FI78296B

FI78296B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-substituerade 4-amino-6,7-dimetoxikinolinderivat.

Info

Publication number: FI78296B
Application number: FI832658A
Authority: FI
Inventors: Simon Fraser Campbell; John David Hardstone
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-07-24
Filing date: 1983-07-21
Publication date: 1989-03-31
Also published as: CS247073B2; EP0100200B1; PT77082A; IE55798B1; SU1340589A3; FI832658A; PL139498B1; AU548036B2; US4686228A; HU190907B; EP0100200A1; KR840005428A; JPS5933264A; NO171594C; DK166821B1; NO171594B; PT77082B; IE831730L; NO832688L; YU42628B

Description

! 78296

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-substituoitujen 4-amino-6,7-dimetoksikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää lääkeaineena käyttö-5 kelpoisten uusien 4-amino-6,7-dimetoksikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia kardiovaskulaarisen systeemin säätöaineina ja erityisesti kohonneen verenpaineen hoidossa.

Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan uusia 4-amino-10 6,7-dimetoksikinoliinijohdannaisia, joilla on kaava (I)

CH3° R

CH,0 ^ 15 J | nh2 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja, jossa kaavassa R on -N(C^-C4~alkyyli)2, piperidino, 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yyli tai ryhmä, 20 /-\ jolla on kaava -1^ ^-Y, jossa Y on H, C-^-Cg-alkyyli, aryyli tai aryylillä substituoitu C.-C .-alkyyli tai Y on 11 -L 4 (a) -COR , jossa R on C^-Cg-alkyyli, aryylillä substituoitu C^-C4~alkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli, (C3-Cg-sykloalkyy- 25 li)metyyli, aryyli, styryyli, 2-furyyli, 2-tetrahydrofu- ryyli, 2-bentso-l,4-dioksanyyli, 2-kromanyyli, 5-metyyli- tio-2-(1,3,4-oksadiatsolyyli) tai 2-kinolyyli, 2 2 (b) -CONHR , jossa R on C^-Cg-alkyyli, aryyli, aryylillä substituoitu C^-C^-alkyyli, (C2-C4-alkenyyli)metyyli, 30 C^-Cg-sykloalkyyli tai (C^-Cg-sykloalkyyli)metyyli, tai (c) -COOR^, jossa R^ on C^-Cg-alkyyli, aryylillä substituoitu C^-C4~alkyyli, C2~C4-alkyyli, joka on substituoitu muussa asemassa kuin oc-hiiliatomissa hydroksilla, C^-Cg-sykloalkyyli, (C^-Cg-sykloalkyyliJmetyyli, (C2-C4-alkenyy- 35 li)metyyli tai aryyli; jolloin aryyli kaikissa edellä mainituissa tapauksissa on fenyyli, naftyyli tai fenyyli, 2 78296 joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, trifluorimetyylillä, C^-C^-alkyylillä ja/tai C^-C^-alkok-silla tai yhdellä metyleenioksidiryhmällä.

Fenyylin substituenttina oleva halogeeni on F, Cl, 5 Br tai I.

Alkyyli-, alkoksi- ja alkenyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita. Suositeltavissa alkyyli-ryhmissä on 1-4 hiiliatomia.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden far-10 maseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka muodostuvat hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja sisältäviä happoadditiosuoloja, joista esimerkkejä ovat hydroklo-ridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaat-15 ti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fuma- raatti-, suksinaatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti- ja p-tolueenisulfonaattisuola.

Esimerkkejä ryhmistä ovat 20 _/7Λ - _/“\ - XX) -00 - n . j

” JJ

fenyyli, p-fluorifenyyli, metyyli, syklopropyylimetyyli, syklopentyyli, styryyli, 2-naftyyli ja 2-kinolyyli.

2 30 Esimerkkejä ryhmistä R ovat fenyyli, syklopropyyli metyyli, bentsyyli, n-propyyli ja allyyli.

3

Esimerkkejä ryhmistä R ovat etyyli, -CH2CH(CH3)2, -CRpfCH^)2(OH), syklopropyylimetyyli, p-fluorifenyyli, bentsyyli ja -CH2>C(CH^)=CH2· 35 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että syklisoidaan N-(1-R-substituoitu-etylideeni)- 3 78296 2-syano-4,5-dimetoksianiliini (II) vastaavaksi substitu-oiduksi 4-amino-6,7-dimetoksikinoliiniksi (I): pu n R CH-0

3°^ N-/ 3\ . „ R

jT^ 'j sykl^s°j-nt^ |T^ — CH3° f (II) (I) NIi2 10 Syklisointi voidaan suorittaa Lewishapolla, esim.

sinkkikloridilla, tai emäksellä esim. litiumdi-isopropyy-liamidilla (LDA). Sinkkikloridi on suositeltava, kun R on mainittu tetrahydroisokinolyyliryhmä tai N-aralkyylipiper-atsinoryhmä. Reaktio sinkkikloridin kanssa suoritetaan 15 tyypillisesti kuumentamalla reaktantteja, mieluiten palau-tuslämpötilassa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliasetamidissa enintään noin neljä tuntia.

Reaktio LDA:n kanssa suoritetaan tyypillisesti matalassa lämpötilassa (esim. -70°C:ssa) sopivassa orgaanisessa 20 liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, jonka jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan.

LDA:ta käytettäessä saattaa joissakin tapauksissa olla tarpeen kuumentaa reaktion saattamiseksi loppuun. Tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisen tapaan.

25 Lähtöaineina käytettävät yhdisteet (II) saadaan ta valliseen tapaan jäljempänä valmistuksissa seuraavalla tavalla. Seuraavassa esitetään tyypillisiä menetelmiä: (a) yhdisteiden saamiseksi, joissa R on sama kuin edellä lukuunottamatta substituoimatonta piperatsinyyliä 30 (Y = H): CH3Qv^vv^--NH2 Yhdiste (li) |[ R.COCH3/POCl3 a CH30 cn ch3 CH30 \ N palautuslämpötilassa> R-H,/

TtunnettujX. CHCl3:ssa /

35 CH3C(OC2H5)3, qc h /n. i50°C

4 78296 b) yhdisteiden saamiseksi, joissa R on substituoima-ton piperatsinyyli: /"Λ 5 3° _ ΜΗ=Η3ε0Λ /-COCF3/?SCÄ3 /“Λ N-' N N K-COCF- u I _^ Yr vw palautuslämpö- Jl CH_ CN tilassa CHC1,: s s 3 ch3o 10 NaOH/CH3OH, huoneen lämpötilassa

cH3^yOH

CH30 CN 3

Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 0H- 20 voidaan myös valmistaa debentsyloimalla vastaava 4-bentsyy-lipiperatsin-l-yyli-yhdiste, joka vuorostaan voidaan valmistaa edellä esitetyllä tavalla. Debentsylointi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan esim. vetykaasulla ja Pd/C-katalyytillä.

25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on -COR1, voidaan valmistaa seuraavasti: CH3\^. n J \h ch o / V γ 30 Vvyj”

----^ I M I

ch3° nh9 CH o 2 NH2 35 jolloin Q on helposti poistuva ryhmä, mieluiten Cl.

