CN101137638A - 取代的氨基烷基-与酰氨基烷基-苯并吡喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的下列通式(I)的氨基烷基－与酰氨基烷基－苯并吡喃衍生物，其中：基团是6或7位取代基，其中：R是单－或二－环(C6－C10)芳基或者单－或二－环(5－10)元杂芳基基团，所述基团环可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1－C5)直链或支链烷基、(C1－C5)直链或支链烷氧基、羟基、卤代基和三氟甲基；m是零或者整数1至3；n、p、R1和R2如说明书所示，R3和R4都是氢或者一起代表氧原子，和其药学上可接受的盐。这些化合物有作为选择性和可逆性MAO－B抑制剂的体外和体内活性，可用作预防和治疗CNS变性疾患的药品。

Description

取代的氨基烷基-与酰氨基烷基-苯并吡喃衍生物
本发明涉及新颖的下列通式(I)的氨基烷基-与酰氨基烷基-苯并吡喃衍生物
Figure A20068000800300111
其中：
基团
Figure A20068000800300112
是6或7位取代基，其中：
R是单-或二-环(C6-C10)芳基基团或者单-或二-环(5-10)元杂芳基基团，所述基团可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、羟基、卤代基和三氟甲基；
m是零或者整数1至3；
R1和R2各自独立地代表：
氢；
可选被苯基取代的(C1-C5)直链或支链烷基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
被氨基取代的(C2-C5)直链或支链烷基；
苯基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
氨基、(C1-C5)直链或支链烷基-或二烷基-氨基；
或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至7元杂环，可选地含有一个或两个另外选自O、S和NR5的杂原子或基团，其中R5是氢或者(C1-C5)直链或支链烷基；
n是整数1至3；
p是零或1；
R3和R4都是氢，或者一起代表氧原子；
虚线表示无或者另外的价键；
其条件是：
(i)若R、m、n、p、R3、R4和虚线同上，并且R1和R2之一代表氨基或者(C1-C5)直链或支链烷基氨基，则另一个代表氢或者(C1-C5)直链或支链烷基；
(ii)若m和虚线同上，n是1，p是零，R是单-或二-环(C6-C10)芳基基团，可选地如上所示被取代，R3和R4都是氢，并且R1和R2之一是氢或者(C1-C5)直链或支链烷基，则另一个不可以是被苯基取代的(C2-C5)直链或支链烷基，其中该苯基可以可选地被一个或两个如上所定义的取代基取代；
(iii)若m是整数1至3，n、p如上所定义，虚线表示另外的价键；并且
R1和R2各自独立地代表：
氢；
可选被苯基取代的(C1-C5)直链或支链烷基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
被氨基取代的(C2-C5)直链或支链烷基；
苯基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
或者若p是零，R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，可选地含有一个另外选自O、S和NR5的杂原子或基团，其中R5是氢或者(C1-C5)直链或支链烷基；并且
R3和R4一起代表氧原子；并且
是7位取代基；
则R不能代表未取代的单-或二-环(C6-C10)芳基基团；
如果情况允许的其单一旋光异构体或混合物，和其药学上可接受的盐和前体药物。
本发明包括制备式(I)化合物的方法和含有它们的药物制剂，该制剂作为药品用于预防和治疗CNS变性疾患，它们有作为选择性可逆性MAO-B抑制剂的体外和体内活性。
发明背景
化学背景
本说明书和权利要求书所针对的术语“苯并吡喃衍生物”包括苯并二氢吡喃和2H-苯并吡喃化合物以及相应的2-氧代衍生物，也就是苯并二氢吡喃-2-酮和2H-苯并吡喃-2-酮(香豆素)衍生物。
US5,554,611(相当于EP0655242A)公开了香豆素衍生物，用于控制和预防由NO水平升高引起的疾患，特别是病理性血压降低，其发生与脓毒性或出血性休克有关，与使用细胞因子的肿瘤疗法有关，或者与肝硬化有关；炎性疾病，例如类风湿性关节炎和特别是溃疡性结肠炎；胰岛素-依赖性糖尿病；移植排斥反应；动脉硬化；局部缺血后组织损伤；再灌注损伤；柯萨奇病毒感染后心肌炎；心肌病；各种形式的神经炎；脑脊髓炎；病毒性神经变性疾病；阿尔茨海默氏病；痛觉过敏；癫痫；偏头痛；急性肾衰竭和肾小球性肾炎；胃与子宫/胎盘球体与精子运动性的治疗。
US5,227,392(相当于EP0363796A)和US5,100,914公开了具有MAO-B抑制活性的香豆素衍生物，其中吡喃环上的取代基不含有酰胺基或氨基。
M.D.Ennis等在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1993，3，1131-1136中描述了对5-HT1A或D-2受体有活性的4-氨基甲基-苯并二氢吡喃衍生物的制备，其中苯环携带甲氧基取代基。
US4,977,166公开了具有抗心律失常和抗纤颤性质的苯并吡喃衍生物，其中可以位于苯环上的烷氧基基团不被芳族单-或二-环(C6-C10)芳基基团或者单-或二-环(5-10)元杂芳基基团取代。
WO89/06534公开了有α-2肾上腺素能拮抗剂活性的苯并二氢吡喃和苯并二氢噻喃化合物，其中苯环上的取代基不含有单-或二-环(C6-C10)芳基基团或者单-或二-环(5-10)元杂芳基基团。
US4,659,737公开了具有抗高血压活性的N-取代的α-氨基甲基苯并吡喃衍生物。
US4,486,428公开了二环苯并稠合化合物，可用作止痛剂、安定剂、止吐剂、利尿剂、抗惊厥剂、止泻剂、镇咳剂和用在青光眼的治疗中。所述苯并稠合化合物包含在5和7位携带两个取代基的苯并吡喃衍生物。
EP-1318140A公开了C5a受体拮抗剂化合物，具有直接键合于吡喃环4位的酰胺基。
R.A.Geemon等在J.Med.Chem.，1982，25，393-397中描述了6-甲氧基-4-氨基甲基-苯并吡喃与-苯并二氢吡喃衍生物的制备和它们与血清素受体的相互作用。
生物学背景
单胺氧化酶(MAO)是线粒体外膜的内在蛋白质，在CNS与外周神经元和组织的生物源性与饮食源性胺的体内失活中扮演重要角色。在它们的底物优先性和对MAO抑制剂氯吉灵抑制的敏感性的基础上区分两种MAO酶：
-人CNS中的MAO A型(MAO-A)负责血清素和去甲肾上腺素的脱氨基作用。最高的MAO-A浓度在蓝斑的儿茶酚胺能神经元中；
-MAO B型(MAO-B)主要负责多巴胺(DA)的异化作用。与大鼠脑相反，MAO-B是人和豚鼠CNS中的主要同工型。最高的MAO-B浓度见于核缝和下丘脑后的血清素能神经元。黑质MAO-B主要位于神经胶质细胞中。
人和动物CNS中的MAO-B(而非MAO-A)活性随年龄增长而增加，这也许是与神经元丢失有关的神经胶质细胞增殖的结果。阿尔茨海默氏斑中的MAO-B水平增加也已有报道。血小板MAO-B活性增加在阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森氏病(PD)都已有报道。MAO-B活性在吸烟者脑中减少40％：吸烟与PD的危险减少有关。
最近所研究的MAO-B抑制剂是不可逆性抑制剂。抑制作用是非常持久的(数周)，因为它的效应仅能被酶的全程合成所克服。对于MAO-B抑制作用的关注最初来自需要升高PD特有的纹状体DA浓度减少，因为增加突触裂口中的DA浓度将被预期是用选择性MAO-B抑制剂治疗的主要效应。在PD中，供应DA前体L-多巴是PD疗法中的黄金标准，因而应当减少这种需要。这是可取的，因为尽管有最初所达到的优异改进，L-多巴在长期治疗中与增加中的严重副作用有关，包括运动原波动、运动障碍和张力障碍。
除了胆碱能神经元的丢失以外，在AD患者脑中还存在DA、去甲肾上腺素和血清素水平的降低。MAO-B抑制剂可以发挥双重作用，既减少氧自由基的生成，又防止单胺的分解，从而升高它们在AD患者脑中的水平。
本发明化合物可用于所有起源于神经变性过程和/或氧化性代谢应激反应和/或生物源性胺缺乏的病变，例如帕金森氏病、运动疾患(例如脑炎后帕金森症、进行性核上性麻痹、皮质基底变性)、多动腿综合征、癫痫、阿尔茨海默氏病与其他痴呆(例如帕金森氏类型的老年性痴呆、血管性痴呆和利维小体性痴呆)、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征、亨廷顿氏病、中风、局部缺血、CNS创伤。它们也可用于治疗发作性睡眠、图雷特氏综合征、注意涣散多动症、精神分裂症的负性症状、药物成瘾、吸烟戒停和肥胖。
文献中有证据证明MAO-B抑制剂的潜在治疗益处，可以参见下列参考文献：P.H.Wender J.Clin.Psychiatry，1998，59，76-87；E.J.Houtsmuller等Psychopharmacology，2004，172，31；J.E.Rose等Nicot.Tob.Res.，2001，3，383-388；P.Riederer等Curr.Med.Chem.，2004，11，2033-43；P.Jenner Neurology 2004，63，S13-22；P.H.Yu Gen.Pharmacol.，1994，25，1527-39；M.YamadaNeurotoxicology，2004，25，215-21；J.C.Delumeau J.Neural.Transm.Suppl.1994，41，259-66。
发明说明
本发明涉及新颖的下列通式(I)的氨基烷基-与酰氨基烷基-苯并吡喃衍生物
其中：
基团
Figure A20068000800300162
是6或7位取代基，其中：
R是单-或二-环(C6-C10)芳基基团或者单-或二-环(5-10)元杂芳基基团，所述基团可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、羟基、卤代基和三氟甲基；
m是零或者整数1至3；
R1和R2各自独立地代表：
氢；
可选被苯基取代的(C1-C5)直链或支链烷基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
被氨基取代的(C2-C5)直链或支链烷基；
苯基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
氨基、(C1-C5)直链或支链烷基-或二烷基-氨基；
或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至7元杂环，可选地含有一个或两个另外选自O、S和NR5的杂原子或基团，其中R5是氢或者(C1-C5)直链或支链烷基；
n是整数1至3；
p是零或1；
R3和R4都是氢，或者一起代表氧原子；
虚线表示无或者另外的价键；
其条件是：
(i)若R、m、n、p、R3、R4和虚线同上，并且R1和R2之一代表氨基或者(C1-C5)直链或支链烷基氨基，则另一个代表氢或者(C1-C5)直链或支链烷基；
(ii)若m和虚线同上，n是1，p是零，R是单-或二-环(C6-C10)芳基基团，可选地如上所示被取代，R3和R4都是氢，并且R1和R2之一是氢或者(C1-C5)直链或支链烷基，则另一个不可以是被苯基取代的(C2-C5)直链或支链烷基，其中该苯基可以可选地被一个或两个如上所定义的取代基取代；
(ii i)若m是整数1至3，n、p如上所定义，虚线表示另外的价键；并且
R1和R2各自独立地代表：
氢；
可选被苯基取代的(C1-C5)直链或支链烷基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
被氨基取代的(C2-C5)直链或支链烷基；
苯基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
或者若p是零，R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，可选地含有一个另外选自O、S和NR5的杂原子或基团，其中R5是氢或者(C1-C5)直链或支链烷基；并且
R3和R4一起代表氧原子；并且
基团
Figure A20068000800300181
是7位取代基；
则R不能代表未取代的单-或二-环(C6-C10)芳基基团；
