KR20000010918A

KR20000010918A - 카르볼린 유도체

Info

Publication number: KR20000010918A
Application number: KR1019980709066A
Authority: KR
Inventors: 앙네스 봉브륀
Original assignee: 게리 엘. 윌콕스; 이코스 코포레이션
Priority date: 1996-05-10
Filing date: 1997-05-05
Publication date: 2000-02-25
Also published as: ES2175404T3; IS4864A; YU49898A; NO985222L; PL329875A1; EE9800390A; US6117881A; BR9709230A; CA2253948A1; JP3418405B2; NO985222D0; WO1997043287A1; EP0912567A1; OA10920A; HUP9901478A2; SK154498A3; CA2253948C; CN1067071C; US6306870B1; DE69711882D1

Abstract

식(I)의 카르볼린 유도체는 고리형 구아노신 3', 5'-일인산 특이 포스포다이에스터라아제(cGMP 특이 PDE)의 강력한 선택적 저해제이고 심혈관

질환의 치료를 포함하는, 상기 저해가 유익한 치료 부위 곳곳에 사용된다.

Description

카르볼린 유도체

본 발명은 카르볼린(carboline) 유도체와 그의 제조방법 및 카르볼린 유도체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며 이 물질의 치료제로써의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 고리형 구아노신 3', 5' - 일인산 특이 포스포다이에스터라아제(CGMP 특이 PDE)의 강력한 선택적 저해제인 카르볼린 유도체에 관한 것으로 이 유도체는 심혈관질환 치료를 포함하여 저해로 유익할만한 다양한 치료 부위에 사용된다. 따라서, 첫 번째 관점에 따라 본 발명은 화학식(I)의 화합물과 약학적으로 적합한 그의 염과 용매화물(예를들어 수화물)을 제공한다.

여기서,

R⁰는 -수소 또는 -할로겐 이고 ;

R¹은 -수소,

-NO₂,

-트리플루오로메틸,

-트리플루오로메톡시,

-할로겐,

-시아노,

산소, 질소 및 황(선택적으로 -C(=0)OR^a또는 C_1-4알킬로 치 환됨)에서 선택된 적어도 하나의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-이종원자 고리기,

-선택적으로 OR^a로 치환되는 C_1-6알킬,

-C_1-3알콕시,

-C(=O)R^a,

-O-C(=0)OR^a,

-C(=0)OR^a,

-C_1-4알킬렌C(=0)OR^a,

-O-C_1-4알킬렌-C(=0)OR^a,

-C_1-4알킬렌-O-C_1-4알킬렌-C(=0)OR^a,

-C(=0)NR^aSO₂R^C,

-C(=0)C_1-4알킬렌Het, 여기서 Het 는 상기한 바와 같이 5- 또는 6-이종원자 고리기임,

-C_1-4알킬렌NR^aR^b,

-C_2-6알켄일렌NR^aR^b,

-C(=0)NR^aR^b,

-C(=0)NR^aR^c,

-C(=0)NR^aC_1-4알킬렌OR^b,

-C(=0)NR^aC_1-4알킬렌Het, 여기서 Het 는 상기한 바와 같이 5-또는 6-이종원자 고리기임,

-OR^a,

-OC_2-4알킬렌NR^aR^b,

-OC_1-4알킬렌-CH(0R^a)CH₂NR^aR^b,

-O-C_1-4알킬렌Het, 여기서 Het 는 상기한 바와 같이 5- 또는 6-이종원자 고리기임,

-O-C_2-4알킬렌-OR^a,

-O-C_2-4알킬렌-NR^a-C(=0)-OR^a,

-NR^aR^b,

-NR^aC_1-4알킬렌NR^aR^b,

-NR^aC(=0)R^b,

-NR^aC(=0)NR^aR^b,

-N(SO₂C_1-4알킬),

-SO₂NR^aR^b, 및

-OSO₂트리플루오로메틸 중에서 선택하고 ;

R²는 -수소

-할로겐

-OR^a

-C_1-6알킬,

-NO₂, 및

-NR^aR^b중에서 선택하고 ;

또는 R¹및 R²는 함께 적어도 하나의 이종원자를 선택적으로 포함하는 3- 또는 4- 알킬렌 또는 알켄일렌 사슬을 형성하고 ;

R³는 -수소,

-할로겐,

-NO₂,

-트리플루오로메톡시,

-C_1-6알킬, 및

-C(=0)OR^b중에서 선택하고 ;

R⁴는 수소이고 ;

또는 R³및 R⁴는 함께 적어도 하나의 이종원자를 선택적으로 포함하는 3- 또는 4- 알킬렌 또는 알켄일렌 사슬을 형성하고 ;

동일하거나 상이한 R^a및 R^b는 각각 수소 및 C_1-6알킬 중에서 선택하고 ;

R^c는 페닐 또는 C_4-6시클로알킬로, 이는 하나 이상의 할로겐 원소, 하나 이상의 -C(=0)OR^a또는 하나 이상의 -OR^a로 선택적으로 치환될 수 있고 ;

n 은 1, 2 및 3 중에서 선택한 정수이고 ;

m 은 1 및 2 중에서 선택한 정수이다.

본 명세서에 사용한 알킬 또는 알킬렌이란 용어는 각각 고유의 지시된 탄소 원자수를 포함하며 직쇄 및 측쇄 알킬 또는 알킬렌 기, 전형적으로 메틸, 메틸렌, 에틸 및 에틸렌 기, 그리고 직쇄 및 측쇄 프로필, 프로필렌, 부틸 및 부틸렌 기를 적절히 포함한다.본 명세서에 사용한 C_2-6알켄일렌이란 용어는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 및 측쇄 알켄일렌기, 특히 에틸렌 또는 이와 유사한 기를 적절히 포함한다.

C_4-6시클로알킬은 4 내지 6 개의 탄소원자를 포함하는 고리기, 즉 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산을 나타낸다.

본 명세서에서 사용한 할로겐이란 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

본 명세서에서 사용한 5- 또는 6-이종원자고리기는 5- 또는 6-이종원자고리알킬 및 이종원자아릴기, 예를들면 테트라히드로퓨란일, 피페리딜, 피페라진일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 피리딜, 이미다졸일, 퓨릴, 및 테트라졸일을 포함한다.

적합하게, R^o는 수소를 나타낸다.선택적으로 R^o는 할로겐, 특히 플루오르일 수 있다.

R¹는 상기한 치환체 중 하나일 수 있거나 특히 -OR^a, -O-C_2-4알킬렌NR^aR^b, -O-C_1-4알킬렌Het 및 -O-C_2-4알킬렌-OR^a중 하나일 수 있다.특히, R¹는 -O-C_2-4알킬렌NR^aR^b를 나타내며 여기서 C_2-4알킬렌은 에틸렌을 나타내고 R^a및 R^b는 각각 메틸을 나타내는 것이 바람직하다.

가장 바람직하게는 R²는 수소이다.선택적으로 R¹및 R²가 함께 상기한 적어도 하나의 이종원자를 선택적으로 포함하는 3- 또는 4- 알킬렌 또는 알켄일렌 사슬을 형성하는 경우 바람직하게는 R¹및 R²가 메틸렌디옥시 사슬, 에틸렌옥시 사슬, 에틸렌디옥시 사슬, 에텐일렌옥시 사슬, 프로필렌 사슬, 부틸렌 사슬 또는 -NR^a에틸렌-O- 를 함께 형성한다. R¹및 R²가 메틸렌디옥시, 프로필렌 또는 -N(CH₃)-(CH₂)₂-O- 를 함께 형성하는 것이 적절하다.

R³및 R⁴는 선택적으로 상기한 적어도 하나의 이종원자를 포함하는 3- 또는 4- 알킬렌 또는 알켄일렌을 함께 형성하는 것이 바람직하다. 특히, R³및 R⁴는 함께 메틸렌디옥시 사슬, 메틸렌옥시 사슬, 에틸렌디옥시 사슬, 에텐일렌옥시 사슬, 프로필렌옥시 사슬, 부틸렌 사슬 또는 -NR^a에틸렌-O- 을 형성하는 것이 바람직하다. R³및 R⁴는 함께 메틸렌디옥시 사슬, 메틸렌옥시 사슬, 에틸렌디옥시 사슬, 에틸렌옥시 사슬 또는 프로필렌 사슬을 형성하는 것이 적절하다. 특히, R³및 R⁴는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌옥시, 가장 바람직하게는 에틸렌옥시를 형성하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물의 특정 부분기(subgroup)는 화학식(Ia)와 약학적으로 적합한 그들의 염과 용매화물(예를들어 수화물)로 나타낼 수 있다.

여기서,

R⁵는 -OH, -0C_2-4알킬렌NR^aR^b및 O-C_1-4알킬렌Het 중에서 선택한 것이되 Het 는 상기한 바와 같고,

R⁶는로 표시되되 c 는 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화된 5- 또는 6-원자고리를 나타내고 탄소 원자와 선택적으로 산소, 황, 및 질소 중에서 선택한 하나 또는 두 개의 이종원자를 포함하며 선택적으로 C_1-4알킬로 치환된다.

