KR880001315B1 - 4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린 유도체의 제조방법
본 발명은 심장 혈관계 조절제, 특히 고혈압 치료제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린 유도체 또는 그의 약제학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 -N(C1-C4알킬)2, 피페리디노, 6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일 또는 일반식
Figure kpo00002
의 그룹을 나타내는데, 여기서 Y는 수소, C1-C6알킬, 아릴, 아릴로 치환된 C1-C4알킬이거나, 또는 탄소원자에 의해 피페라지닐 그룹의 인접한 질소원자에 부착된 질소 함유 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 나타내거나, (a) -COR1[여기에서 R1은 C1-C6알킬, 아릴로 치환된 C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6사이클로알킬)메틸, 아릴, 스티릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹이다] ; (b) -CONHR2[여기에서 R2는 C1-C6알킬, 아릴, 아릴로 치환된 C1-C4알킬, (C2-C4알케닐)메틸, C3-C6사이클로알킬 또는 (C3-C6사이클로알킬)메틸이다.] ; 및 (C) -COOR3[여기에서 R3는 C1-C6알킬, 아릴로 치환된 C1-C4알킬, α-탄소원자 이외의 탄소원자상에서 하이드록시로 치환된 C2-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6사이클로알킬)메틸, (C2-C4알케닐)메틸, 또는 아릴이다.]중에서 선택된 것이다.
바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸이며, 또한, 이 페닐 그룹은 할로, CF3,C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시 중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해, 또는 단일 메틸렌디옥시 그룹에 의해 각각 치환될 수 있다. 여기서 "할로"란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
알킬, 알콕시 및 알케닐 그룹은 직쇄이거나, 필요에 따라 측쇄일 수 있다. 탄소원자 1 내지 4개인 알킬그룹이 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물의 약제학적으로 무독한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 석시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트 및 파라-톨루엔설포네이트 염과 같은, 약제학적으로 무독한 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것이다.
상기에서, R1의 예로는
Figure kpo00003
페닐, 파라-플루오로페닐, 메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 스티릴, 2-나프틸 및 2-퀴놀일이 포함된다. R2의 예로는 페닐, 사이클로프로필메틸, 벤질, n-프로필 및 아릴이 포함된다. R3의 예로는 에틸, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2(OH), 사이클로프로필메틸, 파라-플루오로페닐, 벤질 및 -CH2·C(CH3)=CH2가 포함된다.
Y가 상기한 질소-함유 방향족 헤테로사이클릭 그룹일 경우, 이것은 예를들면 다음과 같은 것을 포함한다 :
Figure kpo00004
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(1) 다음 일반식(Ⅱ)의 N-(1R-치환된 에틸리덴)-2-시아노-4, 5-디메톡시 아닐린을 페환시켜 이에 상응하는 일반식(Ⅰ)의 치환된 4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00005
이 폐환반응은 염화아연과 같은 루이스산, 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 염기를 사용하여 수행할 수 있다. R이 상기한 테트라하이드로이소퀴놀일 그룹 또는 N-아르알킬-피페라지노 그룹일 경우에는 염화 아연이 바람직하다. 염화아연과의 반응은 바람직하게는 환류하에, 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 유기용매 중에 약 4시간 이하동안 반응물을 가열하여 수행하는 것이 대표적이다. LDA와의 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 유기용매 중에 저온(-70℃)에서 수행한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키는것이 대표적이다. LDA를 사용하는 특정의 경우, 가열은 반응을 완결시키기 위하여 필요할 수 있다. 이어서 생성물을 통상의 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
또한 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음의 제조방법에서 설명하는 바와 같이 통상적으로 제조할 수 있다. 대표적인 방법은 다음과 같다 : (a) R이 비치환된 피페라지닐(Y=H)인 것 외에는 상술한 바와 같은 것인 화합물의 경우 :
Figure kpo00006
(b) R이 비치환된 피페라지닐인 화합물의 경우 ;
Figure kpo00007
(2) R이
Figure kpo00008
인 화합물은 상기 (1)의 방법에 의해 제조할 수 있는 상응하는 4-벤질피페라진-1-일 화합물을 탈벤질화시켜 제조할 수 있다. 이것은 통상적으로, 예를들어, pd/c 촉매상에 H2를 사용하여 수행할 수 있다.
