CZ358598A3

CZ358598A3 - Karbolinové deriváty

Info

Publication number: CZ358598A3
Application number: CZ983585A
Authority: CZ
Inventors: Agnes Bombrun
Original assignee: Icos Corporation
Priority date: 1996-05-10
Filing date: 1997-05-05
Publication date: 1999-03-17
Also published as: AU711885B2; NO985222D0; NO985222L; PL329875A1; EA199800907A1; YU49898A; AP9801365A0; EE9800390A; IS4864A; IL126951A0; HUP9901478A3; CN1218471A; DE69711882D1; US6306870B1; ATE215950T1; CA2253948C; WO1997043287A1; ES2175404T3; SK154498A3; KR20000010918A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká rady karbolinových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických kompozic, které tyto karbolinové deriváty obsahují, a jejich použití jako terapeutických činidel. Zejména se vynález týká takových karbolinových derivátů, které jsou potentními a selektivními inhibitory specifické fosfodiesterasy cyklického guanosin-3',5'-monofosfátu (spec.PDE cGMP) a které jsou použitelné v celé řadě terapeutických oblastí, kdy je taková inhibice žádoucí, včetně léčení kardiovaskulárních onemocnění.

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I),

ve kterém

R° představuje atom vodíku nebo halogenu; R¹ je zvolen z množiny obsahující atom vodíku,

00 0 ί

· · skupinu Ν0₂, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, atom halogenu, kyanovou skupinu,

5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující nejméně jeden heteroatom zvolený z množiny obsahující atom kyslíku, dusíku a síry (případně substituovanou skupinou -C(=O)OR^a nebo Cj^alkylovou skupinou),

Cj^alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou OR^a,

C 1.3 alkoxy skup inu, skupinu -C(=O)R^a, skupinu -O-C(-O)R^a, skupinu -C(=O)OR^a, skupinu Ci.₄alkylen-C(=O)OR^a, skupinu -O-Ci.₄alkylen-C(=O)OR^a, skupinu -C i_₄alkylen-O-C i.₄alkylen-C(-O)OR^a, skupinu -C(=0)NR^aS0₂R^c, skupinu -C(=O)CMalkylen-Het, přičemž Het představuje výše popsanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, skup inu -C i .₄alkylen-NR^aR^b, skupinu -C₂_₆alkenylen-NR^aR^b, skupinu-C(=O)NR^aR^b, skupinu-C(=O)NR^aR^c, skupinu -C(=O)NR^aC[.₄aIkyÍen-OR^b, • · «

A A · Α·*

A · » A » • A · · A · skupinu -C(-0)NR^aCi.4alkylen-Het, přičemž Het představuje výše popsanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, skupinu -OR^a, skupinu -OC₂-4aikylen-NR^aR^b, skupinu -OC_Malkylen-CH(OR^a)CH₂NR^aR^b, skupinu -O-Cm alky len-Het, přičemž Het představuje výše popsanou 5- nebo 6-Člennou heterocyklicou skupinu, skupinu -O-C₂-4alkylen-OR^a, skupinu -O-C2-4alkylen-NR^a-C(=O)-OR^b, skupinu -NR^aR^bskupinu -NR^aC1.₄alkylenNR^aR^b, skupinu -NR^aC(=O)R^b, skupinu -NR^aC(=O)NR^aR^b, skupinu -N(SO2Cj.4alkyl)2, skupinu -NR^a(SO2C].4alkyl), skupinu -SO₂NR^aR^b a -OSO₂-trifluormethylovou skupinu;

R je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OR⁸,

Ci^alkylovou skupinu, skupinu NO₂ a skupinu -NR^aR^b;

nebo R¹ a R² společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylenový nebo alkenylenový řetězec případně obsahující nejméně jeden heteroatom;

R³ je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, flfl fl

I · *« · • ♦ · » • fl atom halogenu, skupinu -NO2 trifluormethoxyskupinu,

Cj_₆alkylovou skupinu a skupinu -C(=O)OR^a;

R⁴ je atom vodíku;

nebo R³ a R⁴ společně tvoři 3- nebo 4-ělenný alkylenový nebo alkenylenový řetězec, případně obsahující nejméně jeden heteroatom;

R^aaR^b mohou být shodné nebo se mohou lišit a jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a Ci^alkylovou skupinu;

R^c představuje fenylovou skupinu nebo C^cykloalkylovou skupinu, které mohou být případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu, jednou nebo více skupinami -C(=O)OR^a nebo jednou nebo více skupinami -OR^a;

n je celé ěíslo nabývající hodnot 1, 2 nebo 3;

m je celé ěíslo nabývající hodnot 1 nebo 2;

a jejich farmaceuticky přijatené soli nebo solváty (např. hydráty).

Výše uvedené výrazy alkyíová a alkylenová skupina zahrnují skupiny, které obsahují uvedené množství uhlíkových atomů a příslušný přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkylenový řetězec. Typickými příklady takových skupiny jsou methylová skupina, methylenová skupina, ethylová skupina a ethylenová skupina, nebo přímé nebo rozvětvené skupiny propylové, propylenová, butylové a butylenové. Použitý výraz C₂.6alkylenová skupina znamená skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a zahrnuje přímé nebo rozvětvené alkylenové skupiny, zejména ethylenovou skupinu, apod.

0 0

Λ 0 0·· • I » 000 000

Výraz C^cykloalkýlová skupina znamená cyklickou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, tedy cyklobutanovou, cyklopentanovou a cyklohexanovou skupinu.

Výraz atom halogenu zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jódu.

Výraz 5- nebo ó-čienná heterocyklická skupina zahrnuje 5- nebo óčlennou heterocykloalkylovou nebo heteroarylovou skupinu, např. tetrahydrofuranylovou, piperidylovou, piperazinylovou, pyrroíidinovou, morfolinovou, pyridylovou, imidazolylovou, furylovou a tetrazolylovou skupinu.

R° vhodně představuje atom vodíku, případně atom halogenu, zejména atom fluoru.

R¹ může představovat jakýkoliv výše uvedený substituent, zejména může představovat skupiny -OR'¹, -O-C2-4alkylenNR^aR^b, -O-Cí^alkylenHet a -O-C2. 4alkylen-OR^a. Výhodně představuje R¹ skupinu -O-C?-4alkylen NR^aR^b, přičemž C2-₄alkylenová skupina znamená ethylenovou skupinu a R^a a R^b znamenají nezávisle methylovou skupinu.

Zejména je výhodné provedení, kdy R² představuje atom vodíku. Případně, v případě, že R¹ a R² společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylenový nebo alkenylenový řetězec případně obsahující nejméně jeden výše popsaný heteroatom, tvoří R¹ a R² společně methylendíoxyskupinu, ethylenoxyskupinu, propylenový nebo butylenový řetězec nebo skupinu -NR^aethylen-O-. Výhodně tvoří R^l a R² společně methylendíoxyskupinu, propylenovou skupinu nebo skupinu -N(CH₃)-(CH₂)₂-O-.

Výhodné je provedení, při kterém R³ a R⁴ tvoří společně 3- nebo 4-členný alkylenový nebo alkenylenový řetězec, případně obsahující nejméně jeden výše popsaný heteroatom. Zejména je výhodné provedení, při kterém R³ a R⁴ společně tvoří methyledioxyskupinu, ethylenoxyskupinu, ethylendioxyskupinu, ethenyloxyskupinu, propylenový řetězec, butylenový řetězec nebo skupinu -NR^aethylen-O-. Výhodně R³ a R⁴ společně tvoří methylendíoxyskupinu, ethylenoxyskupinu, ethylendioxyskupinu, ethenyloxyskupinu nebo propylenový ♦

·· » , ·

«.*

*· · řetězec. Zejména výhodně tvoří R³ a R⁴ společně methylendioxyskupinu nebo ethylenoxyskupinu, nej výhodněji ethylenoxyskupinu.

Zvláštní podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří skupina obecného vzorce (Ia)

ve kterém

R⁵ je zvolen z množiny obsahující skupinu -OH, skupinu -OC2.4alkylenNR^aR^b a skupinu O-C].4alkylenHet, přičemž Het má výše uvedený význam R⁶ představuje přičemž C představuje 5- nebo 6-členný kruh, který může být nasycený nebo Částečně nebo úplně nenasycený a který obsahuje uhlíkové atomy nebo případně jeden nebo více hetroatomů, zvolených z množiny obsahující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, případně substituovaný Cj.₄alkylovou skupinou;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty (např. hydráty).

Výhodné je provedení, ve kterém R⁵ představuje skupinu -OC2. 4alkylenNR^aR^b, zejména skupinu -OCH2CH₂N(CH₃)₂. Případně R⁵ představuje skupinu -O-Ci.₄al.kylenHet, přičemž Het může být výhodně piperidylová skupina, pyrrolidinylová skupina (případně substituovaná Ci.₄alkylovou skupinou, např. methylovou skupinou) nebo morfolinylová skupina.

i * · · » · »« , ·β ·«·

Sloučeniny obecného vzorce (í) mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center, a tak se vyskytovat v enantiomemích nebo diastereoizomemích formách. Je samozřejmé, že vynález zahrnuje jak směsi, tak i samostatné izomery sloučenin obecného vzorce (I).

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I), obsahující bazické centrum, jsou adiční soli kyselin odvozené od kyselin, které jsou farmaceuticky přijatelné. Příkladem takových solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty nebo bisulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, benzoáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, laktáty, citráty, tartráty, glukonáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou rovněž zahrnovat farmaceuticky přijatelné soli odvozené od kovů, zejména kovů alkalických zemin s bázemi. Příkladem jsou soli sodné a draselné.

Vynález zahrnuje tyto jednotlivé sloučeniny ;

(E)-l -(1 -fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3-fenylpropen- 1-on;

(E)-l -(1 -fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)3~(4-nitrofenyl)propen-1 -on; (Ε)-1 -(1 -fenyl-1,3,4,9-tetrahy dro- β -karbolin-2-y 1)-3 -(4-tr ifluormethy Ifeny 1)propen-l-on;

(Ε)-1 -(1 -fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)-3-(4-methoxyfenyl)propen-1 on;

(Ε)-1 -/1 -(4-methoxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-y 1/-3-(4trifluormethyifenyl)propen-1 -on;

i · · ♦ i ;··: ·· · ··· ·«· »' * ♦♦ ·* (E)-N-/4-/3-( 1 -fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid;

(E)-l-/l-(methoxyfenyl)-l,3,4_;9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)-3-fenylpropen-l-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(E)-l-(l-fenyI-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)-3-(4-formylfenyl)propen-l-on;

(E)-N-/4-/3-oxo-3-(l-(4-nitrofenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid;

(E)-1 -/1 -(4-(nitrofenyl)-1,3,4,9-tetrahydro~p-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen- 1-on;

(E)-l-/l-(4-trifluonnethoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(E)-1 -/1 -(4-methy lfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karboIin-2-yl/-3-fenylpropen-1 -on; (E)-N-/4-/3-oxo-3-( l-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl)propeny1/fenyl/acetamid;

methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l -fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)propenyl/benzoové;

(E)-l-/l-(2-chlorfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-on; (E)-1 -(1-fenyl- l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3-(3,4methylendioxyfenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/l-(3,4-metbylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydrO“P-karbolin-2-yl/-3-(4bromfeny l)propen-1 -on;

(E)-l-/l-(4-chlorfenyl)-l_J3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-on; (E)-l -Z1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-ylZ-3-(4ethoxyfenyl)propen-l -on;

fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/octové;

i :

ftft ftftft ftftft i

• ft (E)-l -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4hydroxyfenyl)propen-l-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4_J9-tetrahydrohydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-formylfenyl)propen-1 -on;

(E)-1 -/4-/3 -oxo-3 -(1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrabydro-P-karbolin-2yl)propenyI/fenyl/-3-fenylmočovina;

(E)-l-/l-(3,4“methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-(4aminofenyl)propen-l-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolín-2-yl/-3-(4nitrofenyl)propen-l -on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-/(4bis(metbylsulfonyl)aniinofenyl/propen-l-on;

methyiester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-P-karbotin-2-yl/-propenyl/benzoové;

(E)-N-/4-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/propenyl/fenyl/methansulfonamid;

(E)-4-/3-oxo-3-/1-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3/, 9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/propenyl/benzamid;

kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoová;

(E)-l -/1 -(3,4-methyiendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4kyanfenyl)propen-1-on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahy dro-p-karbolin-2-yl/-3-(4trífluormethylfenyl)propen-1 -on;

(E)-l -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3,4methy lendioxy fenyl)propen-1 -on;

» φ φ » a φ ·· * fc »' » φφ φ • φ φ · φφ» ··* a Φ φ · « χ φφφ φφ ΦΦ (Ε)-1 -Ζ1 -(3,4-methylendioxyfeenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4chlorfenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4trifluormethoxyfenyl)propen-1 -on;

(E)-l-Zl-(3_J4-methylendioxyfenyl)-l_J3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-ylZ-3-(4methylfenyl)propen-1 -on;

(E)-/4-/3-oxo-3 -(1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl)propen/fenyl/moČovina;

(E)-l-/l-(3_?4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4hydroxymethylfenyl)propen-l-on;

(E)-N-benzyl-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(Ε)-1-/1-(3,4-methylendioxy feny l)-1,3 A9-tetrahy dro-p-karbolí n-2-yl/-3-(2,4dichlorfenyl)propen- 1-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-ylZ-3-(3methoxy-4-hydroxy feny l)propen-1-on;

(E)-l-Zl-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3_s4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-ylZ-3-(3hydroxy-4-methoxy fenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4fluorfenyl)propen-l -on;

(E)-l-Zl-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-indan-5yl-1-propen-1-on;

(E)-N-/4-Z3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4_J9-tetrahydro-3-karbolin-2yl)propenylZbenzoylZbenzensulfonamid;

(Ε)-1 -Z 1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-y 1/-3 -(3,4dichlorfeny l)propen-1-on;

* · » * ;

» · ·«·· · * (E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyí)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(3,4dimethoxyfenyl)propen-l-on;

(E)-l-/l-(3,4-methytendioxyfenyl)-l,3,4₅9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3,4dihydroxyfenyl)propen-1 -on;

(E)-N-methyl-N-/4-(3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l₃3,4,9-tetrahydro-p- ₄karbolin-2-yl)propenyl/fenyí/acetamid;

(E)-2,2-dimethyl-N-/4-/3-oxo-3-(l-(3_}4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydroP-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/propionamid;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)'l,3,4_J9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3₎5dimethoxy fenyl)propen-1 -on;

(E)-(N)-/4-/3-/l-(3,4-methylendioxyfeenyl)-6-fluor-l,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/fenyl/acetamid;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-1_J3,4,9-tetrahydro-p-karboUn-2-yl/-3-(3₃4₃5trimethoxyfenyl)propen- 1-on;

(E)-N-/4-/3-oxo-3-(l-(3₃4-melhylendioxyfenyl)-l,3₃4₃9-tetrahydro-3-karbolin-2yl)propenyl/fenyl/isobutyramid;

(E)-1 -/1 -(3 ,4-methylendioxyfeenyl)-6-ťluor-1,3 ,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/3-fenylpropen-l-on;

(E)-N-(2-methoxyethyl)-4-/3-oxo-3-( 1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9tetrahydro-P-karbolin-2-yl)propenylZbenzamid;

(E)-l-/l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karboIin-2-yl/-3-(3hydroxyfenyl)propen-1-on;

(E)-1 -/1 -(3,4-meťhylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro^-karbolÍn-2-yl/-3-(3methoxy fenyl)propen-1-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-teetrahydro^-karbolin-2-yl/-3-(3nitrofenyl)propen-1-on;

·' ··· (E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-íetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-/4-(2dimethylaminoethoxy)fenyl/propen-1 -on;

(E)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-1-/1-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3 -/4-( 1Htetrazol-5-yl)fenyl/propen-1 -on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/~3-(3aminofenyl)propen-l-on;

(E)-N-cyklohexyl-4-/3-oxo-3~(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-4-/3-oxo-3-(3,4-metbylendioxyfenyl)1,3,4,9-tetrahydro-b-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-l -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3kyan fenyl )propen-1 -on;

(E)-N-(ethylester kyseliny 4-piperidin-4-karboxylové)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolín-2-yi)propenyl/benzamid; (E)-N-(kyselina 4 - piperidin - 4 - karboxylové) - 4 - /3 - oxo - 3 -(1 -(3,4 ₇methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/beenzamid; kyselina (E)-3-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-Pkarbolin-2-yl/-propenyl/benzoová;

(E)-1-/3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yí/-3-(3-(4methylpiperazin-1 -karbonyl)feny l)propen-1 -on;

(E)-N-(2-piperazin-ylethyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9tetrahydro-P-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

ethylester kyseliny (E)-4-/3 -oxo-3 -(1 -(3,4-methy lendioxy fenyl)-1,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-propenyl/octové;

t»»'» -t 4 4444 4 4 * 4 « «4* »44 * 4 4 4 4 4 4 · • f 4 44 *44 44 44 (E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3tetrazolfenyl)propen-l-on;

methylester kyseliny (E)-2-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl/propenyi/benzoové;

methylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfényl)-1,3,4,9tetrahydro-P-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

ethylester kyseliny (E)-l -(4-/3-oxo-3-(l -(3,4-methylendioxyfeny 1)-1,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/piperidin-4-karboxylové; (E)-N-(l-ethylpyrolidÍn-2-ylmethyi)-3-/3-oxo-3-(l~(3,4-methylendioxyfenyl)l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(Ε)-1 -/1 -(3, 4-methy lendioxy feny 1)-1,3,4,0-tetrahy dro-β -karbolín-2-y 1/-3 -(3 -(2dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-l -/1 -(3,4-methy lendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-y 1/-3-(3,5diterbutyl-4-hydroxyfenyl)propen-l-on;

methylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-/l -(4-methoxykarbonylfenyl)-1,3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

kyselina (E)-2-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoová;

ethylester kyseliny (E)-(4-/3-oxo-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydroP-karbolin-2-yl)propenyl/fenoxy)octové;

kyselina (E)-(4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-pkarboíin-2-yl)propenyl/fenyl/octová;

kyselina (E)-(4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-Pkarbolin-2-yl)propenyl/fenoxy)octová;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-(3-nitro4-chlorfenyl)propen-1 -on;

fr *··*·« ·^J · * frfrfr · * · ·· « ·* «·· frfr* *·* • fr • fr ·· (E)-í-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(5-nitro2-chlorfenyl)propen-l -on;

methylester kyseliny (E)-3-chlor-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylenioxyfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-P-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

kyselina (E)-(4-/3~oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-Pkarbolin-2-yl)propenyl/benzyloxy)octová;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(5amino-2-2-chlorfenyl)propen-1 -on;

kyselina (E)-3-chlor-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydrop-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová;

(E)-1-/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahy dro-p-karbol in-2-y 1-/-3 -(3,5 dibrom-4~hydroxyfenyl)propen-l-on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-ylA3-(4-(2dimethy laminopropoxy) fenyl)propen-1 -on;

methylester kyseliny (E)-2-chlor-5-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4-(2diisopropylaminoethoxy)fenyl)propen-l-on;

kyselina (E)-2-chlor-5-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydrop-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová;

(E)-l /1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetΓahydro-b-karbolm-2-yl/-3-(3hydroxy-4-nitΓofenyl)pΓopen-l-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3,5dimethyl-4-hydroxy fenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/l-(3.4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3-(2dimethylaminoethoxy)-4-nitrofenyl)propen-1 -on;

·' « 040 »0 0 « »*» 0 · · » «0 · ·· »· 0· «0 (Ε)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(3-(2dimethylaminoethoxy)-4-aminofenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,49-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3-nitro4-hydroxy-5-methoxyfenyl)propen-1 -on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxy fenyl)-13 A9-tetrahy dro-3-karbolin-2-yl/-3-(3chlorfenyl)propen-1-on;

(Ε)-1 -/1 -(4-methoxyfenyl)- l,3A9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(2-chlor-5n iírofeny l)propen-1-on;

(E)-l-/l-(3_í4-niethylendioxyfenyl)-l,3,4₎9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-(2_J6“ dichlorfenyl)propen-l-on;

(E)-1-/1 -(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3 A9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4methylaminomethylfenyl)propen-1 -on;

(E)-1-/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3 A9~tetrahydro-P-karbiolin-2-yl/-3-(3methylfenyl)propen-1 -on;

(E)-N-methyl-(4-/3-oxo-3-(l-(3,4-niethy]endioxyfenyl)-l,3A9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl)propenyl/beenzensulfonamid;

(E)-1-/1 -(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-fl-karbolin-2-y 1/-3-(3hydroxy-4-acetyIfenyl)propen-1-on;

(E)-l-/l-(2_J3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3_>4₅9-tetrahydro-3-karbolín-2-yl/-3“(2chlor-5-nitrofenyl)propen-1 -on;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methy lendíoxy feny 1)-1,3A9-tetrahydro^-karbolin-2-yl/-3-(2hydroxyfenyl)propen-l-on;

(Έ)-1-/1-(3 Aniethyl endioxy fenyl)-1,3 A 9-tetrahydro-3-karb ol in-2-yl/-3-(3-nitro2-piperidin-1 -y lfenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/l-(2,3-dihydrobenzofbran-5-yl)-l,3_>4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

11«

0 00* ·

« 9 0 •00 00« (E)-1 -/l-(4-isopropylfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3nitrofenyl)propen-l -on;

(E)-1 -/1 -(2,3-dihy drobenzofuran-5-y 1)-1,3,4,9-tetrahy dro-p-karbolin-2-yl/-3-(3 nitro feny l)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)- l,3,4,9-tetraliydro-P-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(E)-(S)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(E)-l -/l-(4-methoxyfenyl)-l, 3,4,9-tetrabydro-3-karbolin-2-yi/-3-(3nitrofenyl)propen-l -on;

(E)-l-/l-(4-methylfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(2-chlor-5nitrofenyl)propen-l-on;

(E)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmeethyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxy)-l,3,4,9tetrahydrO“P-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-l -/1 -(indan-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l -on; (E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3acety lfeny l)propen-1 -on;

(E)-1 -/1 -(2,3 -dihy drobenzofuran-5 -yl)-1,3, 4,9-tetrahy dro-β -karbolin-2-yl)/-3 -(4(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on;

methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(4-methoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-Pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(4methyl-3,4-dihydro-2H-benzo/l ,4/oxazin-6-yl)propen-1 -on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-β-karbolin-2-yl/-3-(2hydroxy-5-nitrofenyl)propen-l-on;

methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(2,3-dihydrobenzíuran-5-yl)-1,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

* * · · to « *··· to · ¹ to ·· · * · · * · » · • to · · ·** ··*' • toto. ·· «to ··· ·· «« kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(4-methoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl/propenyl/benzoová;

kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3karbolin-2-yl/propenyl/benzoová;

(Έ)-1 -/1 -(benzfuran-5-yl)-l ₉3,4,9-tetrahydro-P‘-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l on;

fenylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-(l-(3,-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro3-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/trifluormethansulfonové, (E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)- l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-/4-(2hydroxyethoxy)fenyl/propen-l-on;

(E)-1 -/1 -(benzfuran-5-yl-1,3,4_:9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)/-3-(4-(2dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-l-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro^-karbolin-2-yl/-3-(2dimethylaminofenyl)propen-l-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(2piperidin-1 -ylfenyl)propen-l -on;

methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(benzfuran-5-yl-l ,3,4,9-tetrahydro-p-. karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

kyselina (E)-4-/3 -(1 -benzfuran-5 -y 1-1,3,4,9-tetrahydro- p-karbolin-2-yl)-3-oxopropenyl/benzoová;

fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/trifluormethansulfonové;

(E)-1-/4-(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetr ahydro-P-karbolm-2-yl/-3-(2-(2dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-1 -/1 -(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

e 0 0 0 · · • 0000000 0 • 0' 0 0 ·

0 00 ♦ 0*0* 0' * ·0 0 0 0 0'

0 0

000 00 00 (E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl)/-3(4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-l -(2,3-dihydrobenzo/l ,4/dioxin-6-yl)-1 ,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(E)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl)propen-l-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-/4pyrrolidin-1 -ylfenyl/propen-1 -on;

(E)-(R)- 1 -/1 -(2,3 -dihy drobenzfuran-5 -yl)-1,3,4,9-tetrahy dro-p-karbol in-2-y 1/-3(3-nitrofenyl)propen-1-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolÍn-2-yl/-3-/4imidazol-1-ylfenyl/propen-1-on;

methylester kyseliny (E)-4-/3-/l -(2,3-dihydrobenzo/l ,4/dioxin-6-yl)-1,3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-oxopropenyI/benzoové, (E)-l-/l-(2,3-dihydrobenzo/l,4/dioxin-6-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/3-3-nitrofenyl)propen-1 -on;

(E)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzo/l ,4/dioxin-6-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/~ 3-(4-(2-dimethylaminornethoxy)fenyl)propen-1-on;

(E)-1-/1 -(3 -fluor-4-methoxy feny 1)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-y 1)/-3-(4-(2dimethylaminoethoxy)feny l)propen-1 -on;

kyselina (E)-4-/3-/l-(2,3-dihydrobenzo/l,4/dioxin-6-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-Pkarbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/benzoová;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(E)-(S)-1 -/1 -(2,3-dÍhydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)/-3(4-(2-dimethylaminoethoxyfenyl)propen-1 -on;

• 00» 00 • 0 »000 0 · ·

0 0 · · « 00

0*00 0 · 0»0 000 0' 0 0

000 00 00 (E)-l -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-y)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karboIin-2-yl/-3-(4aminofeeny l)propen-1 -on;

(E)-(S)-1-/1-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(E)-(S)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3-nitrofenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5 -yl)-1,3,4,9-tetrahy dro-p-karbolin-2-yl)/-3 (4-(l -(S)-metylpyrrolidín-2-ylmethoxy)fenyl)propen-l -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(3-hydroxyfenyl)propen-1-on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3(4-(2-dimethylamino-1 -methylethoxy)fenyi)propen-1 -on; (E)-l~(l-fenyl-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)-3-(4-(4-methylpiperazin-lyl)fenyl)propen-1-on;

(E)-(R)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4(1 -(S)-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1-/1-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl)/-3-(4(2-dimethylamino-l-methylethoxy)fenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4~ (2-dimeťhylaminopropoxy)fenyl)propen-1-on;

methylester kyseliny (E)-4-(3-oxo-3-/l-(3,4-fluorfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

(E)-(R)-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4(2-diethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3(4-(2-dimethylaminopropoxy)fenyl)propen-1 -on;

·«<»· » · · · · · · * 9 ·«· · · · 9 · ··· ··· · 9 · · · · · *· · ·♦ ··» ·· ·· kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-diťluorfenyl)-l,34,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/propenyl/benzoová;

(E)-(R)-l-/l-/l-(2,3-dÍhydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4_!9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/3-(4-aminofenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4amínofenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1-(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)fenyl)propen-l -on;

(E)-(R)-1-/1-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-p-karbolin-2-yl)/-3-(4-(2diethylaminoethoxy) feny lpropen-1 -on;

(E)-l-/l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(3nitrofenyl)propen-l -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolm-2-yl/-3(4-trifluormethylfenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3-írifluormethylfenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karboím-2-yl/-3(4-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-1-/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-(2-ethylmethylamino)ethoxy)fenyl)propen-l-on;

(E)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-(4-(3(dimethylamino)propenyl)fenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(4-(3 -dimethylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -(1 -(2,3-dihydrobezfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydiO-p-karbolin-2-yl)-3(4-formylfenyl)propen-1-on;

• Λ fl · · . fl * v v • fl flflfl· fl' fl « · · ··· ··· • flfl fl flfl flfl • fl fl flfl flflfl flfl « (E)-(R)-1 -Z1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(4-propylaminomethyl)fenyl)propen-l -on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3/4-(2-dimethylaminoethylamino)fenylpropen-l-on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3 -dihy drobenzfur an-5 -y l) -1,3,4,9-tetr ahy dro-p-karbolin-2-yl/-3 (4-(2-aminoethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(4-hydroxy feny ljpropen -1 -on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-kaibolin-2-yl/-3(4-(4-methy lp iperazin-1 -yl) feny lpropen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3„9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(4methylaminomethyl)fenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-isopropylaminomethyl)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3₅4,9-tetrahydro-p-karbolm-2-yl/-3(4-dimethylaminomethyl)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-y 1)-1,3,4,9-tetrahydro^-karbolin-2-yl/-3 /4-(3-dímethylaminopropoxy)fenyl/propen-l-on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-díhydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(4-(2-piperidin-1 -ylethoxy)feny l)propen-1 -on;

(E)-l-/1-(3,4-methylendioxyfenyl)-!,3,4,9-tetrahydro-3-karboIin-2-yl)-3-(4-(2piperidin-1-ylethoxy)fenyl/propen-1-on;

terč.butylester kyseliny (E)-(R)-/2-(4-(3-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/fenoxy)ethyl/methylkarbamové;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3/4-(2-methylaminoethoxy)fenyl/propen-1 -on;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty (např. hydráty).

