HU190907B - Process for preparing 2-sustituted 4-amino-6,7-dimethoxy-quinoline derivatives - Google Patents

Process for preparing 2-sustituted 4-amino-6,7-dimethoxy-quinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190907B
HU190907B HU832594A HU259483A HU190907B HU 190907 B HU190907 B HU 190907B HU 832594 A HU832594 A HU 832594A HU 259483 A HU259483 A HU 259483A HU 190907 B HU190907 B HU 190907B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compound
compounds
substituted
Prior art date
Application number
HU832594A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Simon F Campbell
John D Hardstone
Original Assignee
Pfizer Corporation,Pa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corporation,Pa filed Critical Pfizer Corporation,Pa
Publication of HU190907B publication Critical patent/HU190907B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya, eljárás az új (I) általános képletű 4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására.
A vegyületek a kardiovaszkuláris rendszer szabályozóiként hasznosíthatók, elsősorban a magas vér- 5 nyomás kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletben
R jelentése -N(C,C4 alkil), képletű csoport, piperidino-, 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinol-2-il-csoport vagy egy (a) általános 10 képletű csoport - a képletben
Y jelentése hidrogénatom, fenil-, benzil-, továbbá 2 vagy 3 nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot vagy egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmazó 5-6 15 tagú heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—1 szénatomos alkoxí- vagy mono(l-4 szénatomos)alkil-amino- vagy di(l—4 szénatomos)alkil-amino-, fenoxi-, 20 N-métil-N-(3-6 szénatomos)cikloalkil-csoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva; és ahol a heterociklusos gyűrű a piperazinil-csoport 25 nitrogénatomjához szénatomon keresztül kapcsolódik, vagy
Y jelentése -COR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal 30 szubsztituált fenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, sztíril-, naftil-, kinolincsoport vagy 1-2 oxigénatomot tartalmazó
5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel van kon- 35 denzálva, és a heterociklusos vagy benzolgyűrű szénatomon keresztül kapcsolódik a -CO-csoporthoz, vagy
-CONHR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, ^0 benzil-, (2-4 szénatomos) alkenil-metilvagy 3-6 szénatomos cikloalkil-metilcsoport, vagy
-COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, 45 adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsport, 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely az a szénatomtól eltérő szénatomon hidroxicsoporttal van helyettesítve, 50 vagy 2-4 szénatomos alkenil-metil-csoport.
Az alkil-, alkoxí- és alkenilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek; előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok.
A gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sókat nem 55 toxikus, gyógyászatilag megfelelő anionokat tartalmazó savakkal képezzük, így sósavval, hidrogénbromiddal; megfelelőek a szulfáttal, hidrogénszulfáttal, foszfáttal, hidrogén-foszfáttal, ácetáttal, maléáttal, fumaráttal, szukcináttal, laktáttal, tartaráttal, citrát- 60 tál, glükonáttal vagy p-toluol-szulfonáttal képzett sók. , '
R' jelentése célszerűen egy (b), (c), (d), (e) vagy (f) képletű csoport, továbbá fenil-, ρ-fluor-fenil-, metil-, ciklopentil-, sztiril-, 2-naftil- és 2-kinolil-csoport. 65 2
Az R2 jelentésére példaként említjük meg a fenil-, ciklopropil-metil-, benzil-, n-propil- és allil-csoportokat.
R3 jelentésére példaként említjük meg a metil-, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH,)2(OH), p-fluor-fenil-, benzil- és -CH2C(CH3 = CH2-csoportokat.
Amennyiben Y jelentése nitrogénatom tartalmú heterociklusos csoport, célszerűen a (h)-(v) képletű csoportok jöhetnek figyelembe.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
1. valamely (II) általános képletű N-(lR-szubsztituált etilidén)-2-ciano-4,5-dimetoxianilint ciklizálunk, a műveletet az A reakcióvázlat szemlélteti. A ciklizációt egy Lewis-sav jelenlétében végezzük, így például cink-kloriddal; vagy egy bázissal, lítiumdíizopropil-amiddal (LDA). Cink-kloridot alkalmazunk előnyösebben abban az esetben, ha R jelentése 6,7-dimetoxi-tetrahidroizokinolil- vagy N-aralkil-piperazino-csoport. A reakciót cink-klorid jelenlétében úgy végezzük, hogy a reakcióban résztvevő komponenseket, célszerűen egy szerves oldószerben, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, szerves oldószerként szerepelhet dietil-acetamid vagy kloroform elegye; a forralást 1-4 óra hosszat folytatjuk. Az LDA-val végzett reakciót általában alacsony hőmérsékleten, így például -70 °C hőmérsékleten, egy megfelelő szerves oldószerben végezzük; oldószerként figyelembe jöhet tetrahidrofurán; ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel. Némely esetben, amikor LDA-t alkalmazunk, a reakció teljessé tételéhez a forralás elengedhetetlen. A kapott terméket ismert módon különítjük el és tisztítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását a B) és C) reakcióvázlat szemlélteti.
a) azon vegyületek előállítását, ahol R jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy R helyettesítetlen piperazinil-csoportot nem jelenthet (Y ψ H), aB) reákcióvázlat szemlélteti;
b) azokat a vegyületeket, ahol R jelentése helyettesítetlen piperazinil-csoport, a C) reakcióvázlat sze rint állíthatjuk elő.
2. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése (a) általános képletű csoport, a megfelelő 4-benzil-piperazin-l-il-vegyület debenzilezésével állíthatjuk elő. A műveletet szokásos módon, így például liidrogén és palládiumos aktívszén-katalizátor segítségével végezhetjük.
3. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -COR'-csoport, a D) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletben Q jelentése egy könnyen leszakadó csoport, előnyösen klóratom.
A műveletet ismert módon végezzük. Abban az esetben, ha Q jelentése klóratom, savmegkötőszerként egy tercier amin jelenléte, mint például trietilamin, kívánatos. Általában nem szükséges hőkezelést alkalmazni. A reakcióban résztvevő komponenseket megfelelő oldószerrel, így pl. kloroformmal 510 °C hőmérsékleten 1-2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kapott terméket ismert módon elkülönítjük.
4. Az Y szubsztituens helyébe -CONHR2-csopor-23
190.907 tót tartalmazó vegyületeket az E) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Abban az esetben, ha a reakcióhoz R2NCO általános képletű izocianátot használunk, a reakciót szokásos módon végezhetjük el, így például a reakcióban résztvevő komponenseket néhány óra hosszat (3-6 óra hosszat) megfelelő szerves oldószerben pl. kloroformban kevertetjük. A forralást célszerű kerülni; a kapott terméket szokásos módon különítjük el.