(3) Y가 -COR1인 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
여기서 Q는 쉽게 이탈되는 이탈기, 바람직하게는 Cl이다.
반응은 통상의 방법으로 수행할 수 있다. Q가 Cl인 경우, 트리에틸아민과 같은 3급 아민 산 수용체가 존재하는 것이 바람직하다. 통상, 가열은 필요하지 않다. 통상적으로 반응물은 클로로포름과 같은 적합한 유기용매 중에서 5 내지 10℃에서 1 내지 2시간 동안 교반시킨다. 다음에 반응 혼합물을 실온에서 방치한 다음 생성물을 통상의 방법으로 분리시킨다.
(4) Y가 -CONHR2인 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
Figure kpo00010
이소시아네이트 R2·NCO를 사용할 경우, 반응은 통상의 방법으로, 예를들면 클로로포름과 같은 적절한 유기용매 중에서 수신간(3 내지 6시간)동안 반응물을 교반하여 추가로 수행할 수 있다. 추가의 가열은 일반적으로 불필요하며, 생성물은 통상적으로 분리할 수 있다.
카바모일 클로라이드 R2·NHCOCl을 사용할 경우, 이 물질은 -40℃에서 냉각된 무수 유기용매(예 : 클로로포름) 중에서 산 수용체(예 : 트리에틸아민)의 존재하에 하이드로클로라이드 염으로서 아민 R2·NH2상에서 포스겐의 작용에 의해 동일반응계 내에서 발생할 수 있다. 상기 물질을 주위온도로 가온하여 과량의 포스겐을 제거한 후, 동일 용매중에 피페라지노-퀴놀린 용액을 냉각하면서 서서히 가한 다음, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 교반하여 생성물을 통상의 방법으로 분리시킨다.
(5) Y가 -COOR3인 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
Figure kpo00011
상기식에서, Q는 이탈기, 바람직하게는 Cl이다. 일반적으로 반응은 클로로포름과 같은 적절한 유기용매 중에, 바람직하게는 Q가 Cl일때, 트리에틸아민과 같은 산 수용체의 존재하에 수시간 동안 반응물을 함께 교반하여 수행한다. 일반적으로 가열은 필요하지 않으며, 또한 생성물은 통상의 방법으로 분리할 수 있다.
(6) Y가 상기한 질소-함유 방향족 헤테로사이클릭 그룹인 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
Figure kpo00012
상기식에서, Q는 쉽게 이탈되는 이탈기, 바람직하게는 Cl이다. 반응은 일반적으로
Figure kpo00013
-부탄올과 같은적합한 유기용매 중에서 바람직하게는 환류하에 약 24시간 이하동안 반응물을 가열하여 수행하며, 그후 생성물은 통상의 방법으로 분리할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 통상의 방법으로 본 발명의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들면 방향족 헤테로사이클릭 그룹 Y상의 염소 치환체는 당업계에 공지된 조건하에, 각각 페놀 또는 아민과의 반응에 의해 페녹시 그룹 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있으며, 또한 알케닐-메틸 그룹 R3는 당업계에 잘 알려진 바와같이, 진한 황산으로 처리함으로써 하이드록시 알킬-메틸 그룹으로 전환될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 무독한 산 부가염은 통상의 방법으로, 예를들면 유리 염기를 불활성 유기용매 중에서 적절한 산과 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 여과 또는 증발시켜 형성된 염의 침전물을 수집함으로써 제조될 수 있다. 그후 필요에 따라 생성물을 재결정화시켜 정제할 수도 있다.
본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 함유할 경우, 본 발명은 분해된 형태 및 분해되지 않은 형태를 모두 포함한다. 광학적 활성 이성체의 분해는 통상의 선행기술 방법에 따라 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 혈압 강하작용은 이 화합물을 5㎎/㎏ 이하의 용량으로 경구투여 했을 경우, 의식이 있는 특발성 고혈압 래트와 의식이 있는 신장성 고혈압 개의 혈압을 저하시키는 능력에 의해 밝혀졌다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 그들의 염은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 의도하는 투여경로와 표준 약제학적 지침에 따라 선택된 약제학적 담체와 함께 혼합하여 투여하여야 할 것이다. 예를들면, 이들 화합물은 전분이나 락토오즈와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독 혹은 부형제와 혼합하여 만들어진 캡슐 형태로, 또는 향미제 혹은 착색제를 함유하는 엘릭시르(elixir) 또는 현탁제의 형태로 경구투여할 수 있다. 이들은 또 비경구적으로, 예를들어 근육내, 정맥내 및 피하로 주사될 수 있다. 비경구투여의 경우, 이들은 다른 용질, 예를들어 등장용액을 만들기에 충분한 염류나 글루코오스를 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 가장 바람직하게 사용된다.