AAA * ·

A ΑΑΑ» « A A

A A ·

A A A • ΑΆ

A · · • A· a

Bylo prokázáno, že jsou sloučeniny podle vynálezu účinnými selektivními inhibitory specifické fosfodiesterasy cyklického guanosin-3',5'-monofosfátu. Proto mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) terapeuticky využity, a to zejména při léčení řady stavů, kdy je žádoucí inhibice specifické fosfodiesterasy cyklického guanosin-3 ',5 '-monofosfátu.

Následkem inhibice specifické fosfodiesterasy 5, ke které dochází působením sloučenin podle vynálezu, je hladina cyklického guanosin-3',5monofosfátu zvýšena. Tato skutečnost může mít za následek zvýšení antiagregačního účinku krevních destiček a dále antineutrofílní, antiangiospazmické, vazodilatační, natriuretické a diuretické aktivity, stejné jako potencializaci účinků relaxačního faktoru odvozeného od endotelu (endotheliumderived relaxing factor (EDRF)), nitrovazodilátorů, atriového natríuretíckého faktoru (ANF), cerebrálního natřiuretického peptidu (brain natriuretic peptide (BNP)), natríuretíckého peptidu typu C (CNP) a endotelové dependentních relaxačních činidel (endothelium-dependent relaxing agents), např. bradykininu, acetylcholinu a 5-HT|. Sloučeniny obecného vzorce (1) jsou tak využitelné při léčení řady onemocnění, včetně stabilní, nestabilní, variantní (Prinzmetalovy) angíny, hypertenze, plicní hypertenze, chronické obstrukční choroby bronchopulmonámí, městnavého srdeční selhání, ledvinového selhání, aterosklerózy, stavů snížené průchodnosti krevních cév (např. stavů po perkutánní trans 1 uminální koronární angioplastice), periferálního vaskulámího onemocnění, vaskulámího onemocnění, včetně Raynaudovy choroby, zánětlivých onemocnění, cévní mozkové příhody, bronchitidy, chronického astmatu, alergického astmatu, alergické rinitidy, glaukomu, erektilní dysfunkce a onemocnění charakterizovaných poruchou střevní motility (např. syndromu dráždívého tračníku).

Vynález zahrnuje jak profylaxi, tak i léčení již propuklých onemocnění.

«000 ♦ ·

0 0000 00 · « 0 0 0 0 · 0· » V *0« 00 0 *00

Vynález rovněž zahrnuje podávání jak samotné sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu, tak i podávání farmaceutické kompozice obsahující jakékoliv množství této sloučeniny.

Vynález tak zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) při léčení stabilní, nestabilní, variantní (Prinzmetalovy) angíny, hypertenze, plicní hypertenze, chronické obstrukčni choroby bronchopulmonámí, městnavého srdeční selhání, ledvinového selhání, aterosklerózy, stavů snížené průchodnosti krevních cév (např. stavů po perkutánní transluminální koronární angioplastice), periferálního vaskulámího onemocnění, vaskulámího onemocnění, včetně Raynaudovy choroby, zánětlivých onemocnění, cévní mozkové příhody, bronchitidy, chronického astmatu, alergického astmatu, alergické rinitidy, glaukomu, erektilní dysfunkce a onemocnění charakterizovaných poruchou střevní motility (např. syndromu dráždivého tračníku).

Zároveň vynález zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčení stabilní, nestabilní, variantní (Prinzmetalovy) angíny, hypertenze, plicní hypertenze, chronické obstrukčni choroby bronchopulmonámí, městnavého srdeční selhání, ledvinového selhání, aterosklerózy, stavů snížené průchodnosti krevních cév (např. stavů po perkutánní transluminální koronární angioplastice), periferálního vaskulámího onemocnění, vaskulámího onemocnění, včetně Raynaudovy choroby, zánětlivých onemocnění, cévní mozkové příhody, bronchitidy, chronického astmatu, alergického astmatu, alergické rinitidy, glaukomu, erektilní dysfunkce a onemocnění charakterizovaných poruchou střevní motility (např. syndromu dráždivého tračníku).

Vynález zahrnuje způsob léčení stabilní, nestabilní, variantní (Prinzmetalovy) angíny, hypertenze, plicní hypertenze, chronické obstrukčni choroby bronchopulmonámí, městnavého srdeční selhání, ledvinového selhání, aterosklerózy, stavů snížené průchodnosti krevních cév (např. stavů po perkutánní transluminální koronární angioplastice), periferálního vaskulámího ·

· ·

00 0 • « • 0 00 • 00 0 • •«00 0 0 onemocnění, vaskulámího onemocnění, včetně Raynaudovy choroby, zánětlivých onemocnění, cévní mozkové příhody, bronchitidy, chronického astmatu, alergického astmatu, alergické rinitidy, glaukomu, erektilní dysfunkce a onemocnění charakterizovaných poruchou střevní motility (např. syndromu dráždivého tračníku), které zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) člověku nebo zvířeti.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakýmikoliv běžnými způsoby, např. perorálně, bukálně, sublingválně, rektálně, vaginálně, nasálně, topicky nebo parenterálně (včetně podání intravenózního, intramuskulámího, subkutánního a intrakoronámího). Obecně je nej výhodnější podání perorální.

Při léčení nebo profylaxi výše uvedených onemocnění se obvykle lidskému dospělému pacientovi o hmotnosti 70 kg denní perorální dávky sloučeniny obecného vzorce (I) pohybují v rozmezí od 0,5 mg do 800 mg. Dospělému pacientovi jsou tak jednou nebo několikrát za den podávány tablety nebo kapsle obsahující 0,2 až 400 mg účinné složky ve vhodném farmaceuticky přijatelném vehikulu nebo nosiči. Dávky pro intravenózní, bukální a sublingvální podání se podle potřeby obvykle pohybují v rozmezí od 0,1 mg do 400 mg na jednotkovou dávku. V praxi lékař určí konkrétní dávkování v závislosti na potřebách pacienta, a to s ohledem na jeho věk, hmotnost a individuální reakce na dané léčení. Výše uvedené dávkování má pouze ilustrativní charakter a uvedené dávky mohou být vyšší či nižší v závislosti na individuálních potřebách jednotlivého pacienta, aniž by tím byl překročen rozsah vynálezu.

Při použití v humánní medicíně mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) podávány samostatně, nicméně jsou obecně podávány ve směsi s farmaceutickým nosičem, který je zvolen s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutickou praxi. Sloučenina obecného vzorce (1) může být tak např. podávána perorálně, bukálně nebo sublingválně ve formě tablet obsahujících vehikulum, např. škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí nebo ve formě elixírů nebo supenzí obsahujících ochucovací nebo přibarvovací Činidla. Takovéto • · · » fl » « »···· * · · fl * * · · • fl · flfl • · V fl • « ··· ··· • · « • flfl ·· ·· kapalné přípravky mohou být vyrobeny s farmaceuticky přijatelnými aditivy, např, suspendačními činidly (např. methylcelulóza, semisyntetický glycerid, např. witepsol nebo směs glyceridů, např. směs oleje .meruňkových jader a PEG6 esterů nebo směs PEG-8 a glyceridů kyseliny kaprylové/kaprinové). Sloučenina obecného vzorce (I) může být rovněž podána parenterálně, např. intravenózně, intramuskulámě, subkutánně nebo intrakoronámě. Pro parenetrální použití je nej lepší použít sloučeninu podle vynálezu ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další složky, např. soli nebo monosacharidy (mannitol, glukózu), za vzniku roztoku izotonického.s krví.

Vynález dále zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (1) společně s jeho farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Vynález rovněž zahrnuje způsob výroby farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (I), který zahrnuje smísení sloučeniny obecného vzorce (I) s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Sloučenina obecného vzorce (I) může být rovněž použita v kombinaci s jinými terapeutickými činidly, které mohou být účinné při léčení výše uvedených chorobných stavů. Vynález tak také zahrnuje kombinovaný přípravek sloučeniny obecného vzorce (I) s jiným terapeuticky účinným činidlem.

Uvedený výraz kombinovaný přípravek je obvykle ve formě farmaceutického přípravku, a tak farmaceutické kompozice obsahující výše uvedený kombinovaný přípravek spadají společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem do rozsahu vynálezu.

Jednotlivé komponenty takového kombinovaného přípravku mohou být dále podávány buďto sekvenčně nebo simultánně v oddělených farmaceutických přípravcích.

Odborníkovi v oboru je přitom známo dávkování příslušných používaných terapeutických činidel, která jsou podávána v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce (I).

·· · ··

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být vyrobeny v oboru známými metodami, a to za použití následujících postupů, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. V níže uvedených výrobních postupech mají, pokud není jinak uvedeno, výrazy R°, R^l, R², R³ a R⁴ výše uvedené významy.

Vynález zahrnuje výrobní postup (A) pro výrobu sloučeniny obecného vzoce (Ϊ), který zahrnuje reakci sloučenin obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce (III)

přičemž X představuje hydroxylovou skupinu nebo halogenovou skupinu.

Výhodně reakce probíhá v přítomnosti 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI) a 1hydroxybenzotríazolu (HOBT) ve vhodném organickém rozpouštědle, např. dimethylformamidu (DMF) nebo dichlormethanu (DCM), a to po dobu několika hodin, např. od 8 hodin do 2 dnů.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být vyrobeny jako jednotlivé enantiomery z příslušných enantiomerů obecného vzorce (II) nebo jako racemická směs z příslušné racemické sloučeniny obecného vzorce (II). Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu mohou být vyrobeny z racemátů štěpením, a to v oboru známými postupy, kterými se oddělují ί ί ···:· ·: : ί · ··: * . «· .......

²⁷ racemické směsi na jednotlivé konstituční enantiomery, např. za použití vysokotlaké kapalinové chromatografíe na chirálním sloupci (např. Hypersil naftylmoěovina) nebo za použití separace solí diastereoizomerů.

Sloučenina obecného vzorce (II) může být vyrobena Pictet-Spenglerovou cyklizací mezi tryptaminovým derivátem obecného vzorce (IV) a aldehydem obecného vzorce (V)

(IV) (V)

Reakce může být výhodně prováděna ve vhodném rozpouštědle, např. halogenderivátu uhlovodíku (např. dichlormethanu) nebo v aromatickém uhlovodíku (např. toluenu), a to v kyselém prostředí (např. kyselině trifluoroctové (TFA)). Reakce se výhodně provádí při teplotě od 20°C do teploty varu pod zpětným chladičem, přičemž v jednom stupni vzniká sloučenina obecného vzorce (II). Reakce může rovněž probíhat v rozpouštědle, např. aromatickém uhlovodíku (např. toluenu), zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem, případně za použití Dean-Starkovy aparatury na zachycování vzniklé vody.

':'···· · · ί : · ··: ··:

t e· ··· ·* ·*

Reakcí vznikají racemické sloučeniny obecného vzorce (II). Enantiomery mohou být získány štěpením s N-acetylieucinem za použití trakční krystalizace ze směsi EtOA:MeOH jako rozpouštědla. (R)- a (S)-enantiomery mohou být izolovány jako soli, přičemž záleží na tom, zda byl jako výchozí látka použit Nacetyl-(D)-leucin nebo N-acetyl-(L)-leuciň.

Sloučeniny obecných vzorců (IV) a (V) jsou běžně komerčně dostupnými látkami nebo mohou být vyrobeny běžnými syntetickými postupy popsanými v příkladové části tohoto vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce (ΙΪΙ) může být vyrobena z příslušného aldehydu obecného vzorce (VI)

výhodně za použití Wittigovy reakce a následné bazické hydrolýzy.

Sloučenina obecného vzorce (ΙΠ) může být případně vyrobena ze sloučeniny obecného vzorce (VI) Knoevenhagelovou-reakcí v prostředí kyseliny malonové.

Sloučeniny obecného vzorce (VI) mohou být vyrobeny ze známých odpovídajících alkoholů, nitrilů nebo halogenderivátů, a to za použití standardních postupů organické syntézy.

Obecným postupem (B) mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) převedeny na alternativní sloučeniny obecného vzorce (I), přičemž se použijí běžné interkonverzní metody, které jsou rovněž uvedeny v příkladové části tohoto vynálezu.

··* ··· « ·«

Sloučeniny podle vynálezu mohou být izolovány společně s molekulami rozpouštědla krystalizaci z příslušného rozpouštědla nebo jeho odpařením.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce (I), které obsahují bazické centrum, mohou být vyrobeny obecně známými postupy. Roztok volné báze může např. reagovat s vhodnou kyselinou a vzniklá sůl může být izolována filtrací nebo vakuovým odpařením rozpouštědla reakce. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi mohou být získány obdobným způsobem, a to reakcí roztoku sloučeniny obecného vzorce (1) se vhodnou bází. Oba typy solí mohou být získány nebo interkonvertovány za použití iontoměničové pryskyřice.

Vynález tedy zahrnuje také způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli nebo jejího solvátu (např. hydrátu), který zahrnuje výše uvedené výrobní stupně (A) nebo (B) a následně

i) vznik soli; nebo ii) vznik solvátu (např. hydrátu).

Příklady provedení vynálezu

V následující části jsou použity tyto zkratky :

DMSO (dimethylsulfoxid); NBS (N-bromsukcinimid); . THF (tetrahydrofuran); TFA (kyselina trifluoroctová); PTSA (p-toluensulfonová kyselina); AIBN (2,2'-azobisizobutyronitril); a TBDMSCí (terc.butyldimethylsilylchlorid).

Meziprodukt 1

-Fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l Η-β-karbolin

Roztok tryptaminu (15 g, 94,0 mmol) a benzaldehydu (10,9 g, 1,1 ekv.) v dichlormetanu (800 ml) reaguje s kyselinou trifluoroctovou (15 ml, 2 ekv.).

k ···· · *

t · ··· *· • · · ·» · ·*

Vzniklá směs se 1 den při okolní teplotě míchá a poté se neutralizuje na pH 7 nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Po filtraci a zahuštění do sucha se pevný podíl rekrystalizuje z 2-propanolu za vzniku požadované sloučeniny (11,0 g, 47%) ve formě bílých krystalků. T.t. 175-177°C.

Meziprodukt 2

-(4-Methoxyfeny 1)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- β-karbolin

Tato sloučenina se připravý obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (15 g, 94,9 mmol), 4-methoxybenzaldehydu (12,9 g, 1,1 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (14,6 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (20,9 g, 80%) ve formě nahnědlého prášku. T.t. 131°C.

Meziprodukt 3 l-(4-Nitrofenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (2,0 g, 12,5 mmol), 4-nitrobenzaldehydu (1,88 g, 1 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (1,9 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (3,1 g, 86%) ve formě žlutého prášku. T.t. 190°C.

Meziprodukt 4 l-(4-Trifluormethoxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karboíin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (2,0 g, 12,5 mmol), 4-trifluormethoxybenzaldehydu (2,4 g, 1 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (1,9 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (1,6 g, 38%) ve formě bílého prášku. T.t. 68-69°C.

Meziprodukt 5 l-(4-Chlorenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (5,0 g, 30 mmol), 4-chlorbenzaldehydu (4,6 g, 1 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (4,6 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (4,16 g, 49%) ve formě bílého prášku. T.t. 161°C.

Meziprodukt 6 l-(4-Methylfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (1,0 g, 6,2 mmol), 4-methylbenzaldehydu (0,74 g, 1 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (1 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (1,6 g, 100%) ve formě bílého prášku. T.t. 207-209°C.

Meziprodukt 7

-(3,4-Methylendioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l Η-β-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (20,0 g, 120 mmol), 3,4-methylendioxybenzaldehydu (20,6 g, 1,1 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (18 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (22 g, 60%) ve formě bílých krystalků (po rekrystalizaci z ethanolu). T.t. 178°C.

Meziprodukt 8

Methylester kyseliny 4-(2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karboiin-l-yI)benzoové

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (2,8 g, 17,4 mmol), methylesteru kyseliny 4formylbenzoové (2,87 g, 1,1 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (2,7 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (0,5 g, 9%) ve formě bílých krystalků (po rekrystalizaci z isopropanolu ve vodě). T.t. 179°C.

Meziprodukt 9

-Indan-5-y 1-2,3,4,9-tetr ahy dro-1 Η-β -karbo 1 in

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprotukt 1, a to za použití tryptaminu (1,28 g, 8,0 mmol), indan-5-karboxaldehydu (1,3 g, 1,1 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (1,2 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (0,36 g, 14%).

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCls, hodnoty delta)

7,6 (s, IH) 6,9-7,2 (m, 6H) 5,1 (s, IH)

3.3- 3,4 (m, IH) 2,9-3,1 (m, IH) 2,7-2,9 (m, 6H)

1,9-2,2 (q, 2H).

Meziprodukt 10

-(2,3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 Η-β-karbolin

Tato sloučenina se připraví postupem o dvou stupních. Roztok tryptaminu (32,4 g, 0,2 mmol) a 2,3-dihydrobenzfuran-5-karboxaldehydu (30,0 g, 1 ekv.) v toluenu (1,0 1) se zahřívá po dobu 4 hodin na teeplotu varu pod zpětným chladičem. Po odstranění 4 ml vody a odpaření toluenu se pevný podíl rozpustí v dichlormethanu (1,0 1) v přítomnosti kyseliny trifluoroctové (31 ml, 2 ekv.). Vzniklá směs se při okolní teplotě po' dobu 16' hodin míchá. Poté se přidá 11 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organický roztok se vakuově odpaří. Rekrystalizací ze směsi DCM:iPr₂O (2:30) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (80% výtěžek).

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, hodnoty delta)

7,6 (s, IH) 7,5-7,6 (m, IH)

6,7-6,75 (d, IH) 5,1 (s, IH)

3.3- 3,45 (m, IH) 3,05-3,2 (t, 3H)

7-7,3 (m, 5H)

4,5-4,6 (t, 2H)

2,7-3,0 (m, 2H).

Meziprodukt 11 l-(4-Isopropylfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-í Η-β-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (5,0 g, 31,2 mmol), 4-isopropylbenzaldehydu (5,08 g, 1,1 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (4,8 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (5,9 g, 67%) ve formě bílých krystalků (po rekrystalizaci z iPr₂O). T.t. 146°C.

Meziprodukt 12

1-(2,3-Benzfuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-l Η-β-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (2,27 g, 14,1 mmol), 2,3-benzfuran-5-karboxaldehydu (2,1 g, 1 ekv.; připraven postupem popsaným Dom-em a kol. v EP 481671A1) a kyseliny trifluoroctové (2,2 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeeniny (3,0 g, 74%) ve formě bílých krystalků (po rekrystalizaci z cyklohexanu). T.t. 134136°C.

Meziprodukt 13

-(2,3-Dihydrobenzo/l ,4/dioxin-6-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 Η-β-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a'to za použití tryptaminu (4,92 g, 30,7 mmol), 2,3-dibenzo/l,4/dioxin-6karboxaldehydu (5,05 g, 1,0 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (5,0 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (7,05 g, 75%) ve formě bílých krystalků (po rekrystalizaci z iPr₂O). T.t. 144°C.

Meziprodukt 14

1-(3-Fluor-4-methoxy fenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-b-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (4,80 g, 30,0 mmol), 3-fluor-4-methoxybenzaldehydu (4,86 g, 1,05 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (4,6 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (5,2 g, 59%) ve formě bílých krystalků. T.t. 68°C.

Meziprodukt 15 l-(3,4-Difluorfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (5,4 g, 33,5 mmol), 3,4-difluorbenzaldehydu (5,0 g, 1,05 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (5,2 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (7,8 g, 82 %) ve formě bílých krystalků. T.t. 151°C.

Meziprodukt 16 l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-6-fluor-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití 4-fluortryptaminu (1,58 g, 8,9 mmol), 3,4methylendioxybenzaldehydu (1,47 g, l ,1 ekv.) a kyseliny trifluoroctové (1,4 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (2,34 g, 85%) ve formě bílých krystalků. T.t. 172°C.

“ Elementární analýza pro Ci₈H|₅FN2C>2:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,97	4,87	6,12
Nalezeno:	69,47	4,85	6,23.

Meziprodukt 17

-(2-Chlorfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 Η-β-karbolin

Tato sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 1, a to za použití tryptaminu (1,0 g, 6,2 mmol), 2-chlorbenzaldehydu (0,7 ml, 1,0 ekv.)

A » a kyseliny trifluoroctové (1,0 ml, 2 ekv.) za vzniku požadované sloučeniny (1,2 g, 69 %).

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCb, hodnoty delta)

7,6 (s, IH) 7,45 (d, IH) 7,40 (d, IH)

6.9- 7,2 (m, 6H) 5,6 (s, IH) 3,2-3,0 (m, 2H)

2.9- 2,7 (m, 2H) 2,4 (s, IH).

Meziprodukt 18 (8)-1-(3,4-Methyledioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 Η-β-karbolin

Požadovaná sloučenina se připraví rozpuštěním příslušného racemického aminu s N-acetyI-(L)-leucinem (Sigma) v methanolu a následnou rekrystalizaci z methanolu. Reakcí suspenze rekrystalizovaného materiálu v dichlormethanu s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného vzniká enantiomemě čistý (S)1-(3,4-methyledioxyfeny 1)-2,3,4,9-tetrahydro-1 Η-β-karbolin ve formě béžových krystalků (výtěžek 55 %). T.t.l73°C.

Elementární analýza pro Ci8Hi₆N₂O₂.0,35H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,39	5,64	9,38
Nalezeno:	72,35 ’ -------	*5,44’ -	9,1

/a/_D ¹⁹-⁶=-35 (c=0,53 MeOH).

Meziprodukt 19 (R)-1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolin

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

18: rozpuštěním příslušného racemického aminu s N-acetyl-(D)~leucinem (Sigma) v methanolu a následnou rekrystalizaci z methanolu. Reakcí suspenze rekrystalizovaného materiálu v ddichlormethanu s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného vzniká enantiomerně čistý (R)-l-(3,4methyledioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l Η-β-karbolin ve formě bílých krystalků (výtěžek 59 %). T.t. 92-94°C.

Elementární analýza pro Οΐ8Η_{6Ν₂0₂:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,72	5,52	9,58
Nalezeno:	73,72	5,52	9,52
=34 (c=0,50, MeOH).

Meziprodukt 20 (R)-l-(2,3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolin

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

18; rozpuštěním opřislušného racemického aminu s N-acetyl-(D)-leucinu (Sigma) ve směsi MeOH.EtOAc a následnou rekrystalizací z methanolu. Reakcí suspenze rekrystalizo váného materiálu v dichlormethanu s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného vzniká enantiomerně čistý (R)-l-(2,3dihydrobenzfuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-l Η-β-karbolin ve formě bílých krystalků (Výtěžek 55 %). T.t. 98-99°C.

Elementární analýza pro Ci9HigN₂O.0,15H₂O:

	C(%)	H(%)	.....N(%)
Vypočteno:	77,87	6,29	9,56
Nalezeno:	77,83	6,33	9,44
-42 (¢=0,50, MeOH).

Meziprodukt 21 (S)-l-(4-2,3-Dihyrobenz(b)furan)-2,3A9-tetrahydro-lH-P-karboIin

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

18: rozpuštěním příslušného racemického aminu s N-acetyl-(L)-leucinem (Sigma) ve směsi MeOH/EtOAc a následnou rekrystalizací z methanolu. Reakcí suspenze rekrystalizovaného materiálu v dichlormethanu s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného vzniká enantiomerně Čistý (8)-1-(2,3dihydrobenzfuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin ve formě světležlutého prášku (výtěžek 45 %). T.t. 175°C.

Elementární analýza pro CiqHjs^O.I.OHžO:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno	74,0	6,54	9,08
Nalezeno:	74,01	5,88	8,92
’=-49 (c =	0,50, MeOH).

Meziprodukt 22

Kyselina (E)-3-(4-ureidofenyl)akrylová

Mícháný roztok kyseliny (E)-3-(4-aminofenyl)akrylové (1,0 g, 5,0 mmol) a izokyanátu draselného (2,0 g, 5 ekv.) se ve směsi vody a kyseliny octové (50 ml) zahřívá po dobu 12 hodin na teplotu 100°C. Po ochlazení se vysráží bílý pevný podíl. Po filtraci, promytí filtračního koláče směsí vody a methanolu a vakuovém vysušení vzniká požadovaná sloučenina (0,82 g, 80 %) ve formě bílého pevného produktu. T.t.: méně než 350°C.

Meziprodukt 23

Kyselina (E)-3-(4-acetylaminofenyl)akrylová

Mícháný roztok N-(4-formylfenyI)-N-methylacetamidu (1,0 g, 5,64 mmol), kyseliny malonové (1,06 g, 1,8 ekv.) a piperidinu (0,1 g, katalyt.množství) v pyridinu (3,5 ml) se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 60°C, Převedením vzniklé směsi do IN kyseliny chlorovodíkové vznikla sraženina, jejíž filtrace poskytla požadovanou sloučeninu (1,2 g, 98 %) ve formě bílého pevného produktu. T.t. 213-215°C.

N(%)

6,29

6,36

Elementární analýza pro Ci2Hi₃NO₃.0,2H₂O:

C(%) H(%)

Vypočteno: 64,68 6,06

Nalezeno: 64,43 6,18

N-(4-Formylfenyl)-N-methylacetamid (1,0 g, 46 %) se získá ve formě olejovitého produktu z Ň-(4-formylfenyl)acetamídu (2,0 g, 12,2 mmol) v tetrahydrofuranu v přítomnosti jodmeethanu (1,2 ml, 1,5 ekv.) a hydridu sodného (0,73 g, 1,5 ekv., 60% v minerálním oleji).