Amennyiben kiindulási anyagként R2NHCOC1 általános képletű karbamoilkloridot használunk, e vegyületet előállíthatjuk in situ is foszgénből és egy R2NH2 általános képletű aminból. A művelethez a fenti amin sósavas sóját használjuk savmegkötőanyag jelenlétében. Savmegkötőanyagként szerepelhet trietil-amin; a műveletet vízmentes, lehűtött szerves oldószerben, így pl. kloroformban -40 °C-on végezzük. A reakció végén az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni; a felesleges mennyiségű foszgént eltávolítjuk; ezután piperazino-kinolin-oldatot (fentivel azonos oldószerrel készült) adunk lassan, hűtés közben a reakcióelegyhez, majd az elegyet addig kevertetjük, amíg a reakció be nem fejeződik; a kapott terméket szokásos módon különítjük el.
5. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -COOR3-csoport, az F) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletben Q jelentése egy könnyen leszakadó csoport, célszerűen klóratom; a reakciót oly módon végezzük, hogy a komponenseket néhány óra hosszat megfelelő szerves oldószerben, így pl. kloroformban kevertetjük; abban az esetben, ha a Q jelentése klóratom, egy savmegkötőanyagot, így pl. trietil-amint használunk. Általában nem szükséges, hogy a reakcióelegyet melegítsük; a kapott terméket szokásos módon elkülöníthetjük.
6. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése nitrogéntartalmú aromás, hetero: ciklusos csoport, a G) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletben Q jelentése egy könnyen leszakadó csoport, előnyösen klóratom. A műveletet oly módon végezzük, hogy a reakció-komponenseket (célszerűen visszafolyató hűtő alkalmazásával) egy megfelelő szerves oldószer, így pl. n-butanol jelenlétében forraljuk maximum mintegy 24 óra hosszat; ezt követően a kapott terméket ismert módon különítjük el.
A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon alakíthatjuk át, így például egy Y általános képletű heterciklusos csoporton a klórszubsztituenst fenoxicsoporttal vagy egy aminocsoporttal helyettesíthetjük fenollal, illetőleg egy aminvegyülettel való reakció révén. E műveletet ismert körülmények között végezzük. Az R3 helyében álló alkenil-metilcsoportot hidroxi-alkil-metilcsoporttá alakíthatjuk át koncentrált kénsavval való kezeléssel. Ez a megoldás is ismeretes.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóit hagyományos módon állíthatjuk elő, így pl. a szabad bázist megfelelő savval közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk, majd a keletkező csapadékot (sót) szűréssel elkülönítjük, vagy pedig a reakcióelegyet bepároljuk. Szükség esetén a kapott terméket átkristályosítással tisztítjuk.
Ha a találmány szerinti vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, a találmány tárgyához tartozik mind a racém, mind az izomerek előállítása is. Az optikailag aktív izomerek elkülönítését ismert módon végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, a vérnyomást csökkentik; ezt igazolja, hogy spontán magas vérnyomást mutató patkányok és veseeredetű magas vérnyomást mutató kutyák esetében orálisan beadott max. 5 mg/kg csökkenti az állatok vérnyomását.
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az ismert doxazozin és protazozin hatásával hasonlítottuk össze. E vegyületek a 3 511836. és a 4 188 390. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek; képletüket (A) és (B) jelzéssel adtuk meg. A találmány szerinti vegyületek kedvezőbb vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, mint az ismert vegyületek, hatásuk tartósabb, ezenkívül nem mutatnak mellékhatást.
A vérnyomáscsökkentő hatást olyan spontán magas vérnyomást mutató patkányokon vizsgáltuk, amelyek szisztolés vérnyomása 200 Hgmm feletti értéket mutatott (szemben a normális 130 Hgmm-rel). A vérnyomás mérése előtt az állatokat 33 °C hőmérsékletű térben tartjuk 20-30 percig, a vérnyomásmérése után orálisan 3 mg/kg dózisban beadjuk a vizsgálati anyagot; a vérnyomásmérést 1,5 és 4 óra eltelte után megismételjük.
A mérési eredményeket öt, magas vérnyomással rendelkező patkánynál mért értékre vonatkoztatjuk. Az alább feltüntetett adatok 5 patkánynál mért eredmény átlagát jelentik.
Példaszámú vegyület Vérnyomáscsökkenés (%-ban)
1 13
2 32
3 19
4 4
5 25
7 9
8 9
9 10
10 13
11 16
12 25
13 8
14 23
15 17
16 10
17 19
18 15
19 10
20 22
21 11
22 7
23 19
24 21
25 23
26 17
27 17
28 10
190.907
Példaszámú vegyület V érnyomáscsökkenés (%)-ban
29 24
30 6
31 12
32 14
33 10
34 42
35 28
36 21
37 15
38 13
39 9
40 24
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit önmagukban vagy pedig gyógyászatílag alkalmas hordozóanyagokkal együtt szokásos módon elkészítve, szokásos módon adjuk be. Orális beadásra tablettákat készíthetünk, segédanyagként keményítőt vagy laktózt alkalmazva; kapszulákat állíthatunk elő, amelyek csak a hatóanyagot vagy ezenkívül hígító- 25 anyagot is tartalmaznak; elixíreket, szuszpenziókat készíthetünk, ezek tartalmazhatnak íz- és színezőanyagokat is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket parenterális úton, injekció formájában is beadhatjuk, így például intravénásán, szub- 3C kután vagy intramuszkulárisan. Parenterális beadás céljára steril vizes oldatokat készítünk; ezek egyéb oldott anyagokat, így például sót vagy glükózt is tartalmazhatnak az oldatok izotóniássá való tételére.