5 78296

Reaktio voidaan suorittaa tavalliseen tapaan. Kun Q on Cl, on toivottavaa, että mukana on happoakseptorina ter-tiaarinen amiini, esim. trietyyliamiini. Kuumentaminen on yleensä tarpeetonta. Reaktantteja sekoitetaan tyypillises-5 ti sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa 5-10°C:ssa 1-2 tuntia. Sitten voidaan antaa reaktioseoksen palautua huoneenlämpötilaan ja tuote eristetään tavanomaiseen tapaan.

2

Kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on -CONHR , voi-10 daan valmistaa seuraavasti: CH3>9 .✓-s. CH3°v. \-CONHR2 >—f v \f ίΓ ^' 15 r2~-> CH3^ I tai c ' NH R .NHCOC1 nh2 2 Käytettäessä isosyanaattia R .NCO reaktio voidaan 20 tälläkin kertaa suorittaa tavanomaiseen tapaan esim. sekoittamalla reaktantteja muutama tunti (esim. 3-6 tuntia) sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa. Tälläkään kertaa ei yleensä tarvitse kuumentaa ja tuote voidaan eristää tavanomaiseen tapaan.

2 25 Käytettäessä karbamoyylikloridia R .NHCOC1, tämä voidaan muodostaa in situ hydrokloridisuolanaan antamalla 2 fosgeenin vaikuttaa amiiniin R .NH2 happoakseptorin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa kuivassa, jäähdytetyssä orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa -40°C:ssa.

30 Ympäristölämpötilaan lämpenemisen ja fosgeenin ylimäärän poistamisen jälkeen lisätään hitaasti ja jäähdyttäen liuos, jossa on piperatsinokinoliinia samassa liuottimessa, seosta sekoitetaan reaktion päättymiseen saakka ja tuote eristetään tavanomaiseen tapaan.

35 6 78296

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on -COOR3, voidaan valmistaa seuraavasti: 5 /H CH 0 / \ 3

\_/ o N-C-OR

I -> " li \_/ " _RJ-Q-C-Q ^ 0

NH2 CH3 I

10 NH2 jossa Q on helposti poistuva ryhmä, mieluiten Cl. Reaktio suoritetaan tyypillisesti sekoittamalla reaktantteja muutama tunti sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa ja, kun Q on Cl, mieluiten happoakseptorin ku-15 ten trietyyliamiinin läsnäollessa. Kuumentaminen ei yleensä ole tarpeen ja tuote voidaan eristää tavanomaiseen tapaan .

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavanomai-20 sin menetelmin esim. antamalla vapaan emäksen reagoida asianmukaisen hapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja eristämällä saostunut suola suodattamalla tai haihduttamalla reaktioseos kuiviin. Tarvittaessa tuote voidaan puhdistaa kiteyttämällä se uudelleen.

25 Kun kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetri sen keskuksen, keksinnön piiriin kuuluvat sekä toisistaan erotetut että erottamattomat muodot. Optisesti aktiivisten muotojen erottaminen toisistaan voidaan suorittaa tekniikan tason tavanomaisten menetelmien avulla.

30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden antihypertensiivinen vaikutus voidaan osoittaa niiden kyvyllä alentaa verenpainetta tajuissaan olevissa, spontaanisti hypertensiivisissä rotissa ja tajuissaan olevissa renaalisesti hypertensiivisissä koirissa annettaessa suun kautta annoksina 5 mg/kg 35 saakka.

7 78296

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antihypertensiivi-nen aktiivisuus ilmenee seuraavassa esitetyistä koetuloksista.

Antihypertensiivisen aktiivisuuden tutkiminen 5 Käytettiin viiden urospuolisen spontaanisti hyper- tensiivisen Okamoto-rotan muodostamia ryhmiä, joissa eläinten systolinen verenpaine oli yli 200 mmHg (normaalisti rotilla 130 mmHg). Verenpaineen mittauksissa käytettiin puhallettavaa häntärengasta ja säädettävää kapasitanssi-10 muuntajaa systolisen painepulssin toteamiseksi. Eläimet pantiin lämmitettyyn laatikkoon 33°C:seen 20-30 minuutiksi ennen verenpaineen mittaamista, jotta pulssi oli tarkasti todettavissa. Kun oli mitattu verenpaineen ja sydämen lyöntitiheyden vertailuarvot, elämille annettiin tutkitta-15 via yhdisteitä oraalisesti annoksina 3 mg/kg, minkä jälkeen 1,5 tunnin ja 4 tunnin kuluttua mitattiin verenpaine uudelleen.

Tulokset on annettu maksimiarvoina, jotka saatiin mitattaessa verenpaineen aleneman prosentuaalinen arvo, 20 jolloin vertailuarvona on viiden rotan verenpaineen keskiarvo ennen tutkittavien yhdisteiden antamista. Tulokset esitetty seuraavassa taulukossa:

Yhdiste Verenpaineen Yhdiste Verenpaineen esimerkis- alenema esimerkis- alenema 25 tän:o % tän:o (%) 17 13 25 22 7 32 26 11 8 19 27 7 94 28 19 30 10 25 29 21 11 ei tutkittu 30 23 12 9 31 15 13 9 1 24 14 10 26 35 15 13 3 12 16 16 4 14 „ 78296

O

Yhdiste Verenpaineen Yhdiste Verenpaineen esiraerkis- alenema esimerkis- alenema tä n:o__(JsJ___tä n:o_^%)_ 18 25 5 10 19 8 6 42 5 20 23 37 28 21 17 33 21 22 10 34 15 32 19 35 13 23 15 36 9 10 24 10 doksatsosiini 18 pratsosiini 24

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan (I) mukaisilla kinoliinijohdannaisilla on sama poikkeuksellinen 15 antihypertensiivinen aktiivisuus kuin vastaavilla tunnetuilla 2,4-dimetoksikinatsoliinijohdannaisilla, ja erityisesti niiden liittymänjälkeinen (post-junctional) 06^-ad-renoreseptoriantagonistiaktiivisuus, jonka ansiosta ne ovat tunnetun tekniikan perusteella odotettavissa, kun vas-20 vaavilla isokinoliinianalogeilla tämä 2,4-diaminokinatso-liinijohdannaisten aktiivisuus ei säily. Tämä ero ilmenee seuraavista koetuloksista, jotka on saatu vertailukokeista, joissa käytettiin toisiaan vastaavia kinoliini-, isokino-liini- ja kinatsoliinijohdannaisia.

25 Kinoliini- ja isokinoliinijohdannaisten *^-adreno- reseptoriaffiniteetti ja antihypertensiivinen aktiivisuus

Yhdiste* ot^-adrenoreseptoriena^ Verenpaineen alenema*5^ _ sitomisaffiniteetti, Ki rotalla, %_ 30 UK-46074 2 x 10_11 32c) UK-53659 3,4 x 10-7 6d) pratsosiini 2 x 10 ^ 24c^ a) Rotan aivokalvopreparaatin o(^-adrenoreseptorit leimat- 35 tiin tritioidulla pratsosiinilla ja mitattiin tutkittavan yhdisteen kyky syrjäyttää radioligandi. Tulokset on ilmoi- 9 78296 tettu näennäisenä inhibitiovakiona (Ki), joka on suoraan verrannollinen tutkittavan yhdisteen molaariseen pitoisuuteen, joka tarvitaan radioligandin syrjäyttämiseksi 50-prosenttisesti.