如果情况允许的其单一旋光异构体或混合物，和其药学上可接受的盐和前体药物。
本发明包括制备式(I)化合物的方法和含有它们的药物制剂，该制剂作为药品用于预防和治疗CNS变性疾患，它们有作为选择性可逆性MAO-B抑制剂的体外和体内活性。
按照本说明书和权利要求书，“单-或二-环(C6-C10)芳基基团”是从单-或二-环芳族环系衍生的基团，分别具有6、9或10个碳原子，例如苯、茚和萘，也包括二氢化茚和四氢化萘。
“单-或二-环(5-10)元杂芳基基团”是从单-或二-环杂芳族环系衍生的基团，分别具有5、6、9或10个成员，它含有一个或两个选自N、O和S的杂原子。所述基团的实例是：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和苯并吡喃基。
术语“卤代基”表示氯、氟、溴或碘，优选氯、氟或溴，更优选氯或氟。
由符号R所代表的如上所定义的“芳基”和“杂芳基”基团中和苯基中的可选取代基当它们存在于R1和/或R2中时，可以在任意位置。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，有机酸例如乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸等。
按照本发明的一个方面，一组优选的如上所定义的式(I)化合物是由式(I)化合物所代表的，其中：
R是被一个或两个选自如下的取代基取代的苯基：(C1-C4)直链或支链烷基、(C1-C4)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基，或者R是吡啶基；
m是零、1或2；
R1和R2各自独立地代表氢、(C1-C4)直链或支链烷基或者苯基-(C1-C2)烷基；或者R1和R2之一代表氨基，另一个代表氢或者(C1-C4)直链或支链烷基；或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，可选地含有另外选自O、S和N(C1-C4)直链或支链烷基的杂原子；
n是1、2或3；
p是零或1；
R3和R4一起代表氧原子；
虚线表示无或者另外的价键；
按照本发明的另一方面，一组最优选的如上所定义的式(I)化合物是由式(I)化合物所代表的，其中：
R是被一个选自如下的取代基取代的苯基：(C1-C3)直链或支链烷基、(C1-C3)直链或支链烷氧基、氟、氯和三氟甲基，或者R是吡啶基；
m是1；
R1和R2各自独立地代表氢、(C1-C3)直链或支链烷基或者苄基；或者R1和R2之一代表氨基，另一个代表氢或者(C1-C3)直链或支链烷基；或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，含有一个另外选自O、S和N(C1-C3)直链或支链烷基的杂原子；
n是1或2；
p是零或1；
R3和R4一起代表氧原子；
虚线表示另外的价键。
按照本发明的另一方面，一组优选的如上所定义的式(I)化合物是由式(I)所代表的，其中：
R是苯基，可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C4)直链或支链烷基、(C1-C4)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基，或者R是吡啶基；
m是零、1或2；
R1和R2各自独立地代表氢、(C1-C4)直链或支链烷基或者苄基；或者R1和R2之一代表氨基，另一个代表氢或者(C1-C4)直链或支链烷基；或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，可选地含有另外选自O、S和N(C1-C3)直链或支链烷基的杂原子；
n是1、2或3；
p是零或1；
R3和R4都是氢；
虚线表示无或者另外的价键。
按照本发明的另一方面，一组最优选的如上所定义的式(I)化合物是由式(I)所代表的，其中：
R是苯基，可选地被一个选自如下的取代基取代：(C1-C3)直链或支链烷基、(C1-C3)直链或支链烷氧基、氟、氯和三氟甲基，或者R是吡啶基；
m是1；
R1和R2各自独立地代表氢或者(C1-C3)直链或支链烷基或者苄基；或者R1和R2之一代表氨基，另一个代表氢或者(C1-C3)直链或支链烷基；或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，含有一个另外选自O、S和的杂原子N(C1-C3)直链或支链烷基的杂原子；
n是1或2；
p是零或1；
R3和R4都是氢；
虚线表示无或者另外的价键。
本发明的具体化合物的实例是：
4-[(肼基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-羟基苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(吡啶-3-基)甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(吡啶-4-基)甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(肼基羰基)甲基]-6-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(丁基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(苄基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(N-丁基-N-甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[[(2-氨基乙基)氨基羰基]甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-6-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(苄基氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(苄基氨基羰基)乙基]-6-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(苄基氨基羰基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(二甲氨基羰基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(丁基氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(苄基氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(二甲氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-6-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(二甲氨基羰基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-氨基甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(二甲氨基)甲基]-6-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(二甲氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(乙基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(乙基氨基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(苄基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(N-苄基-N-甲基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-氨基甲基-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(二甲氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(乙基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(异丙基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-(2-氨基乙基)-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-(2-氨基乙基)-6-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-(2-氨基乙基)-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-(3-氨基丙基)-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[(甲基氨基)甲基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[3-(甲基氨基)丙基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-氨基甲基-7-(3-氯苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氯苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-氨基甲基-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
及其药学上可接受的盐和前体药物。
若本发明化合物含有不对称的碳原子，则它们能够作为单一旋光异构体或其混合物存在(例如在所有其中式(I)中的虚线不表示另外的价键或者其中支链烷基部分含有不对称碳原子的情况下)，本发明在其范围内包括所述化合物的所有可能的旋光异构体及其混合物。
本发明化合物可以借助不同的方法制备。
氨基甲基-香豆素衍生物(氨基甲基-2H-苯并吡喃-2-酮衍生物)是从4-(氯甲基)-(6或7)-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮制备的，后者可以从4-氯乙酰乙酸乙酯和间苯二酚或氢醌通过经典的von Pechmann过程得到(H.Von Pechmann；C.Duisberg，Chem.Ber.，1883，16，2119-2128；N.Nguyen-Hai等Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2002，12，2345-2348)，反应条件是使用催化量的硫酸，加热反应混合物至120℃，或者作为替代过程，使用硫酸作为溶剂，温度从-10℃至10℃。
第二步是4-(氯甲基)-(6或7)-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮被适当的芳基-或杂芳基-烷基溴化物的芳基-或杂芳基-烷基化，反应条件是在无水K2CO3的存在下，在回流的绝对醇中，例如甲醇或乙醇或丙醇进行。
伯胺是通过中间体叠氮化物的合成得到的，后者是如下得到的，在低级烷基醇中回流不同的6-或7-芳基烷氧基-或者6-或7-杂芳基烷氧基-4-氯甲基-2H-苯并吡喃-2-酮化合物与NaN3，再在甲醇或乙醇中用SnCl2还原叠氮基衍生物(S.N.Maiti等，Tetrahedron Letters，1986，13，1423-1424)。
单-与二-烷基氨基衍生物是如下得到的：使适当的6-或7-芳基烷氧基-或者6-或7-杂芳基烷氧基-4-氯甲基-2H-苯并吡喃-2-酮衍生物与商业上可获得的或者非常容易得到的适合的伯或仲胺在40-65℃THF中反应，或者在回流的低级烷基无水醇中、在HCl清除剂、例如碳酸钾的存在下反应。