따라서 본 발명은 또한 약제학적으로 무독한 희석제 또는 담체와 함께 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 무독한 산 부가염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 사람의 고혈압 치료에 사용되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 무독한 산부가염을 제공한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 염은 고혈압 치료를 위해 사람에게 경구 또는 비경구투여될 수 있으며, 경구투여의 경우는 평균 성인환자(70㎏)에 대해 1 내지 50㎎/일 범위의 용량으로 하루 한번 또는 3번까지 분할하여 투여해야 할 것이다. 정맥내 용량범위는 1일 경구투여 요량의 1/5 내지 1/10이다. 따라서 평균 성인환자의 경우, 정제 또는 캡슐형태의 경구용량은 대개 활성화합물의 1 내지 25㎎ 범위이다. 그러나 당업계의 숙련가들에게 공지된 바와 같이, 치료받을 환자의 상태 및 체중 및 선택된 특정한 투여방법에 따라 용량이 필수적으로 변화될 수 있음을 주목해야 한다.
더우기, 본 발명은, 상술한 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 산 부가염 또는 약제학적 조성물을 혈압강하 용량으로 인체에 투여함을 포함하는, 인간의 고혈압 치료방법을 제공한다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명한다. 여기서 모든 온도는 ℃이다.
[실시예 1]
Figure kpo00014
클로로포름(10ml) 중의 1, 4-벤조디옥산-2-카보닐 클로라이드(0.75g)의 용액을 5 내지 10°에서 클로로포름(50ml) 중의 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-(피페라진-1-일)퀴놀린 (1.0g) 및 트리에틸아민 (1.06g)의 교반용액에 적가한다. 그후 5 내지 10°에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 유지시킨 다음 밤새 교반한다. 다음에 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔사는 클로로포름(50ml)과 탄산나트륨 용액(10%, 50ml) 사이에 분배한다. 클로로포름 층을 분리시키고, 수성층은 클로로포름(2×50ml)으로 추출한 다음, 추출물들을 혼합시켜 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 진공하에 증발시킨다. 클로로포름 중에 잔사를 용해하고, 클로로포름/메탄올(100 : 0→97 : 3)로 용출하여 실리카(Merck 9385, 60g) 상에 크로마토그래피한다. 클로로포름 중의 정제된 생성물의 용액은 에테르성 염화수소로 처리하고, 진공하에 증발시킨 다음 그 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 4-아미노-2-[4-(1, 4-벤조디옥산-2-카보닐)피페라진-1-일]-6, 7-디메톡시퀴놀린 하이드로클로라이드 수화물(0.28g)을 수득한다. 융점 201°
원소분석(%) : C24HH26N4O5·HCl·H2O
계 산 치 : C, 57.1 ; H, 5.8 ; N, 11.1
실 측 치 : C, 56.7 ; H, 5.4 ; N, 11.0
[실시예 2 내지 11]
다음 화합물은 언급된 바와 같이 동일한 퀴놀린 및 적절한 산 염화물을 사용하여 실시예1과 유사한 방법으로 제조한다. 크로마토그래피후, 생성물을 각 경우에 나타낸 용매로부터 결정화한다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실시예 12]
Figure kpo00017
클로로포름(25ml) 중의 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-(피페라진-1-일) 퀴놀린(0.72g)의 교반 현탁액에 페닐이소시아네이트(1.1g)를 실온에서 가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 그 잔사를 메탄올-클로로포름 중에 용해한 다음 에테르성 염화 수소로 처리한다. 조생성물을 염화메틸렌, 이어서 클로로포름/메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 시켜 정제한 다음 메탄올/에테르로부터 재결정화시켜 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-[4-(N-페닐카바모일)피페라진-1-일]퀴놀린 디하이드로클로라이드(0.18g)을 수득한다. 융점 235°
원소분석(%) : C2H2H25N5O32HCl
계 산 치 : C, 55.0 ; H, 5.7 ; N, 14.6
실 측 치 : C, 55.1 ; H, 5.7 ; N, 14.7
[실시예 13 내지 15]
다음의 화합물은 언급된 바와 같은 적절한 이소시아네이트 R2·NCO를 사용하여 실시예 12와 유사한 방법으로 제조한 다음, 그 생성물을 각 경우에 나타낸 용매로부터 결정화시킨다.