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, hodnoty delta)

2,0(s,3H) 3,4(s, 3H) 7,4 (d, 2H)

8,0 (d, 2H).

Meziprodukt 24

Kyselna (E)-3-/4-(2-methoxyethylkarbamoyl)fenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 4-formyl-N-(2-methoxyethyl)benzamid. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 57 %). T.t. 205°C.

4-Formyl-N-(2-methoxyethyl)benzami (158 mg, 48 %) se získá oxidací 4hydroxymethyl-N-(2-meethoxyethyí)benzamidu - (330 g, 1,6 mmol) v ddíchlormethanu za přítomnosti oxidu manganičitého (3,0 g, 22 ekv.) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

9,9 (s, IH) 7,8 (s, 4H) 6,8 (s, IH)

3,4-3,6 (m, 4H) 3,2 (s, 3H).

4-Hydroxymethyl-N-(2-methoxyethyl)benzamid (330 g, 14 %) se získá coby olejovitý produkt (Rf = 0,7, směs DCM:MeOH (9:1)) reakcí kyseliny 4(hydroxymethyl)benzoové (1,0 g, 6,5 mmol) s 2-methoxyethylaminem (0,6 ml,

6,5 mmol) za přítomnosti Et₃N (0,95 ml, 1,0 ekv.), l-(3-dimethylaminopropyl)~

fr.

·· · fr •

fr fr • * fr · · • ««frfr fr •

• fr · fr · · · •frfr frfrfr • · · frfr

3- ethylkarbodiimidu (EDC1) (1,2 g, 1,0 ekv.) a 1-hydroxy benztriazolu (HOBT) (0,88 g, 1,0 ekv.).

Meziprodukt 25

Kyselina (E)-/4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 23, přičemž výchozí látkou je 4-(2-dimethylaminoethoxy)benzaldehyd. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 100 %). T.t. 243°C.

4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzaldehyd (20,6 g, 65 %) se získá alkylací

4- hydroxybenzaldehydu (20 g, 164 mmol) v dimethylformamidu (DMF) dimethylaminoethylchloridem (144 g, 8 ekv.) a uhličitanem draselným (24,9 g,

1,1 ekv.) po dobu 16 hodin při teplotě 80°C.

'H-Nukleámí magnetickorezonanČní spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

9,85 (s, IH) 7,9-7,8 (d, 2H) 7,0-6,9 (d, 2H),

4,2 (t, 2H) 2,7 (t, 2H) 2,3 (s, 6H).

Meziprodukt 26

Kyselina (E)-3-/4-(2-morfolin-4-ylethylkarbamoyl)fenyl/akrylová - ' - Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 23, přičemž výchozí látkou je 4-formyl-N-(2-morfoIin-4-ylethyí)benzamid. Vniká požadovaná sloučenina ve formě gumovitého produktu.

4-Formyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzamid (0,14 g, 55 %) se získá oxidací 4-hydroxymethyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzamidu (0,24 g, 0,9 mmol) s oxidem manganičitým (1,73 g, 20 mmol).

^-Nukleární magnetickorezonanČní spektrum (CDCI3,250 MHz, hodnoty delta) (s, IH) 7,9(s,4H)

3,5 (t, 5H) 2,6 (t, 2H)

6,8 (s, IH) 2,3 (m, 5H).

• · · • · · · • · ·»*· • * · ·· · «ft· • ft · * * · ftft ··· ft ftft* • •ft ftft·' • · ftft ··

4-Hydroxymethyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzamid (240 mg, 14 %) se získá coby bezbarvý olejovitý produkt (Rf - 0,6, směs DCM:MeOH (9:1)) reakcí kyseliny 4-(hydroxymethyl)benzoové (1,0 g, 6,5 mmol) s morfoíinethylaminem (0,85 g, 1,0 ekv.) za přítomnosti Et₃N (0,95 ml, 1,0 ekv.), EDC1 (1,2 g, 1,0 ekv.) aHOBT(0,88 g, 1,0 ekv.).

Meziprodukt 27

Kyselina (E)-3-(4-cyklohexylkarbamoylfenyl)akrylová

Požadovaná sloučeenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 23, přičemž výchozí látkou je N-cyklohexyl-4-formylbenzami, Vzniká požadovaná sloučenna ve formě bílého prášku (výtěžek 54 %). T.t. 214°C.

6,6 (s, IH) 3,4-3,3 (m, IH)

N-Cyklohexyl-4-formylbenzamid (0,6 g, 60 %) se získá oxiací Ncyklohexyl-4-(hydroxymethyl)benzamidu (1,0 g, 4,29 mmol) s oxidem manganičitým (0,2 g, 22 ekv.) coby bílý prášek. T.t. 163°C.

^-Nukleární magnetickorezonanČní spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

10,0 (s, IH) 7,95 (s, 4H)

4,1 (m, IH) 3,9-3,7 (m, 3H)

- ......... 2,1-1,9 (m,2H)...... 1,8-1,7 (m, 2H):

N-Cyklohexyl-4-(hydroxymethyl)benzamid (1,0 g, 66 %) se získá ve formě bílých krystalků reakcí kyseliny 4-(hydroxymethyl)benzoové s cyklohexinaminem (0,75 mí, 1,0 ekv.) za přítomnosti Et₃N (0,95 ml, 1,0 ekv.), EDC1 (1,2 g, 1,0 ekv.) a HOBT (0,88 g, 1,0 ekv.). T.t. 185°C.

'H-Nukleámí magnetickorezonanČní spektrum (CDCb, 250 MHz, hodnoty delta)

7,8-7,7 (d, 2H) 7,5-7,4 (d, 2H)

6,8 (s, IH)

4,8 (s, 2H)	4,2 (m, IH)	4,0-3,75 (m, 2H)
3,4-3,3 (m, IH)	2,7 (m, IH)	2,0-1,9 (m, 2H)
1,6 (m, IH)	1,1 (m, IH).

Meziprodukt 28

Kyselina (E)-3-/4-/(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)karbamoyl/fenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 23, přičemž výchozí látkou je 4-formyl-N-(tetrahydrofuran-2ylmethyl)benzamid. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 49%). T.t 215°C.

4-FormyI-N-(tetrahydrofuran-2.ylmethyl)benzamid (0,36 g, 50 % (Rf ~ 0,3, směs DCM:MeOH)) se připraví ve formě olejovitého produktu oxdací 4hydroxymethyl-N-(tetrahydrofuran-2-yImethyl)benzamidu (0,72 g, 3,0 mmol) s oxidem manganičitým (0,36 g, 22 ekv.).

4-Hydroxymethyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzamid (0,72g, 46 %) se získá ve formě bezbarvého oleje (Rf = 0,6, směs DCM:MeOH (9:1)) reakcí kyseliny 4-(hydroxymethyl)benzoové (1,0 g, 6,5 mmol) s tetrahydrofuran-2ylmethylaminem (0,67 ml, 1,0 ekv.) za přítomnosti Et₃N (0,95 ml, 1,0 ekv,), EDC1 (1,2 g, 1,0 ekv.) a HOBT (0,88 g, 1,0 ekv.).

Meziprodukt 29

Ethylester kyseliny (E)-l-/4-(2-karboxyvinyl)benzoyl/piperidin-4-karboxylové Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je kyselina l-(4-formylbenzoyl)piperidin-4karboxylová. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 46 %). T.t. 165°C.

Ethylester kyseliny l-(4-formylbenzoyl)piperidin-4-karboxylové (960 mg, 49 %) (Rf = 0,6, směs DCM:MeOH (95:5)) se získá jako olejovitý produkt ·« to ♦ · • · · to ♦ ··· to « •

• to to *« · to * · • »· • •to ·· ·· oxidací ethylesteru kyseliny l-(4-hydroxymethylbenzoyl)piperidin-4-karboxylové (2,0 g, 6,8 mmol) s oxidem manganičitým (13,1 g, 22 ekv.).

'Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

10,0 (s, IH)	7,9 (d, 2H)	7,5 (d, 2H)
4,5 (d, IH)	4,1 (q, 2H)	3,6 (d, IH)
3,1 (br s, 2H)	2,5 (m, IH)	2,1-1,6 (m, 4H)
1,2 (t, 3H).

Ethylester kyseliny l-(4-hydroxymethylbenzoyl)piperidin-4-karboxylové (1,9 g, 100 %) se získá ve formě bezbarvého oleje (Rf = 0,1, směs DCM/MeOH (95:5)) reakcí kyseliny 4-(hydroxymethyl)benzoové (1,0 g, 6,5 mmol) s ethylesterem kyseliny 4-piperidin-4-karboxylové (1 ml, 6,5 mmol) za přítomnosti Et₃N (0,95 ml, 1,0 ekv.), EDC1 (1,2 g, 1,0 ekv.) a HOBT (0,88 g, 1,0 ekv.). ÍH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

7,2 (s, 4H) 4,5 (s, 2H) 4,3 (br s, IH)

4,l(q,2H) 3,6(brs, IH) 3,0 (t, 2H)

2,5 (m, IH) 2,1-1,6 (m,4H) 1,2 (t, 3H).

Meziprodukt 30 ....

Kyselina (E)-3-(4-ethoxykarbonymethylfenyl)akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 23, přičemž výchozí látkou je ethylester kyseliny (4-formylfenyl)octové. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého gumovitého produktu (výtěžek 52 %). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3,250 MHz, hodnoty delta)

7,8-7,6 (m, 3H) 7,4-7,3 (d, 2H) 6,9-6,8 (d, IH)

4,1-3,9 (q, 2H) 3,55 (s, 2H) l,2(t,3H).

« · » · ♦ • ··* • · » » · · · ··· ··· • · *· ··

Ethylester kyseliny 4-(4-formylfenyl)octové se připraví postupem popsaným Biagi-m, G., Livi-m, O. a Verugi-m, E., Farmaco-Ed. Sc., 1988, 43, str. 597-611.

Meziprodukt 31

Ethylester kyseliny (E)-l-/4-(2-karboxyvinyl)fenyI/piperidin-4-karboxylové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je ethylester kyseliny l-(4-formylfenyl)piperidin-4karboxylové. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 86 %). T.t. 212°C.

Elementární analýza pro C17H21NO4.OJ5H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	66,71	7,01	4,58
Nalezeno:	66,77	7,01	4,79

Ethylester kyseliny l-(4-formyIfenyI)piperidin-4-karboxylové se připraví postupem popsaným Duckworth-em, D.M., Híndley-m, R. a Richard-em, Μ,,.ΕΡ 68669A1.

Meziprodukt 32

Methylester kyseliny (E)-4-(2-karboxyvinyl)-3-chlorbenzoové Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 23, přičemž výchozí látkou je methylester kyseliny 3-chlor-4-formylbenzoové. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prásku (výtěžek 58 %). T.t. 221°C.

*

Methylester kyseliny 3-chlor-4-formylbenzoové (4,0 g, 81 %) se připraví reakcí methylesteru kyseliny 4-brommethyl-3-chlorbenzoové (6,0 g, 26 mmol) se p-toluensulfonátem stříbrným (15,0 g, 2,0 ekv.) ve 100 ml DMSO za přítomnosti Et₃N (100 ml, 7 ekv.) při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. Vzniklá směs se zchladí 100 ml vody, extrahuje 2 x 100 ml EtOAc, promyje 50 ml vody, vysuší • · • 0 » « · ·»« ··· nad síranem sodným a chromatograficky zpracuje za použití eluční soustavy cyklohexan:EtOAc (95:5). Vzniká požadovaná sloučenina ve formě olejovitého produktu (výtěžek 42 %).

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

10.5 (s, IH) 8,1 (s, IH) 7,8-7,7 (d, IH)

7,4-7,3 (d, IH) 3,8 (s, 3H).

Methylester kyseliny 4-brommethyl-3-chlorbenzoové (6,0 g, 87 %) se získá ve formě oranžového oleje zahříváním methylesterů kyseliny 4-methyl-3chlorbenzoové (5,7 g, 31 mmol) s NBS (6,4 g, 1,2 ekv.) za přítomnosti katalytického množství 2,2'-azobisisobutymitrilu (AIBN) v tetrachlormethanu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin.

¹ H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

8,0 (s, 1H) 7,9-7,8 (d, IH) 7,45-7,35 (d, IH)

4.5 (s, IH) 3,9(s, 3H).

Methylester kyseliny 4-methyl-3-chlorbenzoové (5,7 g, 53 %) se získá ve formě oranžového oleje zahříváním kyseliny 4-methyl-3-chlorbenzoové (9,9 g, 58 mmol) v methanolu za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové (PTSA) na teplotu varu pod zpětným chladičem přes noc. — ’Η-Nukleání magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

8,0 (d, IH) 7,85 (dd, IH) 7,3 (d, IH)

4,0 (s, 3H) 2,5 (s, 3H).

Meziprodukt 33

Methylester kyseliny (E)-5-(2-karboxyvinyl)-2-chlorbenzoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 32, přičemž výchozí látkou je methylester kyseliny 2-chlor-5-formylbenzoové.

·· β

• · · * • 4 44·4

4 4 ·· ·

4» *·· # · » • · · ·

44« ··· • 4 «4 «·

Vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 76 %). T.t. 194°C.

Methylester kyseliny 2-chlor-5-formylbenzoové (0,6 g, 25 %) se získá jako gumovitý produkt reakcí methylesteru kyseliny 5-brommethyl-2-chlorbenzoové (3,1 g, 11,7 mmol) se p-toluensolfonátem stříbrným (6,4 g, 1,75 ekv.) v DMSO za přítomnosti EeN (1,2 ml, 7 ekv.) při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3,250 MHz, hodnoty delta)

10,0 (s,lH) 8,4 (d, IH) 7,9 (dd, IH)

7,7-7,6 (d, IH) 4,0 (s, 3H).

Methylester kyseliny 5-brommethyl-2-chlorbenzoové (3,1 g, 11,7 mmol) Se získá ve formě gumovitého produktu (výtěžek 45 %) zahříváním methylesteru kyseliny 5-methyl-2-chlorbenzoové (4,78 g, 25,9 mmol) s NBS (5,56 g, 1,2 ekv.) za přítomnosti katalytického množství AIBN v tetrachlormethanu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin.

^lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3,250 MHz, hodnoty delta)

7.9 (s, IH) 7,4 (brs, 2H) 4,5 (s, 2H)

3.9 (s, 3H).

.... Methylester kyseliny 5-methyl-2-chlorbenzoové (4,78 g, 90 %) se získá ve formě hnědého olej ovitého produktu zahříváním kyseliny 3-methyl-4chlorbenzoové (5,0 g, 29 mmol) v methanolu za přítomnosti katalytického množství PTS A na teplotu varu pod zpětným chladičem přes noc.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

7,6 (s, IH) 7,25-7,2 (d, IH) 7,15-7,1 (d, IH)

3,8 (s, 3H) 2,2 (s, 3H).

Meziprodukt 34 fefefe • i « • · · • » • Λ » · t · • · · · fe ·· fefe· » · • fe fefe

Kyselina (E)-(3-hydroxy-4-nitrofenyl)akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyd. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 88 %). T.t. 237°C.

Meziprodukt 35

Kyselina (E)-(3,5“dimethyl-4-hydroxyfenyl)akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaIdehyd. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 94 %). T.t. 190°C.

Meziprodukt 36

Kyselina (E)-(3-nitro-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 3-nitro~4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 76 %). T.t. 248°C.

Meziprodukt 37

Kyselina (E)-3-(3-nitro-2-piperidin-l-ylfenyl)akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 23, přičemž výhozí látkou je 2-chlor-3-nitrobenzaldehyd. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prrášku (výtěžek 100 %). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

10,3 (br s, IH) 7,55 (dd, IH) 2,9 (m, 2H)

8,1 (d, IH) 7,65 (dd, IH) 7,05 (t, 4H) 6,3 (d, IH)

1,6 (m, 6H).

2-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (150 mg, 20

%) se připraví reakcí brommedwl-2-chlor-3-nitrobenzenu (1,0 g, 3,9 mmol) s p-toluendulfonátem • · • 0 0 • 00*0 • · ·

• 00

0* • 0 • 0 « 0

0 * ·

·*· • 0 »* stříbrným (1,94 g, 1,75 ekv.) v DMSO za přítomnosti Et3N (4 ml, 7 ekv.) při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. ^lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCb, 250 MHz, hodnoty delta)

10.5 (s,lH) 8,1 (dd, IH) 8,0 (dd, IH)

7.5 (t, IH).

l“BrommethyI‘-2-chIor-3-nitrobenzen (13,3 g, 68 %) se získá ve formě žlutého prášku zahříváním směsi 2-chlor-3-nitrotoluenu (10 g, 58 mmol) s NBS (10,3 g, 1 ekv.) za přítomnosti katalytického množství AIBN v tetrachlormethanu a teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.

'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

7,75 (dd, IH) 7,65 (dd, IH) 7,45 (m, IH)

4.6 (s, 2H).

Meziprodukt 38

Kyselina (E)-3-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-beenzo/l,4/oxazin-6-yl)akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziproddukt 23, přičemž výchozí látkou je 4-methyl-3,4-dihydro-2Hbenzo/l,4/oxazin-6-karboxaldehyd (připraven postupem popsaným Kotha-em, S., ’ Bindra, V., Kuki-m, A.: Heterocycles 1994, 38, str. 5-8). Vzniká požadovaná sloučeenina vee formě žlutého prášku (výtěžek 61 %). T.t. 190°C.

Elementární analýza pro C12H13NO5:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	65,74	5,98	6,39
Nalezeno:	65,85	6,04	6,33

Meziprodukt 39

Kyselina (E)-3-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)akrylová fe 0 ·

000 000

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 23, přičemž výchozí látkou je 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 11 %). T.t. 265-267°C.

Meziprodukt 40

Kyselina (E)-3-/3-.(trifluormethansulfonyloxy)fenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 23, přičemž výchozí látkou je 3-formy lfeny lester kyseliny trifluormethansulfonové (příprava: Kingsbury, W.D., Pendrak, Ϊ., Leber, J.D., Boehm, J.C., Mallet, B., Sarau, H.M., Foley, J.J., Schmidt, DS.B., Daines, R.A.: J.Med.Chem., 1993, 36, str 3308-3320). Vzniká požadovaná sloučenina ve formě růžových krystalků (výtěžek 36 %). T.t. 107°C.

Meziprodukt 41

Kyselina (E)-3-/4-(trifluormethansulfonyloxy)fenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobnm postupem jako meziprodukt 23, přičemž výchozí látkou je 4-formylfenylester kyseliny trifluormethansulfonové (příprava: Creary, X., Benage, B., Hilton, K: J.Org.Chem., 1983, 48(17), str. 2887-2891). Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 61 %). T.t. 194°C. ·

Meziprodukt 42

Kyselina (E)-3 -/4-(2 -py rroli d in-1 -ylethoxy)fenyl/akrylo vá

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt 23, přičemž výchozí látkou je 4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzaldebyd (příprava: Sakaguchi, J., Nishin, H., Ogawa, N., Iwanaga, Y., Yasuda, S., Kato, H., Ito, Y.: Chem. Phar. Bull. 1992, 40, 202-211). Vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu (výtěžek 60 %). T.t. 183°C.

fr fr

Meziprodukt 43

Kysel ina (E)-3-(4-pyrrol i din-1 -ylfenyl)akry lová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je (4-pyrrolidin-I-yIfenyl)benzaldehyd (příprava: Duckworth, D.M., Hindey, R., Richard, M. EP 68669AI). Vzniká požadovaná sloučenna ve formě žlutého pevného produktu (výtěžek 65 %). T.t. 265°C.

Meziprodukt 44

Kyselina (E)-3-(4-imidazol-l-ylfenyl)akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupeem jako meziprodukt 223, přičemž výchozí látkou je 4-(2-dimethylamino-Iylmethoxy)benzaldehyd. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 86 %). T.t. 265°C.

Elementární analýza pro Cj₄Hi₉NO3.HC1:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	58,84	7,05	4,9
Nalezeno:	58,49	7,08	5,05

4-(2-Dimethylamino-l-methylethoxy)benzaldehyd (2,1 g, 18 %) se získá ve formě oranžového oleje zahříváním směsi 4-hydroxybenzaldehydu (7,0 g, 57 mmol), uhličitanu draselného (8,7 g,.. 1,1 ekv.) a 2-chlorpropyídimethylaminuhydrochloridu (13,6 g, 1,5 ekv.) v DMF na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin.

'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

9,7 (s, IH) 7,65 (d,2H) 6,85 (d, 2H)

4,5 (m, IH) 2,5 (m, IH) 2,3 (m, IH)

2,l(m,6H) l,2(d, 3H).

Meziprodukt 47 « * • · · • · · · « » · · * · *

Kyselina (E)-3-/4-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 4-(4-methylpiprazin-l-yl)benzaldehyd (příprava: Sakai, K, Suzuki, M., Nunami, K., Yoneda, N., Onoda, Y., Iwasawa, Y.: Chem.Pharm.Bulí., 1980, 28, str. 2384-2393). Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 65 %). T.t. 223-226°C.

Meziprodukt 48

Kyselina (E)-3-/4-(2-dimethylaminopropoxy)fenyl/akryíová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 4-(2-dimethylaminopropoxy)benzaldehyd (příprava: Mizzoni, R.H., US 3483209). Vzniká popžadovaná sloučenina ve formě béžového prášku (výtěžek 100 %). T.t. 231°C.

Meziprodukt 49

Kyselina (E)-3-/4-(2-morfolin-4-ylethoxyfenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 4-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzaldehyd (příprava: Naruto, S., Mizuta, H., Sawayama, T., Yoshida, T., Uno,H., Kawashima, K., Sohji, Y., Kadokawa, T., NishimuraH.: J.Med.. Chem., 1982, 25, tr. 1240-1245). Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 96 %). T.t. 228°C.

Meziprodukt 50

Kyselina (E)-3-/4-/2-(ethylmethylamino)ethoxy/fenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 4-/2-(ethylmethylamino)ethoxy/benzaldehyd. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě béžového prášku (výtěžek 73 %). T.t. 206°C.

Elementární analýza pro C14H19NO3.HCI:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	58,84	7,05	4,9
Nalezeno:	59,08	7,07	5,02

Ť-^-ZEthylmethylaminoyetboxy/ueiizaidehyd (5,0 g, 59 %) se získá ve formě hnědého oleje zahříváním směsi 4-hydroxybenzaldehydu (5 g, 41 mmol), uhličitanu draselného (6,2 g, 1,1 ekv.) a (2-chlorethyl)ethylmethylaminuydrochloridu (9,7 g, 1,5 ekv.) v DMF na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin.

^-Nukleární magnetickorezonanČní spektrum (CDCl₃,250 MHz, hodnoty delta)

9,7 (s, IH) 7,7 (d, 2H) 6,9 (d, 2H)

4,1 (t, 2H) 2,6(t,2H)n 2,0(s,6H).

Meziprodukt 51

Kyselina (E)-3-/4-(3-dimethylaminopropenyl)fenyl/akíylová

Požadovaná sloučenina se připraví zahříváním methylesterů kyseliny (E)3-/4-(3-dimethylaminopropenyl)fenyl/akrylové s hydroxidem sodným (0,16 g, 2 ekv.) vlO ml methanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.

Po vakuovém odpaření rozpouštědla reakcí 5 ml kyseliny chlorovodíkové (IN) vzniká požadovaná sloučenina (0,4 g, 85 %) ve formě oranžového gumovitého pevného produktu.

^-Nukleární magnetickorezonanČní spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

7.6 (d, 2H) 7,4 (d, IH) 7,2 (d, 2H)

6.6 (d, IH) 6,4 (d, IH) 5,8 (m, IH)

3.7 (d, 2H) 2,6 (s, 6H).

Methylester kyseliny (E)-3-/4-(3-dimethylaminopropenyl)fenyl/akrylové se připraví následujícím způsobem: (2• 0

V · · «·0·0 *

Dimethylaminoethyl)trifenylfosfoniumbromid (7,2 g, 17,4 mmol) ve 30 ml dimethylfOrmamidu reaguje při teplotě -78°C po dobu 1 hodiny s KHMDS (27 ml, 1,01 ekv., 0,5M v toluenu). Při teplotě -40°C se poté po kapkách přidá methylester kyseliny 3-(4-formylfenyl)akrylové (2,54 g, 13,3 mmol; příprava: Syper,L., Miochowski, J.: Synthesis, 1984, 9, str. 747-752). Vzniklá směs se při okolní teplotě po dobu 12 hodin míchá. Extrakcí EtOAc, vysušením nad síranem hořečnatým a vakuovým odpařením vzniká pevný podíl, který se chromatograficky přečistí za použití eluční soustavy DCM.MeOH (90:10). Vzniká požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje (1,1 g, 34 %). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

7,6 (d, IH) 7,4 (d, 2H) 7,2 (d, 2H)

6,5(d, IH) 6,4 (d, IH) 5,8 (m, IH)

3,2 (dd, 2H) 2,l(s,6H).

Meziprodukt 52

Kyselina (E)-3-/4-(2-(terc.butyldimethylsilanyloxy)-3dimethylaminopropenyl)fenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se získá zahříváním methylesteru kyseliny (E)-3/4-(2-(terc.butyldimethylsilanyloxy)-3-dimethylaminopropanyl/fenyl/akrylové (0,8 g, 2,03 mmol) a hydroxidu sodnéo (IN) (4 ml, 2 ekv.)v 10 ml methanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Požadovaná sloučenina ve formě béžového pevného produktu (0,4 g, 60 %) vzniká po vakuovém odpaření rozpouštědla a reakci s 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové. T.t. 207°C.

Methylester kyseliny (E)-3-/4-(2-(terc.butyldimethylsilanyloxy)-3dimethylaminopropoxy)fenyl/akrylové (0,8 g, 40 %) se získá ve formě žlutého oleje reakcí (po dobu 4 hodin) methylesteru kyseliny (E)-3-/4-(3-dimethylamino2-hydroxypropoxy)fenyl/akrylové (1,35 g, 5,13 mmol) s terc.butyídimethylsilylchloridem (TBDMSC1) (0,93 g, 6,2 mmol) v 50 ml DMF * A »·* ··» za přítomností imidazolu (0,84 g, 2,4 ekv.). Po vakuovém odpaření se pevný podíl·nechá reagovat s DCM, promyje se vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a chromatografícky přečistí za použití eluční soustavy DCM:MeOH.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3,250 MHz, hodnoty delta)

7,5 (d, IH) 7,3(d, 2H)

6,2 (d, IH) 3,7 (s, 3H) 0,7 (s, 9H) Methylester

6.8 (d, 2H)

3.8 (m, IH) 2,1 (s, 6H) (E)-3-/4-(3-dimethylamino-24,0 (m, 2H)

2,4-2,2 (m, 2H)

0,0 (d, 6H). kyseliny hydroxypropoxy)fenyl/akrylové (1,5 g, 60 %) se získá ve formě olejovitého produktu reakcí (po dobu 1 dne) 4-(3-dimethylamino-2hydroxypropoxy)benzaldehydu (2,0 g, 8,96 mmol) v 80 ml toluenu s trifenylfosforanylidenmethylacetátem (3,6 g, 1,2 ekv.) při teplotě 100°C. Po vakuovém zahuštění reaguje pevný podíl s DCM, promyje se vodou, vysuší nad síranem sodným, vakuově odpaří a chromatografícky přečistí za použiti eluní soustavy DCM:MeOH (95:5).