전형적으로, R⁵는 -0C_2-4알킬렌NR^aR^b, 특히 OCH₂CH₂N(CH₃)₂로 나타낸다. 택일적으로, R⁵는 -0-C_1-4알킬렌Het 로 나타내되 여기서 Het 는 피페리딜, 피롤리딘일(선택적으로 C_1-4알킬, 예를들어 메틸로 치환됨) 또는 모르폴린일이 바람직하다.

특히, R⁶은또는이며, 특히이 적합하다.

화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지고 있어 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다.본 발명은 화학식(I)의 화합물의 혼합물과 각각의 고유 이성질체를 모두 포함하다.

염기성 중심을 함유하는, 화학식(I)의 약학적으로 적합한 염은 약학적으로 적합한 산에 의해 형성된 산 부가 염이다.예를들어, 염기화수소산염, 브롬화수소산염, 황산염 또는 중황산염, 인산 또는 인산수소염, 아세트산염, 벤조산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 글로콘산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 P - 톨로엔술폰산염을 포함한다.또한, 화학식(I)의 화합물은 약학적으로 적합한 금속염 특히 알킬리 금속염을 염기와 함께 제공한다. 예를들어 나트륨염 및 칼륨염을 포함한다.

본 발명의 특징적인 고유화합물은 다음을 포함한다 :

(E)-1-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-페닐프로펜-1-온

(E)-1-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(4-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로펜-1-온

(E)-1-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로펜-1-온

(E)-N-[4-[3-옥소-3-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]페닐]-아세트아미드

(E)-1-[1-(4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐-프로펜-1-온

(E)-1-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(4-포밀페닐)-프로펜-1-온

(E)-N-[4-[3-옥소-3-(1-(4-니트로페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]-페닐]아세트아미드

(E)-1-[1-(4-니트로페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-1-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-1-[1-(4-메틸페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-N-[4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-프로펜일]페닐]아세트아미드

(E)-4-[3-옥소-3-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-1-[1-(2-클로로페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-1-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-브로모페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(4-클로로페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-에톡시페닐)프로펜-1-온

(E)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]아세트산, 페닐 에스테르

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-포밀페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-프로펜일]페닐]-3-페닐우레아

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-아미노페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시-페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-니트로페닐)-프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[(4-비스(메틸술포닐)아미노페닐]프로펜-1-온

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-N-[4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]페닐]메탄술폰아미드

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤즈아미드]

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-프로펜일]벤조산

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-시아노페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-클로로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-메틸페닐)프로펜-1-온

(E)-[4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]페닐]우레아

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-히드록시메틸페닐)프로펜-1-온

(E)-N-벤질-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(2, 4-디클로로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-플루오로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-인단-5-일-프로펜-1-온

(E)-N-[4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤조일]벤젠술폰아미드

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 4-디클로로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 4-디히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-N-메틸-N-[4-(3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]페닐]아세트아미드

(E)-2, 2-디메틸-N-[4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]페닐]프로피온아미드

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 5-디메톡시페닐)프로펜-1-온

(E)-(N)-{4-[3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-6-플루오로-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-옥소프로펜일]페닐}-아세트아미드

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)프로펜-1-온

(E)-N-[4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]페닐]이소부틸아미드

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-6-플루오로-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-N-(2-메톡시에틸)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-메톡시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]프로펜-1-온

(E)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-[3-옥소-3-(1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-아미노페닐)프로펜-1-온

(E)-N-시클로헥실-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

(E)-N-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-시아노페닐)프로펜-1-온

(E)-N-(4-피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

(E)-N-(4-피페리딘-4-카르복시산)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)- 1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

(E)-3-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-프로펜일]벤조산

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)프로펜-1-온

(E)-N-(2-피페라진-1-일에틸)-3-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)- 1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

(E)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]아세트산 에틸 에스테르

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-테트라졸로페닐)프로펜-1-온

(E)-2-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-3-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-1-(4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-프로펜일]페닐)피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르

(E)-N-(1-에틸피롤리딘-2-일-메틸)-3-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐) -1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 5-디-삼차부틸-4-히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-3-[3-옥소-3-[1-(4-메톡시카르보닐페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-2-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-프로펜일]벤조산

(E)-(4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]페녹시)아세트산, 에틸 에스테르

(E)-(4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]페닐)아세트산

(E)-(4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]페녹시)아세트산

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-니트로-4-클로로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(5-니트로-2-클로로페닐)프로펜-1-온

(E)-3-클로로-4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-(4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤질옥시)아세트산

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(5-아미노-2-클로로페닐)프로펜-1-온

(E)-3-클로로-4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤조산

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 5-디브로모-4-히드로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-디메틸아미노프로폭시)페닐)프로펜-1-온

(E)-2-클로로-5-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-디이소프로필아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-2-클로로-5-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤조산

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-히드록시-4-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 5-디메틸-4-히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-(2-디메틸아미노에톡시)-4-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-(2-디메틸아미노에톡시)-4-아미노페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-니트로-4-히드록시-5-메톡시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-클로로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(4-메톡시-페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3- (2-클로로-5-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(2, 6-디클로로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-메틸아미노메틸페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-메틸페닐)-프로펜-1-온

(E)-N-메틸-(4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤젠술폰아미드

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-히드록시-4-아세틸페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(2-클로로-5-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(2-히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-니트로-2-피페리딘-1-일페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-1-[1-(4-이소프로필페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-(S)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-1-[1-(4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(4-메틸페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(2-클로로-5-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-N-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-3-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

(E)-1-[1-(인단-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-아세틸페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(2, 3,-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]-벤조산, 메틸 에스테르

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-메틸-3, 4-디히드로-2H-벤조[1, 4]옥사진-6-일)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(2-히드록시-5-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤조산

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤조산

(E)-1-[1-(벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-3-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-프로펜일]페닐)트리플루오로메탄술폰산, 페닐 에스테르

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]프로펜-1-온

(E)-1-[1-(벤조퓨란-5-일-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3- (4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(2-디메틸아미노)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(2-피페리딘-1-일페닐)프로펜-1-온

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(벤조퓨란-5-일-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-프로펜일]-벤조산, 메틸 에스테르

(E)-4-[3-(1-벤조퓨란-5-일-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-옥소-프로펜일]-벤조산

(E)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일)페닐]트리플루오로메탄술폰산, 페닐 에스테르

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(2-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-(2, 3-디히드로벤조[1, 4]디옥신-6-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[4-피롤리딘-1-일페닐]프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[4-이미다졸-1-일페닐]프로펜-1-온

(E)-4-[3-[1-(2, 3-디히드로벤조[1, 4]디옥신-6-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-옥소프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조[1, 4]디옥신-6-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조[1, 4]디옥신-6-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-4-[3-[1-(2, 3-디히드로벤조[1, 4]디옥신-6-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-옥소프로펜일]벤조산

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-(S)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-아미노페닐)프로펜-1-온

(E)-(S)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐프로펜-1-온

(E)-(S)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(1-(S)-메틸피롤리딘-2-일-메톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(1-(S)-메틸피롤리딘-2-일-메톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-디메틸아미노프로폭시)페닐)프로펜-1-온

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-플루오로페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-(R)-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-디메틸아미노프로폭시)페닐)프로펜-1-온

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-디플루오로페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]-벤조산

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-아미노페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-아미노페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(3-니트로페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-(에틸메틸아미노)에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(3-디메틸아미노)프로펜일)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-(1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(4-포르밀페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-프로필아미노메틸)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[4-(2-디메틸아미노에틸아미노)페닐프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-메틸아미노메틸)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-이소프로필아미노메틸)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-디메틸아미노메틸)페닐)프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]프로펜-1-온

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐)프로펜-1-온

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]프로펜-1-온

(E)-(R)-[2-(4-{3-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-옥소프로펜일}페녹시)에틸]메틸 카르밤산, 삼차부틸 에스테르

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[4-(2-메틸아미노에톡시)페닐]프로펜-1-온

및 약학적으로 적합한 이들의 염과 용매화물(예를들어 수화물).

본 발명의 특별한 화합물은 :

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온 및 약학적으로 적합한 이의 염과 용매화물(예를들어 수화물)이다.