Figure kpo00018
실시예 13에서는 크로마토그래피가 불필요하지만, 실시예 14 및 15에서는 반응 혼합물을 실시예 16에서와같이 정제한다. 즉, 유리염기로서 크로마토그래피시킨 다음, (실시예 14의 경우에는) 하이드로클로라이드로 전환시킨다.
Figure kpo00019
[실시예 16]
Figure kpo00020
P2O5-무수 클로로포름(15ml) 중의 (아미노메틸) 사이클로프로판 하이드로클로라이드 (0.25g) 및 트리에틸아민(0.61g)을 -40°에서 톨루엔(12.5%, 2.6ml) 중의 포스겐의 교반 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 0.5시간 동안 교반한다. 과량의 포스겐은 질소를 통과시켜 제거하고 P2O5-무수 클로로포름(30ml) 중의 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-(피페라진-1-일)퀴놀린(0.3g)의 용액을 10°에서 적가한 다음, 반응혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 다음에 탄산나트륨 용액(10%, 10ml)을 가하고 클로로포름층을 분리시킨다. 수성상은 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 혼합시켜 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에 증발시킨다. 다음에 염화메틸렌 중에 잔사를 용해하고 염화메틸렌/메탄올(100 : 0→85 : 15)로 용출하여 실리카(Merck 9385, 85g) 상에 크로마토그래피시킨다. 염화메틸렌 중의 정제된 생성물의 용액을 에테르성 염화수소로 처리하고, 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 4-아미노-2-[4-(N-사이클로 포르필메틸카바모일)피페라진-1-일]-6, 7-디메톡시 퀴놀린하이드로 클로라이드 헤미하이드레이트(165㎎)을 수득한다. 융점 220 내지 223°(d)
원소분석(%) : C20HH27N5O3·HCl, 0.5H2O
계 산 치 : C, 55.7 ; H, 6.8 ; N, 16.3
실 측 치 : C, 55.6 ; H, 6.5 ; N, 16.4
[실시예 17]
Figure kpo00021
Figure kpo00022
-부탄올(60ml) 중의 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-(피페라진-1-일)퀴놀린 (1.26g) 및 2-클로로-4-디메틸아미노피리미딘 (0.76g)을 환류하에 16시간동안 가열 한다. 이어서 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 클로로포름과 탄산나트륨 용액(10%) 사이에 분배하여 수성상을 클로로포름으로 추출한다. 혼합된 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음 잔사를 실리카겔(Merck 9385) 상에서 크로마토그래피 시킨다. 클로로포름-메탄올(100 : 0→95 : 5)로 용출시킨 다음 생성물을 에테르성 염화수소로 처리하고 메탄올로부터 재결정화시켜 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-[4-(4-디메틸아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-일]퀴놀린 디하이드로 클로라이드 디하이드레이트 (0.19g)을 수득한다. 융점 260 내지 263°
원소분석(%) : C21HH27N7O2·2HCl·2H2O
계 산 치 : C, 48.7 ; H, 6.4 ; N, 18.9
실 측 치 : C, 48.4 ; H, 5.8 ; N, 18.9
[실시예 18 내지 26]
언급된 바와 같이 적절한 할로겐화 헤테로사이클릭 화합물 YQ를 사용하여 실시예 18과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한 다음, 생성물을 각 경우에 나타낸 용매로부터 결정화시킨다. 실시예 20에서는 크로마토그래피가 필요하지 않다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
(1)은 트리에틸아민의 존재하에 실온에서 에탄올 중에서 수행한다.