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

7,6 (d, IH)	7,5 (d, 2H)	7,3 (d, 2H)
6,3 (d, IH)	4,2 (m, IH)	4,1 (m, IH)
3,8 (m, 3H)	3,3 (s, IH)	2,8 (dd, IH)
2,6 (dd, IH)	2,4 (s, 6H).

4-(3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)benzaldehyd (8,2 g, 61 %) se získá ve formě žlutého oleje reakcí 4-oxiranylmethoxybenzaldehydu (6 g, 33,6 mmol); příprava: Baldwin, J.J., Hirchmann, R., Lumma, W.C., Ponticello, G.S., Sweet, C.S., Scriabine, A.: J.Med.Chem., 1977, 20, str. 1024-1029) veé 100 ml methanolu s dimethylaminem (34 ml, 2 ekv.). Vzniklá směs se po dobu 2 dnů » ·

0 ·

· · »··· #* míchá a zahřívá přitom na teplotu varu pod zpětným chladičem. Vakuovým odpařením vzniká pevný podíl, který se nechá reagovat s DCM, promyje se solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově odpaří.

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty deeta)

9,7 (s, IH) 7,6 (d, 2H) 7,0 (d, 2H)

4,0 (m, 3H) 3,6 (s, IH) 2,5 (dd, IH)

2,3 (dd, IH) 2,25 (s,6H).

Meziprodukt 53 *

Kyselina (E)-3-/4-(2-(dimethylaminoethylamino)fenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 4-/2-(dimethylaminoethyl)amino/benzaldehyd (příprava: Klaus, M., Mohr, P,, Weiss, E.: EP 331983 A2). Vzniká požadovaná sloučenina ve formě olejovitého produktu (výtěžek 100 %).

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

7.5 (d, IH) 7,2(d,2H) 6,5 (d, 2H)

6,1 (d, IH) 4,6 (s, IH) 3,0(m,2H)

2.5 (t, 2H) 2,2 (s, 6H).

Meziprodukt 54

Kyselina (E)-3-/4-/2-( 1,3-dioxo-l ,3-dihydroisoindol-2-yí)ethoxy/fenyl/akrylová Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 4-/2-( 1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethoxy/benzaldehyd (příprava: Hindley, R.M., Haight, D., Cottam, G.P.: WO 9207839 Al). Vzniká požadovaná sloučenina ve formě olejovitého produktu (výtěžek 99%).

^lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum v » » ’ • · * · · • · 00·· · 0 • 00 · · ·· « · ♦

000 000 (CDCb, 250 MHz, hodnoty delta)

12,3 (s, IH) 7,9 (m, 4H)

7,5 (d, IH) 7,0 (d, 2H)

4,4(t,2H) 4,0 (t, 2H).

7,6 (d, 2H) 6,4 (d, IH)

Meziprodukt 55

Kyselina (E)-3-/4-(2-(piperidin-l-ylethoxy)fenyl/akrylová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako meziprodukt

23, přičemž výchozí látkou je 4-(2-piperidin-l-yíethoxy)benzaídehyd (příprava. Naruto, S., Mizuta, H., Sawayama, T., Yoshida, T., Uno, H., Kawashima, K., Sohji, Y., Kadokawa, T., Nishimura, H.: J.Med.Chem., 1982, 25, str. 12401245). Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 60 %). T.t, 231 °C.

Meziprodukt 56

Kyselina (E)-3-/4-(2-(terc.butoxykarbonylmethylamino)ethoxy)fenyl/akrylová Kyselina (E)-3-/4-(2-methylaminoethoxy)fenyl/akrylová (0,8 g, 3,6 mmol) v dioxanu (lOOml) reaguje s 2N hydroxidem sodným (22 ml, 12 ekv.). Poté, co se směs míchá po dobu 1 hodinu při teplotě 70°C, se pomalu přidá, diterc.butyldikarbonát (1,6 g, 2 ekv.). Po 3 hodinách míchání při teplotě 70°C se reakce ukončí. Po přefiltrování bílé sraženiny se filtrát okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vysráží se nový pevný produkt. Požadovaná sloučenina (0,6 g, 50 %) vzniká ve formě bílých krystalků po přefiltrování a vakuovém vysušení.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCh, 250 MHz, hodnoty delta)

7,8 (d, IH) 7,65 (d, 2H)

6,4 (d, IH) 4,25 (t, 2H)

3,1 (s, 3H) 1,5 (s, 9H).

7,0 (d, 2H)

3,7 (t, 2H) • · * · φ ·♦·· » · φφφ φ ♦ · » φφφ φ*·

Kyselina (E)-3-/4-(2-methylaminoethoxy)fenyl/akrylová (1,1 g, 41 %) se získá ve formě bílého pevného produktu hydrolýzou methylesteru kyseliny (E)-3/4-(2-methylaminoethoxy)fenyl/akryiové (3,0 g, 12,0 mmol) hydroxidem sodným (6,0 g, 12 ekv.) ve směsi methanol/tetrahydrofuran při teplotě 40°C. T.t. 245°C.

Methylester kyseliny (E)-3-/4-(2-methylaminoethoxy)fenyl/akrylové (3,0 g, 70 %) se získá ve formě žlutého oleje reakcí trimethylfosfonacetátu (4,2 g, 23,0 mmol) a n-butyllithia (9,0 ml, 18,0 mmol, 2,0M v cyklohexanu) při teplotě 78°C a následným přidáním 4-(2-methylaminoethoxy)benzaldehydu (3,2 g 18,0 mmol) při teplotě -40°C. Vzniklá směs se po dobu 16 hodin při okolní teplotě míchá, extrahuje se EtOAc, vysuší nad síranem hořeečnatým a vakuově zahustí. ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta

7,65 (s, IH) 7,45 (d, 2H) 6,9 (d, 2H)

6,25 (d, IH) 4,10 (t, 2H) 3,75 (s, 3H)

2,95 (t, 2H) 2,5 (s, 3H).

4-(2-Methylaminoethoxy)benzaldehyd (3,2 g, 51 %) see získá ve formě žlutého oleje reakcí 4-(2-methylaminoethoxy)benzonitrilu (7,0 g, 40,0 mmol) s diisobutylaluminiumhydridem (40 ml, 1,5 ekv., 1,5M v toluenu) v toluenu (400 ml) při teplotě -78°C. Po 4 hodinách míchání při teplotě -78°C se vzniklá směs nechá reagovat se směsí voda/methanol (4 ml). Při okolní teplotě se přidá dalších 20 ml vody. Vzniklá suspenze se přefiltruje přes celit, který se promyje 3 x 200 ml Et2O. Filtrát se vakuově zahustí a chromatograficky přečistí (na silikagelu) za použití eeluční soustavy MeOH:DCM (1:9).

*H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 250 MHz, hodnoty delta)

9,8 (s, IH) 7,8(d,2H) 7,0 (d, 2H)

4,l(t,2H) 2,9(t,2H) 2,5(s,3H).

4-(2-Metylaminoethoxy)benzonitril (0,6 g, 15 %) se získá ve formě žlutého oleje reakcí 4-(2-chlorethoxy)benzonitrilu (2,0 g, 11,0 mmol) příprava: Mizuno, toto* • t to ^w ···· · • to ···· · · ··· * to to to t to ««to ·*· • « fC, Kimura, Y., Otsuji, Y.: Synthesis, 1979, 9, str. 688) s methylaminem (4,3 ml, 5 ekv., 40% ve vodě) po dobu 16 hodin při teplotě 70°C. Vzniklá směs se extrahuje DCM, vysuší nad síranem hořečnatým, vakuově zahistí a chromatograficky přečistí (na silikagelu) za použití eluční soustavy MeOH:DCM (2:8) za vzniku požadované sloučeniny.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃,250 MHz, hodnoty delta)

7,6(d,2H) 7,0(d,2H) 4,1 (t, 2H)

3,0 (t, 2H) 2,5 (s, 3H).

Příklad 1 (E)-1 -(1 -Fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3-fenylpropen-1 -on

K roztoku meziproduktu 1 (0,2 g, 0,81 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,08 g, 1,2 ekv.) v 10 ml DCM se přidá (E)-cinnamoylchlorid (0,2 g,

1,5 ekv,). Po 4 hodinách míchání pri okolní teplotě se reakce po použití chromatografie na tenké vrstvě (S1O2, DCM:MeOH 98:2) považuje za ukončenou a přidá se 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje DCM, promyje se solankou (5 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí. Požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (0,1 g, 33 %) vzniká po použití mžikové chromatografie (sloupec 2 x 20 cm², eluční soutava DCM.MeOH 98:2) a vakuovém odstranění rozpouštědla po rekrystalizaci z 2-propanolu. T.t. 130-132°C.

Elementární analýza pro C₂6H₂2N₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	82,51	5,86	7,40
Nalezeno:	82,24	5,93	7,36

Příklad 2 • * · · · • 000 00 · ···· • «0··0 0 0 » » 0 000 000 00» 00· 0>

»» 0 00 0·· 00 00 (Ε)-1-(1 -Fenyl-1,3 _J4,9-tetrahydro-0-karbolin-2-yl)-3-(4-nitrofenyl)propen-1 -on Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v přikladu 1, přičemž výchozí látkou je (E)-4-nitrocinnamoylchlorid. Po rekrystalizaci ze směsi iPr₂0:2-propanol (3:1) vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 47 %). T.t. 230-232°C.

Elementární analýza pro C20H21N3O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,74	5,00	9,92
Nalezeno:	73,89	5,12	9,86

Příklad 3 (E)-1 -(1 -Fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3-(4triíluormethylfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je (E)-4-tri fluormethyl cinnamoy lchlorid. Po rekrystalizaci z pentanu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 41 %). T.t 211°C.

Elementární analýza pro C27H₂iF3N₂O.0,4H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,48	4,84	6,17
Nalezeno:	71,84	4,81	6,19

Příklad 4 (E)-l-(l-FenyM,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl)-3-(4-methoxyfenyl)propen-lon

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičeemž výchozí látkou je (E)-4-methoxycinnamoylchlorid. Po rekrystalizaci z • » » » - - -- * • · · · «· · · · · * « ···· · · * · · *·· ···

Λ · · ·«· · · »· « ·« ··· *· ··

2-propanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 61 %). T.t. 160-163°C.

Elementární analýza pro C₂7H24N₂O2.0,5(2“propanol):

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	78,06	6,44	6,39
Nalezeno:	78,04	6,02	5,97

Příklad 5 (E)-1-/1 -(4-Methoxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4trifluomethylfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 2 a (E)-4-trifluormethylcinnamoylchlorid. Po rekrystalizací z pentanu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 61 %). T.t. 130-135°C.

Elementární analýza pro C26H2₃N2O₂F₃.0,3H₂O:
	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,79	4,94	5,81
Nalezeno:	69,90	4,84	5,73

Příklad 6 (E)-N-/4-(3-Oxo-3-( 1 -fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)propenyl/fenyl/acetamid

K roztoku meziproduktu 1 (0,2 g, 0,81 mmol) ve 40 ml DCM se přidá Et₃N (0,13 mi, 1,1 ekv.), DCC (0,18 g, 1,1 ekv.), HOBT (0,12 g, 1,1 ekv.) a kyselina (E)-3~(4-acetylaminofenyl)akrylová (0,18 g, 1,1 ekv.). Po 24 hodinách míchání při okolní teplotě je reakce po použití chromatografíe na tenké vrstvě (SiO₂, DCM:MeOH, 95:5) považována za ukončenou a k reakční směsi se přidá 150 ml vody. Došlo k vysrážení bílého pevného produktu, který se následně . · a · * · · ···* . ··«·· » · · * · ·· ··· • a · ··· ·· aa a *« · ·· ·· · přefiltruje. Filtrát se extrahuje DCM, promyje se solankou (5 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí. Po použití mžikové chromatografie (sloupec 2,5 x 25 cm2, silikagel, eluční soustava DCM:MeOH 98:2) a vakuovém odstranění rozpouštědla vzniká po rekrystalizaci ze směsi 2-propanol:pentan požadovaná sloučenina (0,18 g, 51 %) ve formě žlutých krystalků. T.t, 177180°C.

Elementární analýza pro C₂8H25N₃O₂.0,7H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	75,05	5,94	9,38
Nalezeno:	75,01	5,81	9,22

Příklad 7 (Ε)-1 -/1 -(4-Methoxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahy dro-P-karbolin-2-y l)-3 -feny lpropen-1on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 2. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 56 %). T.t. 127°C.

Elementární analýza pro C27H24N₂O2.0,5H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	77,67	6,04	6,71
Nalezeno:	77,91	6,00	6,73

Příklad 8 (E)-l -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-p-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-1 -on Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 7. Po rekrystalizaci ze směsí 2propanol:iPr₂O (2:8) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 38 %). T.t. 236-238°C.

* · • · · · fl · · ··· fl · ♦ ·· * • 4 4 · fl · fl flflfl flfl* flfl flfl flfl flflfl flfl fl*

Elementární analýza pro C27H24N₂O₂.0,5H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	76,76	5,25	6,63
Nalezeno:	76,87	5,35	6,54

Příklad 9 (E)-l-(l-Fenyl-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl)-3-(4-formylfenyl)propen-l-on Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 6, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-formylskořicová. Po rekrystalizací ze směsi aceton:methanoi (10:3) vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 60 %). T.t. 146°C.

Elementární analýza pro C₂7H₂₂N₂O₂.0,4H₂O:

	C(%)	H(%)	, N(%)
Vypočteno:	78,39	5,55	6,77
Nalezeno:	78,33	5,54	6,67

Příklad 10 (E)-N-/4-/3-Oxo-3-(l-(4-nitrofenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-b-karbolin-2yl)propenyl/fenyl/acetamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 6, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 3. Po rekrystalizací z 2-propanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formč bílých krystalků (výtěžek 51 %). T.t. 185°C. Elementární analýza pro C₂8H₂4N4O4.0,6H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	68,45	5,17	11,4
Nalezeno:	68,37	5,06	11,26

Příklad 11 i · · ··· ··♦ • » • · · · a « ·*· · • · · • ft · • ti • · • ft • ft • · ftft ftft (E)- 1-/1 -(4-Nitrofenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yI/-3-fenylpropen-l -on Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 3. Po rekrystalizaci z 2-propanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 15 %). T.t. 205-206°C. Elementární analýza pro C26H₂iN₃O₃.0,2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,12	5,05	9,84
Nalezeno:	72,95	5,15	9,81

Příklad 12 (E)-l-/l-(4-Trifluormethoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 4. Po rekrystalizaci z pentanu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 44 %). T.t. 119°C. Elementární analýza pro C27H21N2O2F3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	70,12	4,58	6,06
Nalezeno:	70,02	4,58	. 6,02

Příklad 13 (E)-l-/l-(4-Methylfenyl)-l_;3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-on Požadovaná slouenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 6. Po rekrystalizaci z pentanu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 50 %). T.t. 125127°C.

Elementární analýza pro C27H₂4N2O.0,6H₂O:

C(%) H(%) N(%)

0· * 0 000 0·«

Vypočteno: 80,41 6,3 6,95

Nalezeno: 80,49 6,2 7,25

Příklad 14 (E)-N-/4-/3-Oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl)propenyl/fenyl/acetamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 6, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 7 a kyselina (E)-3-(4acetylaminofenyl)akrylová. Po rekrystalizaci ze směsi 2-propanol:pentan vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 85 %). T.t. 185°C. Elementární analýza pro C₂9H25N₃O₄.0,4H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,56	5,34	8,63
Nalezeno:	71,59	5,32	8,66

Příklad 15

Methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-( 1-feny 1-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yljpropenyl/benzoové

K roztoku sloučeniny z příkladu 9 (0,2 g, 0,49 mmol) ve 20 ml methanolu se přidá aktivovaný oxid manganičitý (0,59 g, 14 ekv.), kyanid sodný (0,05 g, 2 ekv.) a kyselina octová (0,05 g, 1,7 ekv.). Vzniklá směs se po dobu 5 hodin míchá. Za použití chromatografie na tenké vrstvě (SiO₂, DCM:MeOH (95:5), Rf=0,82) byla prokázána nová sloučenina. Směs se přefiltruje přes krátký sloupec celitu za použití 150 ml směs MeOH:EtOAc:CHCh (1:25:25). Po odpaření ve vakuu se pevný podíl přečustí mžokovou chromatografií (sloupec 2 x 20 cm², eluční činidlo DCM). Po odpaření a rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina (0,15 g, 70 %) ve formě žlutých krystalků, T.t. 222°C. Elementární analýza pro C28H₂4N₂0₃.0,03H₂0:

• ♦ · fe · fe fefevv fefefefe fefe · · · · · • ······· fe · «·· fefefe • fefe fefefe · · *· * ·· ··· ·· ··

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	76,1	5,61	6,34
Nalezeno:	76,05	5,68	6,15

Příklad 16 (E)-l-/l-(2-Chlorfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-on Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 17. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 27 %). T.t. 220221°C.

Elementární analýza pro C20H21N2OCI:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	75,63	5,13	6,78
Nalezeno:	75,4	5,21	6,79

Příklad 17 (E)-l-(l-Fenyl-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3-(3,4methylendioxyfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je (E)-(3,4-methylendioxy)cinnamoylchlorid. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 65 %). T.t. 221°C.

Elementární analýza pro C₂7H22N₂O3.0,3H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	75,79	5,32	6,55
Nalezeno:	75,76	5,37	6,53

Příklad 18 v · « · * · · * « · · • 4 ···♦ · · · 4 φ ··« «49 **· *4« «· «« 4 ·· ··« «« «· (Ε)-1-/1 -(3,4-Methyleedioxyfenyl)-l ,3,4_;9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4bromfeny l)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí sloučeninou je meziprodukt 7 a (E)-bromcinnamoylchlorid. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 10%). T.t. I88-190°C.

Elementární analýza pro C27H2iN2O3Br.0,3H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	63,99	4,30	5,53
Nalezeno:	63,53	4,23	5,38

Příklad 19 (E)-l-/i-(4-Chlorfenyl)-l_J3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-on Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 5. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 72 %). T.t. 213214°C.

Elementární analýza pro C26H21N2OCI:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno: -	75,63	5,13	6,78
Nalezeno:	75,55	5,16	6,63

Příklad 20 (Ε)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4ethoxy fenyl)propen-1 -on

K roztoku meziproduktu 7 (0,2 g, 0,68 mmol) ve 40 ml DCM se přidá Et₃N (0,1 ml, 1,1 ekv.), EDC1 (0,14 g, 1,1 ekv.), HOBT (0,12 g, 1,1 ekv.) a kyselina (E)-4-ethoxyskořícová (0,14 g, 1,1 ekv.). Po 48 hodinách míchání při

0 0 · · · 0

0 0 0 00 0 0 · 0 0 • · 0000 · 0 0 0 # 0«0 000

000 »ί· » 0

0· Í 00 »00 ·« 0 okolní teplotě je reakce díky použití chromatografie na tenké vrstvě (Si0₂, DCM:MeOH (95:5)) považována za ukončenou a přidá se 50 ml vody. Reakční směs se extrahuje DCM, promyje se solankou (5 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí. Po použití mžikové chromatografie (sloupec 2,5 x 25 cm², silikagel, eluční soustava DCM:MeOH (98:2)) a vakuovém odstranění rozpouštědla vzniká po rekrystalizaci z ethanolu požadovaná součenina (0,21 g,

%) ve formě bílých krystalků. T.t 199-200°C.

Elementární analýza pro C₂9H26N2O4.0,3H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,8	5,68	5,94
Nalezeno:	73,72	5,68	5,97

Příklad 21

Fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/octové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-acetoxyskořicová. Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 54%). T.t. 216°C.

Elementární analýza pro C29H24N2O5:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,49	5,03	5,83
Nalezeno:	72,3	5,11	5,84

Příklad 22 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4hydroxyfenyl)propen-l -on

9 · 9 V » f «999 9 9 * · · ·

V 9 ··»· 9 9 9 « 9+9 999

99«99· 9 9

9 99 999 «· «9

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-hydroxyskořicová. Po rekrystalizaci ze směsi ethanofpentan vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 57 %). T.t. 175°C.

Elementární analýza pro C₂7H22N2O4.0,3H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,06	5,13	6,31
Nalezeno:	73,14	5,36	6,44

Příklad 23 (E)-l-/l-(3,4-MethyIendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4formylfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-formylskořicová. Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 100 %). T.t. 208°C.

Elementání analýza pro CígH^N^O^O^řEO;

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,77	5,00	6,15
Nalezeno:	73,77	4,96	6,05

Přiklad 24 (E)- l-/4-/3-Oxo-3-(l -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)propenyl/fenyl/-3-fenylmoČovina

Požadovaná sloučenina se přiraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-/4-(3-fenylureid)fenyl/akrylová (příprava in šitu reakcí fenylisokyanátu (1 ekv.), kyseliny (E)-4-aminoskořicové • 0 0 *·* ♦ ·« 0 <

• 0 · · (1 ekv,) a Et₃N (1 ekv.)). Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 61 %). T.t. 192°C.

Elementární analýza pro C3₄H28N4O₄.0,22(EtOH:H₂O):

	. C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,48	5,26	9,82
Nalezeno:	72,87	5,17	9,42

Příklad 25 (Ε)-1 -/1-(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-y 1/-3-(4aminofenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, pnčemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-aminoskořicová. Po rekrystalizací ze směsi EtOH:DCM:2-propanol (10:2:2) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 63 %). T.t. 262-265°C.

Elementární analýza pro C27H23N3O3.O3H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,22	5,37	9,49
Nalezeno:	72,9	5,47	9,32

Příklad 26 (Ε)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karhoIin-2-yl/-3-(4nitrofeny l)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, pnčemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-nitroskořicová. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 69 %). T.t. 158°C.

Elementární analýza pro C₂7H₂tN₃O5:

C(%) H(%) N(%)

Vypočteno: 69,37 4,53 8,99

Nalezeno: 69,57 4,61 8,92

Příklad 27 (EV 1-/1 -(3,4-MethylendioxyfenyÍ)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yí/-3-/(4bis(methylsulfdnyl)aminofenyl/propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví zahříváním roztoku z příkladu 25 (0,2 g, 0,6 mmol), mesylchloridu (0,1 ml, 5 ekv.), Et₃N (0,4 ml, 5 ekv.) ve 20 ml tetrahydrofuranu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Zánik výchozí látky a vznik nové sloučeniny byly pozorovány za použití chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, eluční soustava DCM.MeOH (95:5), Rř=0,84). Po odpaření tetrahydrofuranu se pevný podíl rozpustí v DCM (15 ml) a promyje vodou (10 ml). Organický roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí za vzniku pevného podílu, který se přečistí za použití mžikové chromatografie (sloupec 2,5 x 25 cm², eluční soustava DCM:MeOH (98:2)). Rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina (0,09 g, 25 %) ve formě bílého prášku. T.t. 276°C.

Elementární analýza pro C₂9H₂7N3O7S₂.0,3H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	58,14	4,64	7,01
Nalezeno:	57,76	4,69	6,81

Příklad 28

Methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9tetrah.ydro-p-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je methylester kyseliny (E)-4-(2karboxyvinyl)benzoové (příprava: Taylor, E.C., Young, W.B., Chaudhari, R.,

• · · · • · ·*»· «

·· * « · · *

Patel, H.: Heeterocycles, 1993, 36, str. 1897-1908). Po rekrystalizaci ze směsi methanol: voda (99:1) vzniká požadovaná sloučeenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 84%). T.t. 211°C.

Elementární analýza pro C₂9H₂4N₂O5.0,3H₂O:

	C(%)	K(%)	N(%)
Vypočteno:	71,68	5,1	5,76
Nalezeno:	71,76	5,02	5,68

Příklad 29 (E)-N-/4-/3-Oxo-3 -/1-(3,4-methy lendioxyfeny 1)-1,3,4,9-tetrahy dro-p-karbol in-2yl/propenyl/fenyl/methansulfonamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 27, přičemž se použije 1 ekv. mesylchloridu. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě šedobílého prášku (výtěžek 10 %). T.t. 203°C. Eleementámí analýza pro C₂₈H₂5N3O5S.0,2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	64,78	4,93	8,09
Nalezeno:	64,66	5,15	7,73

Přiklad 30 (E)-4-/3-Oxo-3-/l-(3,4-methyendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolín-2yl/propenyi/benzamid

K roztoku z příkladu 28 (0,2 g, 0,4 mmol) v 50 ml methanolu se přibublává čpavek a vzniklá směs se při teplotě 35°C po dobu 2 dnů míchá. Směs se vakuově zahustí za vzniku pevného podílu, který se přečistí radiální chromatografií (eluční soustava DCM:MeOH (90:10)) a prěparativní chromatografií (20 x 20 cm, 0,5 mm, SiO₂, stejná eluční soustava). Po to rekrystalizaci ze směsi měthanol: voda je požadovaná sloučenina (0,025 g, 13 %) izolována ve formě bílých krystalků. T.t. 183°C.

Elementární analýza pro C₂8H23N₃O₄:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	70,07	c 1 Jji /	8,76
Nalezeno:	69,97	5,16	8,84

Příklad 31

Kyselina (E)~4-/3 -oxo-3 -/1 -(3,4-methylendioxyfeenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná sloučenina se připraví zahříváním mícháného roztoku z příkladu 28 (0,5 g, 1,04 mmol) a hydroxidu sodného (IN) (5,2 ml, 5 ekv.) v 50 ml methanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po vakuovém odpaření rozpouštědla reaguje pevný podíl s 10, ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený pevný podíl se přefiltruje. Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina (0,35 g, 72 %) ve formě bílých krystalků. Tt. 254-256°C.

Elementární analýza pro C28H22N₂O5.0,2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,09	4,75	6,01
Nalezeno:	71,60	4,84	5,88

Příklad 32 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4kyanfenyl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20 přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-kyanskořicová. Po rekrystalizaci z · 0 · · « mm · · ·

000 * · * 1

0 · * ·· 0 · • 0

0« 0« ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 69 %). T.t. 167°C.

Elementární analýza pro C_2gH2iN₃O3.0,lH₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,85	4,76	9,35
Nalezeno:	74,72	4,81	9,27

Příklad 33 (E)-l-/l-(3,4-MethylendioxyfenyÍ)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(4trifluormethylfenyl)propen- 1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-trifluormethylskořicová. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 73 %). T.t. 233°C.

Elementární analýza pro	C₂8H₂iF3N₂O3	,0,2H₂O:
	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno;	68,07	4,37	5,67
Nalezeno:	68,04	4,32	5,65

Příklad 34 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p~karbolin-2-yl/-3-(3,4methylendioxy fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3,4-methylendioxyskořicová. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 73 %). T.t. 233°C.

Elementární analýza pro C28H₂2N₂O₅:

C(%) H(%)

N(%) »» » • · · • ·· ·

Vypočteno: 72,09 4,75 6,01

Nalezeno: 71,79 4,76 5,93

Příklad 35 (E)-l -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyí)-l,3,4,9-íetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(4chlorfenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-chlorskořicová. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 55 %). T.t. 203°C.

Elementární analýza pro C27H21N2O3CI:

-	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	70,97	4,63	6,13
Nalezeno:	71,04	4,76	6,04

Příklad 36 (E)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4_:9-tetrahydro-p-karbolin-2-y 1/-3-(4trifluormethoxyfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-trifluormethoxyskoncová (příprava: Jagupolskij, L.M., Troickaja, V.Í.: Žurnál Obščej Chímíi 1960, 30, str. 31023104). Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 35 %). T.t. 203-205°C.