본 발명의 화합물은 cGMP 특이 PDE 의 강력하고 선택적인 저해제이다.따라서, 식(I)의 화합물은 특히 cGMP 특이 PDE 의 저해가 유익한 여러 상태를 처리하기 위한 치료에 사용하는 것이 이롭다.본 발명의 화합물이 보여준 선택적인 PDE 5 저해로 인해, cGMP 가 증가되어 내피세포 - 유래 이완인자(EDRF), 니트로혈관확장제, 심방 나트륨이뇨성인자(ANF), 뇌 나트륨이뇨성 펩타이드(BNP), C 형 나트륨이뇨성 펩타이드(CNP), 및 브라디키닌(bradykinin), 아세틸콜린 및 5 HT₁과 같은 내피세포 - 의존 이완제의 효과 강화 뿐만 아니라 유익한 항혈소판(anti - platelet) 작용, 항중성백혈구(anti - neutrophil) 작용, 혈관수축억제 작용, 혈관확장 작용, 나트륨이뇨 작용 및 이뇨작용을 일으킬 수 있다.따라서, 식(I)의 화합물은 안정, 불안정 및 이형(프린즈메탈, Prinzmetal) 안지나(angina), 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전증, 신부전증, 동맥경화증, 수축된 혈관 확장 상태[예를들어 경피 경관 혈관 성형술 이후 (Post-PTCA)], 말초혈관 질병, 레이뇨병 같은 혈관 질병, 염증, 뇌일혈, 기관지염, 만성천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 발기부전 및 장 운동장애[예를들어 민감성 장 증후군(IBS)]로 인한 질병을 포함하는 수 많은 질병 치료에 사용한다.

상기한 상태의 치료 뿐만 아니라 예방까지의 치료 범위를 본 명세서에 참조하였다.

식(I)의 화합물, 또는 생리학적으로 만족할 만한 이의 염 또는 용매화물을 정제하지 않은 화합물, 또는 상기 물질을 포함하는 약학 조성물로 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 관점으로, 안정, 불안정 및 이형(프린즈메탈) 안지나, 고혈압, 폐고혈압, 만성 폐장애증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 동맥경화증, 수축된 혈관의 확장상태(예를들어 Post - PTCA), 말초 혈관 질병, 레이노병 같은 혈관질병, 염증, 뇌일형, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 발기부전 또는 장 운동 장애(예를들어 IBS)로 인한 질병의 치료에 사용되기 위한 식(I)의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또다른 관점에 따라, 안정, 불안정 및 이형(프린즈메탈) 안지나, 고혈압, 폐고혈압, 만성 폐 장애증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 동맥경화, 수축된 혈관의 확장상태(예를들어 Post - PTCA), 말초혈관 질병, 레이노병 같은 혈관질병, 염증, 뇌일혈, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 발기부전 또는 장 운동 장애(예를들어 IBS)로 인한 질병 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용하는 것을 제시한다.

더 나아가서, 본 발명은 인간 또는 인간이 아닌 동물의 몸에 식(I)의 화합물의 치료상으로 효과적인 양을 투약하는 것을 포함하는, 상기한 몸에서 안정, 불안정 및 이형(프린즈메탈) 안지나, 고혈압, 폐고혈압, 만성 폐장애증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 동맥경화, 수축된 혈관의 확장상태(예를들어 Post - PTCA), 말초혈관질병, 레이노병 같은 혈관질병, 염증, 뇌일형, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 발기부전 또는 장 운동 장애(예를들어 IBS)로 인한 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 어떤 적합한 경로, 예를들어 경구, 협측(buccal), 설하(sub - lingual), 직장, 질, 코, 국소 또는 비경구(정맥, 근육, 피하 및 혈관을 포함함)투여에 의해 투약된다.일반적으로 경구투여가 바람직하다.

상기한 질병의 치료효험이 있거나 예방의 치료법에서 인간에게 투약하는 경우, 식(I)의 화합물의 경구 복용량은 일반적으로 보통의 성인 환자(70 Kg)의 경우 하루에 0.5 - 800 mg 정도이다.

따라서, 보통의 성인 환자의 경우, 약학적으로 만족할만한 운반수단 또는 운반체로 바람직한 정제 또는 캡슐은 하루에 한 번 또는 5 - 6 번으로 한 알 또는 여러 알을 복용하기 위해 각각 0.2 - 400 mg 의 활성 화합물을 포함한다.정맥, 협측 또는 설하 투여의 경우 복용량은 필요할 때 통상적으로 한 번 복용당 0.1 - 400 mg 이다.실질적으로는 의사가 각각의 환자에게 가장 적합한 실제 복용 요법을 결정하고 이는 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다르다.상기한 복용량은 보통 경우의 한 예이지만 본 발명의 범위 내에서 더 많은 또는 적은 복용량도 수용될 만한 다른 예도 존재할 수 있다.

인간에게 사용하는 경우, 식(I)의 화합물은 단일로 투약될 수 있으나 일반적으로 의도하는 투약 경로와 보통의 약학적 업무를 고려하여 선택된 약학적 운반체와 혼합되어 투약된다.예를들어, 화합물이 전분 또는 락토스(lactose)같은 부형제를 포함하는 정제형태, 단일이거나 부형제와 혼합된 캡슐 또는 좌약(ovule) 또는, 향료 또는 착색제를 포함하는 알콜성 강장제 음료 또는 현탁액 형태로 구강, 협측 또는 설하로 투약된다.이와같은 액체 조합제는 현탁제[예를들어 메틸셀루로오즈, 위텝솔(witepsol) 같은 반-합성 글리세리드 또는, 살구씨 오일과 PEG - 6 에스테르의 혼합물 또는 PEG - 8 과 카프리산 글리세리드의 혼합물 같은 글리세리드 혼합물] 같은 약학적으로 적합한 부가물과 함께 제조된다. 또한, 화합물은 비경구 투여, 예를들어 정맥주사, 근육주사, 피하주사 또는 혈관 주사로 주입된다.비경구 투여의 경우, 화합물을 다른 물질, 예를들어 염, 마니톨(mannitol) 또는 글루코오스 같은 단당류를 포함하여 혈액과 등장액을 만든 멸균 수용액 형태로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

따라서, 본 발명은 다른 형태로 약학적으로 적합한 희석제 또는 운반체와 함께 식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

게다가, 본 발명은 식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조방법을 제공하되, 이 제조방법은 약학적으로 적합한 희석제 또는 운반체와 함께 식(I)의 화합물을 혼합하는 것을 포함한다.

또한, 식(I)의 화합물은 상기한 질병 치료에 유용한 다른 치료제와 혼합하여 사용할 수 있다.따라서, 본 발명은 또다른 형태로, 다른 치료상으로 활성인 약제와 함께 식(I)의 화합물의 혼합물을 제공한다.

상기한 화합물은 유용하게 사용하기 위해 약학적 조제형으로 존재하며 따라서 약학적으로 적합한 희석제 또는 운반체와 함께 있는 상기한 혼합물을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 다른 형태로 포함된다.

이러한 혼합물의 각각의 성분은 독립된 약학적 조제형에 단계적으로 또는 동시에 투여한다.

식(I)의 화합물과 혼합하여 사용하는 공지된 치료제의 적절한 복용량을 본 분야의 전문가들은 쉽게 인지하게 될 것이다.

식(I)의 화합물은 본 발명의 일부분을 이루는 다음 제조방법에 의해 또는 어떤 적합한 본 분야에 공지된 방법에 의해 제조된다.제조방법에 있어서, 하기의 R⁰, R¹, R², R³및 R⁴는 다르게 기재하지 않는다면 상기한 식(I)에서 기재한 바와 같다.

게다가, 본 발명에 의해 식(II)와 (III) 의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 식(I)의 화합물의 제조방법(A)를 제공한다 :

여기서, X 는 히드록시 또는 할로겐 기임.

반응은 1, 3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI)와 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 존재하에 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디클로로메탄(DCM)과 같은 바람직한 유기 용매내에서 수 시간, 예를들어 8 시간 내지 2 일 동안 수행한다.

식(I)의 화합물은 식(II)의 화합물의 적합한 거울상 이성질체로 부터 각각의 거울상이성질체로 또는 식(II)의 화합물의 적합한 라세미 화합물로 부터 라세미 혼합물로 제조된다. 본 발명의 화합물의 개별적인 거울상 이성질체는 라세미 혼합물을 그 성분의 거울상 이성질체로 분리를 위한 본 분야에 공지된 방법, 예를들어 하이퍼실 나프틸 우레아 같은 비대칭 컬럼에 HPLC 를 사용하거나 광학이성질체의 염분리를 사용한 분리 방법에 의해 라세미체로 부터 제조한다.

식(II)의 화합물은 식(IV)의 트립트아민 유도체와 식(V)의 알데히드 사이에서 픽테트 - 스펜글러 결정화(Pictet - Spengler Cystalization) 방법에 의해 제조된다.

반응은 유용하게 트리플루오로아세트산(TFA)와 같은 산 존재하에 할로겐화 탄화수소(예를들어 디클로로메탄) 또는 방향성 탄화수소(예를들어 톨루엔) 같은 적합한 용매 내에서 수행한다.반응은 유용하게 20 ℃ 로 부터 끓는점 까지의 온도에서 수행하여 한 단계로 식(II)의 화합물을 제조한다.

또한 반응은 만들어진 물을 트랩으로 막기 위해 딘 - 스타크(Dean - Stark) 장치를 선택적으로 사용하여 끓는점 이하의 온도에서 방향성 탄화수소(예를들어 톨루엔)와 같은 용매 내에서 수행한다.