[실시예 27]
Figure kpo00026
4-메틸-2-펜타논(125ml)중의 4-아미노-2-[4-(2-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-6, 7-디메톡시퀴놀린 헤미하이드레이트(0.32g), 페놀(0.15g), 무수 탄산칼륨(0.22g) 및 요오드화칼륨(촉매량)을 환류하에 18시간 동안 교반한다. 추가로 페놀, 무수 탄산칼륨 및 무수 요오드화 칼륨의 일부를 8시간 간격으로 3회 가한 다음 최종 18시간 동안 환류시킨다. 냉각후 염화메틸렌(50ml) 및 메탄올(20ml)을 가한 다음 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 염화메틸렌 중에 용해시킨 다음, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에 증발시킨다. 염화메틸렌/메탄올(100 : 0 → 88 : 12)로 용출하여 실리카(Merck 9385, 40g)상에서 크로마토그래피 시킨 다음 생성물을 에테르성 염화수소로 처리하고 이소프로판올로부터 재결정화시켜 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-[4-(2-페녹시피리미딘-4-일)피페라진-1-일]퀴놀린 디하이드로클로라이드(0.26g)을 수득한다. 융점 199 내지 201° (d).
원소분석(%) : C25HH26N6O3·2HCl
계 산 치 : C, 56.5 ; H, 5.3 ; N, 15.8
실 측 치 : C, 56.1 ; H, 5.2 ; N, 15.7
[실시예 28]
Figure kpo00027
Figure kpo00028
-부탄올(20ml)중의 4-아미노-2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-6, 7-디메톡시퀴놀린 헤미하이드레이트(0.2g) 및 N-메틸사이클로펜틸아민(0.17g)을 환류하에 60시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 그 잔사를 클로로포름과 탄산나트륨 용액(10%) 사이에 분배한 다음 수성상을 클로로포름으로 추출한다. 혼합된 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음 잔사를 실리카겔(Merck 9385, 50g) 상에서 크로마토그래피시킨다.
염화메틸렌/메탄올(100 : 0 → 85 : 15)로 용출시키고 생성물을 에테르성 염화수소로 처리한 다음 이소프로판올/에테르로부터 재결정화시켜 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-[4-(2-N-메틸사이클로펜틸아미노피리미딘-4-일)피페라진-1-일]퀴놀린 디하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트(0.06g)을 수득한다. 융점 248내지 250°
원소분석(%) : C25HH33N7O2·2HCl·1.5H2O
계 산 치 : C, 53.3 ; H, 6.8 ; N, 17.4
실 측 치 : C, 53.6 ; H, 6.5 ; N, 17.2
[실시예 29]
Figure kpo00029
테트라하이드로푸란(35ml) 중의 N-[1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸리덴]-2-시아노-4, 5-디메톡시아닐린(2.5g)을 -70℃에서 테트라하이드로푸란(5ml)중의 [헥산(6.44ml)과 디이소프로필아민(1.44ml) 중의
Figure kpo00030
-부틸리튬 1.3M로 부터의] 리튬 디이소프로필아미드의 교반용액에 가한다. 생성된 용액을 -70℃에서 4시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 정치한다. 이 혼합물을 빙수(100ml)에 붓고 클로로포름(3×200ml)으로 추출하며, 혼합된 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름/메탄올 중에 용해하고, 에테르성 염화수소로 처리한 다음 메탄올로 부터 재결정화시켜 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-[4-페닐피페라진-1-일]퀴놀린 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트(0.82g)을 수득한다. 융점 288 내지 290°
원소분석(%) : C21HH24N4O2·2HCl·1/2H2O
계 산 치 : C, 56.5 ; H, 6.1 ; N, 12.6
실 측 치 : C, 56.9 ; H, 6.0 ; N, 12.7 ;
[실시예 30 내지 32]
실시예 31에서 스팀욕상의 가열에 의해 반응을 완결시키는 것외에는, 일반식(Ⅱ)의 적합하게 치환된 에틸리덴 화합물을 사용하여 실시예 29에서와 같은 일반적인 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 실시예 30 및 32에서 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00031
[실시예 33]
Figure kpo00032
디메틸아세트아미드(90ml)중의 N-[1-(4-벤질피페라진-1-일)에틸리덴]-2-시아노-4, 5-디메톡시아닐린(13.5g) 및 염화아연(4.86g)을 환류하에 2.5시간 동안 교반하고, 각각 30분 및 1.5시간 후에 염화 아연(0.5, 0.2g)을 추가로 가한다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르(700ml, 2×100ml)로 처리한 다음 매시간마다 상등액을 제거한다. 이어서 잔여의 타르(tar)는 수산화나트륨 용액(2N, 100ml) 및 염화메틸렌(100ml)으로 처리한 다음 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 유기층을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌으로 추출한 다음 총유기 추출물을 물로 세척한다. 건조된(Na2SO4)추출물을 진공하에 증발시키고, 갈색의 잔사(~13g)를 클로로포름-메탄올(100 : 0 → 88 : 12)로 용출하여 실리카겔(Merck 9385, 250g)상에서 크로마토그래피시켜 정제한다. 순수한 생성물의 샘플(6.95g)을 에탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소로 처리한 다음 진공하에 증발시킨다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-(4-벤질피페라진-1-일)퀴놀린디하이드로클로라이드 세스퀴 하이드레이트를 수득한다.