5 b) Antihypertensiivinen aktiivisuus tutkittiin sen jälkeen, kun yhdistettä oli annettu oraalisesti spontaanisti hyper-tensiivisille rotille. Verenpaineen alenemat (mmHg) mitattiin koejakson (4,5 h) kuluessa epäsuorasti häntärengas-menetelmällä ja maksimiarvo ilmoitettiin seuraavasti: 10 Verenoaineen alenema (%) = verenpaineen alenema (mmHg) x100 P ' verenpaineen vertailuarvo (mmHg) c) annos 3 mg/kg d) annos 10 mg/kg CH,0 /-v ,__ 15 UK-46074 fj] esillä olevan hakemuksen lv ^0 esimerkki a) CH q nh2 CH,0 / \ I-n 20 UK-53659 nh2

Pratsosiini *"^3? ^ „ / \ Γ Tl 25

CH,0 I

nh2 30

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan antaa sellaisinaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksina farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan aiotun antotien ja farmaseuttisen vakiokäytännön perusteella. Niitä voidaan antaa esim. suun kautta tabletteina 35 jotka sisältävät täyteaineita kuten tärkkelystä tai lak- 10 78296 toosia, tai kapseleina joko yksinään tai seoksina täyteaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Ne voidaan ruiskuttaa pa-renteraalisti, esim. lihakseen, laskimoon tai ihonalaises-5 ti. Parenteraalissa annossa niitä käytetään parhaiten steriilinä vesiliuoksena, joka voi sisältää muita liuenneita aineita kuten riittävästi glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.

Verenpainetaudin hoitamiseksi ihmisille voidaan an-10 taa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja joko suun kautta tai parenteraalisesti. Annettaessa suun kautta annostusmäärä on 1-50 mg päivässä keskipainoiselle (70 kg) aikuiselle yhtenä annoksena noin 1-3 jaettuna annoksena. Annostus laskimoruiskeena on 1/5...1/10 päivittäisestä 15 suun kautta annostuksesta. Siten keskipainoisen aikuispotilaan suun kautta annettava yksittäisannos tabletin tai kapselin muodossa on n. 1-15 mg tehoyhdistettä. On kuitenkin tähdennettävä, että annostusta joudutaan vaihtelemaan alan ammattimiehen tuntemalla tavalla hoidettavan kohteen 20 painosta ja tilasta sekä kulloisestakin antotiestä riippuen.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat celsiusasteina.

Esimerkki 1 25 30

VyVÖ^ MÖI 5 35 CH3c> nh2 n 78296

Liuos, jossa oli 0,75 g 1,4-bentsodioksaani-2-karbo-nyylikloridia 10 ml:ssa kloroformia, lisättiin tiputtaen sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,0 g 4-amino-6,7-dime-toksi-2-(piperatsin-l-yyli)-kinoliinia ja 1,06 g trietyy-5 liamiinia 50 mlsssa kloroformia 5-10°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin tunti 5-10°C:ssa ja annettiin sitten lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin yli yön. Sitten seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännöksen annettiin jakaantua 50 ml:aan kloroformia ja 50 mlraan 10-%:ista natriumkarbo-10 naattiliuosta. Kloroformikerros eristettiin ja vesifaasi uutettiin 2 x 50 ml:11a kloroformia, uutteet yhdistettiin, pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin vakuumissa. Sitten jäännös otettiin kloroformiin ja kromatografoitiin 60 g:11a silikaa (Merck 15 9385) eluoiden kloroformi-metanolilla (100:0 -> 97:3).

Puhdistetun tuotteen kloroformiliuosta käsiteltiin vety-kloridin eetteriliuoksella, haihdutettiin vakuumissa, jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 0,28 g 4-amino-2-ZJ-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)-20 piperatsin-l-yy 10-6,7-dimetoksikinoliinihydrokloridihyd-raattia, sp. 201°C.

Analyysi ^^ϊ^ζΝ^Ο,-.ΗΟΙ,Ι^Ο Laskettu: C 57,1 H 5,8 N 11,1%

Saatu: C 56,7 H 5,4 N 11,0% 25 Esimerkit 2-11

Seuraavat yhdisteet valmistettiin kuten esimerkissä 1 lähtien kuvatulla tavalla samasta kinoliinista ja asianmukaisesta happokloridista. Kromatografoinnin jälkeen tuote kiteytettiin kunkin kohdalla mainitusta liuottimesta.

30

CH3° / )-Y

35 I

NH2 12 78296 m

co ^ <n rHCN “"> “"> 0,H

11 Z n ro - n n CN CN H H

X HrH rlH rH I—1 ^ H HH HH

r*H

<#> C CO

Ή o lo [— to -P m co _ ^ ^ v ο σι oh oooo >1 O - * LO CO co co - *· "· **· >i>®Lnir) co coco m m

H P rtf rtf C

< · _ Ο r-~ r-' ™ ^ 7.°^ co on oo rH no P U SS £ £ H «Ν ^ M- •— in in in in coco coco

C

(1)

:nf Q) I

P rH . Ο Ή -H

CO rH Ή J Λ Ό Ό

•HQ) Ό X . P -Η -H

^^*Η i, »-< r* tä P P

c p o 0 0

rtf C O ° £2 ·Η - ^ -I

•Γ-l ή 2 n£ CH H y M

>1 X □ 5 Γ rtf T3 ·· -H -H

Q) -p Ή . Π3 ·Η *3* >—I rH

C -P ΉΟ T -PH >i >1 O

•HQ) >1 <N C ,ΗΟω CO® rH >1 ΓΜ

(0 +J >1 +> o 7,2^ 0) Ή o 0 0 -P

«3 >1 o W 2 Cm Σ ΟιΛί 0)6 -P W

+Jd) P^ ΰ M J7W_ O-HSrtf m ^ ® 4-> 3® no (ii_:Z< H H-v. C ® (0®

:rtJ-H ΉΟ §2 W^H-H ^>irtICO CO

^X · ® ms <ww >,>,Pi -h .p IQ)

(NS ™ ** ** ®CH®W (NS

rtf •r—I

0

P

§ 3 3 o o 2m 5 y -H CN CN ™ “2 P ®o ® u * r- TT OO^ 0 0 in

MJP H O oU H O no m rH

2 cn° Λί cm - CN - - O

+f o® H^0® H IN u O CN ° O

2. pnij .0 . I . O

!"· ,£3 μ* Ό m H in , cm , o . n

m m >S >i - OH U n ^ 7l A

wm K-1 * ° M χ ^ ® N m i ; $ 9o f 9 ^ 8 ; μ o = o γ·° Λ-ο o = o u=c \ - m 1 V ° I / o=o pi / 0)______' •H 0 M·· og n in co r~

WC

i3 782 9 6 id

tfl <J\ 00 ^ ^ ΓΟ m N H

•h _? »« *·* J) Z roro (n cm h h

H H r—I »H H H

rH <#> 3 (0 •H

W -P ^ 00 , _* >i O vv Γ' h* σι rsi >1 > 33 in m ,nin - - * - h m mm m m in io

id id C

< ·

P

0 ro IN _ (1) k k (Nro m h <o Γ" PUtr,c^ pZ pZ ' ' * - mm _ _ oo σι σισι ^ 1/1 m in Ln in —--r---r ^ :id Φ β ·* I >, -P Ή o ^ -H >i

to rH Xl ‘[J -H G

H 0) U h >1 O

e 'o id 9 >1 > ^ <0 3 i ·· *5 to id ft

•ro (N iH ZJ -PC Λί H

>0 I v 'T G ft I

-H-H K C (DH rs^ G -P c fl O n Λ ^ I -h

•HO) -H -H 0) 9 -H -H -H TS

f0 t> Ή P S S P -H G C -H

tO >i h o\ 9 o Ό id id P

t! 9 O Ή 33 Α,ίτ. 3-ΗΠ3 5 O

Λ-p C X O 2 g Ή P to E r-j :id -H -H -rl -P 54 M MH o X O Λ! μ3Λί «rHW T’-c· I Ή <D Ρ·Η