반응은 식(II)의 라세미 화합물을 제공한다.거울상 이성질체는 EtOAc : MeOH 의 용매 내에서 부분 결정화 방법을 사용하여 N - 아세틸 루신으로 분리하여 얻는다.(R) 및 (S) 거울상 이성질체는 N - 아세틸 - (D) 및 (L) - 루신을 출발물질로 사용하는가에 따라 달라지는 염으로 분리된다.

식(IV)와 식(V)의 화합물은 상업적으로 입수가능한 화합물이거나 하기에 설명한 실시예의 표준 합성 기술에 의해 제조된다.

식(III)의 화합물은 식(VI)의 다음 알데히드로 부터 바람직하게 비티히 반응(wittig reaction)에 이어 염기성 가수분해를 하여 제조될 수 있다.

택일적으로 식(III)의 화합물은 말론산에 크나브나글 반응(knoevenhagel reaction)을 적용하여 식(VI)의 화합물로 부터 제조할 수 있다.

식(VI)의 화합물은 합성 유기화학의 분야에 잘 알려진 기술을 이용해 공지된 해당 알콜, 니트릴 또는 할로겐화물 유도체로 부터 제조할 수 있다.

더 나아가 일반적인 제조방법(B)에 따라 식(I)의 화합물은 하기에 기술한 실시예에서처럼 적합한 상호전환 기술을 이용해 식(I)의 다른 화합물로 변환시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 적합한 용매로 부터 결정화하거나 용매를 증발시켜 용매 분자와 결합하여 분리된다.

염기성 중심을 가진 식(I)의 화합물의 약학적으로 적합한 산 부가 염은 종래의 방식으로 제조된다. 예를들어, 자유 염기의 용액을 순수하거나 적합한 산 용액으로 처리하고 반응 용매에 진공을 가하여 여과 또는 증발에 의해 결과물인 염을 분리한다.약학적으로 적합한 염기 부가 염은 식(I)의 화합물의 용액을 적합한 염기로 처리하는 유사한 방법에 의해 얻어진다.두 가지 형태의 염은 이온 - 교환 수지 기술을 이용해 형성되거나 상호전환된다.

따라서, 본 발명의 다른 관점에 따라 본 발명은 상기에 기술한 제조방법 (A) 또는 (B) 다음에

ⅰ) 염 형성 ; 또는

ⅱ) 용매화물(예를들어 수화물) 형성

을 포함하는 식(I)의 화합물 또는, 그의 염 또는 용매화물(예를들어 수화물)의 제조방법을 제공한다.

다음의 부수적 약자는 본 명세서에 첨부된 하기의 실시예에서 사용된다 : rt(실내온도), DMSO(디메틸술폭시드), NBS(N - 브로모숙신이미드), THF(테트라히드로퓨란), TFA(트리플루오로아세트산), PTSA(P - 톨루엔술폰산), AIBN(2, 2' - 아조비스 이소부티로니트릴), 및 TBDMSCI(염화 삼차 - 부틸디메틸실일).

중간체 1

1-페닐-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

DCM(800 mL)에서 트립트아민(15 g, 94.0 mmol)과 벤즈알데히드(10.9 g, 1.1 당량)의 용액을 TFA(15 mL, 2 당량)로 처리한다.결과 혼합물은 하루동안 실온에서 교반시킨 후 탄산 나트륨의 포화 수용액으로 pH 7 까지 적정한다.여과 및 건조 후 잔여물은 2 - 프로판올로 재결정화시켜서 흰 결정의 표제(title) 화합물을 얻는다.

녹는점 : 175 - 177 ℃.

중간체 2

1-(4-메톡시페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(15 g, 94.9 mmol), 4-메톡시벤즈알데히드(12.9 g, 1.1 당량) 및 TFA(14.6 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 갈색 분말의 표제 화합물(20.9 g, 80 %)을 얻는다.

녹는점 : 131 ℃.

중간체 3

1-(4-니트로페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(2.0 g, 12.5 mmol), 4-니트로벤즈알데히드(1.88 g, 1 당량) 및 TFA(1.9 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 노란 분말의 표제 화합물(3.1 g, 86 %)을 얻는다.

녹는점 : 190 ℃.

중간체 4

1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(2.0 g, 12.5 mmol), 4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(2.4 g, 1 당량) 및 TFA(1.9 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 흰 분말의 표제 화합물(1.6 g, 38 %)을 얻는다.

녹는점 : 68 - 69 ℃.

중간체 5

1-(4-클로로페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은트립트아민(5.0 g, 30 mmol), 4-클로로벤즈알데히드(4.6 g, 1 당량) 및 TFA(4.6 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 흰 분말의 표제 화합물(4.16 g, 49 %)을 얻는다.

녹는점 : 161 ℃.

중간체 6

1-(4-메틸페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(1.0 g, 6.2 mmol), 4-메틸벤즈알데히드(0.74 g, 1 당량) 및 TFA(1 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 흰 분말의 표제 화합물(1.6 g, 100 %)을 얻는다.

녹는점 : 207 - 209 ℃.

중간체 7

1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(20.0 g, 120 mmol), 3, 4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(20.6 g, 1.1 당량) 및 TFA(18 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 에탄올로 재결정화시킨 후 흰 결정의 표제 화합물(22 g, 60 %)을 얻는다.

녹는점 : 178 ℃.

중간체 8

4-(2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-1-일)벤조산, 메틸 에스테르

이 생성물은 트립트아민(2.8 g, 17.4 mmol), 4-포르밀벤조산, 메틸 에스테르(2.87 g, 1.1 당량) 및 TFA(2.7 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 이소프로판올 : H₂O 로 재결정화시킨 후 흰 결정의 표제 화합물(0.5 g, 9 %)을 얻는다.

녹는점 : 179 ℃.

중간체 9

1-인단-5-일-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(1.28 g, 8.0 mmol), 인단-5-카르복시알데히드(1.3 g, 1.1 당량) 및 TFA(1.2 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 표제 화합물(0.36 g, 14 %)을 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃) δ7.6(s, 1H), 7.4(m, 1H), 6.9 - 7.2(m, 6H), 5.1(s, 1H), 3.3 - 3.4(m, 1H), 2.9 - 3.1(m, 1H), 2.7 - 2.9(m, 6H), 1.9 - 2.2(q, 2H).

중간체 10

1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 두 단계의 방법을 이용해 제조된다.톨루엔(IL) 내에서 트립트아민(32.4 g, 0.2 mol)과 2, 3-디히드로벤조퓨란-5-카르복시알데히드(30.0 g, 1 당량)의 용액을 4 시간 동안 끓는점 이하로 가열한다. 4 mL 의 물을 제거하고 톨루엔을 증발시킨 후 잔여물을 TFA(31 mL, 2 당량) 존재하에 DCM(IL)에 용해시킨다.결과의 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시킨다.그 다음 IL 의 NaHCO₃포화 수용액을 첨가한다.DCM 을 추출하고 MgSO₄로 건조시킨 후, 유기 용액은 진공 상태에서 증발시킨다.DCM : iPr₂O(2 : 30)으로 재결정화하여 80 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃) δ7.6(s, 1H), 7.5 - 7.6(m, 1H), 7 - 7.3(m, 5H), 6.7 - 6.75(d, 1H), 5.1(s, 1H), 4.5 - 4.6(t, 2H), 3.3 - 3.45(m, 1H), 3.05 - 3.2(t, 3H), 2.7 - 3(m, 2H).

중간체 11

1-(4-이소프로필페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(5.0 g, 31.2 mmol), 4-이소프로필벤즈알데히드(5.08 g, 1.1 당량) 및 TFA(4.8 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 iPr₂O 로 재결정화한 후 흰 결정의 표제 화합물(5.9 g, 67 %)을 얻는다.

녹는점 : 146 ℃.

중간체 12

1-(2, 3-벤조퓨란-5-일)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(2.27 g, 14.1 mmol), 2, 3-벤조퓨란-5-카르복시알데히드(2.1 g, 1 당량, 돈 씨.피. 와 동료들의 EP 481671A1 의 방법에 따라 제조함) 및 TFA(2.2 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 시클로헥산으로 재결정화한 후 흰 결정의 표제 화합물(3.0 g, 74 %)을 얻는다.

녹는점 : 134 - 136 ℃.

중간체 13

1-(2, 3-디히드로벤조[1, 4]디옥신-6-일)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(4.92 g, 30.7 mmol), 2, 3-디히드로벤조[1, 4]디옥신-6-카르복시알데히드(5.05 g, 1.0 당량) 및 TFA(5.0 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 iPr₂O 로 재결정화한 후 흰 결정의 표제 화합물(7.05 g, 75 %)을 얻는다.

녹는점 : 144 ℃.

중간체 14

1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(4.80 g, 30.0 mmol), 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(4.86 g, 1.05 당량) 및 TFA(4.6 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 흰 결정의 표제 화합물(5.2 g, 59 %)을 얻는다.

녹는점 : 68 ℃.

중간체 15

1-(3, 4-디플루오로페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(5.4 g, 33.5 mmol), 3, 4-디플루오로벤즈알데히드(5.0 g, 1.05 당량) 및 TFA(5.2 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 흰 결정의 표제 화합물(7.8 g, 82 %)을 얻는다.