A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános 35 képletű vegyületeket vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. E készítmények magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére használhatók. 40
Az (I) általános képletű vegyületeket és e vegyületek sóit magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére alkalmazzuk; az orálisan vagy parenterálisan beadott napi dózis értéke 1-50 mg az átlagos felnőtt beteg esetében (70 kg). Ezt a mennyiséget 1 dó- 45 zisban vagy 3 részre elosztva adhatjuk be. Az intravénás dózis értéke a napi orális dózis egyötöde és egytizede között van. Egy átlagos felnőtt beteg orális dózisként tablettában vagy kapszula alakjában mintegy
1-25 mg hatóanyagot kap. Ettől a dózisértéktől azonban el lehet térni, függően a beteg állapotától és a beadás módjától.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
1) reakcióvázlat
0,75 mg l,4-benzodioxán-2-karbonil-kloridot 10 ml kloroformban oldunk, majd az oldatot keverés közben 1,0 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-l15 il)-kinolinnak 50 ml kloroformmal és 1,06 g trietilaminnal készült oldatához csepegtetjük 5-10 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5-10 °C hőmérsékleten kevertetjük 1 óra hosszat, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni; ezután egy éjszakán át kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml kloroformban és 50 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50-50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk; az extraktumokat egyesítjük, konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot ezután kloroformmal felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk (60 g Merck-féle szilikagél 9385); az eluáláshoz kloroform és metanol 100:0 ->97:3 arányú elegyét használjuk. A tisztított termék kloroformos oldatát éteres sósavval kezeljük, majd vákuumban betöményítjük; a maradékot izopropanolból átkristályosítva 0,028 g 4-amino-2-[4(l,4-benzodioxán-2-karbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinolin -hidroklorid-hidrátot kapunk. Op.: 201 °C.
Analízis: C,4H,6N,O3 · HC1 · H7O Számított: C: 57,1, H: 5,8, N: 11,1,
Talált: C: 56,7, H: 5,4, N: 11,0
2-11. példa
Az 1. példa szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (Γ) általános képletű vegyületeket. A kromatográfiás művelet után a kapott terméket a táblázatban megadott oldószerből kristályosítjuk át.
1. táblázat
Az (I) általános képlethez tartozó (Γ) általános képletű vegyületek
Analízis %
Példa- γ KaDottsóOu °C Kiindulási vegyület + átkristályo- (az elméleti eltérések szám P sításhoz használt oldószer zárójelben vannak)
C H N
2 (aa) képletű csoport hidroklorid 1/4 hidrát 270° 2-furoilklorid Me OH/Et,O 56,7 5,5 13,5
(56,7 5,6 13,2)
3 (ab) képletű csoport hidroklorid 1/2 hidrát 301° benzoilklorid, MeOH 60,2 5,7 12,7
(60,3 6,0 12,8)
4 -C-CH, képletű csoport Ó HCE 1.5H,0 aceti Iklorid (i) EtOH 52,1 6,5 14,1
215-220°C (ii) MeOH/EtOH (51,8 5,7 14.2)
5 (ac) képletű csoport HC1,292°C ciklopentán-karboniklorid 59,8 7,0 13,5
lPA/MeOH4:l (59,9 6,9 13,3)
6 (ad) képletű csoport HCE 0.5 H,O, cinnamoilklorid, 61,8 6,0 12,0
240-241 °C EtOH (62,1 6,1 12,1)
7 (af) képletű csoport HC10.5H,O, 2-naftoilklorid, MeOH/Et,O 64,3 5,8 11,6
300 °C (64,0 5,8 11,5)
190.907 (7. táblázat folytatása)
Analízis %
Példa- szám Y Kapott só Op. ’C Kiindulási vegyület + átkristályosításhoz használt oldószer (az elméleti eltérések zárójelben vannak)
C H N
8 (ag) képletű csoport HCI-1.5H,O kinolin-2-karbonilklorid 59,3 5,4 13,9
238-239’C EtOH/MeOHl:l (59,2 5,8 13,8)
9 (ah) képletű csoport HCl-0.5H,O, Piperonoilklorid 57,2 5,4 11,6
300-301’C MeOH (57,3 5,4 11,6)
10 (ai) képletű csoport HCI p-FIuor-benzoilklorid hexán 58,5 5,7 12,3
274’C IPA (59,1 5,4 12,5)
11 (aj) képletű csoport HC1H,O, kromán-2-karbonil-kIorid, 59,6 5,9 11,2
251-252’C IPA (59,7 6,2 11,1)
12. példa Analízis: C„H,SNSO,2HC1
12) reakcióvázlat Számított: C: 55,0, H: 5,7, N: 14,6;
1,1 g fenil-izocianátot adunk 0,72 g 4-amino-ó,7dimetoxí-2-(piperazin-l-il)-kinoIinnak 25 ml kloroformmal készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertetjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot metanol-kloroform eleggyel felvesszük, majd éteres sósavoldattal kezeljük. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél segítségével; az eluáláshoz metilén-kloridot, majd kloroform és metanol elegyét használjuk. A kapott anyagot metanol-éteT elegyből kristályosítjuk át; így 0,18 g 4-amino-5,7-dimetoxi-2-[4-(N-fenilkarbamoil)-piperazin-l-il]- kinolín-dihidrokloridot kapunk. Op.: 235 °C.
Talált: C: 55,1, H: 5,7, N: 14,7
13-15. példa
A 12. példában leírtak szerint járunk el, a megfelelő R2NCO általános képletű izocianátot alkalmazzuk; a kapott terméket a 2. táblázatban megadott ol25 dószerből kristályosítjuk át.
A 13. példa esetében kromatográfiai alkalmazása nem szükséges, a 14. és 15. példa vegyületeinek előállításánál a reakcióelegyet a 16. példában megadottak szerint tisztítjuk, azaz a szabad bázist kromatog30 rafáljuk (16. példa), majd sósavas sóvá alakítjuk.