04 S ft* Λ « rH

(d •m o o O Ss, S a* K u

moU

EU * σ> ΖΓ (N n :<dO rH ro ° r: E ui

-p ~ (N _ , U <N

•P · rH 00 7j G, <H Ί" iHiH

S & SS SS s s k f /r\

3" 8 8 Φ Q

g u = o ^8° ^ G / •HO-----

- W «· O i—I

WC 00 ΟΪ rH »H

14 7 8 2 9 6

Esimerkki 12 · w" -v 5 CH.O 1

NH2 ,-\ H

CH30 ^ 10 NH2

Lisättiin 1,1 g fenyvli-isosyanaattia sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,72 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(piperatsin-l-yyli)-kinoliinia 25 mlrssa kloroformia 15 huoneenlämpötilassa ja reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia. Seos haihdutettiin vakuumissa, jäännös otettiin metanoli-klcroformiin ja käsiteltiin vetykloridin eetteri-liuoksella. Epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageelillä eluoiden metyleenikloridilla 20 ja sitten kloroformi-metanolilla, kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristä ja saatiin 0,18 g 4-amino-6,7-dime-toksi-2-/4-(N-fenyylikarbamoyyli)piperatsin-l-yylij -kino-liinidihydrokloridia, sp. 235°C.

Analyysi C22H25N5®3* 25 Laskettu: C 55,0 H 5,7 N 14,6 %

Saatu: C 55,1 H 5,7 N 14,7%

Esimerkit 13-15

Seuraavat yhdisteet valmistettiin kuten esimerkissä 12 käyttäen kuvatulla tavalla asianmukaista isosyanaattia 30 o R .NCO ja tuote kiteytettiin kunkin kohdalla mainitusta liuottimesta.

• - t/ \-conhr2 NH2 is 7 829 6

Esimerkissä 13 ei ollut tarpeen kromatografoida. 14 ja 15 reaktioseokset puhdistettiin kuten esimerkissä 16, ts. kromatograföitiin vapaana emäksenä ja (esimerkissä 14) muutettiin sitten hydrokloridiksi.

16 78296 rt ^ Λ |2 ι~~ σι n oo o , ^ ^ w ^ «. .

~ vo vo *r m t" oo

jg ** «Η rH H rH H H

I—I

<#> 3 to m +> °oo -h cn t" o >]>κ vo f" VO VO VO Γ Η p

id id G

< · q O in oo ro c~i vo «J r. *t crio oooo ϋ ^ mm mvo mm

e -P I -H

G Id 4-> -H G

•<rt m 10 « -P id ‘2 3 G id 4-> 3 m ^ Id G id to

.2 m >1 «e Id M

S rrt » >1 GO) b G o to Id Λ rö 3 » ° o

1“ ^ -rH CN CO CO CN

K. I 4-1 -H o rH

m n -H W I to U

3 Tj Ή ^ -H -H CN

•5 m >1 K rH I SB

>1 O >1< -HU

^r, Q< <U >ι Λ -H ^

OS 10 H >i O

t! S P -P >i 3 •3 -H a ‘ G - rH o 2 rl I -H 1) ·ιΗ H 4->

G 4-) (34-) CW

3 •n ° °

0 aT

s — u u H m t3 ~ 0 O — "J * —'3 O rH 3 c Γ> Ή 3 r- oo 3 •30 υ 0 CN rH 0 ·2°_ - Ο Γ-Ι *· I I -m

Jl rH O 3 rH σν O 00 3 “ Cjox; u vo in h 3 £ & K CN —’ 33 CN 33 rH ^ W to m m cn

C_> m K

cn 33 u

33 VO II

^ o u 33 CN CN u

33 33 CN

: U U 33

•H ' 1 V

M 1 λ: p _____ 0) e •H O n « “ rH <* m

W C___rH__rH

17 78296

Esimerkki 16

coci2 I

/\ NH2 Et3N ^ /\ NHC0C1 chci3 ^ 5 CH30N ^ ^NH CHjO ^ y 10 nh2 _^ 0

CH-0 „ . N-C\ /V

CHC1, I H \/

--* ch.o'KAV

15 f 3 I

NH2

Lisättiin tiputtaen 0,25 g (aminometyyli)syklopro-paanihydrokloridia ja 0,61 g trietyyliamiinia 15 ml:ssa 20 P202**kuivattua kloroformia sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6 ml fosgeenin 12,5-%:ista tolueeniliuosta -40°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 0,5 tuntia. Fosgeenin ylimäärä poistettiin typpivirrassa, sitten lisättiin tiputtaen 10°C:ssa liuos, • : 25 jossa oli 0,3 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(piperatsin-l-yyli) kinoliinia 30 ml:ssa P205-kuivattua kloroformia ja reak-tioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin 10 ml 10-%:ista natriumkarbonaattiliuosta ja kloroformikerros eristettiin. Vesifaasi uutettiin klo-30 roformilla, orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös otettiin sitten metyleenikloridiin ja kromatografoitiin 85 g:11a silikaa (Merck 9385) elu- oiden metyleenikloridi-metanolilla (100:0->85:15).Puh- 35 distetun tuotteen metyleenikloridiliuosta käsiteltiin 18 78296 vetykloridin eetteriliuoksella, haihdutettiin vakuumissa, jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 165 mg 4-amino-2 -a- (N-syklopropyylimetyylikarbomyyli)pi-peratsin-l-yyli7-6,7-dimetoksikinoliinihydrokloridihemi-5 hydraattia, sp. 220-223°C (hajoaa).

Analyysi C20H27N5°3·Ηε1·°*5H2°

Laskettu: C 55,7 H 6,8N 16,3%

Saatu: C 55,6 H 6,5 N 16,4 %

Esimerkki 17 10 v N—/ 3 2 CH.O ___ N ^ ' N —LC)) —· NHj

Kuumennettiin pystyjäähdyttäen 16 tuntia 1,26 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(piperatsin-l-yyli)kinoliinia ja 20 0,76 g 2-kloori-4-dimetyvliaminopyrimidiiniä 60 ml:ssa n-butanolia. Sitten seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännöksen annettiin jakaantua kloroformiin ja 10-%:iseen natriumkarbonaattiliuokseen ja vesifaasi uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivat-25 tiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä (Merck 9385). Eluoimalla kloroformi-metanolilla (100:0 -> 95:5), käsit telemällä sitten tuotetta vetykloridin eetteriliuoksella ja kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin 0,19 g 30 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(/J:- (4-dimetyyliaminopyrimidin-2-yyli)-piperatsin-l-yylI7-kinoliinidihvdroklorididihydraat-tia, sp. 260-263°C.

Analyysi c2lH27N702.2HC1.2H20

Laskettu: C 48,7 H 6,4 N 18,9 %

Saatu: C 48,4 H 5,8 N 18,9 % 35 19 78296

Esimerkki 18-26

Seuraavat yhdisteet valmistettiin kuten esimerkissä 18 käyttäen kuvatulla tavalla asianmukaista halogenoitua heterosyklistä yhdistettä YQ ja tuote kiteytettiin kunkin 5 kohdalla mainitusta liuottimesta.