4-氨基羰基甲基-与4-(2-氨基乙基)-香豆素化合物(和4-氨基羰基-(C2-C3)烷基-与4-(3-氨基丙基)-烷基-香豆素化合物)是从间苯二酚和1，3-丙酮二羧酸二乙基酯(和相应的同系物H5C2OOC-(CH2)k-CH2-CO-CH2-COOC2H5，其中k是1或2)开始制备的，按照von Pechmann经典过程(见上)。使所得4-[(乙氧基羰基)甲基]-(6-或7-)羟基-2H-苯并吡喃-2-酮(和相应的4-[2-(乙氧基羰基)乙基]-与4-[3-(乙氧基羰基)丙基]-取代的同系物)与氨或适当的胺在50-100℃下反应20-60小时，得到相应的4-[(氨基羰基)甲基]-(6-或7-)羟基-2H-苯并吡喃-2-酮衍生物(和相应的4-[2-(氨基羰基)乙基]-与4-[3-(氨基羰基)丙基]-同系物)。
“羰基”化合物与适当的
Figure A20068000800300251
芳基-或杂芳基-取代的醇的Mitsunobu缩合作用得到4-[(氨基羰基)甲基]-2H-苯并吡喃-2-酮衍生物的相应的6-或7-醚。相应的一级4-(2-氨基乙基)-香豆素和4-(3-氨基丙基)-香豆素化合物可能最好是如下得到的，将其中n是1或2的式(I)4-氨基羰基衍生物用三氟乙酸酐转化为腈，按照由Carotti开发的方法(A.Carotti等Tetrahedron Letters，1977，21，1813-1816)，再在氯化钴的存在下用硼氢化钠还原腈(T.Satoh等Tetrahedron Letters，1969，52，4555-4558)。
其他4-单-与4-(二-取代的-2-氨基乙基-(或3-氨基丙基-))-香豆素衍生物最好是如下得到的，使4-(2-溴乙基-(或3-溴丙基-))-2H-苯并吡喃-2-酮6-或7-醚衍生物与适合的伯或仲胺反应6-12小时，反应条件是在质子惰性溶剂中，例如THF或丙酮，或者质子溶剂，例如低级烷基醇，在KI和酸清除剂的存在下，例如碳酸钾或过量反应性胺，温度从30至70℃。
4-(2-溴乙基)-2H-苯并吡喃-2-酮6-或7-醚衍生物是从4-[(乙氧基羰基)甲基]-(6-或7-)-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮化合物开始得到的，后者水解为相应的4-羧甲基衍生物，还原为4-(2-羟基乙基)-醇，用CBr4和三苯膦在0-35℃二氯甲烷中溴化。这些4-(2-溴乙基)-(6-或7-)羟基衍生物然后转化为适当的6-或7-醚。类似的过程适合于得到4-(3-溴丙基)-取代的同系物。
在上述段落中引用的所有反应和反应条件都是本领域技术人员熟知的。
2H-苯并吡喃衍生物是如下得到的，用氢化铝锂或乙硼烷选择性还原适当的2H-苯并吡喃-2-酮化合物，反应条件是在质子惰性无水溶剂中，例如THF，温度从-20℃至室温。
苯并二氢吡喃衍生物是如下得到的，用Pd/H2选择性还原相应的2H-苯并吡喃化合物(S.Maki，Tetrahedron Lett.2003，44，3717-3721)。
药理学
本发明化合物能够选择性和可逆性地体外和体内抑制MAO-B。
本发明化合物是有力的MAO-B抑制剂(IC50在亚微摩尔-nMolar范围内)，一般没有对于MAO-A的相关效应。MAO-B抑制作用不是时间-依赖性的，这是可逆性抑制剂的特征。小鼠单一剂量口服给药后，化合物表现为有力的和可逆的、短效的MAO-B抑制剂，MAO-B酶活性在给药后8-16小时完全恢复。本发明化合物可用于治疗所有由MAO-B酶介导的病症。
将被领会到，本发明化合物可以有利地与一种或多种其他治疗剂联合使用。适合于辅助疗法的药物的实例包括L-多巴和/或多巴胺激动剂和/或单胺再摄取抑制剂；儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂；自由基清除剂；腺苷A2拮抗剂；谷氨酸盐调控剂，例如谷氨酸盐释放抑制剂或者NMDA或AMPA拮抗剂；氧化氮合成酶(NOS)抑制剂，例如iNOS或nNOS抑制剂；钠和/或钙通道阻滞剂；血清素受体激动剂；P物质拮抗剂(例如NK1拮抗剂)；α-1或α-2肾上腺素能激动剂；烟碱受体激动剂；α-s ynuclein聚集抑制剂；胆碱酯酶抑制剂；胆固醇降低剂(例如辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀)；β-分泌酶调控剂；β-淀粉样蛋白聚集抑制剂；类大麻素；加巴喷丁和相关的化合物；三环抗抑郁剂(例如阿米替林)；神经元稳定性抗癫痫药；基质金属蛋白酶抑制剂；TNFα释放的抑制剂；抗体疗法，例如单克隆抗体疗法；抗病毒剂，例如核苷抑制剂(例如拉米夫定)或免疫系统调控剂(例如干扰素)；止痛剂，例如环加氧酶-2抑制剂；局部麻醉剂；刺激物，包括咖啡因；减充血剂(例如苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘唑啉)；镇咳剂(例如可待因、氢可酮、卡米芬、喷托维林或右甲吗喃)；利尿剂或者镇静性或非镇静性抗组胺剂。
本发明化合物可用在人和动物医药中。不言而喻，对于治疗的称谓包括既定症状的治疗和预防性治疗，另有明确规定除外。
本发明化合物能够以常规方式给药，例如口服、皮下、静脉内、肌内、腹膜内或透皮。剂量通常依赖于患者的年龄、条件、体重和给药的途径。一般而言，医师将确定他认为更适合于受治疗者的作为上述因素函数的具体剂量。剂量一般在1mg与1g活性产物每名患者每天之间。每日剂量可以被分为若干更小的剂量，例如2至4剂，分开给药。
如上所定义的式(I)衍生物可以作为药学上可接受的组合物的“活性成分”给药，所述组合物可以借助常规工艺制备，例如混合该活性成分与药学上可接受的、治疗惰性的有机和/或无机载体材料。
包含如上所定义的衍生物的组合物可以借助各种途径给药，例如口服方式，剂型为片剂、锭剂、胶囊剂、糖衣或膜衣片剂、液体溶液、乳液或悬液；直肠方式，剂型为栓剂；肠胃外方式，例如肌内或静脉内注射或输注；或者透皮方式，剂型为贴剂或凝胶剂或霜剂。
适合于制备这类组合物的药学上可接受的、治疗惰性的有机和/或无机载体材料例如包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、纤维素、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、环糊精等。包含如上所定义的式(I)氨基烷基-苯并吡喃衍生物的组合物可以被灭菌，并且可以含有其他熟知的组分，例如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂，例如石蜡油、二缩甘露醇单油酸酯、调节渗透压的盐、缓冲剂等。
例如，除了活性成分以外，固体口服剂型还可以含有稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、镁或钙的硬脂酸盐，和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐；和一般用在药物制剂中的无毒的与无药理活性的物质。所述药物制备物可以按已知方式制造，例如借助混合、造粒、压片、包糖衣或包膜衣方法。
口服制剂包含持续释放制剂，这可以按常规方式制备，例如向片剂和颗粒剂涂以肠溶衣。
口服给药用液体分散体例如可以是糖浆、乳液和悬液。
糖浆可以含有作为载体的例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。
悬液和乳液可以含有作为载体的例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。除了活性化合物以外，肌内注射用悬液或溶液还可以含有药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类，例如丙二醇，和如果需要的话适量盐酸利多卡因。静脉内注射或输注溶液可以含有作为载体的例如无菌水，或者优选地它们可以是无菌、水性、等渗盐水溶液的形式。
除了活性成分以外，栓剂还可以含有药学上可接受的载体，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
包含如上所定义的式(I)氨基烷基-苯并吡喃衍生物的组合物一般是剂量单元的形式，例如含有1mg至500mg活性成分，最优选1至100mg。
所要给予的最佳治疗有效剂量可以由本领域技术人员来决定，并且基本上将因制备物的强度、给药的方式和所治疗的病症或障碍的进展而异。另外，与特定受治疗者有关的因素、包括受治疗者的年龄、体重、饮食和给药时间，也将需要调节剂量至适当的治疗有效水平。
实施例
实施例1
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃
向4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(0.067g，0.2mmol)的4ml无水THF溶液历经1小时逐滴加入LiAlH4(0.016g，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。小心地加入乙酸乙酯使过量LiAlH4分解，在C盐上过滤混合物。在真空下蒸发溶剂，得到油，经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CHCl3/MeOH 9.5/0.5v/v)。
收率：25％。
黄色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.44-7.32(m，5H)；6.79(d，J＝8.2，1H)；6.63(d，J＝2.5，1H)；6.54(dd，J＝8.2，J＝2.5，1H)；5.93(t，J＝7.0，1H)；5.02(s，2H)；3.86(d，J＝7.0，2H)；3.37(s，2H)；3.00(s，3H)；2.93(s，3H)。
实施例2
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-羟基苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将0.43g(1.95mmol)4-[(氨基羰基)甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮、5.7g(19.5mmol)(3-苯甲酰氧基)苄基溴与2.5g(19.5mmol)二异丙基乙胺的50ml无水THF溶液在70℃下搅拌2小时。然后将混合物冷却至室温，滤出所生成的固体，加入1.5ml甲醇钠的饱和甲醇溶液，将全部混合物搅拌4小时。在真空下蒸发溶剂后，将残余物溶于30ml乙酸乙酯和5ml1N HCl，分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂后，黄色固体残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH 8.5/1.5v/v)，得到标题化合物，30％收率。
Mp(分解)190-191℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.51(s，1H)；7.66-7.63(m，2H)；7.18-6.99(m，4H)；6.85-6.81(m，2H)；6.70-6.68(m，1H)；6.23(s，1H)；5.13(s，2H)；3.62(s，2H)。
实施例3
4-[(肼基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮
将0.025g(0.06mmol)4-[(叔丁氧基羰基肼基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮在1ml CH2Cl2/CF3COOH 1/1混合物中的溶液在室温下搅拌20分钟。在真空下蒸发溶剂，将油性残余物用二乙醚处理，得到沉淀，过滤，从乙醇中结晶。
收率：93％。
Mp：164-165℃。分解
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.68(b，1H)；7.66(d，J＝8.8，1H)；7.46-7.33(m，5H)；7.09(d，J＝2.2，1H)；7.03(dd，J＝8.8，J＝2.2，1H)；6.29(s，1H)；5.22(s，2H)；3.78(s，4H)。
实施例4
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将含有0.730g(2mmol)4-[(乙氧基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮和10ml(20mmol)2.0M甲胺的THF溶液的密封玻璃安瓿置于90℃烘箱中达60小时。然后在真空下蒸发溶液，油性残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CHCl3/MeOH 9.5/0.5v/v)，得到349mg(50％)产物，熔点为174-175℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.07(b，1H)；7.67(d，J＝8.8，1H)；7.53(s，1H)；7.42-7.39(m，3H)；7.08-7.01(m，2H)；6.23(s，1H)；5.23(s，2H)；3.64(s，2H)；2.56(s，3H)。