2. táblázat
A (I) általános képlethez tartozó (I) általáros képletű vegyűletek
Példa- szám R3 Kapott só Op. °C Kiindulási vegyület átkristályosításhoz használt oldószer Analízís% (az elméleti eltérések zárójelben vannak)
C H N
13. -CH,CH,CH, HC11,5H2O n-propil-izocianát, 54,0 6,8 16,7
200 ’C (bomlás) MeOH/EtjO (54,5 7,0 16,7)
14 -CH,C„HS HCI, Benzil-izocianát, 59,8 6,1 14,9
269-270’C izopropilalkohol (60,3 6,2 15,3)
15 -CH,CH=CH, H,O, Allil-izocianát, 58,3 6,7 17,8
178-181 °C (bomlás) EtOAC/CH2Cl2)hexán (58,6 7,0 18,0)
16. példa
16) reakciővázlat
0,25 g (amino-metil)-ciklopropán-hidroklorid és 50 0,61 g trietíl-amint 15 ml foszforpentoxidon szárított kloroformban oldunk. Ezt az oldatot keverés közben foszgénnek toluollal készült oldatához csepegtetjük -40 °C hőmérsékleten (12,5% 2,6 ml). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmele- 55 gedni, majd 1/2 óra hosszat kevertetjük. A felesleges mennyiségű foszgént nitrogénárammal elűzzük, majd 0,3 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-l-il)kinolinnak 30 ml foszforpentoxidon szárított, kloroformmal készült oldatát csepegtetjük hozzá 10 °C hő- 60 mérsékleten; ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertetjük 10 ml 10%-os nátrium-karbonát oldatot adunk az elegyhez, majd a kloroformos fázist elkülönítjük. A vizes fázist kloroJ AR formmal extraháljuk; a szerves fázisokat egyesítjük, 03 vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), majd vákuumban betöményitjük. A maradékot ezután metilén-kloriddal felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk (85 g Merc 9385); eluálószerként metilénklorid és metanol 100:0-> 85:15 arányú elegyét használjuk. A tisztított termék metilén-kloridos oldatát éteres sósavval kezeljük, majd vákuumban betöményítjük; a maradékot ízopropanolból átkristályosítjtk; ily módon 165 mg 4-amino-2-[4-(N-ciklopropiIiretil-karbamoil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kino lin-hidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op.: 220-223 °C. Analízis: C,(lH„N-,O, · HCI · 0,5H7O
Számított: C: 55,7, H: 6,8, N: 16,3;
Talált: C: 55,6, H: 6,5, N: 16,4
17. példa
17) reakcióvázlat
1,26 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-l-il)-ki5
190.907 nolin és 0,76 g 2-klór-4-dimetil-amino-pirimidint 60 ml n-butanolban oldunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroform és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk; a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (Merck 9385). Az eluáláshoz kloroform és metanol 100:0 -> 96,5 arányú elegyét használjuk. Ezt követően a kapott anyagot éteres sósavval kezeljük, majd metanolból átkristályosítjuk. 0,19 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4(4-dimetil-amino-pirimidin-2-il)-piperazin-l-iI]-kin olin-dihidroklorid-dihidrátot kapunk. Op.: 260-263 °C.
Analízis: C21H27N7O2 · 2HC1 · 2H2O képletre Számított: C: 48,7, H: 6,4, N: 18,9;
Talált: C: 48,4, H: 5,8, N: 18,9.
18-26. példák
A 18. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő YQ általános képletű halogé10 nezett heterociklusos vegyületet használj uk; a kapott terméket a táblázatban feltüntetett oldószerből kristályosítjuk át. A 20. példa esetében kromatográfiás tisztításra nem volt szükség. A kapott vegyűleteket a 3-as táblázat foglalja össze.
5. táblázat
Az (I) általános képlethez tartozó (Τ’) általános képletű vegyületek
Analízis%
Példa- γ Kapott só On °C Kiindulási vegyület átkristályo- (az elméleti eltérések szám P P sításhoz használt oldószer zárójelben vannak)
C H N
18 (ak) képletű csoport HC1-2H,O 2-klór-benzoxazol, 55,6 5,5 14,2
271° MeOH (55,3 5,9 14,7)
19 (al) képletű csoport 2HC1CH,OH 2-klór-4-metil-pirimidin (52,0 6,1 17,8
282-283 °C MeOH 51,7 6,2 17,3)
20 (am) képletű csoport HCl · 2H,O 2-klór-4-etoxi-pirimidin 51,7 5,8 17,2
267-269°C EtOH (52,2 6,5 17,4)
21 (an) képletű csoport 2HC1 1.5 H,O 6-klór-2,4-dimetoxi-triazin, 45,2 5,1 18,5
266-268 °C (bomlás) MeOH (45,5 5,7 18,6)
22 (ao) képletű csoport 2HC1 1.5 H,O, 6-klór-2,4-bisz-(etil-amino) 47,8 6,2 22,5
247-248°C triazin, MeOH (47,7 6,6 22,8)
23 (ap) képletű csoport H,O 3,6-diklór-piridazin, 54,3 5,2 19,9
262-266°C átkristályosítás nélkül (54,5 5,5 20,1)
24 (ar) képletű csoport 2HC1, 2-bróm-tiazol, 49,2 5,2 15,8
244-247 °C (bomlás) MeOH (48,7 5,2 15,8)
25 (as) képletű csoport 2HC13H,O, 2-klór-l-metil-benzimidazol 50,3 5,5 14,8
245-252 °C (bomlás) MeOH (50,6 6,3 15,4)
26 (at) képletű csoport 0,5 H,O. 2,4-diklór-pirimidin, (1) 55,2 5,5 20,2
245-247°C átkristályosítás nélkül (55,7 5,4 20,5
27. példa
27) reakcióvázlat
0,32 g 4-amino-2-[4-(2-klór-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinolin-hemihidrát, 0,15 g fenol, 0,22 g vízmentes kálium-karbonát és káliumjodid (katalitikus mennyiségben) elegyéhez 125 ml
4-metiI-2-pentanont adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk.
Ezt követően fenolt, vízmentes kálium-karbonátot és kálium-jodidot adunk háromszor, 8 órás időközökben ismételten az elegyhez, majd a forralást 18 óra hosszat tovább folytatjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, a maradékhoz 50 ml metilén-kloridot, 20 ml metanolt adunk, majd a reakcióelegyet leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban feloldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (40 g Merck 9385), az eluáláshoz metilén-klorid és metanol 100:0^ 88:12 arányú elegyét használjuk. A kapott anyagot éteres sósavval kezeljük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 0,26 g 4-amino6,7-dimetoxi-2-[4-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-l-ilj-kinolin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 199201 °C (bomlás).
Analízis: C25H26N6O3 · 2HC1 Számított: C: 56,5, H: 5,3, N: 15,8;
Talált: C: 56,1, H: 5,2, N: 15,7
28. példa
28) reakcióvázlat
0,2 g 4-amino-2-[4-(2-klór-pirimidin-4-il)-piperaziní-ilj-6,7-dimetoxi-kinolin-hemihidrátot és 0,17 g Nmetil-N-ciklopentilamint 20 ml n-butanolban ol50 dunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alatt és keverés közben 60 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformmal és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk; a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (50 g Merck 9385) metilén-klorid és metanol 100,0 —> 85:15 arányú elegyével eluálunk, majd a kapott termé60 két éteres sósavval kezeljük. A kapott anyagot izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,06 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(2-N-metil-N-ciklopentilaminó-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-kinolin-dihidroklorid-szeszkvihidrátot kapunk.