녹는점 : 151 ℃.

중간체 16

1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-6-플루오로-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 5-플루오로트립트아민(1.59 g, 8.9 mmol), 3, 4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(1.47 g, 1.1 당량) 및 TFA(1.4 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 흰 결정의 표제 화합물(2.34 g, 85 %)을 얻는다.

녹는점 : 172 ℃.

C₁₈H₁₅FN₂O₂의 분석 :

이론치(calculated) : C, 69.67 ; H, 4.87 ; N, 6.12 ;

분석치(found) : C, 69.47 ; H, 4.85 ; N, 6.23 %.

중간체 17

1-(2-클로로페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

이 생성물은 트립트아민(1.0 g, 6.2 mmol), 2-클로로벤즈알데히드(0.7 mL, 1.0 당량) 및 TFA(1.0 mL, 2 당량)로 중간체 1 의 경우와 같은 방법을 이용해 제조하여 표제 화합물(1.2 g, 69 %)을 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃) δ7.6(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.40(d, 1H), 6.9 - 7.2(m, 6H), 5.6(s, 1H), 3.2 - 3.0(m, 2H), 2.9 - 2.7(m, 2H), 2.4(s, 1H).

중간체 18

(S)-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

(S)-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린은 MeOH 에서 N-아세틸-(L)-루신[시그마(sigma)]으로 해당 라세미 아민을 분리한 후 MeOH 로 재결정화하여 얻는다.DCM 내의 재결정화 물질의 현탁액을 NaHCO₃의 포화 수용액으로 처리하여 거울상 이성질체로 순수한 (S)-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린을 55 % 의 수득율로 회갈색 결정으로 얻는다.

녹는점 : 173 ℃.

C₁₈H₁₆N₂O₂. 0.35H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 72.39 ; H, 5.64 ; N, 9.38 ;

분석치 : C, 72.35 ; H, 5.44 ; N, 9.1 %.

[α]_D ^19.6= -35(c=0.53, MeOH).

중간체 19

(R)-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

(R)-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린은 중간체 18 의 경우와 같은 원안(protocol)을 따라 MeOH 내에서 N-아세틸-(D)-루신[시그마]으로 해당하는 라세미 아민을 분리한 후 MeOH 로 재결정화하여 얻는다.DCM 내의 재결정화 물질의 현탁액을 NaHCO₃의 포화 수용액으로 처리하여 거울상 이성질체로 순수한 (R)-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린을 59 % 의 수득율로 흰 결정으로 얻는다.

녹는점 : 92 - 94 ℃.

C₁₈H₁₆N₂O₂의 분석 :

이론치 : C, 73.95 ; H, 5.52 ; N, 9.58 ;

분석치 : C, 73.72 ; H, 5.52 ; N, 9.52 %.

[α]_D ²¹= 34(c=0.50, MeOH).

중간체 20

(R)-1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

(R)-1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린은 중간체 18 의 경우와 같은 원안을 따라 MeOH : EtOAc 내에서 N-아세틸-(D)-루신(시그마)으로 해당하는 라세미 아민을 분리한 후 MeOH 로 재결정화하여 얻는다.DCM 내의 재결정화 물질의 현탁액을 NaHCO₃의 포화 수용액으로 처리하여 거울상 이성질체로 순수한 (R)-1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린을 55 % 의 수득율로 흰 결정으로 얻는다.

녹는점 : 98 - 99 ℃.

C₁₉H₁₈N₂O₂. 0.15H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 77.87 ; H, 6.29 ; N, 9.56 ;

분석치 : C, 77.83 ; H, 6.33 ; N, 9.44 %.

[α]_D ²¹= 42(c=0.50, MeOH).

중간체 21

(S)-1-(4-(2, 3-디히드로벤조(b)퓨란)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

중간체 18 의 경우와 같은 원안을 따라 (S)-1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린은 MeOH/EtOAc 내에서 N-아세틸-(L)-루신(시그마)으로 해당하는 라세미 아민을 분리하여 MeOH 로 재결정화하여 얻는다.DCM 내의 재결정화 물질의 현탁액을 NaHCO₃의 포화 수용액으로 처리하여 거울상 이성질체로 순수한 (S)-1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-β-카르볼린을 45 % 의 수득율로 흐린 노란색의 분말로 얻는다.

녹는점 : 175 ℃.

C₁₉H₁₈N₂O. 1.0H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 74.0 ; H, 6.54 ; N, 9.08 ;

분석치 : C, 74.01 ; H, 5.88 ; N, 8.92 %.

[α]_D ^19.7= -49(c=0.50, MeOH).

중간체 22

(E)-3-(4-우레이도페닐)아크릴산

물과 아세트산(50 mL)의 혼합액에서 (E)-3-(4-아미노페닐)아크릴산(1.0 g, 5.0 mmol)과 이소시안산 칼륨(2.0 g, 5 당량)의 혼합 용액을 12 시간 동안 100 ℃ 에서 가열한다.냉각 후, 흰색의 고체가 침전된다. 이를 여과하고 물과 MeOH 의 혼합액으로 여과 케이크(cake)를 씻은 후 진공 상태에서 건조시켜 흰색 고체의 표제 화합물(0.82 g, 80 %)을 얻는다.

녹는점 > 350 ℃.

중간체 23

(E)-3-(4-아세틸메틸아미노페닐)아크릴산

피리딘(3.5 mL)내의 N-(4-포르밀페닐)-N-메틸아세트아미드(1.0 g, 5.64 mmol), 말론산(1.06 g, 1.8 당량) 및 피페리딘(0.1 g, 촉매량)의 혼합시킨 용액을 12 시간 동안 60 ℃로 가열한다.HCl(1N)에 결과 혼합물을 부어서 침전물을 얻는다.여과로 흰 고체의 표제 화합물(1.2 g, 98 %)을 얻는다.

녹는점 : 213 - 215 ℃.

C₁₂H₁₃NO₃. 0.2H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 64.68 ; H, 6.06 ; N, 6.29 ;

분석치 : C, 64.43 ; H, 6.18 ; N, 6.36 %.

요오도메탄(1.2 mL, 1.5 당량) 및 NaH(0.73 g, 1.5 당량, 광물성 오일에서 60 % ) 존재하에 THF 내에서 N-(4-포르밀페닐)아세트아미드(2.0 g, 12.2 mmol)로 부터 오일로 N-(4-포르밀페닐)-N-메틸아세트아미드(1.0 g, 46 %)가 얻어진다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ2.0(s, 3H), 3.4(s, 3H), 7.4(d, 2H), 8.0(d, 2H).

중간체 24

(E)-3-[4-(2-메톡시에틸카르바모일)페닐]아크릴산

N-포르밀-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용하여 57 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 205 ℃.

4-포르밀-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(158 mg, 48 %)는 MnO₂(3.0 g, 22 당량) 존재하의 DCM 내에서 4-히드록시메틸-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(330 mg, 1.6 mmol)의 산화로 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ9.9(s, 1H), 7.8(s, 4H), 6.8(s, 1H), 3.4 - 3.6(m, 4H), 3.2(s, 3H).

4-히드록시메틸-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(330 mg, 14 %)는 Et₃N(0.95 mL, 1.0 당량), EDCl(1.2 g, 1.0 당량) 및 HOBT(0.88 g, 1.0 당량) 존재하에 4-(히드록시메틸)벤조산(1.0 g, 6.5 mmol)과 2-메톡시에틸아민(0.6 mL, 6.5 mmol)을 짝짓기 반응시켜 오일로 얻는다.

중간체 25

(E)-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]아크릴산

4-(2-디메틸아미노에톡시)벤즈알데히드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용하여 100 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 243 ℃.

4-(2-디메틸아미노에톡시)벤즈알데히드(20.6 g, 65 %)는 염화디메틸아미노에틸(144 g, 8 당량)과 K₂CO₃(24.9 g, 1.1 당량)을 함유한 DMF 내에서 80 ℃ 로 16 시간 동안 4-히드록시벤즈알데히드를 알킬화시켜 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ9.85(s, 1H), 7.9 - 7.8(d, 2H), 7 - 6.9(d, 2H), 4.2(t, 2H), 2.7(t, 2H), 2.3(s, 6H).

중간체 26

(E)-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)페닐]아크릴산

4-포르밀-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)벤즈아미드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 끈끈한 고체인 표제 화합물을 얻었다.

4-포르밀-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)벤즈아미드(0.14 g, 55 %)는 4-히드록시메틸-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)벤즈아미드(0.24 g, 0.9 mmol)을 MnO₂(1.73 g, 20 mmol)로 산화시켜 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ10(s, 1H), 7.9(s, 4H), 6.8(s, 1H), 3.5(t, 5H), 2.6(t, 2H), 2.3(m, 5H).