0 M ./ ^

ΤΎ T

10 CH3O

m2 20 7 8 2 9 6 (0 10 ·ί3 cn ι— οο co (N^t in vo m 2 -- -- -- -- v; N* Ν' Γ~~ Γ- t^r- 00 00 (_I I—I I-( I—( I—I I—I I—I I—( I 1

(#> 3 10 •H

(Λ 4-1 q in σν r—ι cn co in -H r- >1^32 - - -- -- -- m m vo vo in vo in in n3 cO fi < ·

Vi q von r-o r- cn <Nin jjM mm ι—ι cn »H cm mm 3, w mm mm mm

«w· W -w> W

C H

<D T? :<d aj 0 , . ffi jj ι—ι (0 I I o +-> -H I +> φ 3 Ή K -PK <Dg e ,£ in >iO tno ε Ä

Ai >ι <1) Ai -P ·Η* α}3 ο 4-) 2 0 W Τ3·Η

•π “ <1) +> I C

>, +) ε - <υ- ^ ·η Λ) 4J β I ·Η I -Η - ·Η

et! <1> ^ C Ν·β (NW

•HQ) Λ I ·Η I Ή I 4-) 5 4J ‘Η ·Η ·Ρ ·Η ·Η (Ö ;§ t, Ρ Hfl Ρ Ό Ρ-Η Ο J) Ο Ο ·Η 0·Η Ον, η " ο οε οε ο+) :π3 ·Η Ή ffi Η ·Η ιΗ -Η Ή ·Η j 3 Λ! Ο A! Ρ ·Α Ρ Α! ιη Μ Ä I Q) I >ι I >ι I Μ n g n ft (M a νο ο 3 Ο •ro (Ν 35 ο κ 4-> o O U m υ O o ro ο (NO - Ο 3 cn ffiO Κ σν Η οο 6 KU O ro cm νο vo cti W O oo cn - (N (0

•H —. CN ι—I -CN -I iHIO

εθ ·[— ι—Il .-1(-- U vo-n (30 iH cn CJcn U vo 35 vo cä 4J w u K 00 K cn r\i cn λ

0) x CN CN

•H · V) Qj " I I·* I ·Ι.Ι. I !« ' ' ' — — — - ' 1111 iV1

W w m m ^ K

/-V M M U . u O s"V^ °YV° -9 r r r

•H

M

M----

P

<D

.5 n 00 σ> ° 0X1

« 2 H r4 CN

w c ___________ _ ^ 21 782 96 tn tn όο oh oooo oo n cn m 0) ^ ^ ^ «· ^ ^ ^ ^ ^ ^ H (n cn o o mm n m o o

0)2 (N M rH rs H H H H CN CN

.* '—I <#> 3 tn

H

tn+j cn m «Nm cn cn mm m n >, O - - - " - - - * >i>S mm mm mm mm mm HU 3 (0 nj w C tn < . 0)

μι oo r-~ mm cn r» mm cn r~ H

Q ^ ^ ^ K ^ ^ ^ ^ ^ H

dj r- ν' n* cn oo oo mm O

4j (j n1 n1 mm ν' Ν' mm mm :3 tn ------:(0

I H

β

O) >ι I >i C

:3 0) -P * ® 4J+J I I H

PH O -H O (0 -P H -H P

tn h p d) Ό d) h S *h

•HO) tn H g ·Η -P - >1 " H -P H

g Ό H -H M >1 -H >i-H P -P g 3 J3 W * >i 0) H -PH >id)n3

ns a i -p >ι α,-ρ o d>o a-p-H

•η N 3 -P ·Η -H tn e tn -H >i H

>i -H -P P ,* -P l-P P 0) >i Q)+J CN p 0) O 3 H 3 O -P >i

c 4J I 4J -P OH H I TJ O h -P

•rH Q) -H — >i HO -P H H H M 0)

3 -P P O 0) A! H P g M H

«3 >i O P -P -H - E OH H H p

4J n) OHH Ό H O O tn ΌΗ0) -P

®! .p H g>! IP P ® H -P ® te MO -H ,*3 m ·Η Λ O .*£30 N H « 3

J I H H - H I 0) I 0) d> -H H UI

m h d) m tn cn g cn^S Nfl w tn tÖ

-- --- --——If II Il I _l | - - -- - - ... I - lH

•H

e *>

.' -m «O

Pj o o o ε . 4J CN U CN Md

o ® O U — ® U UH

3 U m O <β m o OOP

g m o m3 >· 3 cn 3 cn> d) tn - oo cn 3 h n< o m 3 ® n< o H ^ H Ν' OIO UCN-r-i H CN O CN 3 g o cn CNCN-m ® I 3 U I ·π mi o ‘ ‘. :3θ Hl ®m3 cnn·®! ®m3 - m 3 . -. +J ^ U Γ" CN ,β Ν' '—’ CN N .C ON ®!

tn ® N CN CN CN

•H · CN CN 3 P --------w W tn m . tn m ® u byl π ^ O - 1

N:B γ V γ Η/νΛ I

ϊ___y° τ Ί Ο ---—----------- 3 • - 6 CN m Ν ^ t ?. ™ ™ ™ m W ρ ___™ ^ 78296 22 wc^“ · 6 5 NH2 ^ ,"<· Ό

CH,0 ,* N N \ ,N

j^q vedetön K2co3 3 \_/ \=J

CHjO J

nh2

Sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 15 18 tuntia 0,32 g 4-amino-2-/'4-(2-klooripyrimidin-4- (2-klooripyrimidin-4-yyli)piperatsin-l-yyli^Z-ö,7-dime-toksikinoliinihemihydraattia, 0,15 g fenolia, 0,22 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja katalyyttinen määrä kaliumjodidia 125 mlrssa 4-metyyli-2-pentanonia.

20 Sitten lisättiin kolmasti kahdeksan tunnin aikana lisäannoksia fenolia, vedetöntä kaliumkarbonaattia ja kaliumjodidia ja tämän jälkeen kuumennettiin pysty-jäähdyttäen 18 tuntia. Jäähtymisen jälkeen lisättiin 50 ml metyleenikloridia ja 20 ml metanolia ja reaktio-25 seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Kromatografoimalla 40 g:11a silikaa (Merck 9385), eluoimalla metyleenikloridi-metanolilla (100:0—> 30 88:12), käsittelemällä tuotetta vetykloridin eetterliuok- sella ja kiteyttämällä uudelleen isopropanolista saatiin 0,26 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/~4- (2-fenoksipyrimidin-4-yyli)piperatsin-l-yyli/kinoliinidihydrokloridia, sp. 199-201°C (hajoaa).

35 Analyysi ^j^gNgO^ . 2HC1 23 78296

Laskettu: C 56,5 H 5,3 N 15,8 %

Saatu: C 56,1 H 5,2 N 15,7 %

Esimerkki 28 :wc'^· w NH2 10

nauoH iS/N N_\=/N

>, "—* .AV

NHj

Sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 60 tuntia 0,2 g 4-amino-2-,/J- (2-klooripyrimidin-4-vyli) piperatsin-l-yyli7-6,7-dimetoksikinoliinihemihydraattia : ja 0,17 g N-metyylisyklopentvyliamiinia 20 ml:ssa n-buta- nolia. Sitten seos haihdutettiin vakuumissa, jäännöksen annettiin jakaantia kloroformiin ja 10-%:iseen natrium-25 karbonaattiliuokseen ja vesifaasi uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin 50 g:lla silikageeliä (Merck 9385).