융점 260° 내지 263°
원소분석(%) : C22HH24N4O2·2HCl·
Figure kpo00033
계 산 치 : C, 55.2 ; H, 6.5 ; N, 11.7
실 측 치 : C, 54.9 ; H, 5.9 ; N, 11.5
[실시예 34]
조 반응잔사를 이소프로판올로부터 재결정화 시키는 것 외에는 상응하는 1-[6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일]에틸리덴 화합물을 사용하여 전술한 실시예와 같은 일반적인 방법으로 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-[6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일]퀴놀린을 제조한다. 융점 226 내지 227°
원소분석(%) : C22HH25N3O4
계 산 치 : C, 66.8 ; H, 6.4 ; N, 10.6
실 측 치 : C, 66.0 ; H, 6.3 ; N, 10.9
[실시예 35]
Figure kpo00034
클로로포름(5ml)중의 이소부틸클로로포르메이트(0.11g)의 용액을 클로로포름(15ml)중의 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-[피페라진-1-일]퀴놀린(0.21g) 및 트리에틸아민(0.22g)의 교반용액에 10°에서 적가한다. 이용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 탄산나트륨 용액(10%, 10ml)을 가한다. 유기상은 분리시키고, 수용액은 클로로포름(2×15ml)으로 추출한 후 혼합된 총 추출물을 Na2SO4로 건조시킨 다음 진공하에 증발시킨다. 잔사는 염화메틸렌-메탄올(100 : 0 → 93 : 7)로 용출하여 실리카겔(Merck 9385, 25g)상에서 크로마토그래피시켜 정제한 다음, 생성물을 에테르성 염화수소로 처리한 다음 이소프로판올로부터 재결정시켜 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-[4-(이소부톡시카보닐)-피페라진-1-일]퀴놀린 하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트(0.065g)을 수득한다. 융점 254 내지 256°
원소분석(%) : C20HH28N4O4·HCl·
Figure kpo00035
계 산 치 : C, 53.2 ; H, 7.1 ; N, 12.4
실 측 치 : C, 52.8 ; H, 6.9 ; N, 12.2
[실시예 36 내지 39]
언급된 바와 같이 적절한 클로로포르메이트 ClCOOR3를 사용하여 실시예 35와 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한 다음, 생성물을 각 경우에 나타낸 용매로부터 결정화시킨다. 실시예 38의 화합물은 실시예 37로부터 복 생성물(bi-product)로서 수득되며, 이때 에틸 클로로프로메이트는 클로로포름 반응용매 중의 에탄올의 존재로 인해 동일 반응계 내에서 형성된다.
Figure kpo00036
(1)은 동일 반응계내에서 제조된다. (2)는 동일 반응계내에서 형성된다.