实施例5-9
用适当的胺代替甲胺，按照上面实施例4所述相同方法得到下列实施例5-9化合物。
实施例5
4-[(苄基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
收率：25％。
Mp：170-171℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(d，J＝8.8，1H)；7.43(b，1H)；7.37-7.26(m，6H)；7.18-7.15(m，2H)；6.92(dd，J＝8.8，J＝2.5，1H)；6.86(d，J＝2.5，1H)；6.22(s，1H)；5.90(b，1H)；5.10(s，2H)；4.42(d，J＝5.8，2H)；3.69(s，2H)。
实施例6
4-[(丁基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
收率：22％。
Mp：112-113℃来自乙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(d，J＝8.8，1H)；7.43(b，1H)；7.34-7.30(m，3H)；6.91(dd，J＝8.8，J＝2.5，1H)；6.87(d，J＝2.5，1H)；6.23(s，1H)；5.51(b，1H)；5.10(s，2H)；3.64(s，2H)；3.23(q，J＝6.7，2H)；1.50-1.38(m，2H)；1.31-1.21(m，2H)；0.87(t，J＝7.2，3H)。
实施例7
4-[(N-丁基-N-甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
收率：25％。
油。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(d，J＝8.8，1H)；7.42(b，1H)；7.36-7.26(m，3H)；6.91(d，J＝8.8，1H)；6.86(s，1H)；6.15(s，1H)；5.10(s，2H)；3.78(s，2H)；3.41(t，J＝7.4，2H)；3.32(t，J＝7.4，2H)；3.06(s，3H)；2.98(s，3H)；1.67-1.25(m，4H)；1.03-0.90(m，3H)。
实施例8
4-[二甲氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
收率：62％。
Mp：159-160℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(d，J＝8.8，1H)；7.43(b，1H)；7.34-7.29(m，3H)；6.92(dd，J＝8.8，J＝2.5，1H)；6.87(d，J＝2.5，1H)；6.14(s，1H)；5.10(s，2H)；3.79(s，2H)；3.10(s，3H)；3.02(s，3H)。
实施例9
4-[[(2-氨基乙基)氨基羰基]甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将0.03g(0.06mmol)4-[[(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基羰基]甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮在1ml CH2Cl2/CF3COOH 1/1混合物中的溶液在室温下搅拌15分钟。在真空下蒸发溶剂，将油性残余物用氯仿/正己烷处理，得到纯的固体。
收率：83％。
Mp：144.5-145.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.33(b，1H)；7.74(b，2H，用D2O置换)；7.68(d，J＝8.8，1H)；7.53(s，1H)；7.42-7.39(m，3H)；7.09(d，J＝2.5，1H)；7.03(dd，J＝8.8，J＝2.5，1H)；6.25(s，1H)；5.23(s，2H)；3.69(s，2H)；3.28-3.26(m，2H)；2.83-2.81(m，2H)。
实施例10
4-氨基甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向澄清的SnCl2二水合物(664mg，3.5mmol)的甲醇(5ml)溶液历经1小时以小份加入137mg(0.4mmol)4-叠氮基甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮。将混合物在室温下搅拌3小时。在真空下蒸发溶剂，将残余物倒入冷水中。加3N NaOH调节pH为强碱性，所得水溶液用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发至干。所得固体经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CHCl3/CH3OH(9.7/0.3v/v)，得到49.3mg(39％)白色固体，纯度为99％，熔点为166-167℃(分解)。
ESI-MS m/z：[MNa]+338。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.69(d，1H，J＝8.8)，7.53(s，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.07(d，1H，J＝2.5)，7.00(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.39(s，1H)，5.23(s，2H)，3.90(s，2H)。
实施例11
4-氨基甲基-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
使用4-叠氮基甲基-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮代替4-叠氮基甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮，按照实施例10相同方法制备这种化合物。
收率：50％。
ESI-MS m/z：[MNa]+321。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.70(d，1H，J＝8.8)，7.48-7.39(m，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.21-7.11(m，1H)，7.06(d，1H，J＝2.5)，7.01(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.41(s，1H)，5.25(s，2H)，3.91(s，2H)。
实施例12
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将1.0g(3.0mmol)4-氯甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮与30ml(60mmol)2M甲胺的THF溶液的混合物在55℃氩下搅拌8小时。将混合物冷却至室温，滤出无机沉淀。在真空下蒸发溶剂，所得固体经过硅胶柱色谱纯化，使用AcOEt作为洗脱剂，得到276mg(28％)淡黄色油。
ESI-MS m/z：[MNa]+352。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(d，1H，J＝8.8)，7.43(s，1H)，7.34-7.31(m，3H)，6.92(dd，1H，J＝8.8，J＝2.8)，6.86(d，1H，J＝2.8)，6.38(s，1H)，5.10(s，2H)，3.90(s，2H)，2.54(s，3H)，1.25(s，1H)。
实施例13-17
用适当的2H-苯并吡喃-2-酮和/或胺原料代替4-氯甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮和/或甲胺，按照实施例12所述相同方法制备下列实施例13-17化合物。
实施例13
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
收率：22％。
Mp：115-117℃。
ESI-MS m/z：[MNa]+＝336。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.73(d，1H，J＝8.8)，7.47-7.40(m，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，7.05(d，1H，J＝2.5)，7.00(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.29(s，1H)，5.23(s，2H)，3.81(s，2H)，2.32(s，3H)。
实施例14
4-[(乙基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.74(d，1H，J＝8.8)，7.50-7.40(m，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，7.05(d，1H，J＝2.5)，7.02(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.35(s，1H)，5.23(s，2H)，3.86-3.80(m，2H)，2.73-2.69(m，2H)，1.20(t，3H，J＝7.2)。
实施例15
4-[(异丙基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.78(d，1H，J＝8.9)，7.51-7.41(m，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.20(m，1H)，7.06(d，1H，J＝2.4)，7.02(dd，1H，J＝8.9，J＝2.4)，6.36(s，1H)，5.25(s，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.07(m，1H)，1.31(d，6H，J＝6.5)。
实施例16
4-[(二甲氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
收率：71％。
Mp：78-80℃。
ESI-MS m/z：[MNa]+＝366
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(d，1H，J＝8.8)，7.43(s，1H)，7.34-7.28(m，3H)，6.92(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.86(d，1H，J＝2.5)，6.33(s，1H)，5.10(s，2H)，3.53(s，2H)，2.33(s，6H)。
实施例17
4-[(二甲氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
收率：74％。
Mp：84-86℃。
ESI-MS m/z：[MNa]+＝350。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(d，1H，J＝8.8)，7.40-7.33(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，7.06-7.00(m，1H)，6.91(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.85(d，1H，J＝2.5)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，3.51(s，2H)，2.32(s，6H)。
实施例18