Elementární analýza pro C28H21F3N2O4:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	66,4	4,18	5,53
Nalezeno:	66,23	4,26	5,54

• · 0 • 0 0 ·

0 0000 • 00

0

Příklad 37 (Ε)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenylj-1 ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3-(4methylfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí .látkou je kyselina (E)-methyískořicová. Po rekrystalizací ze směsi EtOH.DCM (99:1) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 67 %). T.t. 240°C.

Elementární analýza pro C28H24N₂O3.0,7H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,88	5,7 .	6,24
Nalezeno:	74,83	5,45	6,35

Příklad 38 (E)-/4-/3-Oxo-3-(l-(3,4-methylendÍoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)propenyl/fenyl/močovina

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 22. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 49 %). T.t. 208°C.

Elementární analýza pro C₂8H₂4N4O₄.0,5H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	68,7	5,15	11,44
Nalezeno:	68,51	5,14	11,35

Příklad 39 (Ε)-1 -/1 -(3,4-MethylendioxyfenyI)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4hy droxymethylfenyl)propen-1-on • 0 · ► · · · • 00 00·

0 • 0 • · « • 04

Požadovaná sloučenina se připraví mícháním roztoku z příkladu 23 (0,3 g, 0,66 mmol) ve 40 ml methanolu s tetrahydroboritanem sodným (0,1 g, 4 ekv.) při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Po odpaření rozpouštědla zůstává pevný podíl, který se rozpustí ve 100 ml DCM a dvakrát promyje vodou (50 ml). Po extrakci DCM, vysušení nad síranem hořečnatým a vakuovém odpaření vzniká po rekrystalizaci z ethanolu požadovaná sloučenina (0,2 g, 67 %) ve formě bílých krystalků. T.t. 206°C.

Elementární analýza pro C_2í!H₂4N2O4.0,3EtOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,66	5,58	6,01
Nalezeno:	73,69	5,5	6,06

Příklad 40 (E)-N-Benzyl-4-/3-oxo-3-( l-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl)propenyl/benzamid

Požadovaná sloučenina se připraví mícháním roztoku z příkladu 31 (0,2 g, 0,43 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu s benzylaminem (0,5 ml, 9 ekv.), Ét₃N (1 ml) a difenylfosforyíazidem (0,5 ml). Po dvou dnech se reakční směs vakuově zahustí. K pevnému podílu se přidá 100 ml DCM a směs se promyje vodou (3 x 50 ml). Po vysušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla se pevný podíl přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava eyklohexan:Et₂0). Po vakuovém odpaření a rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina (0,03 g, 13 %) ve formě bílých krystalků. T.t. 203°C.

Elementární analýza pro C₃₅H₂9N3O4.·

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	75,66	5,26	7,56
Nalezeno:	75,5	5,22	7,55

Příklad 41

·· ·

ΦΦ • φ φ « · • φφφ· φ φ • ' · · · • · · · φ ··· ··· • · (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-y 1/-3-(2,4di chlor feny l)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-2,4-dichlorskořicová. Po rekrystalizaci ze směsí EtOH:H₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 66 %). T.t. 194°C.

Elementární analýza pro C27H20N2O3CI2:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	66,00	4,10	5,70
Nalezeno:	65,85	4,13	5,78

Příklad 42 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfeenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(3methoxy-4-hydroxyfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-methoxy-4-hydroxyskořicová. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol:voda (10:1) vzniká požadovaná sloučeenina ve formě šedobílého prášku (výtěžek 62 %). T.t. 155°C.

Elementární analýza pro C28H24N2O5:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,78	5,16	5,98
Nalezeno:	71,44	5,16	5,76

Příklad 43 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(3hydroxy-4-methoxyfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-hydroxy-4-methoxyskořicová. Po fl · fl · · flfl flflfl

77-#- • · · * • flflfl· · · • · fl • flfl flflfl fl fl • fl flfl rekrystalizací ze směsi ethanokvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě Šedobílého prášku (výtěžek 47 %). T.t. 213°C.

Elementární analýza pro C28H₂4N₂O5.0,3H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
V wriApfpnn· < j UWvVtiU.	oti ολ	5,23	cm
Nalezeno:	71,09	5,60	5,66

Příklad 44 (E)-l-/l-(3,4-Methyledioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4fluorfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-fluorskořicová. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 74 %). T.t. 138-139°C.

Elementární analýza pro C27H21F3N2O3:

	. C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,62	4,81	6,36
Nalezeno:	73,78	4,81	5,97

Příklad 45 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/~3-indan5-yl-1-propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v přikladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-indan-5-ylakrylová. Po vysrážení vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 22 %). T.t. 115°C.

Elementární analýza pro ε₂οΗ26Ν₂θ3.0,6Η₂0:

C(%) H(%) N(%) fe· fe fe • fe fefefe • fefe fefe * (E)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3,4dimethoxyfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3,4-dimethoxyskořicová. Po rekrystalizaci ze směsi EtOH:DCM vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 61 %). T.t. 233°C.

Elementární analýza pro C29H₂₆N₂O₅.0,5H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	70,86	5,54	5,70
Nalezeno:	70,66	5,44	5,70

Příklad 49 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3,4dihy droxy feny l)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3,4-dihydroxyskořicová. Po rekrystalizaci ze směsi EtOH:DCM vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prrášku (výtěžek 41 %). T.t. 163-165°C.

Elementární analýza pro C₂7H₂₂N₂O₅.0,3DMF:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	70,34	5,10	6,76
Nalezeno:	70,38	5,13	6,66

Příklad 50 (E)-N-Methyl-N-/4-(3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-Pkarbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 23. Po rekrystalizaci ze směsi • * »«· ·♦· ethanobvoda (10:0,6) vzniká požadovaná sloučenina ve formě šedobílého prášku Výtěžek 86%). T.t. 165°C.

Elementární analýza pro C₃oH₂₇N₃04.0,4H₂0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,96 .	5,6	8,39
Nalezeno:	71,8	5,57	8,28

Příklad 51 (E)-2,2-Dimethyl-N-/4-/3-oxo-3-( 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydroP-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/propionamid

Požadovaná sloučenina se připraví kondenzací sloučeniny z příkladu 25 (0,2 g, 0,46 mmol) s 2,2-dimethylpropionylchloridem (0,09 ml, 1,5 ekv.) a hydroxidem sodným (IN) (0,7 ml, 1,5 ekv.) ve směsi EtOAc:DCM (6:1). Po zániku výchozí látky se přidá .40 ml směsi DCM:H₂O (2:1). Po extrakci DCM, promytí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a solankou, vysušení nad síranem hořečnatým a vakuovým odpařením rozpouštědla vzniká po rekrystalizací ze směsi ethanol:voda (1:1) požadovaná sloučenina (0,2 g, 83 %)· T.t. 172-174°C.

Elementární analýza pro C₃₂H₃iN₃O4,0,1H₂O:

	C(%)	H%)	N(%)
Vypočteno:	71,23	6,16	7,79
Nalezeno:	70,99	6,02	7,84

Příklad 52 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro^-karbolm-2-yl/-3'(3,5dimethoxyfenyl)propen-l -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3,5-dimethoxyskořicová. Po • · · fl ·♦· • · r · · ♦ > flfl*·· i · · ·· *

V fl flflfl • fl rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 61%). T.t 178°C.

Elementární analýza pro C29H26N2O5:

	(C%)	H(%)	N(%)
Vvoočteno; A	72,19	5,43	5,81
Nalezeno:	72,3	5,48	5,63

Příklad 53 (E)-(N)-/4-/3-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-6-fluor-l,3,4,9-teetrahydro-pkarbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/feenyl/acetamid

Požadovaná sloučenina se připraví obobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 16 a kyselina (E)-3-(4acetylaminofenyl)akrylová. Po rekrystalizai z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 72 %). T.t 179-181°C.

Elementární analýza pro C2yH24N₃O4F.0,4H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,01	4,95	8,33
Nalezeno:	68,97	4,91	8,34

Příklad 54 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(3,4,5trimethoxy fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3,4,5-trimethoxyskořicová. Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučeenina ve formě bílého prášku (výtěžek 49 %). T.t. 211°C.

Elementární analýza pro C30H28N2O6:

C(%) H(%)

N(%) • · · « ··· • · *»· ··* • · « · ♦ · • 0 ** »«·

Vypočteno: 70,3 5,51

Nalezeno: 70,49 5,59

5,47

5,34

Příklad 55 fE)-N-/4V3-O\o-3-(l-(3,4-methy!end;oAyieiiyí)-i,3,4,9-tetrahy(lro-0-karbolin-2yl)propenyl/fenyl/isobutyramid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 51, přičemž výchozí látkou je isobutyrylchlorid. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 85 %). T.t. 171°C.

Elementární analýza pro C3iH₂9N₃O4.0,4(H2O:MeOH):

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,61	6,02	7,99
Nalezeno:	72,33	5,77	8,33

Příklad 56 (E)-1 -/ lXSAMethylendioxyfenyl)-! ^T^-tetrahydro-p-karbolin-Ž-ylZ-Sfenylpropen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 16. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 71 %). T.t. 227228°C.

Elementární analýza pro C27H₂iN₂O3F:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,63	4,81	6,36
Nalezeno:	73,72	4,77	6,43

Příklad 57 (E)-N-(2-Methoxyethyl)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-niethylendioxyfenyl)-l, 3,4,9tetrahydro-b-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 24. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formč bílých krystalků (výtěžek 43 %). T.t. 170°C,

Elementární analýza pro C27H2iN₂O₃F.l,3H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	68,07	5,82	7,68
Nalezeno:	67,98	5,80	7,70

Příklad 58 (E)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-(3hydroxyfenyl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-hydroxyskořicová. Po rekrystalizaci ze směsi ethanokvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 54%). T.t. 248°C.

Elementární analýza pro C27H₂₂N₂O4:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,96	5,06	6,39
Nalezeno:	74,04	5,10	6,37

Příklad 59 (E)-1-/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3methoxy feny l)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-methoxyskořicová. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 49 %). T.t. 218°C.

Elementární analýza pro C28H24N2O4:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,32.	• 5,35	6,19
Nalezeno:	74,37	5,61	. 6,32

Příklad 60 (E)-1-/1-(3,4-MethyIendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3nitrofenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-nitroskořicová, Po rekrystalizaci ze směsi ethanol.voda (20:1) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 91 %). T.t. 156-158°C.

Elementární analýza pro C28H24N2O4:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,37	4,54	8,99
Nalezeno;	69,12	4,77	8,81

Příklad 61 (E)-l-/1-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-/4-(2dimethylaminoethoxy)fenyl/propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 25. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol:voda (20:1) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 45%). T.t. 157°C.

Elementární analýza pro C31H31N3O4:

C(%) H(%)

N(%) **· *

«·

Vypočteno: 73,07 6,13 8,25

Nalezeno: 72,7 6,17 8,12

Příklad 62 (E)-N-(2-Morfolin-4-ylethyl)-4-/3-oxc-3-( 1 -(3,4-meíhylendioxyfenyi)-1,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 26. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol:voda (20:1) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 13 %). T.t. 145°C.

Elementární analýza pro

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,07	6,03	9,48
Nalezeno:	69,08	6,03	9,45

Příklad 63 (E)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfeyl)-1,3,4,9-tetrahydro~p-karbolin-2-y 1/-3-/4-( 1Htetrazol-5-yl)feny 1/propen-1 -on

K roztoku sloučeniny z příkladu 32 (0,25 g, 0,56 mmol) v 10 ml toluenu se postupně přidá trímethylsilylazid (0,30 ml, 4 ekv.) a dibutylinoxid (0,06 g, 0,4 ekv,). Vzniklá směs se za stálého míchání zahřívá po dobu 2 dnů na teeplotu varu pod zpětným chladičem. Chromatografie na tenké vrstvě (DCM:MeOH (80:20)) prokázala vznik nové sloučeniny. Reakční směs se vakuově zahustí. Vzniklý žlutý gumovitý produkt se rozpustí v methanolu a vakuově zahustí. Pevný podíl se rozdělí mezi EtOAc (25 ml) a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanusodného (25 ml). Organická fáze se extrahuje další dávkou vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanů sodného (25 ml). Sloučené vodné extrakty se okyselí na pH 2 přidáním kyseliny chlorovodíkové (IN) a i : í ··« ··· * · ·* ·· ί * · ♦ fr · ···· b · · extrahují EtOAc (2 x 25 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší n^fad síranem hořečnatým, přfiltrují a zahustí za vzniku žlutého prášku, který se přečistí mžokovou chromatografií (SiO₂, DCM:MeOH (90:10)). Po rekrystalizací ze směsi 2-propanol:iPr₂O(l:l) vzniká požadovaná sloučenina (0,19 g, 70 %) ve formě bílých krystalků. T.t. 232-233°C.- - - ~ -/

Elementární analýza pro ίΤ^Ι^ΐΑΟ.Ά,ΤΗιΟ:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	67,02	4,92	16,28
Nalezeno:	66,83	4,53	15,96

Příklad 64

E)-l-/l-(3,4~Methyleendioxyfeenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(3aminofenyl)propen-1-on

Roztok z příkladu 60 (1,36 g, 2,9 mmol) a SnCl₂.H₂O (2,8 g, 5 ekv.) v ethanolu se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla reaguje pevný podíl s 50 ml hydroxidu sodného (IN). Vodná fáze se extrahuje 2 x 100 ml DCM a 2 x 50 ml EtOAc. Sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a vakuově zahustí. Po použití mžikové chromatografie (SiO₂, DCM:MeOH (95:5)) a rekrystalizací zee směsi EtOH.DCM vzniká požadovaná sloučenina (0,27 g, 21 %) ve formě světležlutého prášku. T.t. 139-141°C.

Elementární analýza pro C27H23N3O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,13	5,30	9,60
Nalezeno:	73,93	5,35	9,43

Příklad 65

·· ··· • · ·· ·· ·' · · · φ ···· 4 » · ·

4* · (E)-N-Cyklohexyl-4-/3-oxo-3-(l-(3_?4-methvlendioxyfcnyl)-l,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl)propenyl/benzamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 27. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol:voda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 6 %). T.t. 214°C.

Elementární analýza pro C28H2iN₃O₃.0,lH₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,19	6,2	7,43
Nalezeno:	72,28	6,19	6,93

Příklad 66 (E)-N-(Tetrahydroforan-2-ylmethyl)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/beňzamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 28. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol:voda (8:2) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků výtěžek 61 %). T.t. 168°C.

Elementární analýza pro ^Ε^Ν^.Ο,δϊΕΟ:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,88	5,61	7,64
Nalezeno;	69,74	5,78	7,22

Příklad 67 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(3kyanfenyl)propen- 1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-kyansskořicová. Po rekrystalizaci ze ftftft ft

SS směsi ethanol.voda (8:2) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 46 %). T.t. 228-230°C.

Elementární analýza pro C₂8H2iN₃O₃.0,8H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,81		9,10
Nalezeno:	72,74	4,69	8,99

Příklad 68 (E)-N-(Ethylester kyseliny 4-piperidin-4-karboxy lové)-4-/3-oxo-3-( 1 -(3,4methylendioxyfenyl)- 1,3,4,9-tetrahy dro-P-karbolin-2-yl)propenyl&enzamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 29. Po rekrystalizaci z Pr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 28 %). T.t. 144145°C.

Elementární analýza pro C₃₆H₃5N₃O6.0,7H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,93	5,93	6,8
Nalezeno:	69,84	5,83	6,81

Příklad 69 (E)-N-(Kyselina 4-piperidin-4-karboxylová)-4-/3-oxo-3-( 1 -(3,4methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid

Požadovaná sloučenina se připraví zahříváním roztoku z příkladu 68 (0,231 g, 0,36 mmol) s hydroxidem sodným (IN) (0,72 ml, 2 ekv.) ve 20 ml methanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po ochlazení se reakční směs převede do 100 ml vody a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (IN). Po extrakci 2 x 50 ml DCM, vysušení nad síranem sodným a vakuovém zahuštění vzniká pevný podíl, který se rekrystalizuje ze toto· «

to· to i to tototo to *

• to •

• toto « to to směsi methanokvoda za vzniku požadované sloučeniny (0,05 g, 24 %) ve formě bílých krystalků. T.t. 204-205°C.

Elementární analýza pro C₃₄H3iN3Oé.0,4H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	68,56	5,58	7,05
Nalezeno:	68,58	5,12	7,06

Příklad 70

Kyselina (E)-3-/3-oxo-3-/l -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetraydro-Pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-(2-karboxyvinyl)benzoová. Po rekrystalízaaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 21 %). T.t. 156-158°C.

Elementární analýza pro C₂8H₂₂N₂O5.0,8H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,93	4,95	5,83
Nalezeno:	69,94	4,62	5,65

Příklad 71 (E)-1-/1-(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3-(4methylpiperazin-1 -karbonyl)fenyl/propen-l -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 70 a 4-methylpiperazin. Po rekrystalizaci ze směsi methanokvoda vzniká požadovaná sloučeenina ve formě bílého prášku (výtěžek 30 %). T.t. 151 °C.

Eleementámí analýza pro C33H3₂N₄O₄.H2O:

C(%) H(%)

N(%)

Vypočteno

Nalezeno:

69,95

69,63

6,05

5,93

9,89

9,99

Příklad 72 (E)-N-(2-Piperazin-l-ylethyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3,4-meíhyiendíoxyfenyi)-l, 3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl)propenyi/benzamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 70 a l-(2aminoethyl)piperazin. Po rekrystalizací z iPr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 23 %). T.t. 138-140°C.

Elementární analýza pro C34H₃₅N5O4.3,IH₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	64,46	6,55	11,05
Nalezeno:	64,46	6,25	11,00

Příklad 73

Ethylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-( 1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl)propenyl/octové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, pnčemž výchozí látkou je meziprodukt 30. Po rekrystalizací ze směsi DCM.pentan vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 17 %). T.t. 92-95°C.

Elementární analýza pro C3iH₂8N₂O5.0,9H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno;	70.95	5,72	5,34
Nalezeno:	71,32	6,00	4,93

Příklad 74 ·· · • ·*· * ·

0

000 (Ε)-1 -/1 -(3,4-Methy lendioxy feny 1)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbol in-2-y 1/-3-f3tetrazoífenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 63, přičemž výchozí látkou je sloučenina příkladu 67. Po rekrystalizaci ze směsi methanokvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 5 %). T.t. 260-264°C.

Eleementámí analýza pro C28H22N6O₃.2,2H₂O.·

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	63,43	5,02	15,85
Nalezeno:	63,31	4,37	15,47

Příklad 75

Methylester kyseliny (E)-2-/3-oxo-3-/l-(3.4-methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl/propenyl/benoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je methylester kyseliny (E)-2-(2karboxyvinyl)beenzoové (příprava: Alabaster,R.J., Cottrell, I.F., Hands, Dl·, Humphrey, G.R., Kennedy, D.J., Wright, S.H.B.: Synthesis, 1989, 8, str. 598.603). Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná ssloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 46 %). T.t. 203-204°C.

Elementární analýza pro C27H21N3O5:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,49	5,03	5,83
Nalezeno:	72,59	5,10	5,67

Příklad 76

Methylester kyseliny (E)-3-/3-oxo--3-/l -(3,4-methylendíoxyfenyl)-1,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové *

„« ·»^β ·

* • ·» «

• · • · ·«*> «

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je methylester kyseliny (£)-3-(2karboxyvinyl)benzoové (příprava: Baker, S.R., Jameson, W.B., Todd, A.: EP 134111 Al). Po rekrystalizací z methanolu vzniká požadovaná sloučeenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 61 %). T.t. 165467°C.

Elementární analýza pro C29H24N2O5:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,49	5,03	5,83
Nalezeno:	72,53	5,02	5,93

Příklad 77

Ethylester kyseliny (Ε)-1 -(4-/3-oxo-3-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl)piperidin-4-karboxylové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 31. Po rekrystalizací z methanolu vzniká požadovaná sloučeenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 45 %). T.t. 175°C.

Elementární analýza pro C35H35N3O5:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,77	6,11	7,27
Nalezeno:	72,99	6,16	7,03

Příklad 78 (E)-N-(l-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolm-2~yl/propeny£benzamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 70 a 2-pyrrolidin-l-

* »

« ··· • ♦ ♦ · · «* ···

ylethylamin. Po rekrystalizaci z iPr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 53 %). T.t. 128-130°C,

Elementární analýza pro C35H36N4O4:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,9	ή ?O	n nn
Nalezeno:	72,9	6,42	10,01

Příklad 79 (E)-l -/1-(3,4-Methylendioxy feny 1)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3-(2dimethylaminoethoxy)fenyl/propen-l-on

K roztoku sloučeniny z příkladu 58 (0,25 g, 0,57 mmol) v 50 ml DMF se přidá uhličitan draselný (0,24 g, 3 ekv.) a přebytek dimethylaminodiethylchloridu (asi 15 ekv.). Vzniklá směs se po dobu 4 hodin zahřívá na teplotu 6O0C do doby, než dojde k zániku výchozí látky (chromatografie na tenké vrstvě, eluční soustava: DCM:MeOH (90:10)). Vzniká nová sloučenina (Rfi=0,20). Po odpaření DNF se k pevnému podílu přidá 150 ml DCM, směs se promyje vodou (2 x 50 ml), vysuší nad síranem sodným a rekrystalizuje zee směsi ethanolivoda. Vzniká požadovaná sloučenina (0,06 g, 22 %) ve formě žlutých krystalků. T.t. 76-78°C. Elementární analýza pro Ε₃ιΗ₃₁Ν₃θ4.0,6Η₂Ο:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,55	6,24	8,07
Nalezeno:	71,34	6,45	7,80

Příklad 80 (Ε)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3 -(3,5-. diterc.butyl-4-hydroxyfeny l)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3,5-diterc.butyl-4-hydroxyskořicová.

0 · • 0* • 00*0 # *

0 ·

»

000

Po rekrystalizaci z cyklohexanu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 45 %). T.t. 137°C.

Přiklad 81

Methylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-/l-(4-methoxykarbonylfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 8 a methylester kyseliny (E)-3-(2karboxyvinyl)benzoové (příprava: Baker, S.R., Jamieson, W.B., Todd, A.: EP 134111 Al). Po rekrystalizaci z 2-propanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 70 %). T.t. 182°C.

Elementární analýza pro C30H26N2O5:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,86	5,3	5,66
Nalezeno:	72,49	5,31	5,68

Příklad 82

Kyselina (E-2-/3-oxo-3-/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 31, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 75. Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě šedobílých krystalků (výtěžek 78%). T.t. 174°C.

Elementární analýza pro C28H22N2O5:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,09	4,75	6,01
Nalezeno:	72,53	4,72	5,76

V * fl flflfl ··· • » « · «

«·· ·· • · · • ··«· · «· • · ·· ··

Příklad 83

Ethylester kyseliny (E)-(4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl)propenyl/fenoxy/octové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jakov přikladu 79, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 22 a ethylester kyseliny bromoctové. Po rekrystalizací ze směsi ethanol:2-propanol vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 28 %). T.t. 99-98°C.

Elementární analýza pro C3tH₂₈N₂O₅.2,4H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	65,57	5,82	4,93
Nalezeno:	65,34	5,40	5,09

Příklad 84

Kysel ina (E )-(4-/3 -oxo-3 -(1 -(3,4-methy lendioxy feny 1)-1,3,4,9-tetrahy dro-βkarbolin-2-yl)propenyl/fenyl/octová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 31, přičemž výchozí látkou je roztok z příkladu 73 v ethanolu. Po rekrystalizací ze směsi iPr₂0:2-propanol vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 51 %). T.t. 231°C.

Elementární analýza pro C29H₂₄N₂O5.0,25iPrOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,11	5,29	5,64
Nalezeno:	71,9	5,15	5,74

Příklad 85

Kyselina (E)-(4-/3-oxo-3-(l-(3,4-niethylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3karbolin-2-yl)propenyl/fenoxy)octová · * • ♦·*

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 31, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 83. Po rekrystalizací ze směsi iPr₂O;2-propanol vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 45 %). T.t. i58-160°C.

Elementární analýzaproC29H24N2O₆.0,9H2O:·

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	67,93	5,07	5,46
Nalezeno:	68,0	4,86	5,21

Příklad 86 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-(3nítro-4-chlorfenyl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-nitro-4-chlorskořicová. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých kiystalků (výtěžek 56 %). T.t. 240°C.

Elementární analýza pro C27H20N3O5CI:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	64,61	4,02	8,37
Nalezeno:	64,5	3,97	8,28

Příklad 87 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(5nitro-2-chlorfenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-5-nitro-2-chlorskořicová. Po rekrystalizací ze směsi ethanokvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 44 %). T.t. 146°C.

Elementární analýza pro	C₂₇H₂oN30₅Ct.O,lH20:
	C(%)	H(%)
Vypočteno:	64.38	4,04
Nalezeno:	64.12	3,81

N(%)

8.34

8.35

Příklad 88

Methylester kyseliny (E-3-chlor-4-/3-oxo-3-/l -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 32. Po rekrystalizaci ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 57 %). T.t. 166°C. Elementární analýza pro C29H₂3N₂O₅C1.0,15EtOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	67,43	4,62	5,37
Nalezeno:	67,09	4,56	5,51

Příklad 89

Kyselina (E)-(4-/3-oxo-3-( 1 -(3,4-methyíendioxyfenyl)-1,34,9-tetrahydro-3karbolin-2-yl)propenyl/benzyloxy)octová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 79, přičemž výchozí látkou je roztok ethylesteru kyseliny (E)-(4-/3-oxo-3-(1 (3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl)propenyl/benzyloxy)octové v ethanolu. Po rekrystalizaci ze směsi methanol:voda vzniká požadovaná sloučenina ve formě šedobílého pevného produktu (výtěžek 40 %). T.t. 162-163°C.

Elementární analýza pro C3oH26N₂06.0,1H₂0:

C(%) H(%) N(%)

Vypočteno: 68,17 5,13 5,49 « · · • ♦ · * • · ··· • · · • · · • · ;

> · · ♦ »·» ··♦

Nalezeno: 68,16 5,46 5,51

Ethylester kyseliny (E)-(4-/3-oxo-3-( 1 -(3,4-methylendioxygenyl)-l,34,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/benzyloxy)octové:

K roztoku z příkladu 39 (0,7 g, 1,5 mmol) v 50 ml DMF se přidá uhličitan draselný (0,25 g, 1,2 ekv.) a ethyíbromaeeiát (0,2 mí, 1,1 ekv.). Vzniklá směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 60°C, kdy dochází k zániku výchozí látky (chromatografie na tenké vrstvě, eluční soustava: DCM:MeOH (955)). Vzniká nová sloučenina (Rf=0,8). Po odpaření DMF reaguje pevný podíl se 150 ml DCM, promyje se vodou (2 x 50 ml), vysuší se nad síranem sodným a přečistí radiální chromatografií (DCM) za vzniku požadované sloučeniny (0,85 g, 11 %) ve formě bílého prášku.

'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)

7,8-6,65 (m, 14H) 6,9(s,2H) 4,7(s,2H)

4,6-4,3 (q, 2H) 4,2-4,0 (m, 4H) 3,6-3,5 (m, IH)

3,2-2,9 (m, 2H) 1,3-1,2 (t, 3H).

