。 
萘托酮是一种有效的镇静止咳药，有一定的催眠效果，主要治疗因上呼吸道刺激而产生的咳嗽，尤其适合于辅助治疗因某些严重肺病产生的咳嗽，如支气管炎、肺硬化、肺气肿等。该药具有很好的安全范围：致死量测试，小鼠单剂口服4克／千克都未见不良反应；累积毒性测试，小鼠连续正常给药13个月未见不良反应；成瘾性测试，病人在连续服药1-6周后停止给药未见任何不良反应。同时萘托酮的醚类、脂类衍生物都具有一定的镇静止咳效果。萘托酮及其类似物具有较大的潜在应用价值，其制备方法也受到药物研究工作者和化学工作者的关注。 
Figure BSA0000098947220000011
目前制备萘托酮的方法主要是文献Helvetica Chimica Acta1929，12(1)，3-16]所报道的方法，即：用二氧六环或二甲苯等弱极性分子作溶剂，以碳酸钾为碱，将萘酚与2-氯环 己酮混合回流制备。该方法最大的缺点是在该反应条件下生成大量酚醚副产物导致产率低，因此所得萘托酮产物最多只有50％左右的产率。且该反应需要回流加热，后处理麻烦。 
Figure BSA0000098947220000021
目前萘托酮的类似物主要是通过交叉氧化偶联的方法合成制备，例如文献Organic Letters2012，14(13)，3324-3327，报道了利用三氯化铁作催化剂，邻二氮菲为添加剂，二叔丁基过氧化物为氧化剂，将酚和β-酮酯交叉偶联。该方法实现了部分底物的高产率，但缺点是多数反应产率偏低，副产物多，分离困难，且反应条件复杂，成本高。 
Figure BSA0000098947220000022
发明内容
为解决目前萘托酮及其类似物制备的反应条件复杂，产率偏低，副产物多，分离困难，后处理麻烦，生产成本高等问题，本发明提供一种反应条件简单，产率高，后处理简单，生产成本低的萘托酮及其类似物的制备方法。 
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下： 
本发明所要制备的萘托酮及其类似物的结构式如式(IV)和(V)所示： 
Figure BSA0000098947220000023
一种萘托酮及其类似物的制备方法：在碱存在下，通式(I)所示化合物与通式(II)或(III)所示化合物以多氟醇为溶剂于室温发生反应制备通式(IV)或(V)所示化合物，其化学反应式如下： 
Figure BSA0000098947220000031
其中R为H、C1～C4的烷基、氯或溴，R’为H或C1～C4的烷基，X为氯或溴，所述多氟醇为三氟乙醇(TFE)或六氟异丙醇(HFIP)，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三氟乙醇钠或三乙胺。 
优选地，所述烷基为甲基。 
优选地，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。 
优选地，其中R为H、甲基、氯或溴，R’为H或甲基，X为氯或溴，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。 
更优地，其中，R为H或溴，R’为H或甲基，X为氯，所述碱为碳酸钠。 
其中，所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为(1～3)：1：(1～2)，室温反应的时间为8～24小时；更优地，所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为1.5：1：1.1，室温反应的时间为8～12小时。 
所述萘托酮及其类似物的制备方法，其具体步骤如下：将所述碱、通式(I)所示化合物在所述多氟醇中均匀混合得到混合液，再在所述混合液中滴加通式(II)或(III)所示化合物 的所述多氟醇溶液，在室温搅拌下反应8～24小时，反应结束后经处理所得粗品再进行重结晶或硅胶柱层析分离得到通式(IV)或(V)所示化合物。 
所述萘托酮及其类似物的制备方法，其具体步骤如下：所述碱、通式(I)所示化合物在所述多氟醇中均匀混合得到混合液，再在所述混合液中滴加通式(II)或(III)所示化合物的所述多氟醇溶液，在室温搅拌下反应8～24小时，反应结束后经处理得到固体粗产品，再经乙醇重结晶或硅胶柱层析分离得到通式(IV)或(V)所示的化合物，其中所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为(1～3)：1：(1～2)，所述硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。 
所述萘托酮及其类似物的制备方法，其中所述反应时间为8～12小时；所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为1.5：1：1.1，所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为(1～10)：1。 
通式(II)或(III)所示化合物在强极性溶剂多氟醇的作用下与通式(I)所示化合物发生反应，取代优先发生在酚羟基的邻位，制备得到通式(IV)或(V)所示化合物，其产率几乎都超过90％。通过核磁监测反应，只有微量(低于1％)的酚醚产物。 
与现有的萘托酮及其类似物的合成方法相比，本发明所述制备方法具有如下几个优点： 
1)本发明的方法制备的所述萘托酮及其类似物的产率高，几乎都大于90％(高达95％)。 
2)本发明所述制备方法，反应条件温和，操作简单，可在室温反应，无需加热，能耗低，生产成本低。 
3)本发明所述制备方法中溶剂可以反复回收利用，进一步降低了生产成本。 
4)本发明所述制备方法，反应副产物少，后处理简单，粗产品的纯化只需用乙醇重结晶就能得到高纯度的萘托酮及其类似物。 
综上可见，本发明所述制备方法，反应条件温和，操作简单，溶剂可以反复回收利用，后处理简单，产率高，大大节约了生产成本，是一种有利于工业化大规模生产的绿色高效的制备方法。 
具体实施方式
实施例1：2-萘酚与2-氯环己酮反应生成萘托酮 
Figure BSA0000098947220000051