Eloimalla metyleenikloridi-metanolilla (100:1 ->> 85:15) , 20 käsittelemällä sitten tuotetta vetykloridin eetteriliuok- sella ja kiteyttämällä uudelleen isoproDanoli-eetteristä saatiin 0,06 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2/{J-(2-N-metyyli- / syklopentyyliaminopyrimidin-4-yyli)piperatsin-l-yyli7kino- liinidihyrokloridiseskvihydraattia, sp. 248-250°C.

35 Analyysi C25H33N702,2HC1.1,5H20 24 782 9 6

Laskettu: C 53,3 H 6,8 N 17,4 %

Saatu: C 53,6 H 6,5 H 17,2 %

Esimerkki 29

5 ch o / u LDA

JÖCX^" -'

CHjO CN J

/ \ CH,0 v. . N-C,H- w HH2

Lisättiin 2,5 g Ν-/Ϊ-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli) etvlideeni/-2-syano-4,5-dimetoksianiliinia 35 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoitettuun liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia (valmistettu n-butyylilitiu-mista, 1,3 moolia 6,44 ml:ssa heksaania ja 1,44 ml:ssa 20 di-isopropyyliamiinia) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania -70°C:ssa. Muodostunutta liuosta sekoitettiin -70°C:ssa neljä tuntia ja annettiin palautua huoneenlämpötilaan yli yön. Seos kaadettiin 100 ml:aan jäävettä, uutettiin 3 x 200 ml :11a kloroformia, yhdistetyt uutteet 25 pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös otettiin kloroformi-meta-noliin, käsiteltiin vetykloridin eetteriliuoksella, kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 0,82 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-30 kinoliinidihydrokloridihemihydraattia, sp. 288-290°C.

Analyysi C2iH24N4°2.2HC1.1/2^0 Laskettu: C 56,5 H 6,1 N 12,6 %

Saatu: C 56,9 H 6,0 N 12,7 %

Esimerkit 30-32

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samaa yleistietä 35 kuin esimerkissä 29 käyttäen asianmukaista substituoitua 25 7 8 2 9 6 kaavan (III etylideeniyhdistettä. Poikkeuksellisesti reaktio esimerkissä 31 saatettiin loppuun kuumentamalla vesihauteella. Esimerkeissä 30 ja 32 epäpuhdas tuote puhdistettiin pylväskromatografoimalla.

5

CH.O

CH,° | 10 * 1 NH2 ---r E ^ R Eristämis- Analyysi % muoto (Teor.arvot suluissa)

15 sp. C H N

30 /-\ HC11 58,9 6,9 13,1 \_/ 272-275* (59,3 6,9 13,0) 20 31 CH3 HCl.^O 53,8 6,3 14,6 -N 285-288* (53,3 6,5 14,4) \h3 32 / \ 2HC1.%H_0 47,8 6,0 15,1

-N NH

\_/ 260* (47,5 6,4 14,8)

Esimerkki 33 —* CH30 3 CH3°J0^GCH2C6K5 3 NH2 26 78296

Sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 2,5 tuntia 13,5 g N-/T-(4-bentsyylipiperatsin-l-yyli) etylideeni/-2-syano-4,5-dimetoksianiliinia ja 4,86 g sinkkikloridia 90 mlrssa dimetyyliasetamidia ja lisät-5 tiin vielä 0,5 g ja 0,2 g sinkkikloridia 0,5 tunnin ja vastaavasti 1,5 tunnin kuluttua. Seos jäähdytettiin, käsiteltiin 700 mlrlla ja 2 x 100 mlrlla eetteriä ja supernatantti hylättiin jokaisella kerralla. Sitten tervamaista jäännöstä käsiteltiin 100 ml :11a 2-n natrium-10 hydroksidiliuosta ja 100 mlrlla metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin viisi minuuttia huoneenlämpötilassa. Orgaaninen kerros eristettiin, vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä. Natriumsulfaatilla kuivatut uutteet 15 haihdutettiin vakuumissa ja ruskea jäännös (n. 13 g) puhdistettiin kromatografoimalla 250 g:11a silikageeliä (Merck 9385) eluoiden kloroformi-metanolilla (100:1 —>88:12). 6,95 g:n osa puhtaasta tuotteesta otettiin etanoliin, käsiteltiin vetykloridin eetteriliuoksella ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen 20 metanolista ja saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(4-bent-syylipiperatsin-l-yyli)kinoliinidihydrokloridiseskvihyd-raatti, sp. 260-263°C.

Analyysi C22H26N4°2*2HC1*1'5H2°

Laskettu: C 55,2 H 6,5 N 11,7 % 25 Saatu: C 54,9 H 5,9 N 11,5 %

Esimerkki 34 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-hydroisokinol-2-yyli)kinoliini, sp. 226-227°C, valmistet-30 tiin samalla tavoin kuin edellisessä esimerkissä käyttäen vastaavaa 1-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yyli)-etylideeniyhdistettä. Erona oli, että epäpuhdas reaktio-- jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista.

Analyysi C22H25N3°4 35 Laskettu: C 66,8 H 6,4 N 10,6 % 27 7 8 2 9 6

Saatu: C 66,0 H 6,3 N 10,9 %

Esimerkki 35

CH.0M ^NH S

-* \_/ + ci-c.och2ch(ch3)2 10 3 >ra2

Liuos, jossa oli 0,11 g isobutyyliklooriformiaattia 5 ml:ssa kloroformia, lisättiin tiputtaen sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,21 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2-15 (piperatsin-l-yyli)kinoliinia ja 0,22 g trietyyliamiinia 15 ml:ssa kloroformia 10°C:ssa. Sitten liuosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa ja lisättiin 10 ml 10-%:ista natriumkarbonaattiliuosta. Orgaaninen faasi eristettiin, vesiliuos uutettiin 2 x 15 ml :11a kloroformia, yhdiste-20 tyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoima.lla 25 g:11a silikageeliä (Merck 9385) eluoiden metyleeni-kloridi-metanolilla (100:0-*93:7), sitten tuotetta käsi teltiin vetykloridin eetteriliuoksella ja kiteytettiin 25 uudelleen isopropanolista ja saatiin 0,065 g 4-amino-6,7-di-metoksi-2-/4-(isobutoksikarbonyyli)piperatsin-l-yyli/-kinoliinihydrokloridiseskvihydraattia, sp. 254-256°C. Analyysi c2QH28N404.HC1,1,5H20

Laskettu: C 53,2 H 7,1 N 12,4 % 30 Saatu: C 52,8 H 6,9 N 12,2 %

Esimerkit 36-39

Seuraavat yhdisteet valmistettiin kuten esimerkissä 35 käyttäen kuvatulla tavalla asianmukaista klooriformi-

aattia C1COOR, ja tuote kiteytettiin kunkin kohdalla 35 J

mainitusta liuottimesta. Esimerkin 38 yhdiste saatiin 5 28 78296 sivutuotteena esimerkistä 37. Etyyliklooriformiaatti oli muodostunut in situ reaktioliuoksena käytetyssä kloroformissa olevasta pienestä etanolimäärastä.