Příklad 90 (E)~ 1 -/1 -(3,4-Methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-b-karbolin-2-yl/-3 -(5 amino-2-chlorfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 64, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 87. Po rekrystalizaci ze směsi EtOH:DCM vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 17 %). T.t. 251-252°C.

Elementární analýza pro C₂7H₂2CIN3O3.0,4H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	67,68	4,8	8,77
Nalezeno:	67,71	4,73	8,65

· ·

·♦· • · • · «· • · • * · • ·*· 9 * • * *

·· •

9·

Příklad 91

Kyselina (E)-3-chlor-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydrop-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu

31, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 88. Po rekrystalizaci z 2propanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 40 %). T.t. 169°C.

Elementární analýza pro C28H21N2O5.H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	64,8	4,47	5,40
Nalezeno:	64,47	4,13	5,60

Příklad 92 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p~karbolin-2~yl/-3-(3,5dibrom-4-hy droxyfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3,5-dtbrom-4-hydroxyskořicová. Po rekrystalizaci ze směsi ethanofvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 13 %). T.t. 148-150°C.

Elementární analýza pro C27H2oN₂0₄Br2.1,6EtOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	54,14	4,45	4,18
Nalezeno:	54,1	4,15	3,77

Příklad 93 (E-1 -/1 -(3,4-Methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro^-karbolin-2-yl/-3-(4-(2dimethylaminopropoxy)fenyl)propen-1 -on « flfl fl · • « fl « flflfl v ···

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 79, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 22 a dimethylaminopropyíchlorid. Po rekrystalizaci ze směsi cyklohexan:DCM:pentan vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 16 %). T.t. 106°C,

Elementární analýza pro C32H₃₃N₃O4.0,3H₂O;

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,65	6,40	7,94
Nalezeno:	72,74	6,56	7,63

Příklad 94

Methylester kyseliny (E)-2-chlor-5-/3-oxo-3-/l-(3,4-methyIendioxyfenyl)l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 33. Po rekrystalizaci ze směsi MeOHiDCM vznká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 59 %). T.t. 228°C.

Elementární analýza pro	C29H23CIN2O5.	l,05H₂O:
	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	65,24	4,74	5,25
Nalezeno:	64,91	4,27	5,13

Příklad 95 , . · (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4.9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-(4-(2diisopropylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 79, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 22 a diisopropylaminodiethylchlorid. Po rekrystalizaci ze směsí methanokvoda vzniká • · · « * · · · · · ;

φ φ ·*** «·· ·· «*· ··* ··· ··· * * || fe fefe fefefe fefe ··

102 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3,5dimethyl-4-hydroxy feny l)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 35. Po rekrystalizaci ze směsi methanokvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 71 %). T.t. 151-152°C.

Elementární analýza pro C₂9H₂₆N₂O4.0,4H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,52	5,7	5,91
Nalezeno:	73,56	5,59	6,29

Příklad 99 (E)-1-/1-(3,4-Methy lendioxyfeny 1)-1,3,4,9-tetrahydro-P -karbolin-2-y 1/-3-(3-(2dimethylaminoethoxy)-4-nitrofenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 79, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 79 a dimethylaminodiethylchlorid. Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 18 %). T.t. 189°C.

Elementární analýza pro C3iH₃oN₄06.1,5H₂0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	64,02	5,72	9,63
Nalezeno:	64,18 .	5,41	9,21

Příklad 100 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro^-karbolÍn-2-yl/-3-(3-(2dimethylaminoethoxy)-4-aminofenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 64, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 99. Po rekrystalizaci z iPr₂O ' 00 0 00. .

0 0 · *

0 · 0 · 0 • 0 0000 0 0 0

0 0 4 0

0 00 ·· 0400 «400

0 000 000

0 0

000 ·· «0

103 vzniká požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého prášku (výtěžek 17 %). T.t. 143°C.

Elementární analýza pro C₃iH32N4O4.0,5H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,78	6,23	10,5
Nalezeno:	69,87	5,98	10,42

Příklad 101 (Ε)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1 ,3,4,9-tetrahysdro-b-karbolin-2-yl/-3-(3nitro-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 36. Po rekrystalizaci ze směsi EtOH:DCM vzniká požadovaná sloučenina ve formě světle žlutých krystalků (výtěžek 45%). T.t. 172°C.

Elementární analýza pro C28H₂₃N₃O7.0,8H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	63,7	4,7	7,96
Nalezeno.	63,71	4,31	7,98

Příklad 102 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karboIin-2-yl/-3-(3chlorfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu

20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-chlorskořicová. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 48 %). T.t. 212-213°C.

Elementární analýza pro C27H21CIN2O:

C(%)

70,97

Vypočteno:

N(%)

6,13

H(%)

4,63 ♦ · · » » · · * ·

Z · * · · · · ·¹

104

Nalezeno:

70,65

4,63

6,16 ♦ ·

Příklad 103 (Ε)-1 -/1 -(4-Methoxy feny 1)-1,3,4,9-íetrahy dro-β -karb ol in-2-y 1/-3 -(2-chlor-5 nitrofeny l)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 2 a kyselina (E)-2-chlor-5nitroskořicová. Po rekrystalizací z 2-propanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 18 %). T.t. 136-138°C.

Elementární analýza pro C₂₇H₂₂CIN₃O₄.0,2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	65,98	4,59	8,55
Nalezeno:	65,91	4,4	8,42

Příklad 104 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro^-karbolin-2-yl/-3-(2,6dichlorfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-2,6-dÍchlorskořicová. Po rekrystalizací z cyklohexanu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 41 %). T.t. 118-120°C.

Elementární analýza pro C₂₇H₂oCl₂N₂0₃.0,2H₂0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	65,52	4,15	5,66
Nalezeno:	65,74	4,62	5,29

Příklad 105 ·· ··

105 (Ε)-1-/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-y 1/-3 -(4methy 1 aminomethy lfenyl)propen-1 -on

Roztok (E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolinO1 _ryni i fC\ /1 rr 1 1 mmnl) ΧΤοΤ^ΐ-ί-,Γ^ΚΙ

A. J 4f γ^-r tllVl-Llj 11 VÍlJ AyfSl OpFVdl 1V11U (^U)^-TV gjj Ijl ULlllViyj i ^UjJi v (0,14 g, 2,3 mmol) a kyseliny octové (0,11 ml) ve 20 ml methanolu se po dobu 1 hodiny míchá při okolní teplotě. Do reakční směsi se převede 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci 2 x 30 ml DCM, promytí solankou, vysušení nad síranem sodným a vakuovém zahuštění vzniká pevný podíl, který se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu (eluční soustava DCM:MeOH (97:3)). Po rekrystalizací ze směsí DCM:cyklohexan vzniká požadovaná sloučenina (0,05 g, 10 %) ve formě bílého prášku. T.t. 201°C.

Elementární analýza pro C₂9H₂7Cl₂N3O3.0,5H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,4	5,95	8,85
Nalezeno:	73,66	5,82	8,57

Za stálého míchání se roztok sloučeniny z příkladu 23 (0,5 g, 1,0 mmol) v methanolu zahřívá s methylaminem (1,6 ml, 1,5 ekv., 33% v ethanolu) na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po vakuovém odpaření vzniká (E)-l -/1-(3,4-methylendioxy feny)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4methyliminomethylfenyl)propen-l-on (0,46 g, 90 %).

^-Nukleární magnetickorezonanční pektrum:

(CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,8-7,65 (m, 3H)

7,55-7,5 (m, 3H) 7,4-7,1 (m, 3H) 7,0-6,85 (m, 2H)

4,2-4,1 (brd, 1H)

6,8-6,6 (dd, 2H) 5,9 (s, 2H)

3,5 (s+m, 4H) 3,05-2,85 (m, 2H).

• 0 • 00 ·

106

Příklad 106 (E)-1-/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3methy!fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-methylskořicová. Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 67 %). T.t. 196°C.

Elementární analýza pro C28H24N2O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	77,04	5,54	6,62
Nalezeno:	76,76	5,56	6,33

Přiklad 107 (E)-N-Methyl-(4-/3-oxo-3-(l -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl)propenyl/benzensulfonamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-4-(N-methyIsulfonamid)skořicová(. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol: voda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 79 %). T.t. 162°C.

Elementární analýza pro C₂8H₂5N₃O5.0,4EtOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	64,78	5,17	7,87
Nalezeno:	64,46	4,82	7,76

Příklad 108 (E)-1 -/1 -(3,4-Methy lendíoxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karboI in-2-yl/-3-(3 hy droxy-4-acetylfeny l)propen-1-on • · * r · · ·

107

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-3-hydroxy-4-acetylskořicová. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 87 %). T.t. 217-218°C.

Elementární analýza pro C29H24N2O5:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,49	5,03	5,83
Nalezeno:	72,24	5,25	5,53

Příklad 109 (E)-1-/1-(2,3-Dihydrobenzťuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(2chlor-5-nitrofenyl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 10 a kyselina (E)-2-chlor-5nitroskořicová. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol: voda (95:5) vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 62 %). T.t. 154°C.

Elementární analýza pro C₂7H₂2ClN₃O4.0,5(H2O:MeOH):

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	66,08	4,55	8,36
Nalezeno:	66,3	4,52	7,94

PříklaadllO (Ε)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)- l_;3,4,9-tetrahysdro-p-karbolin-2-yl/-3-(2hydroxyfenyl)propen- 1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-2-hydroxyskořicová. Po rekrystalizaci ze směsi ethanokvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 47%). T.t. 154°C.

108

Elementární analýza pro C27H22N₂O4.0,6H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,18	5,2	6,24
Nalezeno:	72,19	4_:93	6.13

Příkladlll (E)-1-/1-(3,4-Methylendioxyfeenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/'-3-(3nitro-2-piperidin-l-yifenyl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 37. Po rekrystalizací z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 31 %). T.t. 162-163°C.

Elementární analýza pro C32H3₀N4O5.0,2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	65,52	5,84	9,55
Nalezeno:	65,9	5,49	9,59

Příklad 112 (E)4-/1-(2,3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 10. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 52 %). T.t. 190°C. Elementární analýza pro C28H24N2O2:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	79,98	5,75	6,66
Nalezeno:	79,94	5,86	6,62

* «

• ·

109

Příklad 113 (Ε)-1 -Zl-(4-Isopropylfenyl)-1,3,4j9-tetrahydro-3-karbolin-2-ylZ-3-(3nitrofenyljpropen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 11 a kyselina (E)-3-nitroskořicová. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 54 %). T.t. 195°C

Elementární analýza pro C29H27N3O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,82	5,85	9,03
Nalezeno:	74,43	5,84	9,17

Příklad 114 (E)-l-Zl-(2,3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolm-2-ylZ-3-(3nitrofenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 10 a kyselina (E)-3-nitroskořicová. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 35 %). T.t. 174-176°C.

Elementární analýza pro C28H23N₃O4.0,lH₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,97	5,0	8,99
Nalezeno:	71,78	4,89	8,83

Příklad 115 (E)-(R)-1 -Z 1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-0-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on ♦ .· '· · * »· ··*

110

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 19. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 60 %). T.t. 232233°C.

Elementární analýza pro C27H22N2O3.0,2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	76,11	5,3	6,57
Nalezeno:	76,2	' 5,27	6,77

/a/_D ^2! = -336 (c = 0,50, MeOH).

Příklad 116 (E)-(S)-l-/l-(3,4-Methylendoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako příklad 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 18. Po rekrystalizaci z iPrOH vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 32 %). T.t. 235236°C.

Elementární analýza pro C27H₂₂N2O3.0,lH₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	76,26	5,21	6,61
Nalezeno:	76,26	5,21	6,61

lálo' = 378 (c = 0.5, MeOH)

Příklad 117 (E)-1 -/l-(4-Meťhoxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yV-3-(3nitrofenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 2 a kyselina (E)-3-nitroskořicová, Po • · · • · · · to · ·· ·· ··· • to « ♦ ·· to to·

111 • · • •to to · rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 63 %). T.t. 227°C.

Elementární analýza pro C27H23N3O4.0, lEtOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,32	5,19	9,17
Nalezeno:	70,96	5,14	9,23

Příklad 118 (E)-l-/l-(4-Methylfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karboIin-2-yl/-3-(2-chlor-5nitrofenyl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 6 a kyselina (E)-2-chlor-5nitroskoricová. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 57 %). T.t. 211-213°C.

Elementární analýza pro C27H23CÍN3O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	68,72	4,7	8,9
Nalezeno:	68,42	4,73	8,91

Příklad 119 (E)-N-(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxy)-l, 3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 70 a tetrahydrofurfuryíamin. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 30 %). T.t. 172-173°C.

Elementární analýza pro C33H3_lN₃O5.0₁4H₂O:

C(%) H(%)

N(%)

F 0 · »00

112

0·

Vypočteno

Nalezeno:

Příklad 120

71,18

71,1

5,76

5,88

7,55

7,45 (Ε)-1 -/1 -(Indan-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-feny lpropen-1 -on Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 9 a tetrahydrofurfurylamin. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 51 %). T.t 223°C.

Elementární analýza pro CigFTóNiO.OAfTO:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	81,81	6,34	6,58
Nalezeno:	81,87	6,34	6,5

Příklad 121 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3~karbolin-2-yl/-3-(3acety lfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina 3-acetylskořicová (příprava: Cleland, G.H.: J.Org.Chem., 1969, 34, str. 744-747). Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 42 %). T.t. 191°C. Elementární analýza pro C29H24CIN2O4:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,98	5,21	6,03 . .
Nalezeno:	74,85	5,28	6,1

Příklad 122

0 • * * * • ···♦

113 '···*··· (E)-l-/l-(2,3-Dihydrobenzíuran-5-yl)- l,3_;4,9-tetraliydro-P-karbolin-2-yl)/-3-(4(2-dÍmethylaminoethoxy)fenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 10 a meziprodukt 25. Po rekrystalizaci z CH₃CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 37%), T.t. 146°C.

Elementární analýza pro C₃₂H₃₃N₃O3.1,5H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,89	6,79	7,86
Nalezeno:	72,04	7,09	7,93

Příklad 123

Methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l~(4-methoxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 2 a methylester kyseliny (E)-4-(2karboxyvonyl)benzoové. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 73 %). T.t. 189°C Elementární analýza pro Ca^e^O^OJEtOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,44	5,69	5,95
Nalezeno:	74,1	5,65	6,01

Příklad 124 (E)-1-/1-(3,4-Methy íendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahy dro-£-karbolin-2-yl/-3 -(4methyl-3,4-dihydro-2H-benzo/l ,47oxazin-6-yl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 38. Po rekrystalizaci z ethanolu

114 vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 69 %). T.t. 231-232°C.

Elementární analýza pro C₂9H₂6N₂O4.0,lEtOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,01	5,51	8,51
Nalezeno:	72,54	5,58	8,44

Příklad 125 (E)-1-/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(2hydroxy-5-nitrofenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20_} přičemž výchozí látkou je meziprodukt 39. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 30 %). T.t. 205°C.

Elementární analýza pro C27H₂iNsO₆.0,6EtOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	65,78	5,14	7,94
Nalezeno:	65,52	4,98	8,04

Příklad 126

Methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3 -/1 -(2,3-dí hydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 10 a methylester kyseliny (E)-4-(2karboxyvinyl)benzoové. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých jehliček (výtěžek 88 %). T.t. 186°C.

Elementární analýza pro

C(%) H(%) N(%)

115

Vypočteno: 74,73 5,52 5,81

Nalezeno: 75,45 5,38 6,07

Příklad 127

Kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l“(4-meíhóxyfenyÍ)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/propenyl/benzoová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 31, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 123. Po rekrystalizací ze směsí methanobvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě šedého prášku (výtěžek 43 %). T.t 147-149°C.

Elementární analýza pro C28H24N2O4:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,32	5,35	6,19
Nalezeno:	74,3	5,37	6,07

Příklad 128

Kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3karbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 31, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 126. Po rekrystalizací z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 53 %). T.t. 222-224°C.

Elementární analýza pro C29H24N2O4:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,98	5,21	6,03
Nalezeno:	75,21	5,3	6,21

Příklad 129 ··*

116 (Ε)-1-/1 -(Benzfuran-5-yl)-l, 3,4,9-tctr ahydro-P-karbol ín-2-y 1/-3-fenyl/propen-Ιση

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 12. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 35 %). T.t. 241242°C.

Elementární analýza pro C₂8H₂₂N₂O₂:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	80,36	5,3	6,69
Nalezeno.	80,44	5,3	6,89

Příklad 130

Fenylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-(l -(3,4-methy lendioxyfeny)-1,3,4,9tetrahydro-P-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/trifluormethansulfonové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 40. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 38 %). T.t. 169°C.

Elementární analýza pro C28H_2lF3N₂O₆S.0,2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	58,58	3,76	4,88
Nalezeno:	58,84	3,71	4,3

Příklad 131 (E)-l-Zl-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-/4-(2hy droxyethoxy)feny 1/propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je (E)-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl (příprava: Oku, T.,

117

Kayakiri, H., Satoh, S., Abe, Y., Sawada, Y., Onoue, T., Tanaka, H.: EP 622361). Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 57 %). T.t. 136°C.

Elementární analýza pro C29H26N2O5.1,2EtOH:

	C(%)	ττ/η/	N(%)
Vypočteno:	58,58	3,76	4,88
Nalezeno:	58,84	3,71	4,3

Příklad 132 (E)-l-/l-(Benzfiiran-5-yl-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4-(2dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 12 a meziprodukt 25. Po rekrystalizaci z CH3CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 23%). T.t. 159°C.

Elementární analýza pro C32H31N3O3.O,1H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	75,75	6,2	8,28
Nalezeno:	75,58	5,97	8,35

Příklad 133 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3dimethylaminofenyl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-2-dimethylaminoskořicová (příprava: Suschittzky, H., Hollywood, F.: Synthesis, 1982, str. 662-665). Po rekrystalizaci ze směsi methanokvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 51%). T.t. 172°C.

• ·

118

Elementární analýza pro C29H27N3O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,82	5,85	9,03
Nalezeno:	74,75	5,85	8,9

Příklad 134 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-L3,4,9-tetrahydro-3-karboIin-2-yl/-3-(2piperidin-1 -y 1 fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je kyselina (E)-2-piperidin-l-ylskořicová (příprava: Suschitzky, H., Hollywood, F.: Synthesis, 1982, str. 662-665). Po rekrystalizací ze směsi methanol.voda vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 37%). T.t. 129°C.

Elementární analýza pro C32H31N3O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	76,02	6,18	8,31
Nalezeno:	75,66	6,18	8,29

Příklad 135

Methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(benzfuran-5-yl-l ,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 12 a methylester kyseliny (E)-4-(2karboxyvinyl)benzoové. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 76 %). T.t. 221°C.

Elementární analýza pro C30H24N2O4:

Vypočteno:

75,62

H(%)

5,08

N(%)

5,88

119

Nalezeno: 75,75 5,31 5,86

Příklad 136

Kyselina (E)-4-/3-(1 -benzfuran-5-yl-1,3,4,9-tetrahy dro-P-karbolin-2-yl)-3-oxopropenyl/benzoová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 31, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 135. Po rekrystalizaci z CH₃CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 66 %). T.t. 283°C.

Elementární analýza pro C₂₉H₂₂N2O4.0,6H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,59	4,94	5,92
Nalezeno;	73,48	4,78	5,93

Přiklad 137

Fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l -(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9tetahydro-P-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl)trifluormethansulfonové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 41. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 51 %). T.t. 254°C.

Elementární analýza pro C₂8H₂ iF₃N₂O₆S:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	58,95	3,71	4,91
Nalezeno:	58,79	3,8	4,77

Příklad 138 • *

120 (Ε)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-te trahy dro- β-karbo 1 i n-2-y 1 /- 3 -(2-(2dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 79, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 110 a dimethylaminodiethylchlorid. Po rekrystaíizaci ze směsi CH₃CN:pentan vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 70 %). T.t. 131°C. Elementární analýza pro C₃iH₃iN₃O₄.1,3H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	68,95	6,35	7,88
Nalezeno:	69,77	6,28	7,84

Příklad 139 (Ε)-1-/1-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-y 1/-3fenylpropen-l-on .

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 14. Po rekrystalizací ze směsi DCM:cyklohexan vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 66%). T.t. 122°C.

Elementární analýza pro C₂7H2₃FN2O2.0,4CH₂Cl2:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,47	5,21	6,08
Nalezeno:	71,46	5,27	6,12

Příklad 140 (E)-(R)-l-/l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahýdro-p-karbolin-2-yl)/3-(4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v přikladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 25. Po ·

• · · · • ♦··· ·

0 0 • ·

0··* *0

121 rekrystalizaci z CH₃CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 85 %). T.t. 187-189°C.

Elementární analýza pro C₃₂H₃₃N₃O₃:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	75,71	6,55	8,20.
Nalezeno:	75,60	6,76	8,10

/oí/d²--310(c=0,40_; CHC1₃)

Příklad 141 (Ε)-1 -(2.3-Dihydrobenzo/1,4/dioxin-6-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yI/-3fenylpropen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu Ϊ, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 13. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 39 %). T.t. 216°C. Elementární analýza pro Ο₂8Η24Ν₂Ο₃.0,6Η₂Ο:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	75,18	5,68	6,26
Nalezeno:	75,17	5,41	6,4

Příklad 142 (E)-l-/l-(2,3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-l_I3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 10 a meziprodukt 42. Po rekrystalizaci ze směsi 2-propanol :iPr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 26 %). T.t. 152°C.

Elementární analýza pro C₃4H₃₅N₃O₃.0,5H₂O:

C(%) H(%) N(%)

Φ · φ φ * • · ·

122

Vypočteno: 75,25 6,69 7,74

Nalezeno: 75,31 6,6 7,69

Příklad 143 (E)-1V1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-teírahydro-p-karbolin-2-yl/-3-/4pyrrolidin-1 -y lfenyl/propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 43. Po rekrystalizaci ze směsi ethanokvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 73%). T.t. 154°C.

Elementární analýza pro C₃iH₂9N₃O₃.0,6H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,11	6,06	8,36
Nalezeno:	74,22	5,97	7,97

Příklad 144 (E)-(R)-1 -/1 -(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(3 -nitrofenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a kyselina (E)-3-nitroskořicová. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 51 %). T.t. 155°C.

Elementární analýza pro C₂8H₂₃N₃O₄:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,25	4,98	9,03
Nalezeno:	72,2	5,0	9,01
/a/_D‘- -347 (c=O,33, MeOH)

»··· «·

123

Příklad 145 (Ε)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbol in-2-yl/-3-/4imidazol-1 -ylfenyl/propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 44. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 69 %). T.t. 204°C.

Elementární analýza pro (^ο^Ν^.Ο,όί^Ο:

	C(%) .	. H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,68	5,04	11,3
Nalezeno:	72,67	4,85	11,34

Příklad 146

Methylester kyseliny(E)-4-/3-/l -(2,3-dihydrobenzo/l ,4/dioxin-ó-y 1)-1,3,4,9tetrahydro-p-karbolin~2-yl/-3-oxopropenyl/benzoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu: 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 13 a methylester kyseliny (E)-4-(2karboxyvinyl)benzoové. Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 35 %). T.t. 136°C.

Elementární analýza pro Cjot^^OsAlt^O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,6	5,32	5,64
Nalezeno:	72,31	5,26	5,74

Příklad 147 (Ε)-1 -/1 -(2,3-Dihydrobenzo/l ,4/dioxin-6-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/3-(3-nitrofenyl)propen-l-on • · • · · • ·· ·· » · ··· • ·

124

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 13 a kyselina (E)-3-nitroskořicová. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 93 %). T.t. 154°C.

Elementární analýza pro

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	68,31	4,95	8,54
Nalezeno:	68,41	4,87	8,61

Příklad 148 (E)-1 -/1 -(2,3-Dihydrobenzo/l ,4/dioxin-6-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)/-3-(4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 13 a meziprodukt 25. Po rekrystalizací z CH₃CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 65%). T.t. 145°C.

Příklad 149 (E)-l-/l·(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-β-karbolin-2-yl)/-3-(4-(2dimethy laminoethoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 14 a meziprodukt 25. Po rekrystalizací z iPr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 60%). T.t. 103°C.

Elementární analýza pro C₃iH32FN₃O3.0,4H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,49	6,35	8,07
Nalezeno:	71,4	6,51	8,04

• 0 • 0 ·

Β 0···

000 • 0

0·· » ·

0

125

Příklad 150

Kyselina (E)-4-Z3-Z 1-(2,3-dihydrobenzo/l,4Zdioxin-6-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-Pkarbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/benzoová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 31, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 146. Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 93 %). T.t. 253°C.

Elementární analýza pro C^cTh^Os.OJÍEO:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	70,63	5,19	5,68
Nalezeno:	70,78	5,09	5,72

Příklad 151 (E)-(R)-1 -Zl -(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-ylZ-3fenylpropen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20. Po rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílýh krystalků (výtěžek 100 %). T.t. 267°C. Elementární analýza pro C28H24N2O2:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	79,98	5,75	6,66
Nalezeno:	79,86	5,89	6,72
/a/_D ²²= -362 (C=0,35, CHClj).

Příklad 152 • » ·

126 fe · * · • · · • · ·

(E)-(S) -1 -/1 -(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetraliydro-P-karbolín-2-yl)/3-(4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 21 a meziprodukt 25. Po rekrystalizaci z CH?CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě béžových krystalků (výtěžek 79 %). T.t, 153°C.

Elementární analýza pro CjoEýMCT.OýHzO:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,39	6,63	8,13
Nalezeno:	74,36	6,69	8,44

lálo -314 (¢=0,40, CHClj).

Příklad 153 (E)-l-/l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-0-karbolin-2-yl/-3-(4aminofenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 10 a kyselina (E)-4-aminoskořicová. Po rekrystalizaci z iPrOH vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 43 %). T.t. 183°C.

Elementární analýza pro C3₀H3iN₃O2,l,6H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	76,59	5,83	9,57
Nalezeno:	76,62	5,82	9,59

Příklad 154 (E)-(S)-l-/l-(2,3-Dihydrobeenzofuran-5-yÍ)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolín-2-yl/3-fenylpropen-l-on ·

• « • · *

127 ····

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 21. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 98 %). T.t. 266°C. Elementární analýza pro C28H24N₂O2.0,2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	79,30	5,80	6,61
Nalezeno:	79,24	5,92	6,48

/a/_D ²⁰-356 (c=0,35, CHC1₃).

Příklad 155 (E)-(S)-l-/l-(2,3-Dihydrobeenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetahydrO’p-karbolin-2>yl/-3(3-nitrofenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 21a kyselina (E)-3-nitroskořicová. Po rekry stalizaci z 2-propanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých kry stalků (výtěžek 77 %). T.t. 143°C.

Elementární analýza pro C28H₂3N3O4.0,3H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,42	5,05	8,92
Nalezeno:	71,51	4,98	9,23
'=294 (c=0,30, CHCb).

Příklad 156 (E)-(R)-1 -/1 ~(2,3-DÍhydrobenzofuran~5~yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/3-(4-(l-(S)-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyI)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 45. Po ·♦· ft ft ··»· ··»

128 ft · · • · ft ftftft ftft ftft rekrystalizaci z 2-propanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 73 %). T.t. 167°C.

Elementární analýza pro C34H35N3O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	76,52	6,61	7,87
Nalezeno:	76,13	6,71	7,96

/cx/_D ²⁰= -344 (c=0,30, CHCI,).