于500mL圆底烧瓶中分别加入碳酸钠(0.15mol)、2-萘酚(0.1mol)和150mL三氟乙醇溶剂，然后将2-氯环己酮(0.11mol)溶于50mL三氟乙醇溶剂，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入圆底烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌12h。TCL监测反应结束后，先过滤除去无机盐。滤液减压蒸馏回收三氟乙醇溶剂，得到灰白色固体粗产品。进一步纯化用乙醇重结晶得到无色结晶状化合物(Va)即萘托酮(0.091mol)，产率91％。萘托酮：Mp：136-137℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J=8.3Hz，1H)，7.69(t，J=9.2Hz，2H)，7.45(ddd，J=8.2，6.9，1.2Hz，1H)，7.31(ddd，J=8.1，6.8，1.1Hz，1H)，7.17(d，J=8.7Hz，1H)，3.41(dd，J=10.2，6.8Hz，1H)，3.26(d，J=3.1Hz，1H)，2.46-2.27(m，2H)，1.90(ddd，J=14.1，12.3，5.2Hz，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.64-1.28(m，4H)，1.15(dddd，J=14.0，12.0，10.3，3.9Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.23，130.61，129.91，129.04，126.72，124.64，123.18，122.79，113.05，109.78，46.62，33.37，30.86，21.79，21.76；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd for C16H17O2(M+1)+：241.1229，Found：241.1233. 
实施例2：2-萘酚与2-溴环己酮反应生成萘托酮 
于500mL圆底烧瓶中分别加入三乙胺(0.2mol)、2-萘酚(0.1mol)和150mL六氟异丙醇溶剂，然后将2-溴环己酮(0.15mol)溶于50mL六氟异丙醇溶剂，通过恒压滴液漏斗缓慢滴 入圆底烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌8h。TCL监测反应结束后，减压蒸馏得到固体混合物，然后加水溶解，用二氯甲烷萃取。萃取液减压蒸馏得初产品，进一步纯化用乙醇重结晶得无色结晶状化合物(Va)即萘托酮(0.090mol)，产率90％。 
实施例3：2-萘酚与2-氯-6-甲基环己酮反应生成化合物(Vb) 
Figure BSA0000098947220000061
于500mL圆底烧瓶中分别加入碳酸钾(0.15mol)、2-萘酚(0.1mol)和150mL六氟异丙醇溶剂，然后将2-氯-6-甲基环己酮(0.15mol)溶于50mL六氟异丙醇溶剂，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入圆底烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌8h。TCL监测反应结束后，先过滤除去无机盐。滤液减压蒸馏回收六氟异丙醇溶剂，得到棕色固体粗产品，再以石油醚和乙酸乙酯(体积比为1：1)的混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离纯化得到化合物(Vb)(0.089mol)，产率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J=8.2Hz，1H)，7.69(d，J=8.8Hz，2H)，7.48-7.40(m，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.13(d，J=8.7Hz，1H)，3.48(dd，J=12.0，5.5Hz，1H)，2.93(s，1H)，2.36-2.20(m，2H)，1.74-1.61(m，3H)，1.55-1.49(m，1H)，1.48-1.33(m，1H)，1.17(dd，J=16.1，4.6Hz，3H). 13C NMR(101MHz，CDCl3)δ154.59，130.79，129.71，129.16，128.99，126.59，122.92，122.55，122.48，112.63，112.28，47.78，34.19，26.70，26.55，18.72，14.31.HRMS(ESI)calcd for C17H19O2(M+1)+：255.1385，Found：255.1380。 
实施例4：3-甲基-2-萘酚与2-氯环己酮反应生成化合物(Vc) 
Figure BSA0000098947220000062
于500mL圆底烧瓶中分别加入三氟醋酸钠(0.11mol)、3-甲基-2-萘酚(0.1mol)和150mL三氟乙醇溶剂，然后将2-氯环己酮(0.11mol)溶于50mL三氟乙醇溶剂，通过恒压滴液漏斗 缓慢滴入圆底烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌24h。TCL监测反应结束后，减压蒸馏得到固体混合物，然后加水溶解，用二氯甲烷萃取。萃取液减压蒸馏得粗产品，进一步纯化用乙醇重结晶，得到化合物(Vc)(0.091mol)，产率91％。 
实施例5：2-萘酚与2-氯环戊酮反应生成化合物(IVa) 
Figure BSA0000098947220000071