[실시예 40]
2-메틸알릴 4-[4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린-2-일]피페라진-1-카복실레이트(0.21g)를 진한 황산(2ml)과 H2O(2ml)의 교반용액에 10 내지 15°에서 가하고 이 온도에서 3시간 동안 교반한다. 온도를 15℃이하로 유지하면서 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액(5N)으로 염기성화 한 다음 염화메틸렌으로 추출한다. 혼합된 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에 증발시킨다. 염화메틸렌/메탄올(100 : 0 → 85 : 15)로 용출하여 실리카(Merck 9385, 100g)상에서 크로마토그래피시킨 다음, 생성물을 에테르성 염화수소로 처리한 후 이소프로판올로 부터 재결정화시켜 2-메틸-2-하이드록시프로필 4-[4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린-2-일]피페라진-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트(0.05g)을 수득한다. 융점 280°
원소분석(%) : C20HH28N4O5·HCl·0.5H2O
계 산 치 : C, 53.4 ; H, 6.7 ; N, 12.5
실 측 치 : C, 53.6 ; H, 6.6 ; N, 12.7
[실시예 41]
Figure kpo00037
에탄올(300ml)중의 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-(4-벤질피페라진-1-일)퀴놀린(6.2g)과 5% Pd/C촉매를 수소기류(50 p.s.i.)하에 50°에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 클로로포름(100ml)을 가한후에 "솔카플록(solkafloc)"을 통해 용액을 여과한다. 고체는 클로로포름-메탄올(1 : 1, 4×100ml)로 세척하고 혼합된 여액은 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름-탄산나트륨 용액(10%)사이에 분배하고, 유기층을 제거하고 수성상을 염으로 포화시킨후 클로로포름으로 추가로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜 4-아미노-6, 7-디메톡시-2-(피페라진-1-일)퀴놀린(2.42g)을 수득한다. 스펙트럼 분석은 이 생성물이 실시예 32의 것과 같은 것으로 나타났다.
다음의 제조예는 특정한 출발물질의 제조방법을 설명한 것이다.
[제조예 1]
Figure kpo00038
포스포러스 옥시클로라이드(1.0ml)를 클로로포름(10ml)중의 디메틸아세트아미드(2.8ml)의 교반용액에 실온에서 가한다. 이 혼합물을 5분간 교반한 다음, 2-시아노-4, 7-디메톡시아닐린(1.78g)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 얼음 위에 부은 다음 클로로포름으로 추출하여 유기상을 제거한다. 수성층을(고형 NaOH)로 염기성화시키고 클로로포름으로 추출한 다음, 혼합된 추출물을 물로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시킨 다음 진공하에 증발시킨다. 갈색의 유성 잔사(2g)의 샘플을 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 N, N-디메틸-N'-(2-시아노-4, 5-디메톡시페닐)아세트아미딘을 수득한다. 융점 94 내지 96°
원소분석(%) : C13HH17N3O2
계 산 치 : C, 63.1 ; H, 6.9 ; N, 17.0
실 측 치 : C, 63.3 ; H, 6.9 ; N, 17.2
일반식 R·COCH3의 적절한 아세틸 유도체를 사용하여 제조예 1과 같은 일반적인 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 제조예 2에서 조생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다.
Figure kpo00039
[제조예 6]
Figure kpo00040
메탄올(400ml) 및 수산화나트륨(2N, 100ml) 중의 N-[1-(4-트리플루오로아세틸피페라진-1-일)에틸리덴]-2-시아노-4, 5-디메톡시아닐린(29.5g)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 클로로포름(350ml)중에 용해하고 물로 세척한 후 Na2SO4로 건조시킨다. 용액을 진공하에 증발시켜 추가의 정제를 하지 않고 조 N-(1-[피페라진-1-일]에틸리덴)-2-시아노-4, 5-디메톡시-아닐린(23g)을 사용한다.
[제조예 7]
Figure kpo00041
2-시아노-4, 5-디메톡시아닐린(20g), 상응하는 소량의 염화수소염(200㎎) 및 트리에틸오르토아세테이트(40 ml)를 증류시켜 에탄올을 제거하면서 1시간 동안 150℃에서 교반한다. 그후, 혼합물을 진공하에 증발시켜 에틸 N-(2-시아노-4, 5-디메톡시페닐)아세트이미데이트(27.95g)의 조잔사를 직접 사용한다.