4-히드록시메틸-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)벤즈아미드(240 mg, 14 %)는 Et₃N(0.95 mL, 1.0 당량), EDCl(1.2 g, 1.0 당량) 및 HOBT(0.88 g, 1.0 당량) 존재하에 4-(히드록시메틸)벤조산(1.0 g, 6.5 mmol)과 2-모르폴린에틸아민(0.85 g, 1.0 당량)을 짝짓기 반응시켜 무색의 오일(Rf = 0.6, DCM : MeOH(9 : 1))로 얻는다.

중간체 27

(E)-3-(4-시클로헥실카르바모일페닐)아크릴산

N-시클로헥실-4-포르밀벤즈아미드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 54 % 의 수득율로 흰 분말인 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 214 ℃.

N-시클로헥실-4-포르밀벤즈아미드(0.6 g, 60 %)는 N-시클로헥실-4-(히드록시메틸)벤즈아미드(1.0 g, 4.29 mol)을 MnO₂(0.2 g, 22 당량)로 산화시켜 흰 분말로 얻는다.

녹는점 : 163 ℃.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ10(s, 1H), 7.95(s, 4H), 6.6(s, 1H), 4.1(m, 1H), 3.9 - 3.7(m, 3H), 3.4 - 3.3(m, 1H), 2.1 - 1.9(m, 2H) ; 1.8 - 1.7(m, 2H).

N-시클로헥실-4-(히드록시메틸)벤즈아미드(1.0 g, 66 %)는 Et₃N(0.95 mL, 1.0 당량), EDCl(1.2 g, 1.0 당량) 및 HOBT(0.88 g, 1.0 당량) 존재하에 4-(히드록시메틸)벤조산과 시클로헥실아민(0.75 mL, 1 당량)을 짝짓기 반응시켜 흰 결정으로 얻는다.

녹는점 : 185 ℃.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ7.8 - 7.7(d, 2H), 7.5 - 7.4(d, 2H), 6.8(s, 1H), 4.8(s, 2H), 4.2(m, 1H), 4.0 - 3.75(m, 2H), 3.4 - 3.3(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2 - 1.9(m, 2H), 1.6(m, 1H), 1.1(m, 1H).

중간체 28

(E)-3-{4-[(테트라히드로퓨란-2-일메틸)카르바모일]페닐}아크릴산

4-포르밀-N-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)벤즈아미드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 49 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 215 ℃.

4-포르밀-N-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)벤즈아미드(0.36 g, 50 %)(Rf = 0.3, DCM : MeOH)는 4-히드록시메틸-N-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)벤즈아미드(0.72 g, 3.0 mmol)을 MnO₂(0.36 g, 22 당량)으로 산화시켜 오일로 얻는다.

4-히드록시메틸-N-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)벤즈아미드(0.72 g, 46 %)는 Et₃N(0.95 mL, 1.0 당량), EDCl(1.2 g, 1.0 당량) 및 HOBT(0.88 g, 1.0 당량) 존재하에 4-(히드록시메틸)벤조산(1.0 g, 6.5 mmol)과 테트라히드로퓨란-2-일-메틸아민(0.67 mL, 1.0 당량)을 짝짓기 반응시켜 무색의 오일[Rf = 0.6, DCM : MeOH(9 : 1)]로 얻는다.

중간체 29

(E)-1-[4-(2-카르복시비닐)벤조일]피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르

1-(4-포르밀벤조일)피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르로 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 46 % 의 수득율로 흰 분말인 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 165 ℃.

1-(4-포르밀벤조일)피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르(960 mg, 49 %)[Rf = 0.6, DCM : MeOH (95:5)]는 1-(4-히드록시메틸벤조일)피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르(2.0 g, 6.8 mmol)을 MnO₂(13.1 g, 22 당량)로 산화시켜 오일로 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ10.0(s, 1H), 7.9(d, 2H), 7.5(d, 2H), 4.5(d, 1H), 4.1(q, 2H), 3.6(d, 1H), 3.1(br s, 2H), 2.5(m, 1H) 2.1 - 1.6(m, 4H), 1.2(t, 3H).

1-(4-히드록시메틸벤조일)피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르(1.9 g, 100 %)는 Et₃N(0.95 mL, 1.0 당량), EDCl(1.2 g, 1.0 당량) 및 HOBT(0.88 g, 1.0 당량) 존재하에 4-(히드록시메틸)벤조산(1.0 g, 6.5 mmol)과 4-피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르(1 mL, 6.5 mmol)를 짝짓기 반응시켜 무색의 오일[Rf = 1.0, DCM : MeOH(95 : 1)]로 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ7.2(s, 4H), 4.5(s, 2H), 4.3(br s, 1H), 4.1(q, 2H), 3.6(br s, 1H), 3(t, 2H), 2.5(m, 1H), 2.1 - 1.6(m, 4H), 1.2(t, 3H).

중간체 30

(E)-3-(4-에톡시카르보닐메틸페닐)아크릴산

(4-포르밀페닐)아세트산, 에틸 에스테르로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 52 % 의 수득률로 노란 고무질(rubber)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ7.8 - 7.6(m, 3H), 7.4 - 7.3(d, 2H), 6.9 - 6.8(d, 1H), 4.1 - 3.9(q, 2H), 3.55(s, 2H), 1.2(t, 3H).

4-(4-포르밀페닐)아세트산, 에틸 에스테르는 비아지, 쥐. ; 리비, 오. ; 베루지, 이. Farmaco - Ed. Sc. 1988, 43, 597 - 611 의 방법에 따라 제조된다.

중간체 31

(E)-1-[4-(2-카르복시비닐)페닐]피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르

1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 86 % 의 수득율로 노란 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 212 ℃.

C₁₇H₂₁NO₄. 0.15H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 66.71 ; H, 7.01 ; N, 4.58 ;

분석치 : C, 66.77 ; H, 7.01 ; N, 4.79 %.

1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르는 덕워쓰, 디.엠. ; 힌들리, 알., ; 리차드, 엠. EP 68669A1 의 방법에 따라 제조된다.

중간체 32

(E)-4-(2-카르복시비닐)-3-클로로벤조산, 메틸 에스테르

3-클로로-4-포르밀벤조산, 메틸 에스테르로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 58 % 의 수득율로 흰 분말인 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 221 ℃.

3-클로로-4-포르밀벤조산, 메틸 에스테르(4.0 g, 81 %)는 Et₃N(100 mL, 7 당량) 존재하에 100 mL 의 DMSO 에서 4-브로모메틸-3-클로로벤조산, 메틸 에스테르(6.0 g, 26 mmol)과 p - 톨루엔술폰산 은(15.0 g, 2.0 당량)을 실온에서 1 시간 동안 반응시켜 얻어진다. 결과 혼합물을 100 mL 의 물로 급냉시키고 2 × 100 mL 의 EtOAc 로 추출한 후 50 mL 의 물로 세척하여 Na₂SO₄로 건조시켜서 시클로헥산 : EtOAc (95 : 5)의 용출 용매(eluting solvent)를 사용하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 42 %)을 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ10.5(s, 1H), 8.1(s, 1H), 7.8 - 7.7(d, 1H), 7.4 - 7.3(d, 1H), 3.8(s, 3H).

4-브로모메틸-3-클로로벤조산, 메틸 에스테르(6.0 g, 87 %)는 CCl₄내에서 촉매량의 AIBN 존재하에 4-메틸-3-클로로벤조산, 메틸 에스테르(5.7 g, 31 mmol)을 NBS(6.4 g, 1.2 당량)과 12 시간 동안 끓여서 주황색 오일로 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ8.0(s, 1H), 7.9 - 7.8(d, 1H), 7.45 - 7.35(d, 1H), 4.5(s, 1H), 3.9(s, 3H).

4-메틸-3-클로로벤조산, 메틸 에스테르(5.7 g, 53 %)는 PTSA 존재하에 MeOH 에서 4-메틸-3-클로로벤조산(9.9 g, 58 mmol)을 하룻밤동안 끓여서 주황색 오일로 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ8.0(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.3(d, 1H), 4.0(s, 3H), 2.5(s, 3H).

중간체 33

(E)-5-(2-카르복시비닐)-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르

2-클로로-5-포르밀벤조산, 메틸 에스테르로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 32 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 76 % 의 수득율로 노란 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 194 ℃.

2-클로로-5-포르밀벤조산, 메틸 에스테르(0.6 g, 25 %)는 Et₃N(1.2 mL, 7 당량) 존재하에 DMSO 에서 5-브로모메틸-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(3.1 g, 11.7 mmol)을 p - 톨루엔술폰산 은(6.4 g, 1.75 당량)과 실온에서 1 시간 동안 반응시켜 고무질로 얻어진다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ10(s, 1H), 8.4(d, 1H), 7.9(dd, 1H), 7.7 - 7.6(d, 1H), 4.0(s, 3H).

5-브로모메틸-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(3.1 g, 11.7 mmol)는 CCl₄내에서 촉매량의 AIBN 존재하에 5-메틸-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(4.78 g, 25.9 mmol)을 NBS(5.56 g, 1.2 당량)과 12 시간 동안 끓여서 45 % 의 수득율로 고무질로 얻어진다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ7.9(s, 1H), 7.4(br s, 2H), 4.5(s, 2H), 3.9(s, 3H).