Příklad 157 (E)-(R)-l-/l-(2_;3-Dihydrobeenzofuran-5-yi)-l,3A9‘tetrahydroA~karbolin-2yl/-3-(3-hydroxyfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a kyselina (E)-3hydroxyskořicová. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve

formě bílých krystalků (výtěžek 93 %).	T.t. 251°C.
Elementární analýza pro C28H24N2O3.O	,8H₂O:
C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno: 74,58	5,72	6,21
Nalezeno: 74,58	5,65	6,17
lal_D ²'= -342 (c=0,53, CHCI,).

Příklad 158 (E)-(R)-1 -/1 -(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/3 -(4-(2-dimethylamino-1 -methylethoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meeziprodukt 46. Po rekrystalizaci z CH₃CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 100%). T.t. 193°C.

fl · • « fl · fl ·

129

Elementární analýza pro C₃3H35N₃O3.0,45H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,82	6,83	7,93
Nalezeno:	74,85	6,76	8,21

Příklad 159 (E)-l-(l-Fenyl-l,3,4,9-teetrahydro-p-karbolÍn-2-yI)-3-(4-(4-methylpíperazin-lyl)fenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 1 a meziprodukt 47. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalků (výtěžek 26 .%). T.t. 223-226°C.

Elementární analýza pro C32H32N4O₃.0,4H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno;	72,82	6,26	10,61
Nalezeno:	72,77	6,31	10,52

Příklad 160 (E)-(R)-1 -/I -(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4(l-(S)-methylpyrrolidin~2-ylmethoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 19 a meziprodukt 45. Po rekrystalizací z iPr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 83 %). T.t. 164°C.

Elementární analýza pro €33Η₃₃Ν3θ4.0,9Η₂Ο:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,82	6,36	7,61
Nalezeno:	72,05	6,57	7,24

* to · • « • »· ··

130 to to • · • * « * · • · ·· to « to * tototo ··· toto ·· ··«· lala'= -285 (¢=0,40, CHCI,).

Příklad 161 (E)-(R)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4(2-dímethylamino-l-methy lethcxy)fenyí)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 19 a meziprodukt 46. Po rekrystalizaci z iPr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 56 %). T.t. 107°C..

Elementární analýza pro C3₂H₃3N₃O4 0,7H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,67	6,47	7,84
Nalezeno;	71,6	6,53	7,97

Příklad 162 (E)-(R)-1-/1-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-teetrahydro-P-karbolm-2-yl)/-3(4-(2-dimethylaminopropoxy)fenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 19 a meziprodukt 48. Po rekrystalizaci z iPr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 78%). T.t. I93°C.

Elementární analýza pro C3₂H33N₃O₄.1,6H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,57	6,6 .	7,61
Nalezeno:	69,46	6,59	7,33
to/_D ^2,= -266 (¢=0,40,	CHC1₃).

Příklad 163

131

Methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-/1 -(3,4-fluorfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoové

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 15 a methylester kyseliny (E)-4-(2karboxyvinyl)benzoové. Po rekrystalizací ze směsi ethanol:voda vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 100 %). T.t. 200°C. Elementární analýza pro C28H22F2N2O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,18	4,69	5,93
Nalezeno:	71,21	4,77	6,03

Příklad 164 (E)-(R)-/l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3(4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a kyselina (E)-3-(4-(2diethylaminoethoxy)fenyl)akrylová (příprava; Sharpe, C.J., Shabolt, R.S., Brown, G.R., Ashford, A., Ross, J.W., J.Med.Chem., 1971, 14, str. 836-842). Po rekrystalizací z CH3CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 80%). T.t. 193°C.

Elementární analýza pro C34H₃7N3O₃.0,6H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,73	7,05	7,69
Nalezeno:	74,53	6,91	7,68

/cz/_d ^m=-311(c=0,30, CHCI3).

Přiklad 165 ·* * • * *

132 (E)-(R)-1-/1 -(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,3.4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/3-(4-(2-dimelhylammopropoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 48. Po rekrystalizací z CH3CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 79 %). T.t. 193°C.

Elementární analýza pro C33H35N3O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	75,98	6,76	8,06
Nalezeno:	76,24	6,76	8,21

/a/_D ²“= -293 (c=0,40, CHCfe).

Příklad 166

Kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-difluorfenyl)~l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/propenyl/benzoová

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 31, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 131. Po rekrystalizací ze směsí methanol.voda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 100 %). T.t. 172°C.

Elementární analýza pro C27H20F2N2O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	68,06	4,65	5,88
Nalezeno:	68,15	4,55	5,99

Příklad 167 (E)-(R)-1-/1-(2,3-Dihy drobenzofurmi-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-aminofenyl)properi-l -on ·« · ·♦*

133 » · * ··· : ·: :

• · J ·· ·· *

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a kyselina (E)-4-aminoskořicová. Po rekrystalizaci z 2-propanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 80 %). T.t. 176°C.

Elementární analýza pro C28H25N3O2.0,23H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	76,49	5,84	9,56
Nalezeno:	76,21	5,61	9,96
= -375,3 (c=0,35, CHClj).

Příklad 168 (E)-(R)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(4aminofenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 19 a kyselina (E)-4-aminoskořicová. Po rekrystalizaci ze směsi 2-propanol:voda vzniká požadovaná sloučenina ve. formě bílých krystalků (výtěžek 63 %). T.t. 264°C.

Elementární analýza pro C27H23N₃O₃.0,6H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,34	5,44	9,37
Nalezeno:	72,06	5,48	. 9,55
= -266 (c=0,3MeOH).

Příklad 169 (E)-(R)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)feny l)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 19 a meziprodukt 42. Po «««

134 rekrystalizaci z i.Pr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě hnědých krystalků (výtěžek 4%). T.t 116°C.

Elementární analýza pro C₃₃H33N₃O4.1₅7H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,99	6,48	7,42
Nalezeno:	70,02	6,47	7,59

Příklad 170 (E)-(R)-1 -/1 -(3,4-Methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl)/-3-(4(2-diethy 1 aminoethoxy)fenylpropen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 19 a kyselina (E)-3-(4-(2diethylaminoethoxy)fenyl)akryíová (příprava: Sharpe, C.J., Shabolt, R.S., Brown, G.R., Ashford, A., Ross, J.W.: J.Med.Chem., 1971, 14(9), str. 836-842). Po rekrystalizaci z iPr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 67 %). T.t. 94°C.

Elementární analýza pro C3₃H35N3O4.0,5H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,5	6,64	7,69
Nalezeno:	72,48	6,64	7,58

rá/₀ ²¹=-287 (c=0,3, CHCI,).

Přiklad 171 (Ε)-1 -/1 -(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)/-3-(3nitrofenyl)propen-l-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 14 a kyselina (E)-3-nítroskořicová.

135

Po rekrystalizaci ze směsi DCM:2-propanol vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 90 %). T.t. 141°C.

Elementární analýza pro C27H22FN₃O₄.0,9CH2Cl₂:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	61,16	4,38	7,67
Nalezeno:	61,1	4,39	7,56

Příklad 172 (E)-(R)-1 -/1 -(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-0-karbolm-2-yl/-3(4-tifluormethylfenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a kyselina (E)-4trifluormethylskořicová. Po rekrystalizaci z 2-propanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 91 %). T.t. 141°C.

Elementární analýza pro C29H23F3N2O2:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,3	4,75	5,73
Nalezeno:	71,37	4,79	5,86

lal_B ² - -326 (c=0,3, CHClj).

Přiklad 173 (E)-(R)-l-/l-(2,3-Diydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(3-trifluormethylfenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a kyselina (E)-3trifluormethylskořicová. Po rekrystalizaci ze směsí 2-propanol:voda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 80 %). T.t, 223°C. Elementární analýza pro C29H23F3N2O2:

136 - W*

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,3	4,75	5,73
Nalezeno:	71,44	4,73	5,85
ta/_D“= -326 (c=0,3, CHCI,).

Príklad 174 (E)-(R)-1 -/1-(2,3-Dihydrobenzoturan-5-yI)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 49. Po rekrystalizací ze směsi 2-propanol:voda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 66 %). T.t. 148°C.

Elementární analýza pro C34H35N3O4:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,3	4,75	5,73
Nalezeno:	71,44	4,73	5,85

/a/_D”=-288 (t=0,3, CHCI]).

Přiklad 175 (E)-(R)-1-/1-(2,3-Dihydrobeenzfuran-5-y 1)-1,3,4,9-tetr ahydro-p-karbolm-2-yl/3-(4-(2-ethylmethylamino)ethoxy)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 50. Po rekiystalizaci z iPr₂O vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 66 %). T.t. 107°C.

Elementární analýza pro C33H₃5N3O3.0,8H₂O:

C(%) H(%)

73,94

N(%)

7,84

Vypočteno:

6,88

138

Elementární analýza pro C₃₃H₃₅N₃O4.0,5H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,5	6,64	7,69
Nalezeno:	72,21	6,75	7,48

/«/ο^2θ= -283 (¢=0,6, CHC1₃). .

(E)-(R)-l-/l-(2,3-Dihydrobenzíuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl/-3-(4-(2-(terc.butyldímethylsilanyloxy)-3-dimethylamino-2hydroxypropoxy)fenyl)propen-l-on se připraví ve formě žlutého olej ovitého produktu obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 52 (výtěžek 89 %).

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

8,1 (s, IH)	7,5-7,3 (m, 2H)	6,9-7,2 (m, 7H)
6,8-6,5 (m, 3H)	4,5 (t, 2H)	4,2 (m, IH)
4,0(m,3H)	3,8 (m, IH)	3,3 (m, IH)
3,0 (t, 2H)	2,7-2,9 (m, 3H)	2,3-2,5 (m, 2H)
2,l(s,6H)	0,8 (s, 9H)	0,05 (d, 6H).

Příklad 178 (E)-(R)-l-(l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4_;9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)3-(4-formylfenyl)propen-l -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu

20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a kyselina (E)-4-formylskoricová. Po rekrystalizací z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 53 %). T.t. 175°C.

Elementární analýza pro C₂9H24N2O₃.0,8H₂O:

C(%) H(%)

75,24 5,57

Vypočteno:

N(%)

6,05

139

5,78

6,11

A A ·

A · * fl « · ··

A· A

A A · A

A A » ·

AAA AAA

Nalezeno: 75,54 /a/_D ²⁰= -340 (0=0,33, CHCb).

Příklad 179 (E)-(R)-1 -/1 -(2,3-Dihydrobenzofuran-5 -yl)-1,3,4,9-tstrahydro-£-karbolin-2-yl/-3(4-propylaininomethyl)fenyl)propen-1 -on

K roztoku z příkladu 178 (0,5 g, 1,1 mmol) v 50 ml methanolu se přidá propylamin (14 ml, 1,5 ekv,). Vzniklá směs se při okolní teplotě míchá po dobu 4 hodin. Při okolní teplotě se přidá borhydrid s příměsí polymeru (1,2 g, 1,2 ekv., 2,5 mmol/g) a vzniklá směs se po dobu 6 hodin míchá při teplotě 50°C. Po vakuovém odpaření se pevný poíl pomyje 2 x 50 ml DCM. Po přefiltrování se filtrát promyje 2 x 50 ml vody. Po vysušení nad síranem sodným, vakuovém odpařeení a rekrystalizaci z methanolu vzniká požadovaná sloučenina (0,4 g, 81 %) ve formě světle žlutého prášku. T.t. 170°C.

Elementární analýza pro C3₂H3₃N3O₂.0,4H₂O·.

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	77,05	6,83	8,42
Nalezeno:	77,04	6,78	8,29

/a/_D ¹⁹=-330 (c=0,4, MeOH).

Příklad 180 (E)-(R)-l-/l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yI)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3Z4-(2-dimethylaminoethylamino)fenylpropen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 53. Po rekrystalizaci z ethanolu vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutých krysstalků (výtěžek 12 %). T.t. 160°C.

Elementární analýza pro C3₂H34N4O₂.0_}2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	75,33	6,8	10,98
Nalezeno:	75,06	6,83	10,98

/a/_D ²⁰=-214 (¢=0,1, MeOH).

Přiklad 181 (E)-(R)-1-/1 -(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydΓO-β-karbolin-2-yl/-3(4-(2-aminoethoxy)fenyl)propen- 1 -on

K roztoku (E)-(R)-2-/2-(4-(3 -/1-(2,3-dihy drobenzofuran-5-yl)-1,3,4,9tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3-oxo-propenyl)fenoxy)ethyl/isoindol-l,3-dionu (0,85 g, 1,4 mmol) v 50 ml směsi methanol.tetrahydrofuran se přidá hydrazin (0,38 ml, 3 ekv., 35 % ve vodě). Vzniklá směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 45°C.Po vakuovm odpařeni a použití mžikové chromatografie (eluční soustava DCM:MeOH (80:20)) vzniká požadovaná sloučenina (0,17 g, 26 %) ve formě žlutého prášku. T.t. 186°C.

Elementární analýza pro QcJ^ACkO^CHiCk
G(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno: 72,06	5,91	8,32
Nalezeno: 72,12	6,08	8,67
fa/_D ²’= -285 (¢=0,29, MeOH).

(E)-(R)-2-/2-(4-(3-/l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3karbolin-2-yl/-3-oxo-propenyl)fenoxy)ethyl/isoíndol-l,3-dion se získá rekrystalizaci z ethanolu ve formě gumovizého produktu (výtěžek 90 %), á to obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 54.

^lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCb, 250 MHz, hodnoty delta)

8,0-6,7 (m, 19H) 4,5 (ζ2Η)

4,2 - 4,0 (m, 5H) • · · * 0· ·· 0

3,4 (m, IH)

141

3,0(t,2H) 2,9(m, 2H).

# * · 0 0 «»·«· · · · « 0 » · • ··

Příklad 182 (E)-(R)-1 -/1 -(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1,3,4,9-íetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-hy droxy fenyl)propen-1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt20 a kyselina (E)-4-hydroxyskořicová. Po rekrystalizaci ze směsi DMF:MeOH vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 90 %). T.t. 189°C.

Elementární analýza pro C₂gH₂₄N₂O3.0,5DMF:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	75,51	5,77	7,12
Nalezeno:	75,31	5,84	6,81

/a/_D ²°= -310 (c=0,32, MeOH).

Příklad 183 (E)-(R)-1 -/1 -(2,3-Dihy drobenzofuran-5 -yl)-1,3,4,9-tetrahy dro-p-karbolin-2-yl/-3 (4-(4-methylpiperazín-1 -yl)fenylpropen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 47. Po rekrystalizaci ze směsi DMF:EtOH vzniká požadovaná sloučenina ve formě světle žlutých krystalků (výtěžek 48 %). T.t. 193°C.

Elementární analýza pro C33H3₄N₄O₂.l,0DMF:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,07	6,98	11,83
Nalezeno:	72,67	7,05	11,55

/a/D²--330(c=0,3, CHCI,).

·

142 • ί .,. · φ · * · · fe fefefefe fefe · fe · · · • · - . · '· · fe • fefefefe « fe fefe· fefefe • vfe fefefe fefe fefe

Příklad 184 (E)-(R)-l-/l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-b-karbolin-2-yl/-3(4-methy laminomethyl)feny l)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 179, přičemž výchozí látkou je methylamin. Po rekrystalizaci ze směsi methanokvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 52%).T.tl29°C.

Elementární analýza pro C30H29N3O2.1,1H2O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,54	6,51	8,69
Nalezeno:	74,68	6,57	8,59

/ala'= -288 (c=0,4, CHCI,).

Příklad 185 (E)-(R)-l-/l-(2,3-Dihydrobenzoťuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-isopf opylaminomethyl)fenyl)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 179, přičemž výchozí látkou je isopropylamin. Po rekrystalizaci ze směsi methanokvoda vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 47%). T.t 158°C.

Elementární analýza pro C32H₃3N3O2.0,3H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	77,33	6,81	8,45
Nalezeno:	77,42	6,74	8,26

lálo --319(c=0,3, MeOH).

Příklad 186

♦ . ·» • · · ·»· » ·· ·· · · • · « ♦ • · ··· • * · ·· · • ·

143 (E)-(R)-1 -/1 -(2,3 -Dihy drobenzofuran-5 -y 1)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3 (4-dimethylaminomethyl)feenyí)propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 179, přičemž se použije dimethylamin. Po rekrystalizaci ze směsi iPrOHTTO vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 34 %). T.t. 153154°C.

Elementární analýza pro C_3tH₃ iN₃O2.0,2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	77,38	6,58	8,73
Nalezeno:	77,4	6,49	8,61

ta/r?‘=-336 (c=0,3. MeOH),

Příklad 187 .

(E)-(R)-1-/1-(2,3-Dihy drobenzofuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 79, přičemž výchozí látkou je sloučenina z příkladu 182 a dimethylaminoprópylchlorid. Po rekrystalizaci z CH₃CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (výtěžek 53 %). T.t. 186°C.

Elementární analýza pro C33H₃5N3O₂.0,6H₂O:

	Č(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,44	6,85	7,89
Nalezeno:	74,36	6,63	7,98

/a/_D ² - -326 (c=0,3, MeOH).

Příklad 188 (E)-(R)-l-/l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-(2-piperidin-1 -ylethoxy)fenyl)propen-1 -on • 4 4 '40 ·

0·4 004

0

00

0 0 • ’ 0' 0 0 * 0 ·00· · 0 '·, ·0 ;

0· 0 ' 0 ' '

0 0 0

0 4 • 0 000

144

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 55. Po rekrystalizaci z CH₃CN vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 50%). T.t 210°C.

Elementární analýza pro C35H37N3O3:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	76,75	6,81	7,67
Nalezeno:	76,68	7,11	7,93
/a/_D ¹⁸’’= -290 (c=0,4, CHCI,).

Příklad 189 (E)-l-/l-(3,4-Methylendioxyfenyl)-í,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3-(4-(2p iperidin-1 -ylethoxy)fenyl/propen-1 -on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v přikladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 55. Po rekrystalizaci ze směsi methanol.voda vzniká požadovaná sloučenina ve formě béžového pevného produktu (výtěžek 32 %). T.t. 102°C.

Elementární analýza pro C₃₄H₃₅N₃O₄.0,6MeOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	73,05	6,63	7,39
Nalezeno:	73,24	6,87	7,02

Příklad 190

T erc. buty lester kyseliny (E)-(R)-/2-(4-(3 -/1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-y 1)l,3,4,9-tetrahydro-p-karboiin-2-yl/-3oxopropenyl)fenoxy)ethyl/methylkarbamové

4.v. _v; ‘4 4 4 ' ' '4 ' 4 · • · «4· ··*

4 ♦ • 4 4 4 4 44

145 • 4 4 « 4 · • 444444* · • 4 4 · ·

4« 4 ··

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 20, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 20 a meziprodukt 56. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (výtěžek 95 %). T.t. 110°C. Elementární analýza pro C-^lTiQNiOs.OJřEO:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	72,17	6,66	7,01
Nalezeno:	71,9	6,86	7,17

Příklad 191 (E)-(R)-l-/l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3/4-(2-methylaminoethoxy)fenyl/propen-l-on

Roztok z příkladu 190 (0,33 g, 0,55 mmol) v DCM (30 ml) reaguje po dobu 16 hodin při teplotě 30°C s bromidem zinenatým (0,63 g, 5 ekv.). Vzniká gumovitý pevný produkt. Po extrakci ve směsi DCM:MeOH, promytí vodou, vysušení nad Na₂SÓ₄ a rekrystalizaci z iPrOH vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků (výtěžek 98 %). T.t. 145°C.

Elementární analýza pro C₃iH₃iN₃O₃.0,2H₂O:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,89	6,37	8,45
Nalezeno:	74,90	6,70	8,49

/a/_D ²⁰= -337 (c=0,4, MeOH).

Příklad 192 (E)-l-/l-(3,4-Methyledioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3-(4-(2piperidin-1 -ylethoxy)fenyl/prope- 1-on

Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 1, přičemž výchozí látkou je meziprodukt 13. Po rekrystalizaci ze směsi

/.. .0 ·« *

0 0 0

000 000

0

0* 00 /- 0

0 *

♦ 0 .· • . 0 «00 i 0 »000 · ·

146 methanol:voda vzniká požadovaná sloučenina ve formě béžového pevného produktu (výtěžek 32 %). T.t. 102°C.

Elementární analýza pro Cs^s^Ch.íýóMeOH:

	C(%)	Hf%) X z	Nf%1
Vypočteno:	73,05	6,63	7,39
Nalezeno:	73,24	6,87	7,02.

Inhibiční účinek na specifickou fosfodiesterasu cyklického guanosin-3’,5'monofosfátu

Účinnost sloučenin podle vynálezu na inhibici spec.PDE cGMP se měří za použití jednostupňového stanovení podle Wellse a kol. (Wells, J.N., Baird, C.E., Wu, Y.J., Hardman, J.G., “Biochim. Biophys. Acta 384“, s.430, 1975). Reakční prostředí tvoří 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM octanu hořečnatého, 250 pg/ml 5'-Nukieotidasy, 1 mM EGTA a 0,15 μΜ 8-/H³/-cGMP. Použitým enzymem je lidský rekombinantní PDE 5 (ICOS, Seattle, USA).

Sloučeniny podle vynálezu se rozpustí v DMSO, který představuje 2 % hmotnosti testovaného vzorku. InkubaČní doba je 30 minut, přičemž v průběhu této doby nepřekračuje celková konverze substrátu hodnotu 30 %.

Hodnoty IC₅₀ jsou pro zkoumané sloučeniny odečteny z křivek koncentrace/odezva, přičemž koncentrace jsou v rozmezí od 10 nM do 10 μΜ. Rovněž testy jiných enzymů fosfodiesterasy za použití standardních postupů poukázaly na skutečnost, že jsou sloučeniny podle vynálezu vysoce selektivní pro inhibici specifické fosfodiesterasy cyklického guanosin-3',5'-monofosfátu.

147 • 4 Λ · Ί · ·'··:,· · 4 tfl 4 • ' · · 4 · · * -*'»- ‘ « « 4 flfl·· · 4 « *4« flflfl • fl···· 44 «« « 44 «4· flfl flfl

Měření hladiny cGMP

Buňky hladkého svalu krysí aorty (příprava: Chamley skol, Cell Tissue Res., 177, str. 503-522 (1977)) se použijí mezi 10. a 25. pasáží při konfluenci na 24-jamkových kultivačních plotnách. Kultivační půdy se odsají a nahradí 0,5 ml PBS obsahujícím testované sloučeniny v příslušné koncentraci. Po 30 minutách při teplotě 37°C je po dobu 10 minut partikulovaná guanylátcyklasa stimulována přídavkem 100 nM ANF. V závěru inkubace se kultivační medium odstraní a přídavkem 0,25 ml 65% ethanolu se provedou dvě extrakce. Ethanolové extrakty se sloučí a odpaří k suchu za použití hlubokovakuového systému odpařování. Hladina cGMP se měří po acetylaci scintilačně-proximitním imunotestem (AMERSHAM). Hodnoty EC₅₀jsou vyjádřeny jako dávka poskytující poloviční stimulaci při nasycených koncentracích.

Biologická data

Sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnoty IC₅o menší než 500 nM a hodnoty EC₅₀ menší než 5 μΜ. V následující tabulce 1 jsou shrnuty hodnoty testovaných sloučenin při testu in vitro.

z* • 0 0

0 ·

148

0 ·

0 0 · • 00000 * * • 0

Tabulka 1

Výsledky testu in vitro

Příklad č.	. IC₅₀/nM	ECjo / μΜ
14	5	0,45
25	. 72	0,3
28	55	0,3
31	4	1
55	40	0,4
61	20	1,8
140	2	0,1
142	18	1,5
156	15	<1
164	11	1,5
165	9	<1
177	¹²	<1
184	44	3
180	25	3,5
181	9	2
183	24	2
182	2	<1
188	24	<1
191	8	<1

149

Hypotenzní účinky sloučenin podle vynálezu uvedené v tabulce 2 byly zkoumány na spontánně hypertenzních krysách při vědomí. Sloučeniny jim byly podávány perorálně v dávkách 5 mg/kg ve směsi 5 % DMF a 95 % olivového oleje. Krevní tlak by měřen pomocí katetru zavedeného do karitidv a zaznamenán 5 hodin po podání. Výsledky jsou vyjádřeny jako plocha pod křivkou (Area Under the Curve (AUC) od 0 do 5 hodin, kPa/hod.) závislosti poklesu krevního tlaku na čase.

Tabulka 2

Výsledky testu \n vivo

Příklad č.	AUC PO (kPa/hod)
14	14,46
25	8,13
26	11,52
28	12,88
31	9,71
55	10,96
61	10,73
112	8,2
122	8,58
140	11,86
142	8,36
156	6,44
175	5,87
177	11,3
181	8,70
188	9,71
191	9,49

• 000000» 0 « 0 0 0 0 ·· 0 · ·

00·

150-4^

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (1), ve kterém

R° představuje atom vodíku nebo halogenu;

R¹ je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu NO₂, , trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, atom halogenu, kyanovou skupinu, μ

5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující nejméně j eden heteroatom zvolený z množiny obsahující atom kyslíku, dusíku a síry (případně substituovanou skupinou -C(=O)OR^a nebo Cj. ₄alkylovou skupinou,

Ci_₆alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou

-OR^a,

152

9 · ♦ ......

to · to * • · ·♦·· · • · ·

R³ skupinu -N(SO₂C_b4alkyl)₂, skupinu -NR^a(SO2C].4alkyl), skupinu -SO2NR^aR^b a -OS02trifluonnethylovou skupinu; je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, skupinu-OR^a,

C ^alkylovou skupinu, skupinu NO₂ a skupinu -NR^aR^b;

nebo R¹ a R² společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylenový nebo alkenylenový řetězec případně obsahující nejméně jeden heteroatom;

je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, skupinu -NO₂trifluormethoxyskupinu,

C í^alkylovou skupinu a skupinu -C(=O)OR^a;

je atom vodíku;

neboR aR společně tvoří 3-nebo 4-členný alkylenový nebo alkenylenový řetězec, případně obsahující nejméně jeden heteroatom;

R^a a R^b mohou být shodné nebo se mohou lišit a jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a C ^alkylovou skupinu;

• ·

153

R^c představuje fenylovou skupinu nebo C^cykloalkylovou skupinu, které mohou být případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu, jednou nebo více skupinami -C(=O)OR^a nebo jednou nebo více skupinami -OR^a;

n je celé číslo nabývající hodnot 1,2 nebo 3;

m je celé číslo nabývající hodnot 1 nebo 2;

a její farmaceuticky přijatené soli nebo solváty.
2, Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém

R^l je zvolen z množiny obsahující hydroxyskupinu, skupinu -OC2-4 alkylen-NR^aR^b a skupinu -O-Ci^alkylen-Het, přičemž Het představuje 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující nejméně jeden heteroatom zvolený z množiny obsahující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

R² představuje přičemž C představuje 5nebo 6-členný nasycený, Částečně nebo úplně nenasycený kruh obsahující uhlíkové atomy a případně jeden nebo dva heteroatomy zvolené z množiny obsahující atom kyslíku, atom síty a atom • * · ·

A A A A 4

4 ·

AA· ··

154 dusíku, pripaně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

R^a a R^b ,které mohou být stejné nebo se mohou lišit, jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;

a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
3. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které R° představuje atom vodíku.
4. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které je R¹ zvolen z množiny obsahující:

skupinu -OR^a, skupinu -O-C2.₄alkylen-NR^aR^b, skupinu -O-C_walkylen-Het a skupinu -O-C₂^alkylen-OR^a.
5. Sloučenina podle patentového nároku 5, ve které R¹ představuje skupinu -O-C₂-₄ethylen-NR^aR^b.
6. Sloučenina podle patentového nároku 5, ve které alespoň jeden ze substituentů R^a a R^b představuje methylovou skupinu.