ίο nh2 29 7829 6 r»* r*» co go ph pH o m ^ p* - *·* ·- ·- - cn cm m m cm cm cm ph

pH pH pH pH pH pH pH pH

to to

c¥> -H

q to :¾ jjj <M vO CO U1 CM CM oo cm ^ Όνο vO ό m m ι/Ί Ό

I I

J 00 UO 1/1 CO ON^ CM 00 8W P K «% ·« P ·» ·> ·· <r m m o r-. r^so jj m m m m mm m m 3 w w w w a . I ' ~

Η φ -Η -Η ' -H I H IE

ΕΌ »H +i E ·Η +J -HQ

3 >i P g ι-Η P Vh ® <e a J^S ,o <, >i 2 os •ΓΊ ·—; fO 4-! CX| >1 to o Ή ·Η -HM E ·Η —( ρ ω-ρ <3 Ε ii ,φ E λ;-η C Ρ ·Η g . 0 4-1 Μ ·Η Ρ •Η <υ H O rt! Ο — ·Η Ο ι—I Ρ m Ρ >ι 4Η 0< ιΗ ΓΜ !π 4Π ϊό <0 S S'c 5 ίΜ S ” 8¾ fr 3 £ Si 8 8- Ϊ3 ΰ 8 8 £ Ε Μ^«Η I —I <—I 5fi Ρ I Η 1 ΦΟ <Ν M- X? <3 S οδ Ρ

W πJ

m2 ό Ä S s _ τιI ·η 3 £ ό „ ο 2 ο CM υ <Μ~ 3 υ - ο Ευ Ε · Ο 0 <—I 1/1 Ο S om λ ο υ co ui ο

.H cmj· · r- E CM · O

Ρ E CM O CM H (M

:§ U 1 1 1

] I Λ pH pH 00 pH

U) —* υ <r u r- υ o

•pH· E CM E CM E CM

Im Oi ω to____ "i/ c φ 0ϋ

Hm S ' e'" ^ S ” V =** I P 3 p c

<D 3 P P

to to

__________-H O

—--- E T3 Ή O <3 3

... > S

•pH 0 ^ £ ® O’ —· —'

tn m ^ on M CM

wc w.w 30 78296

Esimerkki 40

Lisättiin 0,21 g 2-metyyliallyyli-4-(4-amino-6,7-di-metoksikinolin-2-yyli)piperatsiini-l-karboksylaattia sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2 ml väkevää rikkihappoa 3 ja 2 ml vettä 10-15°C:ssa ja sekoitusta jatkettiin kolme tuntia 10-15°C:ssa. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi 5-n natriumhydroksidiliuoksella samalla pitäen lämpötila alle 15°C ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatil-10 la ja haihdutettiin vakuumissa. Kromatografoimalla 100 g:11a silikageeliä (Merck 9385) eluoiden metyleeni- kloridi-metanolilla (100:0 ->85:15), käsittelemällä sitten tuotetta vetykloridin eetteriliuoksella ja kiteyttämällä uudelleen isopropanolista saatiin 0,05 g 2-me-I5 tyyli-2-hydroksipropyyli-4-(4-amino-6,7-dimetoksikinolin- 2-yyli)piperatsiini-l-karboksylaattihydrokloridihemihyd-raattia, sp. 280°C.

Analyysi C20H28N4°5,HC1,0,5H20 Laskettu: C 53,6 H 6,6 N .2,7 % 20 Esimerkki 41 CH3°Njgs^^ \^N-CH2C6H5 25 NH2 /-\ 30 NH2 6,2 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(4-bentsvylipipe-ratsin-l-yyli)-kinoliinia 300 ml:ssa etanolia sekoitettiin 5-%:isen Pd/C-katalyytin kera 50°C:ssa 20 tuntia vetyke- 2 31 78296 hässä (3,5 kg/cm ). Seos jäähdytettiin, lisättiin 100 ml kloroformia ja liuos suodatettiin "Solkafloc'in” läpi. Kiintoaines pestiin 4 x 100 ml :11a kloroformi-me-tanolia (1:1) ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin 5 vakuumissa. Jäännöksen annettiin jakaantua kloroformiin ja 10-%:iseen natriumkarbonaattiliuokseen, orgaaninen kerros poistettiin, vesifaasi kyllästettiin suolalla ja uutettiin edelleen kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin 10 natriumsulfaatilla, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 2,42 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(piperatsin-l-yyli)kino-liinia. Spektroskopia osoitti tämän tuotteen olevan sama kuin esimerkissä 32.

Seuraavat valmistukset valaisevat eräiden lähtö-15 aineiden valmistusta.

^CH3 CH3°\^£^xNH2 (CH3) 2NQOCH3/POC13 20 CH30 ^ CH30^^X^XCN CH3

Lisättiin 1,0 ml fosforioksikloridia sekoitettuun 25 liuokseen, jossa oli 2,8 ml dimetyyliasetamidia 10 ml:ssa kloroformia huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin . * viisi minuuttia. Lisättiin 1,78 g 2-syano-4,5-dimetoksi- aniliinia ja reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen neljä tuntia. Seos jäähdytettiin, kaadet-30 tiin jäihin, uutettiin kloroformilla ja orgaaninen faasi hylättiin. Vesikerros tehtiin emäksiseksi kiinteällä NaOH:lla, uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. 2 g:n osa ruskeasta, öljy-35 mäisestä jäännöksestä kiteytettiin di-isopropyylieette- 32 7 8 2 9 6 ristä ja saatiin Ν,Ν-dimetyyli-N1-(2-syano-4,5-dime-toksifenvyli)asetamidiini, sp. 94-96°C.

Analyysi C^3H^7N3°2

Laskettu: C 63,1 H 6,9 N 17,0 % 5 Saatu: C 63,3 H 6,9 N 17,2 %

Seuraavat yhdisteet valmistettiin saman yleismene-telmän avulla kuin valmistuksessa 1 lähtien asianmukaisesta kaavaa R.CQOCH^ olevasta asetyylijohdannaisesta. Valmistuksessa 2 epäpuhdas tuote puhdistettiin pylväs-10 kromatografoimalla.

CH,0 _____ n ^ R

15 CH3° 33 78296

Tl 1 1 ' . ' "Ί " ι I !

«—S /<S

π"> ρ>. \ο ιλ ^ *. * » ^ Ζ m ui -a· «a· Ο ο ι-Η pH pH r—( pH *Η 3Ρ ·Η

•H (O JJ

tn to tn >itn ΐι r-.\o σ\ o mHx

p-1 -p| M li) P — P P — P

3 -H vOvO -a i/-> Ό vD

I ^ s a <3 0 0 tn a o •h λ; § a §

PlU H CN <M «H O CO

M i>^ -M ^ *» »«-

»0 fu M σ\ α> cm ro vo vO

^ Sq. vo vo »nm o o 8 « w w w

-U

tn

tM bp -T

O tn O

«a* O tn

m Z -a- S

{o «a· z m •2 tM σ» ph

S S pH Z

S pH S tM

5 CM Γν. fN

Z3 O Ή O

^ U

•H

g __i___ s'

S e O O

E rn ,Λ C?\ W CO W"i H S -S O :ja tn tn <r -h · trt '3 -n fe <-· :S ph S q. g M 1 ® i S < ·§«§ <Uoo m3 tn 75 05 S - o Q tn _ <r s f l ~ f - ι - w ω g > g _tn tn υ ö

>jn tn O O

o ό ό ft oi ι ι I \ / '—z : 1 4-) tM tn -a· »n tn ^ g _ 34 782 9 6

Valmistus 6

CH O / \ NaOH

5 Öf NYV/VCF>

CHjO^-^CH ch^ O

CH.O ^ ^ 3 Y N\_f* 10 ch3

Liuosta, jossa oli 29,5 g Ν-/Γ1- (4-trifluoriase-tyylipiperatsin-l-yyli) etylideeni_7-2-syano-4,5-dimetoksianiliinia 400 ml:ssa metanolia ja 100 mlrssa 2-n 15 natriumhydroksidiliuosta, sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten seos haihdutettiin vakuu-missa, jäännös otettiin 350 ml:aan kloroformia, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla.