4-[(苄基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将402mg(1.2mmol)4-氯甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮、166mg K2CO3(1.2mmol)与655μL苄胺(6mmol)的混合物在回流的绝对乙醇(10ml)中搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，滤出无机固体残余物，蒸发溶剂，所得油经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CHCl3/正己烷/AcOEt 7/2/1 v/v/v)，得到固体，从绝对乙醇中结晶，得到137mg(28％)黄色固体，熔点为133-135℃。
ESI-MS m/z：[MNa]+＝428。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.54(d，1H，J＝8.8)，7.43(s，1H)，7.39-7.27(m，8H)，6.90(d，1H，J＝2.5)，6.87(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.49(s，1H)，5.09(s，2H)，3.94(s，2H)，3.93(s，2H)。
实施例19
4-[[(N-苄基-N-甲基)氨基]甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
使用N-苄基-N-甲基胺代替苄胺，按照实施例18相同方法制备这种化合物。
收率：46％。
Mp：107-108℃。
ESI-MS m/z：[MNa]+＝442。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.85(d，1H，J＝8.8)，7.53(s，1H)，7.44-7.41(m，3H)，7.39-7.20(m，5H)，7.05(d，1H，J＝1.9)，7.02(dd，1H，J＝8.8，J＝1.9)，6.35(s，1H)，5.23(s，2H)，3.67(s，2H)，3.58(s，2H)，2.13(s，3H)。
实施例20
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将219mg(1mmol)4-[(氨基羰基)甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮、0.353ml(3mmol)3-氯苄基醇、757mg(3mmol)1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)与787mg(3mmol)三苯膦在10ml无水THF中的混合物在室温下搅拌18小时。滤出沉淀，在真空下蒸发溶剂。将油性残余物用乙醚处理，得到固体产物，从乙醇中结晶，得到158mg(38％)标题化合物，熔点为185-186℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.68(d，J＝8.7，1H)；7.63(s，1H)；7.54(s，1H)；7.44-7.38(m，3H)；7.17(s，1H)；7.08(d，J＝2.4，1H)；7.05(dd，J＝8.8，J＝2.4，1H)；6.25(s，1H)；5.24(s，2H)；3.64(s，2H)。
实施例21
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向33mg(0.1mmol)4-氰基甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮与48mg(0.2mmol)CoCl2·6H2O在2ml甲醇中的混合物历经10分钟逐份加入38mg(1mmol)硼氢化钠。将悬液在室温下搅拌另外一小时，然后加入1ml 2N HCl，在真空下汽提除去甲醇。将酸性溶液冷却至0℃，加入5ml 30％氨水溶液。将碱性溶液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下蒸发至干，得到黄色固体，溶于2ml氯仿。随后加入1ml 3N HCl。搅拌后，过滤得到白色沉淀，相当于标题化合物的盐酸盐。
收率：30％。
Mp：113℃分解。
ESI-MS m/z，[MH]+＝330。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.96(b，3H，置换D2O)；7.78(d，J＝8.8，1H)；7.54(s，1H)；7.44-7.42(m，3H)；7.11(d，J＝2.5，1H)；7.07(dd，J＝8.8，J＝2.4，1H)；6.27(s，1H)；5.26(s，2H)；3.08(m，4H)。
实施例22
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮(NW-1801)
向5.1ml(10.2mmol)2.0M甲胺的THF溶液加入200mg(0.51mmol)4-(2-溴乙基)-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮，继之以70mg(0.51mmol)无水K2CO3和9mg(0.051mmol)KI。然后将混合物在55℃下搅拌过夜。滤出沉淀，在真空下蒸发溶剂，得到油性残余物，经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CHCl3/MeOH 9∶1 v/v)，从乙醇中结晶。
收率：29％。
Mp：72℃分解。
ESI-MS m/z，[MH]+＝344。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.76(d，J＝8.8，1H)；7.54(s，1H)；7.44-7.42(m，3H)；7.08(d，J＝2.5，1H)；7.04(dd，J＝8.8，J＝2.5，1H)；6.19(s，1H)；5.24(s，2H)；2.92-2.84(m，4H)；2.34(s，3H)。
按照下列一般方法，所合成的4-氨基甲基香豆素衍生物能够容易转化为它们相应的甲磺酸盐。
将4-氨基甲基衍生物(1.12mmol)溶于无水THF(6ml)，加入甲磺酸(80μl，1.23mmol)。过滤所生成的固体盐，从绝对乙醇中重结晶。
下面报道其中两种实例的物理特征。
实施例23
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐
收率：86％。
Mp：213-215℃。
ESI/MS m/z：[MH]+＝330。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.01(s，2H，用D2O置换)，7.77(d，1H，J＝8.8)，7.54(s，1H)，7.44-7.37(m，3H)，7.14(d，1H，J＝2.5)，7.10(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.41(s，1H)，5.27(s，2H)，4.44(s，2H)，2.71(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例24
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐
收率：90％。
Mp：215-216℃。
ESI/MS m/z：[MH]+＝314。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.96(s，2H，用D2O置换)，7.76(d，1H，J＝8.8)，7.45-7.41(m，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.16(m，1H)，7.15(d，1H，J＝2.5)，7.10(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.40(s，1H)，5.27(s，2H)，4.43(s，2H)，2.70(s，3H)，2.28(s，3H)。
如果需要的话，采用本领域公知的方法，本发明式(I)化合物的盐可以转化为另一种盐或相应的游离碱。
中间体的制备
A)4-氯甲基-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮将间苯二酚(7.0g，63.6mmol)、乙基4-氯乙酰乙酸酯(9.5ml，69.9mmol)和104ml 96％硫酸在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用10％NaHCO3水溶液、然后用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下蒸发。所得油经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CHCl3/AcOEt 7.5/2.5 v/v)，得到5.22g(45.7％)白色固体，无需任何进一步纯化即可用于下一步合成。
1H-NMR(丙酮-d6)δ：9.50(s，1H，用D2O置换)，7.73(d，1H，J＝8.8)，6.91(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.80(d，1H，J＝2.5)，6.40(s，1H)，4.92(s，2H)。
B)4-氯甲基-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮将4-氯甲基-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮(10.0g，47.5mmol)、无水K2CO3(6.56g，47.5mmol)与苄基溴(12.2g，71.3mmol)的混合物在回流的绝对乙醇(300ml)中搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，滤出无机沉淀。在真空下蒸发溶剂，将粗残余物用乙醚处理，过滤，得到9.86g(收率69.0％)白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(d，1H，J＝8.8)，7.45-7.34(m，5H)，6.97(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.92(d，1H，J＝2.5)，6.40(s，1H)，5.14(s，2H)，4.62(s，2H)。
C)4-氯甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
使用(3-氯苄基)溴代替苄基溴，按照实施例A)方法制备这种化合物。
收率：78％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(d，1H，J＝8.8)，7.43(br，1H)，7.37-7.27(m，3H)，6.96(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.88(d，1H，J＝2.5)，6.41(s，1H)，5.11(s，2H)，4.62(s，2H)。
D)4-氯甲基-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
使用(3-氟苄基)溴代替苄基溴，按照实施例A)方法制备这种化合物。
收率：73％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(d，1H，J＝8.8)，7.41-7.34(m，1H)，7.25-7.13(m，2H)，7.07-7.01(m，1H)，6.97(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.89(d，1H，J＝2.5)，6.41(s，1H)，5.14(s，2H)，4.62(s，2H)。
E)4-叠氮基甲基-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮
使4-氯甲基-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(511mg，1.7mmol)与NaN3(442mg，6.8mmol)的混合物在绝对乙醇(17ml)中回流2小时。将混合物冷却至室温，滤出固体残余物。在真空下蒸发溶剂，所得油经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂正己烷/AcOEt 8/2v/v)，得到460mg(45％)黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.46-7.34(m，6H)，6.97-6.96(b r，1H)，6.93(b r，1H)，6.36(s，1H)，5.14(s，2H)，4.51(s，2H)。
F)4-叠氮基甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
使用4-氯甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮代替4-氯甲基-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮，按照实施例E)方法制备这种化合物。
收率：47％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47-7.43(m，2H)，7.38-7.35(m，3H)，6.92(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.88(d，1H，J＝2.5)，6.38(s，1H)，5.09(s，2H)，4.50(s，2H)。
G)4-叠氮基甲基-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
使用4-氯甲基-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮代替4-氯甲基-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮，按照实施例E)方法制备这种化合物。
收率：43％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.48-7.46(d，1H，J＝8.8)，7.41-7.35(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，6.96(dd，1H，J＝8.8，J＝2.5)，6.92(d，1H，J＝2.5)，6.39(s，1H)，5.10(s，2H)，4.52(s，2H)。
H)4-[(乙氧基羰基)甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮
将间苯二酚(2.2g，20mmol)、二乙基-1，3-丙酮二羧酸酯(4ml，22mmo)和几滴96％硫酸在120℃下搅拌1小时。将所得油性残余物用乙醇处理，得到1.99g(40％)沉淀，无需任何进一步纯化即可用于下一步合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.55(b，1H)；7.49(d，J＝8.8，1H)；6.78(dd，J＝8.8，J＝2.3，1H)；6.71(d，J＝2.3，1H)；6.21(s，1H)；4.09(q，J＝7.1，2H)；3.91(s，2H)；1.16(t，J＝7.1，3H)。
I)4-[(乙氧基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将0.124g(0.5mmo l)4-[(乙氧基羰基)甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮、0.177ml(1.5mmol)3-氯苄基醇、0.378g(1.50mmol)1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)与0.393g(1.5mmo l)三苯膦的5ml无水THF溶液在室温下搅拌18小时。滤出沉淀，在真空下蒸发溶剂，油性残余物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂CHCl3)。
收率：48％。
GC-MS(EI)M+372。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.67(d，J＝8.8，1H)；7.53(s，1H)；7.42-7.39(m，3H)；7.08-7.01(m，2H)；6.23(s，1H)；5.23(s，2H)；4.09(q，J＝7.1，2H)；3.91(s，2H)；1.16(t，J＝7.1，3H)。
J)4-[(氨基羰基)甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮
将含有800mg(3.23mmol)4-[(乙氧基羰基)甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮和8ml(16mmol)2.0M氨的甲醇溶液的密封玻璃安瓿置于90℃烘箱中达60小时。然后在真空下蒸发溶液至干，使残余物从乙醇中结晶，得到354mg(50％)白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.68(d，J＝8.7，1H)；7.63(s，1H)；7.17(s，1H)；7.08(d，J＝2.4，1H)；7.05(dd，J＝8.8，J＝2.4，1H)；6.25(s，1H)；3.64(s，2H)。
K)4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮
使用二甲胺代替氨，按照实施例J)工艺制备这种化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.46(d，J＝8.8，1H)；6.75(dd，J＝8.8，J＝2.2，1H)；6.69(d，J＝2.2，1H)；6.06(s，1H)；3.89(s，2H)；3.06(s，3H)；2.83(s，3H)。
L)4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮
向0.05g(0.2mmol)4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮的绝对乙醇溶液加入0.055g K2CO3(0.4mmol)和0.071ml苄基溴(0.6mmol)。使混合物回流30分钟。从热溶液中滤出沉淀，然后冷却至室温。过滤收集所生成的结晶性沉淀。
收率：55％。
Mp：162-163℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.55(d，J＝8.8，1H)；7.47-7.30(m，5H)；7.06(d，J＝2.5，1H)；6.99(dd，J＝8.8，J＝2.5，1H)；6.15(s，1H)；5.21(s，2H)；3.93(s，2H)；3.07(s，3H)；2.83(s，3H)。
M)4-[(叔丁氧基羰基肼基羰基)甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮
将0.44g(2mmol)7-羟基香豆素-4-乙酸、0.92g(6mmol)羟基苯并三唑、1.24g(6mmol)二环己基碳二亚胺与0.79g(6mmol)肼基甲酸叔丁酯的12ml无水DMF溶液在室温下搅拌5小时。滤出沉淀，在真空下蒸发溶剂，得到固体残余物，用氯仿处理，得到标题化合物(98％收率)，无需任何进一步纯化即可用于下一步合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.57(s，1H)；9.93(s，1H)；8.85(s，1H)；7.61(d，J＝8.7，1H)；6.77(dd，J＝8.7，J＝2.4，1H)；6.70(d，J＝2.4，1H)；6.22(s，1H)；3.60(s，2H)；1.40(s，9H)。
N)4-[(叔丁氧基羰基肼基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮
将苄基溴0.18ml(1.5mmol)加入到0.5g(1.5mmo l)4-[(叔丁氧基羰基肼基羰基)甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮与0.21g(1.5mmol)K2CO3在绝对乙醇中的混合物中。使所得混合物回流30分钟。滤出固体，将溶液冷却至室温。在真空下蒸发溶剂。所得固体经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CHCl3/MeOH 9.5/0.5 v/v)，得到标题化合物，30％收率。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.94(s，1H)；8.85(s，1H)；7.70(d，J＝8.8，1H)；7.46-7.30(m，5H)；7.08(d，J＝2.2，1H)；7.01(dd，J＝8.8，J＝2.2，1H)；6.30(s，1H)；5.22(s，2H)；3.68(s，2H)；1.37(s，9H)。
O)4-[[(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基羰基]甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮
向0.22g(1mmol)7-羟基香豆素-4-乙酸与0.41g(2mmol)二环己基碳二亚胺的6ml无水DMF溶液加入0.27g(2mmol)羟基苯并三唑和0.32g(2mmol)N-Boc-乙二胺。将混合物在室温下搅拌5小时。滤出沉淀，在真空下蒸发溶剂。使残余物从CHCl3/正己烷中结晶，得到标题化合物，65％收率。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.54(b，1H)；8.19(b，1H)；7.57(d，J＝8.8，1H)；6.78-6.69(m，3H)；6.14(s，1H)；3.60(s，2H)；3.05-2.96(m，4H)；1.35(s，9H)。
P)4-[[(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基羰基]甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将0.23g(0.64mmo l)4-[[(2-叔丁氧基氨基乙基)氨基羰基]甲基]-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮、0.224ml(1.9mmol)3-氯苄基醇、0.48g(1.9mmol)1，1’-偶氮二羰基-二哌啶(ADDP)与0.5g(1.9mmol)三苯膦的7ml无水THF溶液在室温下搅拌18小时。滤出沉淀，在真空下蒸发溶剂，将油性残余物用乙醚处理，得到固体(95％收率)，无需任何进一步纯化即可用于实施例11化合物的制备。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.21(b，1H)；7.67(d，J＝8.8，1H)；7.53(s，1H)；7.41-7.39(m，3H)；7.07(d，J＝2.5，1H)；7.03(dd，J＝8.8，J＝2.5，1H)；6.81(b，1H)；6.23(s，1H)；5.23(s，2H)；3.64(s，2H)；3.07-3.03(m，2H)；2.98-2.94(m，2H)；1.35(s，9H)。
Q)4-氰基甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
在0℃下，向125mg(0.38mmol)4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮与0.061ml(0.76mmol)无水吡啶的4ml无水二噁烷溶液逐滴加入0.068ml(0.48mmol)三氟乙酸酐。使澄清的溶液达到室温，倒入冰中。将水溶液用氯仿萃取两次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下蒸发至干，从乙醇中结晶后得到120mg(97％)白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：7.67(d，J＝8.8，1H)；7.54(s，1H)；7.44-7.37(m，3H)；7.14-7.12(m，1H)；7.09(d，J＝2.5，1H)；6.33(s，1H)；5.25(s，2H)；4.37(s，2H)。