65 Op.: 248-250 °C.
-611
190.907
Analízis: C25H33N7O2 2HC1 · 1 · 5H2O Számított: C: 53,3, H: 6,8, N: 17,4;
Talált: C: 53,6, H: 6,5, N: 17,2
29. példa
29) reakcióvázlat
2,5 g N-[l-(4-fenil-piperazin-l-il)-etilidén]-2-ciano-4,5-dimetoxi-anilínt 35 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot 6,44 ml 1,3 mólos n-butil-lítium (hexánnal készült oldat) és 1,4 ml diizopropilamid elegyéből készült lítium-diizopropil-amid tetrahidrofurános oldatához (5 ml) adjuk keverés közben -70 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot -70 °C-on 4 óra hosszat kevertetjük, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre egy éjszakán át felmelegedni. Az elegyet 100 ml jeges vízhez öntjük, háromszor 20020 ml kloroformmal extraháljuk; az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform/metanol elegyével felvesszük, éteres sósavval kezeljük; a kapott anyagot metanolból átkristályosítjuk: 0,82 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-fenil-piperazin-l-il]-kinolin-dihidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op.: 288-290°C.
Analízis: C2IH24N4O22HC1 · 1/2H7O
Számított: C: 56,5, H: 6,1, N: 12,6;
Talált: C: 56,9, H: 6,0, N: 12,7
30-32. példa
A 22. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
4. táblázatban felsorolt vegyületeket. Kiindulási anyagként a megfelelően szubsztituált (II) általános képletű etilidén-vegyületeket használjuk; a 31. példa esetében a reakciót vízfürdőn való melegítéssel teszszük teljessé. A 30. és 32. példa szerinti vegyületeket oszlop-kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületeket a 4-es táblázat foglalja össze.
4. táblázat
Példa- szám R Kapott só Op. °C Analízis % (az elméleti értékek zárójelben találhatók)
C H N
30 (aq) képletű HC1, 58,9 6,9 13,1
csoport 272-275° (59,3 6,9 13,0)
31 (au) képletű HC1 · 1/2H,O 53,8 6,3 14,6
csoport 285-288° (53,3 6,5 14,4)
32 (az) képletű 2HC1 1/2H,O 47,8 6,0 15,1
csoport 260° (47,5 6,4 14,8)
33. példa
33) reakcióvázlat
13,5 g N-[l-(4-benzil-piperazin-l-il)-etilidén]-2-ciano-4,5-dimetoxi-anilint, 4,86 g cink-kloridot 90 ml dimetil-acetamidban oldunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő segítségével 2,5 óra hosszat keverés közben forraljuk. Ezt követően további 0,5, majd 0,2 g eink-klorid adagokat adunk az elegyhez fél, illetőleg másfél óra eltelte után. Az elegyet lehűtjük, 700 ml éterrel, majd kétszer 100-100 ml éterrel kezeljük, a felülúszót elöntjük. A maradékot 100 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal és 100 ml metilén-kloridoldattal kezeljük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig kevertetjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk; 13 g barna színű maradékot kapunk; ezt szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk (250 g 9385 Merck). Az eluáláshoz metanol és kloroform 100:0 —> 88:12 arányú elegyét használjuk. 6,95 g tiszta terméket kapunk, amit etanolban felveszünk, éteres sósavval kezelünk, majd vákuumban bepárolunk. A maradékot metanolból átkristályosítva 4-amino-6,7-dimetoxi-2(4-benzil-piperazin-l-il)-kinolin-dihidro-klorid-szeszkvihidrátot kapunk. Op.: 260-263 °C.
Analízis: C22H2f)N4O2 · 2HC1 · 11/2H,O
Számított: C: 55,2, H: 6,5, N: 11,7;
Tí lált: C: 54,9, H: 5,9, N: 11,5
34. példa
Az előző példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[6,7-dimetoxi1.2.3.4- tetrahidroizokinol-2-il]-kinolint. Op.: 226227 °C.
Kiindulási anyagként a megfelelő l-[6,7-dimetoxi1.2.3.4- tetrahidroizokinol-2-il]-etilidén vegyületet használjuk, a nyersterméket izopropanolból átkristál>osítjuk.
Analízis: C22H25N,O4 képletre
Számított: C: 66,8, N: 6,4, N: 10,6:
Talált: C: 66,0, H: 6,3, N: 10,9
35. példa
35) reakcióvázlat
0,11 g klór-hangyasavas 2-metil-propil-észternek 5 ml kloroformmal készült oldatát keverés közben 0,21 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[piperazin-l-il]-kinolinnak 15 ml kloroformmal és 0,22 g trietil-aminnal készült oldatához csepegtetjük 10 °C hőmérsékleten. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd 10 ml 10%-os nátríumkarbonátoldatot adunk hozzá. A szerves fázisokat elkülönítjük, a vizes oldatot kétszer 15-15 ml kloroformmal extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat lárium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen (25 g Merck 9385) kromatografáljuk, az eluáláshoz metilén-klorid és metanol 100:0 —> 93:7 arányú elegyét használjuk. Ezt követően ejteres-sósavoldattal kezeljük a kapott anyagot, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 0,065 g 4-amino-6,7~dimetoxi-2-[4-(2-metil-propoxikarbonil)-piperazin-l-ill-kinolin-hidroklorid-szeszkvihidrátot kapunk. Op.: 254-256°C.
Analízis: C2ÜTT8N4O4 HC1 · 1 1/2 11,0 képletre Számított: C: 53,2, H:7,l, N: 12,4; '
Talált: C: 52,8, H: 6,9, N:12,2
36-39. példák
A 35. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket. Kiindulási anyagként a megfelelő klór-hangyasavas-észtert használjuk. A kapott vegyületeket az 5. táblázatban feltüntetett oldószerből kristályosítjuk át.