5-메틸-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(4.78 g, 90 %)는 촉매량으로 PTSA 존재하에 MeOH 내에서 3-메틸-4-클로로벤조산(5.0 g, 29 mmol)을 하룻밤동안 끓여서 갈색 오일로 얻어진다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ7.6(s, 1H), 7.25 - 7.2(d, 1H), 7.15 - 7.1(d, 1H), 3.8(s, 3H), 2.2(s, 3H).

중간체 34

(E)-(3-히드록시-4-니트로페닐)아크릴산

3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 88 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 237 ℃.

중간체 35

(E)-(3. 5-디메틸-4-히드록시페닐)아크릴산

3, 5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 94 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 190 ℃.

중간체 36

(E)-(3-니트로-4-히드록시-5-메톡시페닐)아크릴산

3-니트로-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 75 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 248 ℃.

중간체 37

(E)-3-(3-니트로-2-피페리딘-1-일-페닐)아크릴산

2-클로로-3-니트로벤즈알데히드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법을 이용해 100 % 의 수득율로 노란 분말의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ10.3(br s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.05(t, 41H), 6.3(d, 1H), 2.9(m, 2H), 1.6(m, 6H).

2-클로로-3-니트로벤즈알데히드(150 mg, 20 %)는 Et₃N(4 mL, 7 당량) 존재하에 DMSO 내에서 1-브로모메틸-2-클로로-3-니트로벤젠(1.0 g, 3.9 mmol)을 p - 톨루엔술폰산 은(1.94 g, 1.75 당량)과 실온에서 1 시간 동안 반응시켜 제조한다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ10.5(s, 1H), 8.1(dd, 1H), 8.0(dd, 1H), 7.5(t, 1H).

1-브로모메틸-2-클로로-3-니트로벤젠(13.3 g, 68 %)는 CCl₄내에서 촉매량의 AIBN 존재하에 2-클로로-3-니트로톨루엔(10 g, 58 mmol)과 NBS(10.3 g, 1 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 끓여서 노란색 오일로 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MHz) δ7.75(dd, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.45(m, 1H), 4.6(s, 2H).

중간체 38

(E)-3-(4-메틸-3, 4-디히드로-2H-벤조[1, 4]옥사진-6-일)아크릴산

4-메틸-3, 4-디히드로-2H-벤조[1, 4]옥사진-6-카르복시알데히드(코싸, 에스. ; 빈드라. 브이. ; 쿠키, 에이. Heterocyles 1994, 38, 5 - 8 의 방법에 따라 제조함)로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제조방법과 같은 방법으로 이용해 61 % 의 수득률로 노란 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 190 ℃.

C₁₂H₁₃NO₅의 분석 :

이론치 : C, 65.74 ; H, 5.98 ; N, 6.39 ;

분석치 : C, 65.85 ; H, 6.04 ; N, 6.33 %.

중간체 39

(E)-3-(2-히드록시-5-니트로페닐)아크릴산

2-히드록시-5-니트로 벤즈알데히드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 11 % 의 수득율로 노란 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 265 - 267 ℃.

중간체 40

(E)-3-[3-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]아크릴산

트리플루오로메탄술폰산, 3-포르밀페닐 에스테르(킹스버리, 더블유.디. ; 펜드락, 아이. ; 레버, 제이.디. ; 보엠, 제이.씨. ; 말렛, 비. ; 사라우, 에이치.엠. ; 폴리, 제이.제이. ; 스취미드트, 디.비. ; 다이네스, 알.에이. J. Med. Chem. 1993, 36, 3308 - 3320 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 36 % 의 수득율로 분홍색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 107 ℃.

중간체 41

(E)-3-[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]아크릴산

트리플루오로메탄술폰산, 4-포르밀 에스테르(크레리, 엑스. ; 베내쥐, 비. ; 힐튼, 케이. J. Org. Chem. 1983, 48(17), 2887 - 2891의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 2 의 제법과 같은 방법을 이용해 61 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 194 ℃.

중간체 42

(E)-3-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아크릴산

4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤즈알데히드(사카구치, 제이. ; 니쉬노, 에이치. ; 오가와, 엔. ; 이와가나, 와이. ; 야수다, 에스. ; 카토, 에이치. ; 이토, 와이. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 202 - 211 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 60 % 의 수득율로 노란색 고체의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 183 ℃.

중간체 43

(E)-3-(4-피롤리딘-1-일페닐)아크릴산

(4-피롤리딘-1-일페닐)벤즈알데히드(덕워쓰, 디. 엠. ; 힌들리, 알. ; 리차드, 엠. EP 68669 A1 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 65 % 의 수득율로 노란색 고체의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 265 ℃.

중간체 44

(E)-3-(4-이미다졸-1-일페닐)아크릴산

4-이미다졸-1-일벤즈알데히드(시르카르, 아이. ; 두엘, 비. ; 브리스톨, 제이.에이. ; 웨이샤르, 알.이. ; 에반스, 디.비. J. Med. Chem. 1987, 30, 1023 - 1029 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 55 % 의 수득율로 분홍색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 326 - 327 ℃.

중간체 45

(E)-(S)-3-[4-(1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)페닐]아크릴산

(S)-4-(1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)벤즈알데히드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용하여 66 % 의 수득율로 회갈색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 251 ℃.

[α]_D ²¹= -9(c=0.35, 피리딘).

(S)-4-(1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)벤즈알데히드(0.96 g, 44 %)는 K₂CO₃(3.82 g, 2.8 당량) 존재하에 DMF 에서 4-히드록시벤즈알데히드(1.22 g, 10 mmol)을 (S)-2-클로로메틸-1-메틸피롤리딘, 염산염(2.55 g, 1.5 당량)과 80 ℃ 에서 12 시간 동안 끊여서 주황색 오일로 얻는다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ9.9(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.1(dd, 1H), 4.0(dd, 1H), 3.1(d tr, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.3(m, 1H), 2(m, 1H), 1.8(m, 3H).

(S)-2-클로로메틸-1-메틸피롤리딘, 염산염은 댐브라, 티. 이. ; 베이컨, 이. 알. ; 에드워드, 알. ; 벨. 엠. 알., 캐러베티어스, 피. ; 워드, 에스. 제이. EP 444451 A2 의 방법에 따라 제조된다.

중간체 46

(E)-3-[4-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)페닐]아크릴산

4-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)벤즈알데히드로 부터 시작하는 것 외에 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 86 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 235 ℃.

C₁₄H₁₉NO₃. HCl 의 분석 :

이론치 : C, 58.84 ; H, 7.05 ; N, 4.9 ;

분석치 : C, 58.49 ; H, 7.08 ; N, 5.05 %.

4-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)벤즈알데히드(2.1 g, 18 %)는 DMF 내에서 4-히드록시벤즈알데히드(7 g, 57 mmol), K₂CO₃(8.7 g, 1.1 당량) 및 염산 2-클로로프로필디메틸아민(13.6 g, 1.5 당량)을 12 시간 동안 끊여서 주황색 오일로 얻는다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ9.7(s, 1H), 7.65(d, 2H), 6.85(d, 2H), 4.5(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.1(m, 6H), 1.2(d, 3H).

중간체 47

(E)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아크릴산

4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(사카이, 케이. ; 수주키, 엠. ; 누나미, 케이. ; 요네다, 엔. ; 오노다, 와이. ; 이와사와, 와이. Chem Pharm. Bull. 1980, 28, 2384 - 2393 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 65 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 223 - 226 ℃.

중간체 48

(E)-3-[4-(2-디메틸아미노프로폭시)페닐]아크릴산

4-(2-디메틸아미노프로폭시)벤즈알데히드 (미쪼니, 알. 메이치. US 3483209 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 100 % 의 수득율로 회갈색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 231 ℃.

중간체 49

(E)-3-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]아크릴산

4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈알데히드(나루토, 에스. ; 미주타, 에이치. ; 사와야마, 티. ; 요시다, 티. ; 무노, 에이치. ; 카와시마, 케이. ; 소지, 와이. ; 카도카와, 티. ; 니쉬무라, 에이치. J. Med. Chem. 1982, 25, 1240 - 1245 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 96 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 228 ℃.

중간체 50

(E)-3-{4-[2-(에틸메틸아미노)에톡시]페닐}아크릴산

4-[2-(에틸메틸아미노)에톡시]벤즈알데히드로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 73 % 의 수득율로 회갈색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 206 ℃.

C₁₄H₁₉NO₃. HCl 의 분석 :

이론치 : C, 58.84 ; H, 7.05 ; N, 4.9 ;

분석치 : C, 59.08 ; H, 7.07 ; N, 5.02 %.

4-[2-(에틸메틸아미노)에톡시]벤즈알데히드(5.0 g, 59 %)는 DMF 내에서 4-히드록시벤즈알데히드(5 g, 41 mmol), K₂CO₃(6.2 g, 1.1 당량) 및 (2-클로로에틸)에틸메틸아민, 염산염(9.7 g, 1.5 당량) 을 12 시간 동안 끓여서 갈색 오일로 얻었다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ9.7(s, 1H), 7.7(d, 2H), 6.9(d, 2H), 4.1(t, 2H), 2.6(t, 2H), 2.(s, 6H).