R)4-(2-羟基乙基)-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮
在0℃下，向937mg(4.26mmol)7-羟基香豆素-4-乙酸的25m l无水THF溶液逐滴加入12.8ml 1.0M硼烷的THF溶液。使混合物达到室温，搅拌另外6小时。将反应混合物冷却至0℃，然后加入20ml甲醇。在真空下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到固体残余物。经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂CHCl3/MeOH 9∶1 v/v)后，得到474mg(54％)白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.54(s，1H)；7.63(d，J＝8.7，1H)；6.78(dd，J＝8.7，J＝2.2，1H)；6.70(d，J＝2.2，1H)；6.09(s，1H)；4.80(t，J＝5.2，1H)；3.71-3.65(m，2H)；2.86(t，J＝6.3，2H)。
S)4-(2-羟基乙基)-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮
向206mg(1mmol)4-(2-羟基乙基)-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮与138mg K2CO3(1mmol)在5ml绝对乙醇中的混合物加入342mg(2mmol)苄基溴，使混合物回流45分钟。滤出固体产物，在真空下蒸发有机溶液至干。油性残余物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂CHCl3/MeOH9.5∶0.5 v/v)，得到157mg(53％)白色固体，无需任何进一步纯化即可用于下一步合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.73(d，J＝8.8，1H)；7.47-7.30(m，5H)；7.06(d，J＝2.5，1H)；7.01(dd，J＝8.8，J＝2.5，1H)；6.17(s，1H)；5.21(s，2H)；4.80(t，J＝5.5，1H)；3.72-3.66(m，2H)；2.89(t，J＝6.3，2H)。
T)4-(2-羟基乙基)-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
使用(3-氯苄基)溴代替苄基溴，按照实施例S)相同方法制备这种化合物。
收率：86％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.74(d，J＝8.6，1H)；7.53(s，1H)；7.43-7.41(m，3H)；7.06(d，J＝2.5，1H)；7.02(dd，J＝8.6，J＝2.5，1H)；6.18(s，1H)；5.23(s，2H)；4.78(b，1H)；3.69(t，J＝6.3，2H)；2.89(t，J＝6.3，2H)。
U)4-(2-溴乙基)-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮
在0℃下，向296mg(1mmol)4-(2-羟基乙基)-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮与730mg(2.2mmol)四溴化碳的10ml无水二氯甲烷溶液逐滴加入525mg(2mmol)三苯膦的2ml二氯甲烷溶液。使混合物达到室温，搅拌另外60分钟。在真空下蒸发溶剂，所得油性残余物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂CHCl3/正己烷8∶2 v/v)，得到295mg(82％)白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.75(d，J＝9.0，1H)；7.47-7.30(m，5H)；7.08(d，J＝2.2，1H)；7.02(dd，J＝9.0，J＝2.2，1H)；6.27(s，1H)；5.21(s，2H)；3.82(t，J＝6.8，2H)；3.34(t，J＝6.8，2H)。
V)4-(2-溴乙基)-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮
使用4-(2-羟基乙基)-7-(3-氯甲氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮代替4-(2-羟基乙基)-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮，按照实施例U)相同方法制备这种化合物。
收率：59％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.50(d，J＝8.8，1H)；7.44(s，1H)；7.33-7.32(m，3H)；6.95(dd，J＝8.8，J＝2.5，1H)；6.89(d，J＝2.5，1H)；6.20(s，1H)；5.11(s，2H)；3.64(t，J＝7.2，2H)；3.30(t，J＝7.2，2H)。
实验药理学
体外MAO-A与MAO-B酶活性测定法
-膜制备物(粗线粒体级分)
在轻微麻醉下处死雄性Wistar大鼠(Harlan，Italy-175-200g)，迅速取出脑，在8体积冰冷的0.32M蔗糖缓冲液中匀化，所述缓冲液含有0.1M EDTA pH7.4。将粗的匀化产物在2220rpm下离心10分钟，温度+4℃，回收上清液。将沉淀再次匀化和离心。汇集两份上清液，在9250rpm下离心10分钟。将沉淀重新悬浮在新鲜的缓冲液中，在11250rpm下离心10分钟，温度+4℃。将所得沉淀贮存在-80℃下。
-体外酶活性测定
利用放射性酶测定法评估酶活性，MAO-A和MAO-B分别使用底物14C-血清素(5-HT)和14C-苯乙胺(PEA)。
将线粒体沉淀(500μg蛋白质)重新悬浮在0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中。将500μl悬液加入到50μl供试化合物溶液或缓冲液中，在37℃下温育30min(预温育)，然后加入底物(50μl)。在37℃下进行温育，时间为30分钟(14C-5-HT，5μM)或10分钟(14C-PEA，0.5μM)。
反应终止于加入0.2m l37％HCl或高氯酸。离心后，将脱氨基的代谢产物用3ml乙醚(5-HT)或甲苯(PEA)萃取，借助液体闪烁光谱学测量放射性有机相，效率为90％。通过测量洗脱液的放射性，得到所生成的中性和/或酸性代谢产物的量，作为MAO活性的结果。
样品中的MAO活性相当于与在没有抑制剂存在下的对照活性相比的放射性百分比，以所生成的底物的nmol/mg蛋白质/min表示。
从至少八个不同的浓度点得到药物抑制作用曲线，每点一式两份(10-10至1O-5M)。计算IC50值(抑制50％酶活性的药物浓度)，利用非线性回归分析确定置信区间(最佳拟合计算机辅助程序)。
本发明化合物能够体外选择性地抑制MAO-B，效力(IC50)在纳摩尔范围内，一般没有对于MAO-A的相关效应，如表1所示。
表1
化合物 IC50[μM]
MAO-A MAO-B
4-[(肼基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮 1.4 0.04
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮 70.0 0.05
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮 >100 0.04
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃 15.3 0.08
4-氨基甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮 1.9 0.01
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮 13.5 0.02
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮 31.8 0.25
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮 5.9 0.01
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮 74.0 0.30
体外MAO-B抑制作用可逆性研究
为了研究供试化合物是不可逆性还是可逆性MAO-B抑制剂，利用下列实验方案评估对酶活性的抑制作用：
-时间-依赖性实验：
进行和不进行30分钟的酶-抑制剂预温育，从所得IC50值推导时间-依赖性关联动力学。就通过阻滞酶的催化性位点来发挥作用的机理类不可逆性抑制剂而言，抑制效力随温育时间增加。在两种方案所得IC50之间不存在显著性差异，说明是可逆性抑制剂。
来自体内的MAO-B抑制作用
以10mg/Kg的单一剂量向雄性C57BL小鼠(Harlan，Italy，25-27g)口服给予供试化合物。在不同的时间间隔(1，2，4，8和24h)处死动物，取出脑，切开皮质，贮存在-80℃下。在0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中制备粗的匀化产物(0.5％)，新鲜使用。如上所述评估MAO-A和MAO-B活性。
小鼠单一剂量口服给药后，本发明化合物表现为有力的和可逆的、短效的MAO-B抑制剂，MAO-B酶活性在给药后8-16小时完全恢复。

Claims (13)

1.式(I)化合物
Figure A2006800080030002C1
其中：
基团
Figure A2006800080030002C2
是6或7位取代基，其中：
R是单-或二-环(C6-C10)芳基基团或者单-或二-环(5-10)元杂芳基基团，所述基团可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、羟基、卤代基和三氟甲基；
m是零或者整数1至3；
R1和R2各自独立地代表：
氢；
可选被苯基取代的(C1-C5)直链或支链烷基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
被氨基取代的(C2-C5)直链或支链烷基；
苯基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
氨基、(C1-C5)直链或支链烷基-或二烷基-氨基；
或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至7元杂环，可选地含有一个或两个另外选自O、S和NR5的杂原子或基团，其中R5是氢或者(C1-C5)直链或支链烷基；
n是整数1至3；
p是零或1；
R3和R4都是氢，或者一起代表氧原子；
虚线表示无或者另外的价键；
其条件是：
(i)若R、m、n、p、R3、R4和虚线同上，并且R1和R2之一代表氨基或者(C1-C5)直链或支链烷基氨基，则另一个代表氢或者(C1-C5)直链或支链烷基；
(ii)若m和虚线同上，n是1，p是零，R是单-或二-环(C6-C10)芳基基团，可选地如上所示被取代，R3和R4都是氢，并且R1和R2之一是氢或者(C1-C5)直链或支链烷基，则另一个不可以是被苯基取代的(C2-C5)直链或支链烷基，其中该苯基可以可选地被一个或两个如上所定义的取代基取代；
(iii)若m是整数1至3，n、p如上所定义，虚线表示另外的价键；并且
R1和R2各自独立地代表：
氢；
可选被苯基取代的(C1-C5)直链或支链烷基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
被氨基取代的(C2-C5)直链或支链烷基；
苯基，其中该苯基可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C5)直链或支链烷基、羟基、(C1-C5)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基；