-713
190.907
5. táblázat
Az (I) általános képlethez tartozó (Γ ) általános képletű vegyületek
Példa száma R' Kapott só Op. (°C) Kiindulási anyag átkristályosításhoz használt oldószer Analízis % (az elméleti értékek zárójelben vannak)
C H N
/'H,
36 -CH,-C^ képletű csoport HC1H,O, klór-hangyasavas-2-metil-allil- 54,8 6,2 12,7
CH, 244-245 °C (bomlás) -észterIPA (1), (54,5 6,6 12,7)
37 —CH.CH,képletű csoport HC10.5 H,O klór-hangyasavas-etil-észter 53,5 6,3 13,8
278-279°C (2) IPA (53,3 6,5 13,8)
38 (ax) képletű csoport HC1, klór-hangyasavas-p-fluor-fenil- 56,9 5,2 12,1
285 °C -észter (57,1 5,2 12,1)
39 (ay) képletű csoport HC11.5 H,O klór-hangyasavas-benzil- 57,2 5,8 12,0
204-206°C (bomlás) -észter (56,8 6,2 11,5)
40. példa
0,21 g 4-[4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-2-il]-piperazin-l-karbonsav-2-metil-allil-észtert adunk 2 ml koncentrált kénsav és 2 ml víz elegyéhez keverés közben, 10—15 °C hőmérsékleten; a keverést 3 óra hosszat 10-15 °C hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, miközben a hőmérsékletet 15 °C hőmérséklet alatt tartjuk, majd az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott anyagot szilikagélen (100 g Merck 9385) kromatografáljuk; az eluáláshoz metilén-klorid és metanol 100:0 -^>85:15 arányú elegyét használjuk. Ezt követően a kapott terméket éteres sósavval kezeljük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 0,05 g 4-[4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-2-iljpiperazin-l-karbonsav-2-metil-2-hidroxipropil-észterhidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op.: 280 °C. Analízis: C,(iH,hN4O5 - HC1 - 0,5H2O
Számított: C: 53,4, H: 6,7, N: 12,5;
Talált: C:53,6, H:6,6,N: 12,7
41. példa
41) reakcióvázlat
6,2 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4-benzil-piperazinl-il)-kinolinnak 300 ml etanollal készült oldatához 5 % palládiumot tartalmazó aktívszén katalizátort adunk, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten 3 bar nyomáson hidrogénezzük 20 óra hosszat. Ezt követően az elegyet lehűtjük, 100 ml kloroformot adunk hozzá, az oldatot szolkafloc szűrőn keresztül átszűrjük. A szilárd anyagot metanol és kloroform 1:1 arányú elegyével mossuk (4x100 ml); az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform és 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal felveszszük, a szerves fázist elkülönítjük; a vizes fázist sóval telítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk; 2,42 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-l-il)-kinolint kapunk. A kapott vegyület a 32. példa szerint elő25 állított vegyülettel azonos.
A kiindulási vegyületek előállítását szemléltetik az alábbi eljárások.
I. előállítás
H) reakcióvázlat
1,0 ml foszfor-oxikloridot adunk 2,8 ml dimetilacetamídnak 10 ml kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten. Az elegyet 5 percig kevertetjük, 1,78 g 2-ciano-4,5-dimetoxi-anilint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet további 4 óra hosszat visz35 szafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jéghez öntjük, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist elvetjük. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium40 szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük. 2 g barna, olajos maradékot kapunk, amit diizopropiléterből átkristályosítunk. N,N-dimetil-N’-(2-ciano-4,5dimetoxi-fenil)-acetamidint kapunk. Op.: 94-96 °C. Analízis: C,,H17N,0, képletre
Számított: C: 63,1, H: 6,9, N: 17,0;
Talált: C: 63,3, H: 6,9, N: 17,2
Az 1. előállítás szerint eljárva állíthatjuk elő a 6. táblázat vegyületeit, kiindulási anyagként R. COCH3 általános képletű acetilszármazékokat alkalmazunk.
A 2. előállításnál kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kapott terméket a 6. táblázat tünteti fel.
6. táblázat (lf) általános képletű vegyületek
Előál- lítás száma R Kapott termék Op.°C Összegképlet Analízis % (az elméleti értékek zárójelben vannal
C H N
2 (aq) képletű csoport nyers spektroszkópiával jellemzve
3 (aaa) képletű csoport szabad bázis C2IH,4N4Ü, 69,2 6,7 15,3
108-109° (69,2 6,6 15,4)
4 (aab) képletű csoport szabad bázis c,7h19n4o,f, 52,9 4,9 14,7
136-138° (53,1 5,0 14,6)
5 (aac) képletű csoport szabad bázis c22H25n,o4 66,0 6,3 10,5
143-145° (66,8 6,4 10,6)
-815
190.907
6. előállítás
J) reakcióvázlat
29,5 g N-[l-(4-trifluor-acetil-piperazin-l-il)-etilidén]-2-ciano-4,5-dimetoxi-anilint 400 ml metanol és 100 ml 2n nátrium-hidroxid-oldat elegyével szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetünk. Az elegyet vákuumban bepároljuk; a maradékot 350 ml kloroformmal felvesszük; vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük; 23 g nyers N-(l-[piperazin-l-il]-etilidén)-2-ciano4,5-dimetoxi-anilint kapunk, a kapott nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
7. előállítás
K) reakcióvázlat g 2-ciano-4,5-dimetoxi-anilint és 200 mg megfelelő sósavas sót (nyomokban), 40 ml trietil-ortoacetátot elegyítünk, majd 150 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, ezután az etanolt desztillációval eltávolítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk; 27,95 g nyers N-(2-ciano-4,5-dimetoxi-fenil)-acetimidot kapunk, amit közvetlenül felhasználhatunk.
8. előállítás
L) reakcióvázlat
26,9 g előző előállítás szerint kapott anyagot 21 g N-benzil-piperazinnal és 100 mg p-toluolszulfonsavval elegyítünk, és 150 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat némi nyomás alkalmazásával kevertetünk. Ezután az elegyet lehűtjük, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, 2x200-200 ml lúg 2n sósavoldattal extraháljuk. A savas fázist ezután 4 pH-ra állítjuk (5n nátrium-hidroxiddal) ; 200-200 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat elvetjük. A vizes fázist ezt követően pH 9 értékre lúgosítjuk; 200-200 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk; az egyesített extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban töményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával (400 g szilikagél Merck 9385) tisztítjuk; az eluáláshoz metilén-klorid és metanol 100:0 -^98:2 arányú elegyét használjuk. 11,68 g anyagot kapunk, ezt etilacetát és metanol elegyében felvesszük, majd az oldatot éteres-sósavval kezeljük. A szilárd terméket éterrel kezeljük; N-[l-(4-benzil-piperazin-l-il)etilidén]-2-ciano-4,5-dimetoxi-anilin-dihidrokloridhidrátot kapunk. Op.: 181-182 °C.
