CN101205211B - 一种盐酸帕罗西汀重要中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物((-)-反式-3-羟甲基-4-(4＇-氟苯基)-N-甲基吡啶)的适合工业化生产的制备方法，该化合物是制备抗抑郁症药物盐酸帕罗西汀的重要中间体。

Description

一种盐酸帕罗西汀重要中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及(-)-反式-3-羟甲基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基吡啶的适合工业化生产的制备方法，该类化合物可以用来制备抗各种抑郁症的药物盐酸帕罗西汀。
背景技术
盐酸帕罗西汀是强力、高度选择性的5-HT再摄取抑制剂。适应症是各种类型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症。按照世界卫生组织估计全世界约有5亿人正患有各种各样的精神疾病，按现代化的进程，抑郁症的重要性还将继续增加，估计在25年后，将占疾病总负担的10％左右，从某种意义上说，抑郁症是跨世纪的挑战，将会成为21世纪人类的主要杀手。而在抑郁症的治疗方面的药物选择性5-羟色胺回收抑郁剂(SSRI)的疗效肯定，副反应少，受到医生与病人的欢迎。因此开发盐酸帕罗西汀将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式如下式所示：
Figure S061G5393720061228D000011
盐酸帕罗西汀
式(I)所示化合物为合成盐酸帕罗西汀的重要中间体。专利EP0223334中报道了合成化合物(I)的常规方法，如下式所示：
Figure S061G5393720061228D000021
该方法中所用的溶剂为丙酮，所需的量为式(II)化合物的投料量的20倍左右，需要的式(III)化合物的量为式(II)化合物摩尔量的1.7倍，得到的式(IV)化合物的收率为40-45％，中和后得到的式(I)化合物的总收率为34％-40％。此工艺所使用的溶剂量大，收率较低，而且所用的式(III)化合物的价格较昂贵，投料比例较高就导致成本相对提高，不适合工业化生产。
WO0129032(核心专利)中报道了将上述反应的溶剂改为式(II)化合物与甲苯的混合溶剂(1：7.5)滴加于式(III)化合物与丙酮的混合溶液中，反应生成式(IV)化合物，收率为45％。所用的式(III)化合物的投料为式(II)化合物的摩尔量的1.3倍。中和水解后得到的式(I)化合物的总收率为40％。
Figure S061G5393720061228D000022
该方法文献报道的收率为40％，而实际操作重复的收率仅为30％左右，而且本工艺所用的溶剂甲苯的毒性较大，所有溶剂的量也是式(II)化合物的15倍。成本的工艺比较不合理，不适合工业生产体系。
基于盐酸帕罗西汀的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率且可控性强、适合工业化生产的合成式(I)化合物的有效方法是势在必行的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强、适合工业化生产的盐酸帕罗西汀重要中间体的制备方法。
本发明提供合式(I)所示化合物的制备方法。
Figure S061G5393720061228D000031
该方法的特征为：将式(II)化合物溶于有机溶剂中，加热回流的条件下，将其滴加到式(III)化合物与有机溶剂的混合溶液中成盐。然后所得的式(IV)化合物在碱条件下处理，经纯化得到式(I)化合物。
Figure S061G5393720061228D000032
Figure S061G5393720061228D000041
本发明还进一步提供了制备式(I)化合物的方法，其中所使用的溶剂为醇类溶剂，如甲醇、乙醇等。优选为甲醇。
本发明还进一步提供了制备式(I)化合物的方法，其中所使用醇类溶剂的量为式(II)化合物投料量的3-5倍(M/V)。优选为3.5倍。
本发明还进一步提供了制备式(I)化合物的方法，其中式(III)化合物的量为式(II)化合物摩尔量的1.0～1.2倍。优选为1.1倍。
本发明的特征是，各步反应的收率较高，可控性强，产品的成本较低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
依次向10L的三口烧瓶中加入2493g二对甲苯甲酰基-L-酒石酸，2166ml无水甲醇，搅拌加热至固体全溶。控温在回流状态下，开始向体系缓慢滴加1083g式(II)化合物与1624ml无水甲醇的混合溶液。滴加时间为2小时。滴加完毕，控温在回流状态下反应2小时。停止加热，自然冷却析晶2小时后，将体系温度降至-10℃-0℃搅拌析晶2小时。抽滤，滤饼于鼓风干燥箱中40℃下干燥6小时，得到1399.8g白色固体(式IV化合物)，收率为47％。
实施例2
搅拌下依次向10L的三口烧瓶中加入上述得到的式IV化合物1399g、二氯甲烷3000ml和2100ml蒸馏水。向其中加入15％的氢氧化钠溶液调PH值至13～14，搅拌30分钟，静置分液。水相用1250ml的二氯甲烷萃取，合并有机相。用2×4000ml的5％的氢氧化钠溶液洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压蒸去溶剂，残留物中加入1250ml石油醚，搅拌打浆析晶1小时。抽滤，滤饼于减压真空箱中40℃下干燥4小时。得到白色固体435.2g，总收率为40.2％。
实施例3
依次向10L的三口烧瓶中加入2600g二对甲苯甲酰基-L-酒石酸，2200ml无水乙醇，搅拌加热至固体全溶。控温在回流状态下，开始向体系缓慢滴加1083g式(II)化合物与1600ml无水甲醇的混合溶液。滴加时间为2小时。滴加完毕，控温在回流状态下反应2小时。停止加热，自然冷却析晶2小时后，将体系温度降至-10℃-0℃搅拌析晶2小时。抽滤，滤饼于鼓风干燥箱中40℃下干燥6小时，得到1380g白色固体(式IV化合物)。按照实施例2中的方法解盐得到式(I)化合物448g，产率为41.3％。

Claims (5)

1.制备式(I)化合物的方法：
该方法的特征为：将式(II)化合物溶于甲醇中，加热回流的条件下，将其滴加到式(III)化合物和甲醇的混合溶液中成盐，然后所得的式(IV)化合物在碱性条件下处理，经纯化得到式(I)化合物
Figure FSB00000555254200012
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中所使用甲醇的量为式(II)化合物投料量的3-5倍。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中所使用甲醇的量为式(II)化合物投料量的3.5倍。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中式(III)化合物的为式(II)化合物摩尔量的1.0～1.2倍。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其中式(III)化合物的量为式(II)化合物摩尔量的优选为1.1倍。
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修文华等.盐酸帕罗西汀的合成.中国新药杂志15 11.2006,15(11),886-888.
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