或者若p是零，R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，可选地含有一个另外选自O、S和NR5的杂原子或基团，其中R5是氢或者(C1-C5)直链或支链烷基；并且
R3和R4一起代表氧原子；并且
是7位取代基；
则R不能代表未取代的单-或二-环(C6-C10)芳基基团；
如果情况允许的其单一旋光异构体或混合物，和其药学上可接受的盐和前体药物。
2.权利要求1的化合物，其中：
R是被一个或两个选自如下的取代基取代的苯基：(C1-C4)直链或支链烷基、(C1-C4)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基，或者R是吡啶基；
m是零、1或2；
R1和R2各自独立地代表氢、(C1-C4)直链或支链烷基或者苯基-(C1-C2)烷基；或者R1和R2之一代表氨基，另一个代表氢或者(C1-C4)直链或支链烷基；或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，可选地含有另外选自O、S和N(C1-C4)直链或支链烷基的杂原子；
n是1、2或3；
p是零或1；
R3和R4一起代表氧原子；
虚线表示无或者另外的价键；
如果情况允许的其单一旋光异构体或混合物，和其药学上可接受的盐。
3.任意权利要求1和2的化合物，其中
R是被一个选自如下的取代基取代的苯基：(C1-C3)直链或支链烷基、(C1-C3)直链或支链烷氧基、氟、氯和三氟甲基，或者R是吡啶基；
m是1；
R1和R2各自独立地代表氢、(C1-C3)直链或支链烷基或者苄基；或者R1和R2之一代表氨基，另一个代表氢或者(C1-C3)直链或支链烷基；或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，含有一个另外选自O、S和N(C1-C3)直链或支链烷基的杂原子；
n是1或2；
p是零或1；
R3和R4一起代表氧原子；
虚线表示另外的价键；
如果情况允许的其单一旋光异构体或混合物，和其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其中：
R是苯基，可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：(C1-C4)直链或支链烷基、(C1-C4)直链或支链烷氧基、卤代基和三氟甲基，或者R是吡啶基；
m是零、1或2；
R1和R2各自独立地代表氢、(C1-C4)直链或支链烷基或者苄基；或者R1和R2之一代表氨基，另一个代表氢或者(C1-C4)直链或支链烷基；或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，可选地含有另外选自O、S和N(C1-C3)直链或支链烷基的杂原子；
n是1、2或3；
p是零或1；
R3和R4都是氢；
虚线表示无或者另外的价键；
如果情况允许的其单一旋光异构体或混合物，和其药学上可接受的盐。
5.任意权利要求1和4的化合物，其中：
R是苯基，可选地被一个选自如下的取代基取代：(C1-C3)直链或支链烷基、(C1-C3)直链或支链烷氧基、氟、氯和三氟甲基，或者R是吡啶基；
m是1；
R1和R2各自独立地代表氢或者(C1-C3)直链或支链烷基或者苄基；或者R1和R2之一代表氨基，另一个代表氢或者(C1-C3)直链或支链烷基；或者R1和R2与相邻氮原子一起构成饱和的5至6元杂环，含有一个另外选自O、S和N(C1-C3)直链或支链烷基的杂原子；
n是1或2；
p是零或1；
R3和R4都是氢；
虚线表示无或者另外的价键；
如果情况允许的其单一旋光异构体或混合物，和其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，选自
4-[(肼基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-羟基苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(吡啶-3-基)甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(吡啶-4-基)甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(肼基羰基)甲基]-6-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(丁基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(苄基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(N-丁基-N-甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[[(2-氨基乙基)氨基羰基]甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-6-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(苄基氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(苄基氨基羰基)乙基]-6-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(苄基氨基羰基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(二甲氨基羰基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(丁基氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(苄基氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(二甲氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[(二甲氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-6-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(二甲氨基羰基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[(氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[(肼基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[(甲基氨基羰基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[2-(肼基羰基)乙基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[2-(氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[2-(甲基氨基羰基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-氨基甲基-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(二甲氨基)甲基]-6-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(二甲氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(乙基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(乙基氨基)乙基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(苄基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(N-苄基-N-甲基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-氨基甲基-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(二甲氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(乙基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-[(异丙基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-(2-氨基乙基)-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-苄氧基-2H-苯并吡喃；
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氯苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氟苄氧基)-2H-苯并吡喃；
4-(2-氨基乙基)-6-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-(2-氨基乙基)-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-(3-氨基丙基)-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[(甲基氨基)甲基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-[3-(甲基氨基)丙基]-7-苄氧基-苯并二氢吡喃；
4-氨基甲基-7-(3-氯苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氯苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氯苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-氨基甲基-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-(2-氨基乙基)-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[(甲基氨基)甲基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
4-[2-(甲基氨基)乙基]-7-(3-氟苄氧基)-苯并二氢吡喃；
如果情况允许的其单一旋光异构体或混合物，和其药学上可接受的盐。
7.药物组合物，含有作为活性成分的如任意权利要求1至7所定义的式(I)化合物，如果情况允许的其单一旋光异构体或混合物，或者其药学上可接受的盐，以及适合的载体和/或稀释剂。
8.权利要求8的组合物，其中所述组合物含有一种或多种除式(I)化合物以外的治疗剂。
9.用作活性治疗物质的如任意权利要求1至7所定义的式(I)化合物，如果情况允许的其单一旋光异构体或混合物，或者其药学上可接受的盐。
10.用在药品制造中的任意权利要求1至7的化合物，该药品用于预防和治疗CNS变性疾患。
11.在帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多动腿综合征、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、中风、注意涣散多动症、药物成瘾、吸烟戒停或肥胖中用作药品的任意权利要求1至7的化合物。
12.预防CNS变性疾患的方法，包括对有需要的主体给予有效剂量的任意权利要求1至7的化合物。
13.权利要求13的方法，其中该CNS变性疾患包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多动腿综合征、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、中风、注意涣散多动症、药物成瘾、吸烟戒停和肥胖。
Figure A2006800080030010C1
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