Analízis: C22H26N4O,2HC1 · H2O
Számított: C: 56,3, H: 6,4, N: 11,9;
Talált: C: 56,6, H: 6,7, N: 11,9

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű 4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására, a képletben r jelentése -N(C,-C4 alkil)2 képletű csoport, piperidino, 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il-csoport vagy egy (a) általános képletű csoport - a képletben γ jelentése hidrogénatom, feni!-, benzil-, továbbá 2 vagy 3 nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot vagy egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmazó 5-6 tagú heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy mono (1-«1 szénatomos)alkil-amino-vagy di(l— 4 szénatomos)alkil-amino-, fenoxi-, N-metil-N-(3—6 szénatomos)cikloalkil-csoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, és ahol a heterociklusos gyűrű a piperazinil-csoport nitrogénatomjához szénatomon keresztül kapcsolódik, vagy
6’ jelentése -COR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, sztiril-, naftíl-, kinolíncsoport vagy 1-2 oxigénatomot tartalmazó
5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel van kondenzálva, és a heterociklusos vagy benzolgyűrű szénatomon keresztül kapcsolódik a CO-csoporthoz, vagy
-CONHR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, (2-4 szénatomos)alkenil-metilvagy 3-6 szénatomos cikloalkil-metilcsoport, vagy
COOR' általános képletű csoport, ahol R' jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely az «-szénatomtól eltérő szénatomon hidroxicsoporttal van helyettesítve, vagy 2—4 szénatomos alkenil-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - ciklizálunk, majd kívánt esetben
a) R jelentésében piperazino-csoportot tartalmazó vegyűlet előállítására a kapott (I) általános képletű vegyületet - amelyben R jelentése 4-benzilp:perazinil-l-il-csoport - debenzilezzük, vagy
b) Y jelentésében -COR'-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására - R1 jelentése a tárgyi körben megadott - az R helyében piperazino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy R'COQ általános képletű vegyülettel acilezzük, a képletben Q jelentése egy könnyen leszakadó csoport, és R1 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, vagy
c) Y jelentésében -CONHR2-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására - R2 jelentése a tárgyi körben megadott - az R helyében piperazinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy R2NCO általános képletű karbamoilkloriddal reagáltatunk - R2 jelentése a tárgyi körben megadott vagy
d) Y jelentésében -COOR'-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására - R' jelentése a tárgyi körben megadott - R helyében piperazino-csoportot
-917
190.907 tartalmazó (I) általános képletű vegyűletet egy
R3OCOQ általános képletű vegyülettel reagáltatunk; a képletben Q jelentése egy könnyen leszakadó csoport, R3 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, majd - kívánt esetben - R3 helyében hidroxi-(2-4 szénatomosj-alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy kapott (2-4 szénatomosjalkenil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletet tömény kénsavval kezelünk, vagy
e) R jelentésében Y általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására - Y jelentése a tárgyi kör szerinti nitrogéntartalmú, heterociklusos csoport - R helyében piperazino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletet egy YQ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Q jelentése egy könnyen leszakadó csoport, Y jelentése a tárgyi kör szerinti nitrogéntartalmú, heterociklusos csoport, majd-kívánt esetben - fenoxicsoporttal vagy N-metil-N-(3-6 szénatomosj-cikloalkil-amino-csoporttal szubsztituált származékok előállítására egy kapott halogénatommal szubsztituált vegyűletet fenollal vagy Nmetil-N-(3-6 szénatomosj-cikloalkil-aminnal reagáltattunk, majd kívánt esetben a bármely eljárással kapott vegyűletet gyógyászatilag megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás R' helyében-2furil-csoportot tartalmazó vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyében 2furil-csoportot tartalmazó R'COQ általános képletű vegyűletet alkalmazunk, a képletben Q jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás R1 helyében benzo-l,4-dioxán-2-il-csoportot tartalmazó vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyében benzo-1,4-dioxán-2-il-csoportot tartalmazó R'COQ általános képletű vegyületet használunk, a képletben Q jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
4. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás R3 helyében hidroxí-(2-4 szénatomosjalkil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R3 helyében 2-4 szénatomos alkenil-metil-csoportot tartalmazó R3-OCOQ általános képletű vegyűletet használunk - Q jelentése az 1. igénypontban megadott majd a kapott vegyűletet tömény kénsavval kezeljük, így R3 helyében hidroxi(2-4 szénatomos)-alkil-metil-csoportot tartalmazó vegyűletet kapunk, majd a kapott vegyűletet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás Y helyében fenoxicsoporttal vagy N-metil-N-(3-6 szénatomos)cikloalkil-amino-csoporttal szubsztituált, egyéb vonatkozásban a tárgyi kör szerinti nitrogéntartalmú, heterociklusos csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Y helyében klórral szubsztituált, egyéb vonatkozásban a tárgyi korszerinti nitrogéntartalmú, heterociklusos csoportot tartalmazó YQ általános képletű vegyűletet alkalmazunk - a képletben Q jelentése az 1. igénypontban megadott-, majd fenoxicsoporttal vagy N-metil-N-(3-6 szénatomosj-cikloalkilamino-csoporttal szubsztituált származékok előállítására a kapott vegyületeket fenollal vagy N-metil(3-6 szénatomosj-cikloalkil-aminnal reagáltatjuk, majd a kapott vegyűletet - kívánt esetben - gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.
6. Eljárás vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyűletet, - a képletben R jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadottal azonos - valamely gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal elegyítve készítménnyé alakítjuk.