• 0

155
7. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které R² představuje atom vodíku.
8. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které R¹ a R² společně tvoří methylendioxyskupínu, ethylenoxyskupinu, ethylendioxyskupinu, ethenylenoxyskupinu, propylenovou skupinu, butylenovou skupinu nebo skupinu -NR^aethylen-O-.
9. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které R¹ a R² společně tvoří methylendioxyskupínu, propylenovou skupinu nebo skupinu -N(CH₃)ethylen-O-.
10. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které R³ a R⁴ společně tvoří methylendioxyskupínu, ethylenoxyskupinu, ethylendioxyskupinu, ethenylenoxyskupinu, propylenovou skupinu, butylenovou skupinu nebo skupinu -NR^aethylen-O-.
11. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které R³ a R⁴ společně tvoří methyldioxyskupinu nebo ethylenoxyskupinu.
12. Sloučenina podle patentového nároku 2, ve které R⁵ představuje skupinu -OC2.4alkylen-NR⁸R^b nebo skupinu -O-C _Malkylen-Het.

'' -ft * ft · · *· • ftft

156 ft ft
13. Sloučenina podle patentového nároku 12, ve které je Het zvolen z množiny obsahující piperidylovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu a morfoíinylovou skupinu.
14. Sloučenina podle patentového nároku 2, ve které R⁶ představuje nebo
15. Sloučenina zvolená z množiny obsahující:

(E)-1 -(1 -fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3-fenylpropen- 1-on; (E)-1 -(1 -fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl)3-(4-nitrofenyl)propen1-on;

(E)-1 -(1 -fenyl-1,3,4,9-tetrahy dro- β -karbo l in-2-y l)-3 -(4trifluormethylfenyl)-propen-1 -on; (E)-l-(l-fenyl-l,3,4,9-tetrahydro~P-karbolin-2-yl)-3-(4methoxy feny l)propen-1-on;

(E)-l-/l-(4-methoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(4tri fluormethylfenyljpropen-1 -on;

(E)-N-/4-/3-(l-fenyl-E3,4,9-tetrahy dro-3-karbolin-2-yI)propenyl/fenyl/acetamid;

(E)-1 -/1 -(methoxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3fenylpropen-l-on;

» · · > ··· ·· ·♦· ·* * ·

157 (£)-1 -/1 -(3 Ame thy lendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(Ε)-1 -(1 -fenyl· 1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3-(4formylfenyl)propen-l-on; A (E)~N-/4-/3-oxo-3 -(1 -(4-nitrofenyl)-1,3 A 9-tetrahy dro-P-karbolin-2yl)propenyl/-fenyl/acetamid;

(E)-l-/l-(4-(nitrofenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karboliň-2-yl/-3-fenylpropen1-on;

(Ε)-1 -/1 -(4-trifluonnethoxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahy dro-3-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(E)-l-/l-(4-methylfenyl)-l,3,4₅9-tetrahydro-p-karbohn-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(E)-N-/4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendÍoxyfenyl)-l,3_J4_J9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid; .

methylester kyseliny (Ε)-4-/3-οχο-3-{ΝίεηγΗ A4Atetrahydro-3karbolin-2-yl)propenyI/benzoové;

(E)-l -/1 -(2-chlorfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbohn-2-yl/-3-fenylpropen1-on;

(Ε)-1 -(1-fenyl-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl)-3-(3,4methylendioxyfenyl)propen-l -on;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-bromfenyl)propen-1-on;

(E)-l-/l-(4-chlorfenyl)-l,3A9-tetrahydro-p-karbolin-2-yV-3-fenylpropen1-on;

(Ε)-1 -/1 -(3 Amethylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(4-ethoxyfeny l)propen-1-on;

•ί. ··» ;

• · ··»· ··»

158 fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl)propenyl/octové; (E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-hydroxy fenyl)propen-1 -on;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydrohydro-p-karbolin-2- , yl/-3-(4-formylfenyl)propen- 1-on;

(Ε)-1 -/4-/3-oxo-3-( 1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-Pkarbolin-2-yl)propenyl/fenyl/-3-fenylmočovina;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3~karbolin-2-yl/-3f (4-aminofenyl)propen-1 -on;

(E)-1-/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/~3(4-nitrofenyl)propen-1-on;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahy dro-p-karbolin-2-yl/-3/(4-bis(methylsulfonyl)aminofenyl/propen- 1-on;

methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-propenyl/benzoové;

(E)-N-/4-/3-oxo-3-/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/fenyl/methansulfonamid;

(E)-4-/3 -0X0-3-/1 -(3,4-meťhylendioxyfeny l)-1,3,4,9-tetrahy dro-P-karbolin2-yl/propenyl/benzamid;

kyselinu (E)-4-/3-oxo-3-/l -(3,4-methy lendioxyfenyl)-! ,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoovou;

(E)-1-/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahy dro-p-karbolin-2-yl/-3(4-kyanfenyl)propen-1 -on;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methyIendÍoxyfenyl)-l ,3,4₅9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(4-trifluormethylfěnyl)propen-l-on;

♦ »· >· • · · • ♦··*

159 ·♦* (Ε)-1-/1 -(3,4-methylendioxy fenyl)- 1,3,4,9-tetr ahy dro- β -karbol ιη-2-y 1/-3 ~ (3,4-methylendioxy fenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfeenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(4-chlorfenyl)propen-1-on;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-trifluormethoxy fenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(4-methylfenyl)propen-1 -on;

(E)-/4-/3-oxo-3-( 1 -(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl)propen/fenyl/močovina;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(4-hydroxymethylfenyl)propen-1 -on;

(E)-N-benzyl-4-/3-oxo-3 -(1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydrop-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(2,4-dichlorfenyl)propen-1-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/1-(3,4-methylendioxy fenvl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3-hy droxy-4-methoxyfenyl)propen- 1-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(4-fluorfenyl)propen-l -on;

(E)-l-/1-(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolm-2-yl/-3indan-5 -y 1-1 -propen-1 -on;

(E)-N-/4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-pkarbolín-2-yl)propenyl/benzoyl/benzensulfonamid;

160 (E)-1-/1-(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro- p-karbolin-2-yl/-3 (3,4-dichlorfenyl)propen-1 -on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxy feny 1)-1,3,4,9-tetrahy dro-β -karbolin-2-yl/-3 (3,4-dimethoxyfenyl)propen-l-on;

(E)-l1-/1-(3,4-meihylendíoxy fenyl)-1,3,4,9~tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3,4-dihydroxyfenyl)propen-1 -on;

(E)-N-methyl-N-/4-(3-oxo-3 -(1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid; (E)-2,2-dimethyl-N-/4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/propionamid;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(3,5-dimethoxyfenyi)propen-l -on;

(E)-(N)-/4-/3 -/1 -(3,4-methy lendioxy feeny l)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahy dro-βkarbolín-2-yl/-3-oxopropenyl/fenyl/acetamid; (E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(3,4,5-trímethoxyfenyl)propen-1 -on;

(E)-N-/4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl)propenyl/fenyl/isobutyramid;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxy feenyl)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahy dro^-karbolin2- yl/-3-fenylpropen-1 -on;

(E)-N-(2-methoxyethyl)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-1 -/1 -/1 -(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbo! ín-2-y 1/3- (3-hydroxyfenyl)propen-1 -on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxy fenyl)-1 _?3,4,9-tetrahy dro-β -karbolin-2-yl/-3(3-methoxyfenyl)propen-1 -on;

· · • flfl flfl * · · .

• ···· • fl

I · • fl*

161 flfl ·· (E)~ 1 -/ i -(3,4-methylendioxyfeny 1)-1,3,4,9-teetrahy dro-p-karbolin-2-ylA3 (3-nitrofenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4_J9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3/4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl/propen-1 -on; (E)-N-(2-morfolin-4-yíeťnyÍ)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)1.3.4.9- tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbol in-2-yl/-3 /4-( lH-tetrazol-5-yl)fenyl/propen-l -on;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3 ,4,9-tetrahydro-p-karbolín-2-yl/-3(3-aminofenyl)propen-1 -on;

(E)-N-cyklohexyl-4~/3-oxo~3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-P-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-4-/3-oxo-3-(3,4-methylendioxyfenyl)1.3.4.9- tetrahydro-b-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3-kyanfenyl)propen-1-on;

(E)-N-(ethylester kyseliny 4-piperidin-4-karboxylové)-4-/3-oxo-3-(l-(3,4methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl)propenyl/benzamid;

(E)-N-(kyselina 4 - piperidin - 4 - karboxylová) - 4 - /3 - oxo - 3 -(1 -(3,4 methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)propenyl/beenzamid;

kyselinu (Ε)-3-/3-οχό-3-/1-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3 karbolin-2-yl/-propenyl/benzoovou;

(E)-l -/3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3(4-methylpiperazin-l -karbonyl)fenyl)propen-1 -on; (E)-N-(2-piperazin-ylethyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)1.3.4.9- tetrahydro-£-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

• * ·

162 ethylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3 -(1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-propenyl/octové;

(E)-1-/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3-tetrazolfenyl)propen-l-on;

methylester kyseliny (E)-2-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9tetrahydro- $-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

methylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl/propenyl/berrzoové;

ethylester kyseliny (E)-l-(4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-3-karbolín-2-yl)propenyl/fenyI/piperídin-4-karboxylové;

(E)-N-( 1 -ethylpyrolidin-2-ylmethyl)-3-/3-oxo-3-( 1 -(3,4methylendioxyfenyl)- 1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)propenyl/benzamid;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,0~tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-l-on;

(E)-l -/1-(3,4-methylendioxyfeiiyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3,5-diteťbutyl-4-hydroxyfenyl)propen-1-on;

methylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-/l-(4-methoxykarbonylfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

kyselinu (E)-2-/3-oxo-3-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoovou;

ethylester kyseliny (E)-(4-/3-oxo-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/fenoxy)octové;

kyselinu (E)-(4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 3,4,9-tetrahydrop-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/octovou;

kyselinu (E)-(4-/3-oxo-3-(l -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydrop-karbolin-2-yl)propenyl/fenoxy)octovou;

< ·

A

A

Ά

A ··

A··

A

AA

A

A

A · · • AAA·

A ♦

A · aa

AAA

163

AA (E) -1 -/1 -(3,4-methy lendioxyfenyl)-1,3.4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(3-nitro-4-chlorfenyl)propen- 1 ;on;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methy lendioxyfeny 1)-1,3,4, 9-tetrahy dro-β -karbolm-2-γ 1/-3 (5 -ní tro-2-chlorfeny l)propen-1 -on;

methylester kyseliny (E)-3-chlor-4-/3-oxo-3-/l -(3,4-methylenioxyfenyl)1.3.4.9- tetrahydro-P~karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

kyselinu (E)-(4-/3-oxo-3~(l -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro3-karbolin-2-yl)propenyl/benzyloxy)octová;

(E)-l-/l~(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro^-karbolin-2-yl/-3(5-amino-2-2-chlorfenyl)propen-1-on;

kyselinu (E)-3 -chlor-4-/3-oxo-3-/1 -(3,4-methy lendioxyfenyl)-1,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová; (E)-l-/l~(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3_?4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)propen-1-on;

(E)-l -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(4-(2-dimethylamínopropoxy)fenyl)propen-1 -on;

methylester kyseliny (E)-2-chlor-5-/3-oxo-3-/1 -(3,4-methylendioxyfenyi)1.3.4.9- tetrahydro-p-karbolin-2-yl/propenýl/benzoové;

(E)-1-/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-(2-diisopropylamínoethoxy)fenyl)propen-1 -on;

kyselinu (E)-2-chlor-5-/3-oxo-3-/l -(3,4-methylendioxyfenyl)-l ,3,4,9tetrahydro-P-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovou;

(E)-l/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-b-karbolin-2-yl/-3-(3hydroxy-4-nitrofenyl)propen-1-on;

(Ε)-1 -/1-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin~2-yl/-3(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)přopen-l-on;

V * • · ♦ • · · · ¹

164 (E)-1 -/1-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3 ,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-nitrofenyl)propen-l-on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-aminofeny l)propen-1 -on; (E)’l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,49-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-(3nitro-4-hydroxy-5 -methoxy feny l)propen-1 -on; (E)-l-/l-(3,4-methylendíoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolÍn-2-yl/-3(3-chlorfenyl)propen-1-on;

(E)-1 -/l-(4-methoxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(2-chlor5-nitrofenyl)propen- 1-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(2,6-dichlorfenyl)propen-l-on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-methylaminomethylfenyl)propen-1-on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tefrahydro-p-karbiolin-2-yl/-3(3-methylfeny l)propen-1 -on;

(E)-N-methyl-(4-/3-oxo-3-(l-(3,4-methylendioxyfenyí)-l,3,4,9-tetrahydrop-karbolin-2-yl)propenyl/beenzensulfonamid; (E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(3-hydroxy-4-acetylfenyl)propen-1 -on;

(E)-l-/i-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/3-(2-chlor-5-nitrofenyl)propen- 1-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(2-hy droxyfenyl)propen-1-on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3 (3 -nitro-2-piperidin-1 -ylfenyl)propen-1 -on;

·♦·

165 * · * ζ « : ·· *···· ·: :

. ··· ··:

(E)-l-/l-(2,3-dihydrobenzoíuran-5-yl)-l,3_s4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/3-fenylpropen-l-on;

(Ε)-1-/1 -(4-isopropylfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p~karboíin~2~yl/~3-(3nitrofenyl)propen-l -on;

(E)-l-/b(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/3-(3-nitrofenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3_}4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/3-fenylpropen-l-on;

(E)-(S)-1 -/1-(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3 ,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-y 1/3-fenylpropen-l-on;

(E)-1-/1 -(4-methoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(3nitrofenyl)propen-l-on;

(E)-l-/l-(4-methylfenyI)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3-(2-chlor-5nitrofenyl)propen-1-on;

(E)-N-(tetrahydroftiran-2-ylmeethy l)-3 -/3 -oxo-3-( 1 -(3,4-methylendioxy)l,3,4₎9-tetiahydro-3-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(Ε)-1 -/l-(indan-5-yl)-1,3_;4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3-ťenylpropen-1 on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3~ (3-acetylfenyl)propen-1-on;

(E)-l-/l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)/-3-(4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on; methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(4-methoxyfenyl)-1,3,4,9tefrahydro-p-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

(E)-l -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo/l,4/oxazÍn-6-yl)propen-l-on;

• 0

0 0 · » 000·

0 ·

000

000

166 (£)-1-/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3(2-hy droxy-5-nitrofenyl)propen-1 -on;

methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)1,3,4_?9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové; kyselinu (E)-4-/3-oxo~3-/l -(4-methoxyfenyl)-l ,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl/propenyl/benzoovou;

kyselinu (E)~4-/3-oxo-3-/l-(2,3-dihydrobenzťuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydroP-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovou;

(Ε)-1 -/1 -(benzfuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahýdro~p-karbolin~2-yl/-3fenylpropen-l-on;

fenylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-(l-(3,-methylendioxyfenyI)-l,3,4,9tetrahydro-3-karbolin-2-yl)propenyi/fenyl/trifluormethansulfonové;

(E)-1-/1-(3,4-methylendioxyfenyl)- l,3,4,9-tetrahydro-p~karbolin-2-yl/-3/4-(2-hydroxyethoxy)feny 1/propen-1 -on;

(Ε)-1 -/1 -(benzfuran-5-y I-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/-3-(4-(2dimethy laminoethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl/-3(2-dimethy laminofeny l)propen-1 -on;

(Ε)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyI)-1,3,4,9-tetraliydro-P-karbolin-2-yl/-3(2-pi per i din-1 -ylfenyl)propen-1 -on;

methylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(benzfuran-5-yl-l ,3,4,9-tetrahydroP-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

kyselinu (E)-4-/3-(l-benzfuran-5-yl-l, 3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3oxo-propenyl/benzoovou;

fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l -(3,4-methylendioxyfenyl)-! ,3,4,9tetrahydro-p-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/trifluormethansulfonové;

• · · · • · · « * » • · · ♦ • · · · ·

167 (E)-1 -/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karboíin~2-yl/-3(2-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on; (E)-l-/l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3fenylpropen-l-on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)/-3-(4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-1 -(2,3 -dihydrobenzo/1,4/dioxin-6-yl)-1,3,4,9-tetrahydro~P -karbolin-2yl/-3-fenylpropen-1 -on;

(E)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)/3 -(4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxy fenyl)-1,3,4,9-tetrahy dro-p-karbolin-2~yl/-3 /4-pyrrol idin-1-ylfenyl/propen-1-on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/-3-(3-nitrofenyl)propen- 1-on;

(E)-l-/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl/-3/4-imidazoI-1 -yl feny 1/propen-1 -on;

methylester kyseliny (E)-4-/3-/l-(2,3-dihydrobenzo/l,4/dioxin-6-yl)l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolín-2-yl/-3-oxopropenyl/benzoové; (E)-l-/l-(2,3-dihydrobenzo/l,4/dioxin~6-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin 2-yl/-3-3-nitrofeny l)propen-1 -on;

(E)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzo/l ,4/dioxin-6-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karboIin 2-yl)/-3-(4-(2-dimethylaminomethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-1 -/1 -(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2-yl)/-3(4-(2-dimethyianiinoethoxy)fenyl)propen-1 -on; kyselinu (E)-4-/3-/l -(2,3-dihydrobenzo/l ,4/dioxin-6-yi)-l ,3,4,9tetrahydro-P-karbolm-2-yl/-3-oxopropenyl/benzoovou;

··· ···

168 (E)-(R)-l-/l-(2₎3-díhydrobenzfuran-5-yl)-l_;3,4,9-tetrahydro-P'karbolin-2y 1/-3 -fenyIpropen-1 -on;

(E)-(S)-1-/1-(2,3-dihydrobenzfuran~5-yÍ)-1,3 A 9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)/-3-(4-(2-dimethy laminoethoxyfenyl)propen-1 -on;

(£)-1-/1-(2,3-dihydrobenzfuran-5-y)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3(4-aminofeeny l)propen-1-on;

(E)-(S)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl/-3 -fenylpropen- 1-on;

(E)-(S)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl/-3 -(3 -nitrofenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2y 1)/-3-(4-( 1 -(S)-metylpyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-1-/1-(2 Adihydrobenzfuran-5-yl)-1,3 A9-tetrahydro-3-karbolin-2yl/-3-(3-hydroxyfenyl)propen- 1-on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl)/-3-(4-(2-dimethylamíno-l-methylethoxy)fenyl)propen-l-on;

(Ě)-1 -(1 -fenyl-1,3,4,9-tetrahy dro-β -karbolin-2-y 1)-3 -(4-(4methylpiperazin-1 -yl)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl)/-3-(4-( 1 -(S)-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl)propen-l -on;

(E)-(R)-1-/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2y 1)/-3 -(4-(2-dimethylamino-1 -methylethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahy dro-3-karbolin~2yl)/-3-(4-(2-dimethylaminopropoxy)fenyl)propen-l-on;

methylester kyseliny (E)-4-(3-oxo-3-/l-(3,4-fluorfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro3-karbolin-2-yl/propenyl/benzoové;

·«·

169 (E)-(R)-/l-(2,3-dihydrobenzfuran“5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)/-3-(4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzforan-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)/-3-(4-(2-dimethylaminopropoxy)fenyl)propen-1 -on;

kyselinu (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-difluorfenyl)-l ,34,9-tetrahydro-p-karbolin2-yl/propenyl/benzoová;

(E)-(R)-1 -/1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-fl-karbolin2- yl/-3-(4-aminofenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-1-/J-(3,4-methylendioxyfenyl)-],3,4,9-tetiuhydro-P-karbolin-2-yl/3- (4-aminofenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)/-3-(4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)fenyl)propen-l -on;

(E)-(R)-1 -/l-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-β -karbol ín-2-y 1)/-3-(4-(2diethylaminoethoxy)fenylpropen-1 -on;

(E)-l-/l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l,3,4,9-tetrahydn^-karbolin-2-yl)/-3(3-nitrofenyi)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl/-3-(4-trifluormethylfenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1-/1-(2,3-díhydrobenzfuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2y 1/-3-(3-tri fluormethylfenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro^-karbolin-2yl/-3-(4-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 ~/l -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-fl-karbolin-2yl/-3-(4-(2-ethylmethylamino)ethoxy)fenyl)propen-l-on; (E)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro^-karbolm-2-yl/3-(4-(3-(dimethylamino)propenyl)fenyl)propen-1 -on;

• · · • ··** ♦ · • ·«

170 (E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/-3-(4-(3-dÍmethylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-l-(l~(2,3-dihydrobezfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbolin-2yl)-3-(4-formylfenyi)propen-l-on;

(E)-(R)- i -S 1-(2,3-díhydrobenzfuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/-3-(4-propylamínomethyl)fenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-1 -/1 “(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/-3-/4-(2-dimethylaminoethylamino)fenylpropen-l-on;

(E)-(R)-1-/1-(2,3-dihydrobenzíuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl/-3-(4-(2-aminoethoxy)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/-3-(4-hydroxyfenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenzfiiran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yí/-3-(4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylpropen-l-on;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydrobenžfuran-5-yl)-l,3„9-tetrahydro-3“karbolin-2yl/-3-(4-methylaminomethyl)fenyI)propen-l-on;

(E)-(R)-l-/l-(2₃3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/-3-(4-isopropylaminomethyl)fenyl)propen-l-on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolín-2y 1/-3 -(4-dímethylaminomethy l)fenyl)propen-1 -on;

(E)-(R)-1 -/1 -(2,3-dihydrobenzíuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2~ yl/-3-/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/propen-1 -on;

(E)-(R)-1-/1 ~(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl/-3-(4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyí)propen-l-on;

(E)-1 -/1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2-yl)-3(4-(2-piperidin-1 -ylethoxy)fenyl/propen-1 -on;

- _e · · •to· *·♦ • · · • ··♦* • ♦ • ·

171 terc.butylester kyseliny (E)-(R)-/2-(4-(3 -/1 -(2,3-dihydrobenzíuran-5-yl)1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl/-3oxopropenyl/fenoxy)ethyl/methylkarbamové;

(E)-(R)-l-/l-(2,3-dihydiObenzfuran-5-yl)-l,3,4,9-tetrahydro-P-karbo!in-2yl/-3-/4-(2-methy 1 aniinoethoxy)fenyl/propen-1 -on; a jej ich farmaceuticky přijatelné soli a soiváty.
16. (E)-(R)-1 -/1 -(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l ,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin2-yl)/-3-(4-(2-dímethylaminoethoxy)fenyl)propen-1 -on a jeho farmaceuticky přijatelné soli a soiváty.
17. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle patentového nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
18. Použiti sloučeniny podle patentového nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi stavů, kdy je terapeuticky žádoucí inhibice specifické fosfodiesterasy cyklického guanosin-3',5'-monofosfátu.
19, Použití podle patentového nároku 18 pro léčení chorobného stavu zvoleného z množiny obsahující stabilní, nestabilní, variantní angínu, hypertenzí, plicní hypertenzi, chronickou obstrukční chorobu bronchopulmonámí, městnavé srdeční selhání, ledvinové selhání, aterosklerózu, stavy snížené průchodnosti krevních cév, periferální vaskulámí onemocnění, vaskuíámí onemocnění, zánětlivá onemocnění, ' · · '· ··· ··♦

Β · ♦ · • * *

172 ·· cévní mozkovou příhodu, bronchitidu, chronické astma, alergické astma, alergickou rinitidu, glaukom a onemocnění charakterizovaná poruchou střevní motility.
20. Použití podle patentového nároku 18 pro léčení erektilní dysfunkce u zvířat.
21. Sloučenina podle patentového nároku 1 nebo farmaceutická kompozice podle patentového nároku 17 pro použití jako léčivo.
22. Sloučenina podle patentového nároku 1 nebo farmaceutická kompozice podle patentového nároku 17 pro použití jako léčivo pro léčení nebo profylaxi chorobných stavů, kdy je u lidí nebo zvířat terapeuticky žádoucí inhibice specifické fosfodiesterasy cyklického guanosin-3',5'-monofosfátu.
23. Sloučenina podle patentového nároku 1 nebo farmaceutická kompozice podle patentového nároku 17 pro použití jako léčivo pro léčení chorobných stavů zvolených z množiny obsahující stabilní, nestabilní, variantní angínu, hypertenzi, plicní hypertenzi, chronickou obstrukční chorobu bronchopulmonámí, městnavé srdeční selhání, ledvinové selhání, ateroskleróžu, stavy snížené průchodnosti krevních cév, periferální vaskulární onemocnění, vaskulární onemocnění, zánětlivá onemocnění, cévní mozkovou příhodu, bronchitidu, chronické astma, alergické astma, alergickou rinitidu, glaukom a onemocnění charakterizovaná poruchou střevní motility u lidí nebo zvířat.

• · ♦ • ··* • *

173

4 ·

4 · · • 444· ♦ ·
24. Sloučenina podle patentového nároku 1 nebo farmaceutická kompozice podle patentového nároku 17 pro použití jako léčivo pro léčení nebo profylaxi ekektilní dysfunkce u lidí nebo zvířat.
25. Sloučenina nebo farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z patentových nároků 22 až 24 pro použití jako léčivo pro léčení člověka.
26. Sloučenina nebo farmaceutická kompozice podle patentového nároku 25 pro použití jako léčivo podávané perorálně.
27. Kombinovaný přípravek obsahující (a) sloučeninu podle patentového nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, (b) druhé terapeuticky účinné činidlo pro simultánní, oddělené nebo sekvenční použití při léčení chorobných stavů, při kterých je terapeuticky žádoucí inhibice specifické fosfodieterasy cyklického guanosin-3 ',5 '-mono fosfátu.
28. Kombinovaný přípravek podle patentového nároku 27 pro léčení chorobného stavu zvoleného z množiny obsahující stabilní, nestabilní, variantní angínu, hypertenzi, plícní hypertenzi, chronickou obstrukční chorobu bronchopulmonámí, městnavé srdeční selhání, ledvinové selhání, aterosklerózu, stavy snížené průchodnosti krevních cév, periferální vaskulární onemocnění, vaskulární onemocnění, zánětlivá onemocnění, cévní mozkovou příhodu, bronchitidu, chronické astma, alergické astma,

174 *« »·· alergickou rinitidu, glaukom a onemocnění charakterizovaná poruchou střevní motility.
29. Kombinovaný přípravek podle patentového nároku 27 pro léčení erektilní dysfunkce u zvířat.
30. Způsob výroby sloučeniny podle patentového nároku 1 vyznačený tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) (ívbra (TI) se sloučeninou obecného vzorce (III) ve kterém

X je hydroxyskupina nebo atom halogenu.

a který případně zahrnuje jeden nebo několik interkonverzních stupňů nebo převedeni získané sloučeniny na sůl nebo solvát.