[제조예 8]
Figure kpo00042
전술한 제조예에서 제조한 조 생성물(26.9g), N-벤질피페라진(21g) 및 파라-톨루엔 설폰산(100㎎)을 약간 감압하에 150°에서 2시간 동안 함께 교반시킨다. 이를 냉각하고 나서, 잔사를 염화메틸렌 중에 용해하고 묽은 염산(2N, 2×200ml)으로 추출한다. 산층의 pH를 5N NaOH를 사용하여 4로 조절하고, 염화메틸렌(2×200ml)으로 추출하며 혼합된 추출물을 제거한다. 수성상을 pH9로 염기성화하고, 염화메틸렌(3×200ml)으로 추출하고, 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 진공하에 증발시킨다. 잔사는 염화메틸렌/메탄올(100 : 0 → 98 : 2)로 용출하여 칼럼 크로마토그래피시켜 (Merck 9385 실리카, 400g) 정제하고, 생성물(11.68g)의 샘플을 에틸 아세테이트-메탄올 중에 용해한 다음 에테르성 염화수소로 처리한다. 고체를 에테르로 처리하고 건조시켜 N-[1-(4-벤질피페라진-1-일)에틸리덴]-2-시아노-4, 5-디메톡시아닐린 디하이드로클로라이드 수화물을 수득한다. 융점 181 내지 182°
원소분석(%) : C22HH26N4O2·2HCl·H2O
계 산 치 : C, 56.3 ; H, 6.4 ; N, 11.9
실 측 치 : C, 56.6 ; H, 6.7 ; N, 11.9

Claims (5)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시키고, 필요에 따라, (1) R이 4-벤질-피페라진-1-일인 일반식(Ⅰ)의 생성물을 탈벤질화시켜 R이 피페라지노인 화합물을 얻는 단계 ; (2) R이 피페라지노인 일반식(Ⅰ)의 생성물을 일반식 R1COQ의 화합물로 아실화시켜 R이
    Figure kpo00043
    인 화합물을 얻는 단계 ; (3) R이 피페라지노인 일반식(Ⅰ)의 생성물을 일반식 R2·NCO의 이소시아네이트 또는 일반식 R2.NHCOCl의 카바모일 클로라이드와 반응시켜 R이
    Figure kpo00044
    인 화합물을 얻는 단계 ; (4) R이 피페라지노인 일반식(Ⅰ)의 생성물을 일반식 R3OCOQ의 화합물과 반응시켜 R이
    Figure kpo00045
    인 화합물을 얻는 단계중에서 하나 이상의 단계를 수행한 다음, 필요에 따라, 생성물을 그의 약제학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킴을 포함하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00046
    상기식에서 R은 피페리디노, 6, 7-디메톡시-1, 2, 3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일 또는 일반식
    Figure kpo00047
    의 그룹을 나타내는데, 여기에서 Y는 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴로 치환된 C1-C4알킬이거나, 또는(a) -COR1[여기에서 R1은 C1-C6알킬, 아릴로 치환된 C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6사이클로알킬)메틸, 아릴, 스티릴, 2-푸릴, 2-테트라하이드로푸릴, 2-벤조-1, 4-디옥사닐, 2-크로마닐, 5-메틸티오-5-(1, 3, 4-옥사디아졸일) 또는 2-퀴놀일 그룹니다] ; (b) -CONHR2[여기에서 R2는 C1-C6알킬, 아릴, 아릴로 치환된 C1-C4알킬, (C2-C4알케닐)메틸, C3-C6사이클로알킬 또는 (C3-C6사이클로알킬)메틸이다.] ; 및 (c) -COOR3[여기에서 R3는 C1-C6알킬, 아릴로 치환된 C1-C4알킬, α-탄소원자 이외의 탄소원자상에서 하이드록시로 치환된 C2-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6사이클로알킬)메틸, (C2-C4알케닐)메틸, 또는 아릴이다.]중에서 선택된 것이며, Q는 쉽게 이탈될 수 있는 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 피페라지노 또는 4-벤질-피페라진-1-일이고, R1이 2-푸릴 그룹인 제(2)단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R이 피페라지노 또는 4-벤질-피페라진-1-일이고, R1이 벤조-1, 4-디옥산-2-일그룹인 제(2)단계를 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 생성물을 추가로 진한 황산과 반응시켜 R3가 하이드록시알킬-메틸 그룹인 화합물을 제조한 다음, 필요에 따라, 이의 생성물을 약제학적으로 무독한 산부가염으로 전환시키는, R이 피페라지노 또는 4-벤질-피페라진-1-일이고, R3가 알케닐-메틸 그룹인 제(4)단계를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R이 6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일 그룹인 방법.
KR1019830003392A 1982-07-24 1983-07-22 4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린 유도체의 제조방법 KR880001315B1 (ko)

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GB8221457 1982-07-24
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