20 Liuos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 23 g epäpuhdasta N-/1-(piperatsin-l-yyli)etylideeni7”2-syano- 4,5-dimetoksianiliinia, joka käytettiin lisäpuhdista-matta.

Valmistus 7

ί 25 CH3W"2 * w> CH3WvcA

CK30 CN CH30-^^CN CH3 30 20 g 2-syano-4,5-dimetoksianiliinia, 200 mg vas taavaa hydrokloridisuolaa ja 40 ml trietyyliortoase-taattia sekoitettiin tunti 150°C:ssa samalla poistaen etanoli tislaamalla. Sitten seos haihdutettiin vakuu-·’ missä ja saatiin epäpuhtaana jäännöksenä 27,95 g etyyli- N-(2-syano-4,5-dimetoksifenyyli)asetimidaattia, joka 35 78296 käytettiin sellaisenaan.

Valmistus 8 v0'2”5 λ-\ 5 CH30^Q^CCH3 " ™\__vNCH2C6H3 -?· CH3°-^ÄN-N γ Y^»CH2c6h5 10 CH3° CK 3 26,9 g edellisessä valmistuksessa saatua epäpuhdasta tuotetta, 21 g N-bentsyvlipiperatsiinia ja 100 mg p-tolueenisulfonihappoa sekoitettiin yhdessä kaksi tuntia 25 150°C:ssa lievässä vakuumissa. Jäähtymisen jälkeen jäännös otettiin metyleenikloridiin ja uutettiin 2 x 200 ml:11a laimeaa kloorivetyhappoa (2-n). Happokerroksen pH säädettiin arvoon 4 (5-n NaOH), uutettiin 2 x 200 ml:11a mety-leenikloridia ja yhdistetyt uutteet hylättiin. Sitten 20 vesifaasi tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9, uutettiin 3 x 200 ml :11a metyleenikloridia, yhdistetyt uutteet pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-. til-la ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla 400 mg:11a silikaa (Merck 9385) 25 eluoiden metyleenikloridi-metanolilla (100:0—>98,2) ja 11,68 g:n osa tuotteesta otettiin etyyliasetaatti-metanoliin ja käsiteltiin vetykloridin eetteriliuoksella. Kiintoainetta käsiteltiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin N- /Tl-(4-bentsyylipiperatsin-l-yyli)etylylideen£7-2-syano-30 4,5- dimetoksianiliinidihydrokloridihydraatti, sp. 181-182°C.

Analyysi C22H26N4°2'2HC1'H2°

Laskettu: C 56,3 H 6,4 N 11,9 %

Saatu: C 56,6 H 6,7 N 11,9 %

Claims

36 78296

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-substituoi-dun. 4-amino-6,7-dimetoksikinoliini johdannaisen valmistamisek-5 si, jolla on kaava R nh2 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on -N(C^-C^-alkyyli)2, piperidino, 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yyli tai ryhmä, jolla on kaava -N N-Y, jossa Y on H, C^-Cg-alkyyli, aryyli tai aryylillä substituoitu C-^-C^-15 alkyyli tai Y on (a) -COR1, jossa R1 on C^-Cg-alkyyli, aryylillä substituoitu C^-C^-alkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli, (C^-Cg-sykloalkyy-li)metyyli, aryyli, styryyli, 2-furyyli, 2-tetrahydrofu-ryyli, 2-bentso-l,4-dioksanyyli, 2-kromanyyli, 5-metyyli- 20 tio-2-(1,3,4-oksadiatsolyyli) tai 2-kinolyyli, 2 2 (b) -CONHR , jossa R on C^-Cg-alkyyli, aryyli, aryylillä substituoitu C^-C^-alkyyli, (C2~C4-alkenyyli)metyyli, C^-Cg-sykloalkyyli tai (C-j-Cg-sykloalkyyli)metyyli, tai (c) -COOR"^, jossa R^ on C^-Cg-alkyyli, aryylillä substitu-25 oitu C^-C4-alkyyli, C2-C4~alkyyli, joka on substituoitu muussa asemassa kuin ©C -hiiliatomissa hydroksilla, C^-Cg-sykloalkyyli, (C^-Cg-sykloalkyyliJmetyyli, (C2-C4-alkenyy-li)metyyli tai aryyli; jolloin aryyli kaikissa edellä mainituissa tapauksissa on fenyyli, naftyyli tai fenyyli, jo-30 ka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, tri-fluorimetyylillä, C^-C4-alkyylillä ja/tai C^_4-alkoksilla tai yhdellä metyleenidioksidiryhmällä, tunnettu siitä, että syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava ; 35 “>γγγ CH30 CN 3 37 7 8 2 9 6 jossa R on edellä määritelty, ja sitten suoritetaan tarvittaessa yksi tai useampi seuraavista vaiheista: (i) debentsyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on 4-bentsyylipiperatsin-l-yyli yhdisteeksi, jossa R on 5 piperatsino, (ii) asyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on piperatsino, kaavan R*COQ mukaisella yhdisteellä, jossa Q on helposti poistuva ryhmä, yhdisteeksi, jossa R on /-λ i -N N-COR , io N_/ (iii) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on 2 piperatsino, reagoimaan kaavan R -NCO mukaisen lsosyanaa- 2 tin tai kaavan R -NHCOCl mukaisen karbamoyylikloridin kanssa yhdisteeksi, jossa R on -N NCONHR^, tai 15 \_/ (iv) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on pi- 3 peratsino, reagoimaan kaavan R OCOQ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Q on helposti poistuva ryhmä, yhdisteeksi, jossa R on -l·/ ^NCOOR^, ja sen jälkeen haluttaessa muu- 20 \_/ tetaan saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä mukaan- .'j lukien vaihe (ii) , tunnettu siitä, että R on pipe- 25 ratsino tai 4-bentsyylipiperatsin-l-yyli ja on 2-fu-ryyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä mukaanlukien vaihe (ii), tunnettu siitä, että R on piperatsino tai 4-bentsyylipiperatsin-l-yyli ja R* on bentso- 30 l,4-dioksan-2-yyli,

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä mukaanlukien vaihe (iv), tunnettu siitä, että R on pipe- 3 ratsino tai 4-bentsyylipiperatsin-l-yyli ja R on alkenyy- limetyyliryhmä ja että tuote saatetaan reagoimaan edelleen 3 35 väkevän rikkihapon kanssa yhdisteeksi, jossa R on hydrok- sialkyylimetyyliryhmä, minkä jälkeen haluttaessa muutetaan 38 78296 saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-5 hydroisokinolin-2-yyliryhmä. 39 7 8 2 9 6