于500mL圆底烧瓶中分别加入碳酸钠(0.15mol)、2-萘酚(0.1mol)和150mL三氟乙醇溶剂，然后将2-氯环戊酮(0.11mol)溶于50mL三氟乙醇溶剂，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入圆底烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌12h。TCL监测反应结束后，先过滤除去无机盐。滤液减压蒸馏回收三氟乙醇溶剂，得到灰色固体粗产品，进一步纯化以石油醚和乙酸乙酯(体积比为10：1)的混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离纯化得到白色固体状化合物(IVa)(0.091mol)，产率91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J=8.2Hz，1H)，7.69(d，J=8.8Hz，1H)，7.63(d，J=8.4Hz，1H)，7.46(ddd，J=8.2，6.9，1.2Hz，1H)，7.31(ddd，J=8.1，6.9，1.1Hz，1H)，7.09(d，J=8.8Hz，1H)，3.84(dd，J=9.3，3.0Hz，1H)，3.33(s，1H)，2.49-2.19(m，2H)，2.11(ddd，J=13.0，10.9，6.4Hz，1H)，1.93(dddd，J=8.6，6.5，5.4，3.3Hz，1H)，1.81(dtd，J=9.6，6.3，3.0Hz，1H)，1.72-1.58(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ155.38，130.48，129.62，129.35，128.96，126.78，123.01，122.44，121.74，121.24，111.83，51.48，40.03，32.71，24.84；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd for C15H15O2(M+1)+：227.1072，Found：227.1069。 
实施例6：3-溴-2-萘酚与2-氯环戊酮反应生成化合物(IVb) 
Figure BSA0000098947220000072
于500mL圆底烧瓶中分别加入碳酸钠(0.15mol)、3-溴-2-萘酚(0.1mol)和150mL三氟 乙醇溶剂，然后将2-氯环戊酮(0.11mol)溶于50mL三氟乙醇溶剂，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入圆底烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌10h。TCL监测反应结束后，先过滤除去无机盐。滤液减压蒸馏回收三氟乙醇溶剂，得到淡棕色固体状的化合物，进一步纯化用乙醇重结晶得到(IVb)(0.095mol)，产率94％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.71(t，J=10.8Hz，1H)，7.60(d，J=8.3Hz，1H)，7.47(dd，J=8.1，7.1Hz，1H)，7.33(dd，J=8.1，7.0Hz，1H)，3.99-3.88(m，1H)，3.51(d，J=10.4Hz，1H)，2.52-2.35(m，2H)，2.19-2.08(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.83(ddd，J=12.7，6.4，3.5Hz，1H)，1.76-1.64(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ152.39，131.06，130.53，129.43，128.02，127.00，123.93，122.92，122.61，122.23，104.75，52.34，40.20，32.80，24.94；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd for C15H14BrO2(M+1)+：306.1745，Found：306.1740。 
实施例7：6-溴-2-萘酚与2-氯环戊酮反应生成化合物(IVc) 
Figure BSA0000098947220000081
于500mL圆底烧瓶中分别加入碳酸钠(0.15mol)、6-溴-2-萘酚(0.1mol)和150mL三氟乙醇溶剂，然后将2-氯环戊酮(0.11mol)溶于50mL三氟乙醇溶剂，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入圆底烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌24h。TCL监测反应结束后，先过滤除去无机盐。滤液减压蒸馏回收三氟乙醇溶剂，得到灰色固体状的化合物，进一步纯化用乙醇重结晶得到化合物(IVc)(0.094mol)，产率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(q，J=8.7Hz，2H)，7.08(d，J=8.8Hz，1H)，3.79(d，J=8.9Hz，1H)，3.60-3.30(brs，1H)，2.48-2.17(m，2H)，2.10(dd，J=18.1，11.9Hz，1H)，1.94-1.73(m，2H)，1.74-1.52(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ155.76，130.87，130.72，130.03，128.93，128.53，124.11，121.86，121.58，116.51，112.87，51.38，40.07，32.78，24.87；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd for C15H14BrO2(M+1)+：306.1745，Found：306.1744。 
实施例8：7-溴-2-萘酚与2-氯环戊酮反应生成化合物(IVd) 
Figure BSA0000098947220000091