HU832594A 1982-07-24 1983-07-22 Process for preparing 2-sustituted 4-amino-6,7-dimethoxy-quinoline derivatives HU190907B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221457 1982-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190907B true HU190907B (en) 1986-12-28

Family

ID=10531886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832594A HU190907B (en) 1982-07-24 1983-07-22 Process for preparing 2-sustituted 4-amino-6,7-dimethoxy-quinoline derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (3) US4656174A (hu)
EP (1) EP0100200B1 (hu)
JP (1) JPS5933264A (hu)
KR (1) KR880001315B1 (hu)
AU (1) AU548036B2 (hu)
CA (1) CA1255670A (hu)
CS (1) CS247073B2 (hu)
DD (1) DD211555A5 (hu)
DE (1) DE3371336D1 (hu)
DK (1) DK166821B1 (hu)
ES (1) ES8504131A1 (hu)
FI (1) FI78296C (hu)
GR (1) GR79603B (hu)
HK (1) HK32289A (hu)
HU (1) HU190907B (hu)
IE (1) IE55798B1 (hu)
IL (1) IL69311A (hu)
NO (1) NO171594C (hu)
NZ (1) NZ204996A (hu)
PH (1) PH19424A (hu)
PL (1) PL139498B1 (hu)
PT (1) PT77082B (hu)
SG (1) SG6489G (hu)
SU (2) SU1251801A3 (hu)
YU (1) YU42628B (hu)
ZA (1) ZA835355B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
GB8716972D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Treatment of cardiac arrhythmias
GB8719378D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Pfizer Ltd Antiarrythmic agents
US4882337A (en) * 1988-08-12 1989-11-21 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
TW304945B (hu) * 1992-06-27 1997-05-11 Hoechst Ag
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
NZ325248A (en) * 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
HUP9901478A3 (en) 1996-05-10 1999-11-29 Icos Corp Bothell Carboline derivatives, their use, production thereof and medicaments containing the same
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711650D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
CN1443170A (zh) * 2000-07-20 2003-09-17 神经原公司 辣椒素受体配体
DE10035928A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1178036A1 (en) 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimidate derivatives
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
KR100420663B1 (ko) * 2001-01-09 2004-03-02 주식회사 켐온 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
AU2002352878B2 (en) * 2001-11-27 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Aminoquinoline compounds
EP1937252B1 (en) * 2005-09-19 2017-10-25 Neuronascent, Inc. Compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
AU2013211455B2 (en) * 2005-09-19 2017-12-07 Neuronascent, Inc. Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
CN101588803B (zh) * 2006-12-06 2013-03-20 康乃尔研究基金会有限公司 中等持续时间神经肌肉阻断剂及其拮抗剂
US8592451B2 (en) 2009-03-17 2013-11-26 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
CN102573794B (zh) 2009-08-19 2017-03-15 康奈尔大学 供生理注射用的半胱氨酸
WO2013192345A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
TWI649308B (zh) * 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB890533A (en) * 1959-11-09 1962-03-07 Allen & Hanburys Ltd Improvements in or relating to heterocyclic quaternary ammonium salts
CH414637A (de) * 1962-08-31 1966-06-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten
US3272824A (en) * 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
US3542785A (en) * 1967-05-15 1970-11-24 Ciba Geigy Corp 2-hydroxy-4-aryl-quinolines
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3629418A (en) * 1969-02-14 1971-12-21 Miles Lab Process for producing an anti-depressant effect with piperazine quinolines
GB1383409A (en) * 1972-09-09 1974-02-12 Pfizer Ltd Derivatives of 2-amino- and 4-amino-quinazoline and pharmaceutical compositions containing them
US4035367A (en) * 1974-09-09 1977-07-12 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
JPS54125688A (en) * 1978-02-27 1979-09-29 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel quinazoline derivative*its manufacture and antihypertensive drug
JPS5480372A (en) * 1977-12-12 1979-06-27 Toray Ind Inc Production of fishing rod made of carbon fiber-reinforced resin
JPS54122283A (en) * 1978-03-13 1979-09-21 Sumitomo Chem Co Ltd Novel quinazoline derivative and its preparation
JPS54128588A (en) * 1978-03-29 1979-10-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Antidepressive drugs consisting mainly of 2-(1-piperazinyl)- 4-phenylquinoline
JPS54128582A (en) * 1978-03-30 1979-10-05 Sumitomo Chem Co Ltd Novel quinazoline derivative and its preparation
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK337383D0 (da) 1983-07-22
FI78296C (fi) 1989-07-10
FI78296B (fi) 1989-03-31
PT77082A (en) 1983-08-01
EP0100200B1 (en) 1987-05-06
KR840005428A (ko) 1984-11-12
US4656174A (en) 1987-04-07
NZ204996A (en) 1986-05-09
AU548036B2 (en) 1985-11-21
ES524320A0 (es) 1985-04-16
SG6489G (en) 1989-06-09
ES8504131A1 (es) 1985-04-16
FI832658A0 (fi) 1983-07-21
PL243131A1 (en) 1984-12-17
PT77082B (en) 1986-04-11
YU157283A (en) 1986-02-28
EP0100200A1 (en) 1984-02-08
NO171594C (no) 1993-04-07
IE55798B1 (en) 1991-01-16
KR880001315B1 (ko) 1988-07-23
DD211555A5 (de) 1984-07-18
JPH0219112B2 (hu) 1990-04-27
PH19424A (en) 1986-04-15
CS247073B2 (en) 1986-11-13
ZA835355B (en) 1984-05-30
IE831730L (en) 1984-01-24
GR79603B (hu) 1984-10-31
SU1251801A3 (ru) 1986-08-15
PL139498B1 (en) 1987-01-31
HK32289A (en) 1989-04-28
IL69311A0 (en) 1983-11-30
US4686228A (en) 1987-08-11
DK166821B1 (da) 1993-07-19
US4758568A (en) 1988-07-19
JPS5933264A (ja) 1984-02-23
FI832658A (fi) 1984-01-25
CA1255670A (en) 1989-06-13
DE3371336D1 (en) 1987-06-11
AU1722283A (en) 1984-01-26
IL69311A (en) 1987-01-30
NO171594B (no) 1992-12-28
DK337383A (da) 1984-01-25
SU1340589A3 (ru) 1987-09-23
NO832688L (no) 1984-01-25
YU42628B (en) 1988-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190907B (en) Process for preparing 2-sustituted 4-amino-6,7-dimethoxy-quinoline derivatives
EP0055583B1 (en) Antihypertensives
JPH0587506B2 (hu)
KR19990082174A (ko) 이소퀴놀린 유도체 및 의약
JP2002507611A (ja) イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体
EP0555478A1 (en) Pyrimidine derivative and medicine
HUT72740A (en) Dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans and they use for preparing pharmaceutical compositions having 5-ht3 antagonistic activity
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
EP0104614A1 (en) Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
JPH033669B2 (hu)
CZ102896A3 (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
MXPA02000033A (es) Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas.
CA1290334C (en) Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl) alkylquinazolin-2, 4-(1h,3h)diones, methods of preparation, compositions and method of use
US4775673A (en) Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same
JPS6124579A (ja) 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール
JPH051058A (ja) イソインドール誘導体、製造、並びに用途
GB2162843A (en) Piperazine derivatives
JP2002534467A (ja) 大脳虚血の予防および治療のための２−置換された１，２−ベンゾイソチアゾール誘導体および３−置換されたテトラヒドロピリドピリミジノン誘導体の使用
JPH06199835A (ja) ８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
US6706705B1 (en) Quinazoline derivatives
JP2837318B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
JPH05345777A (ja) ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
JPH10175972A (ja) キナゾリン系化合物
JP2582619B2 (ja) ナフチリジン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する治療用組成物
US4183933A (en) Diarylbutyl octahydropyrazinopyrimidinones and methods of medical treatment using them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628