于500mL圆底烧瓶中分别加入碳酸钠(0.15mol)、7-溴-2-萘酚(0.1mol)和150mL三氟乙醇溶剂，然后将2-氯环戊酮(0.11mol)溶于50mL三氟乙醇溶剂，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入圆底烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌24h。TCL监测反应结束后，先过滤除去无机盐。滤液减压蒸馏回收三氟乙醇溶剂，得到白色固体状，进一步纯化用乙醇重结晶得到化合物(IVd)(0.094mol)产率93％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.65(dd，J=8.6，3.6Hz，2H)，7.37(dd，J=8.7，1.8Hz，1H)，7.07(dd，J=8.7，3.4Hz，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.50-3.40(brs，1H)，2.49-2.34(m，1H)，2.34-2.20(m，1H)，2.19-2.04(m，1H)，1.94-1.72(m，2H)，1.64(dq，J=10.6，6.3Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ156.09，131.62，130.61，129.39，127.93，126.38，124.57，122.02，121.22，120.68，112.18，51.13，40.02，32.70，24.80；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd for C15H14BrO2(M+1)+：306.1745，Found：306.1742。 
实施例9：7-氯-2-萘酚与2-氯环戊酮反应生成化合物(IVe) 
Figure BSA0000098947220000092
于500mL圆底烧瓶中分别加入碳酸钠(0.3mol)、7-氯-2-萘酚(0.1mol)和150mL六氟异丙醇溶剂，然后将2-氯环戊酮(0.2mol)溶于50mL六氟异丙醇溶剂，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入圆底烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌24h。TCL监测反应结束后，先过滤除去无机盐。滤液减压蒸馏回收六氟异丙醇溶剂，得到淡棕色固体状的化合物，进一步纯化用乙醇重结晶得到化合物(IVe)(0.093mol)，产率93％。 

Claims (10)

1.一种萘托酮及其类似物的制备方法，其特征在于：在碱存在下，通式(I)所示化合物与通式(II)或(III)所示化合物以多氟醇为溶剂于室温发生反应制备通式(IV)或(V)所示的化合物，其化学反应式如下： 
Figure FSA0000098947210000011
其中R为H、C1～C4的烷基、氯或溴，R’为H或C1～C4的烷基，X为氯或溴，所述多氟醇为三氟乙醇或六氟异丙醇，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三氟乙醇钠、三乙胺或四氢吡咯。 
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述烷基为甲基。 
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。 
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中R为H、甲基、氯或溴，R’为H或甲基，X为氯或溴，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。 
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，R为H或溴，R’为H或甲基，X为氯，所述碱为碳酸钠。 
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为(1～3)：1：(1～2)，室温反应的时间为8～24小时。 
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或 (III)所示化合物的摩尔比为1.5：1：1.1，室温反应的时间为8～12小时。 
8.根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其具体步骤如下：将所述碱、通式(I)所示化合物在所述多氟醇中均匀混合得到混合液，再在所述混合液中滴加通式(II)或(III)所示化合物的所述多氟醇溶液，在室温搅拌下反应8～24小时，反应结束后经处理所得粗品再进行重结晶或硅胶柱层析分离得到通式(IV)或(V)所示化合物。 
9.根据权利要求8所述的制备方法，其具体步骤如下：所述碱、通式(I)所示化合物在所述多氟醇中均匀混合得到混合液，再在所述混合液中滴加通式(II)或(III)所示化合物的所述多氟醇溶液，在室温搅拌下反应8～24小时，反应结束后经处理得到固体粗产品，再经乙醇重结晶或硅胶柱层析分离得到通式(IV)或(V)所示的化合物，其中所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为(1～3)：1：(1～2)，所述硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。 
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述反应时间为8～12小时；所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为1.5：1：1.1，所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为(1～10)：1。 
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