중간체 51

(E)-3-[4-(3-디메틸아미노프로펜일)페닐]아크릴산

이 생성물은 10 mL 의 MeOH 에서 (E)-3-[4-(3-디메틸아미노프로펜일)페닐]아크릴산, 메틸 에스테르와 NaOH(0.16 g, 2 당량)을 4 시간 동안 끓여서 제조하였다. 진공 상태에서 용매를 증발시킨 후 5 mL 의 HCl(IN)로 처리하여 주황색의 끈끈한 고체인 표제 화합물(0.4 g, 85 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(d, 1H), 7.2(d, 2H), 6.6(d, 1H), 6.4(d, 1H), 5.8(m, 1H), 3.7(d, 2H), 2.6(s, 6H).

(E)-3-[4-(3-디메틸아미노프로펜일)페닐]아크릴산, 메틸 에스테르는 다음 방법으로 제조하였다 ;

30 mL 의 DMF 내의 브롬화(2-디메틸아미노에틸)트리페닐포스포늄을 - 78 ℃ 에서 한 시간동안 KHMDS(27 mL, 1.01 당량, 톨루엔 내에서 0.5M)로 처리하였다. -40 ℃ 에서 3-(4-포르밀페닐)아크릴산, 메틸 에스테르(2.54 g, 13.3 mmol, 사이퍼, 엘. ; 미오초우스키, 제이. Synthesis, 1984, 9, 747 - 752 의 방법에 따라 제조함)를 방울로 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시킨 후 물로 급냉시켰다. EtOAc 로 추출하고 MgSO₄로 건조시킨 후 진공상태에서 증발시켜 얻은 잔여물을 용출 용매로 DCM : MeOH(90 : 10)를 써서 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 주황색 오일의 표제 화합물(1.1 g, 34 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ7.6(d, 1H), 7.4(d, 2H), 7.2(d, 2H), 6.5(d, 1H), 6.4(d, 1H), 5.8(m, 1H), 3.2(dd, 2H), 2.1(s, 6H).

중간체 52

(E)-3-[4-(2-(삼차부틸디메틸실란일옥시)-3-디메틸아미노프로펜일)페닐]아크릴산

이 생성물은 10 mL 의 MeOH 에서 (E)-3-[4-(2-(삼차부틸디메틸실란일옥시)-3-디메틸아미노프로펜일)페닐]아크릴산, 메틸 에스테르(0.8 g, 2.03 mmol)와 NaOH(IN)(4 mL, 2 당량)을 4 시간 동안 끓여서 제조하였다. 진공 상태에서 용매를 증발시키고 5 mL 의 HCl(IN)로 처리하여 회갈색 고체인 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 207 ℃.

(E)-3-[4-(2-(삼차부틸디메틸실란일옥시)-3-디메틸아미노프로폭시)페닐]아크릴산, 메틸 에스테르(0.8 g, 40 %)는 이미다졸(0.84 g, 2.4 당량) 존재하에 50 mL 의 DMF 내에서 (E)-3-[4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)페닐]아크릴산, 메틸 에스테르(1.35 g, 5.13 mmol)와 TBDMSCI(0.93 g, 6.2 mmol)을 4 시간 동안 반응시켜 노란색 오일로 얻었다. 진공 상태에서 증발시킨 후, DCM 내에서 꺼낸 잔여물은 물로 세척하고 MgSO₄로 건조시켜 진공 상태에서 증발시키고 용출 용매로 DCM : MeOH 를 써서 크로마토그래피를 이용해 정제시켰다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ7.5(d, 1H), 7.3(d, 2H), 6.8(d, 2H), 6.2(d, 1H), 4.0(m, 2H), 3.8(m, 1H), 3.7(s, 3H), 2.4 - 2.2(m, 2H), 2.1(s, 6H), 0.7(s, 9H), 0.0(d, 6H).

(E)-3-[4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)페닐]아크릴산, 메틸 에스테르 (1.5 g, 60 %)는 80 mL 의 톨루엔 내의 4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)벤즈알데히드 (2.0 g, 8.96 mmol)와 트리페닐포스포란일이덴 메틸 아세트산염 (3.6 g, 1.2 당량)을 100 ℃ 에서 하루동안 반응시켜 오일로 얻었다. 진공 상태에서 농축시킨 후, 잔여물은 DCM 에서 꺼내 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 진공 상태에서 증발시켜 용출 용매로 DCM : MeOH(95 : 5)를 써서 크로마토그래피를 이용해 정제시켰다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ7.6(d, 1H), 7.5(d, 2H), 7.3(d, 2H), 6.3(d, 1H), 4.2(m, 1H), 4.1(m, 1H), 3.8(m, 3H), 3.3(s, 1H), 2.8(dd, 1H), 2.6(dd, 1H), 2.4(s, 6H).

4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)벤즈알데히드(8.2 g, 61 %)는 100 mL 의 MeOH 내의 4-옥시란일메톡시벤즈알데히드(6 g, 33.6 mmol, 발드윈, 제이. 제이. ; 히드취만, 알. ; 루마, 더블유. 씨. ; 폰티첼로, 쥐. 에스. ; 스위트, 씨. 에스. ; 스크리아빈, 에이. J. Med. Chem. 1977, 20, 1024 - 1029 의 방법에 따라 제조됨)와 디메틸아민(34 mL, 2 당량)을 반응시켜 노란색 오일로 얻었다. 결과 혼합물은 끓는점에서 2 일 동안 교반시켰다. 진공 상태에서 증발시켜 얻은 잔여물은 DCM 에서 꺼내어 소금물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공상태에서 증발시켰다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ9.7(s, 1H), 7.6(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.(m, 3H), 3.6(s, 1H), 2.5(dd, 1H), 2.3(dd, 1H), 2.25(s, 6H).

중간체 53

(E)-3-[4-(2-(디메틸아미노에틸아미노)페닐]아크릴산

4-[2-(디메틸아미노에틸)아미노]벤즈알데히드(클라우스, 엠. ; 모어, 피. ; 웨이스, 이. EP 331983 A2 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 100 % 의 수득율로 오일의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ7.5(d, 1H), 7.2(d, 2H), 6.5(d, 2H), 6.1(d, 1H), 4.6(s, 1H), 3.0(m, 2H), 2.5(t, 2H), 2.2(s, 6H).

중간체 54

(E)-3-{4-[2-(1,3-디옥소-1, 3-디히드로이소인돌-2-일)에톡시]페닐}아크릴산

4-[2-(1, 3-디옥소-1, 3-디히드로이소인돌-2-일)에톡시]벤즈알데히드(힌들리, 알. 엠. ; 하이프, 디. ; 코탬, 쥐. 피. WO 9207839 A1 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에는 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 99 % 의 수득율로 오일의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ12.3(s, 1H), 7.9(m, 4H), 7.6(d, 2H), 7.5(d, 1H), 7.0(d, 2H), 6.4(d, 1H), 4.4(t, 2H), 4.0(t, 2H).

중간체 55

(E)-3-[4-(2-(피페리딘-1-일에톡시)페닐]아크릴산

4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)벤즈알데히드(나루토, 에스. ; 미주타, 에이치. ; 사와야마, 티. ; 요시다, 티. ; 우노, 에이치. ; 카와시마, 케이. ; 소치, 와이. ; 카도카와, 티. ; 니쉬무라, 에이치. J. Med. Chem. 1982, 25, 1240 - 1245 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작되는 것 외에 중간체 23 의 제법과 같은 방법을 이용해 60 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 231 ℃.

중간체 56

(E)-3-[4-(2-(삼차부톡시카르보닐메틸아미노)에톡시)페닐]아크릴산

디옥산(100 mL) 내의 (E)-3-[4-(2-메틸아미노에톡시)페닐]아크릴산(0.8 g, 3.6 mmol)을 NaOH(2N)(22 mL, 12 당량)로 처리하였다. 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 디삼차부틸디탄산염(1.6 g, 2 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응은 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반시킨 후 완결되었다. 흰 침전물을 여과하여 거른 액을 HCl(1N)로 pH = 1 으로 산성화시켰다. 새로운 흰색의 고체가 침전되었다. 여과 후 진공 상태에서 건조시키면 흰 결정의 표제 화합물 (0.6 g, 50 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ7.8(d, 1H), 7.65(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.4(d, 1H), 4.25(t, 2H), 3.7(t, 2H), 3.1(s, 3H), 1.5(s, 9H).

(E)-3-[4-(2-메틸아미노에톡시)페닐]아크릴산(1.1 g, 41 %)은 40 ℃ 에서 MeOH/THF 내에서 NaOH(6.0 g, 12 당량)로 (E)-3-[4-(2-메틸아미노에톡시)페닐]아크릴산, 메틸 에스테르(3.0 g, 12.0 mmol)를 가수분해하여 흰 고체로 얻는다.

녹는점 : 245 ℃.

(E)-3-[4-(2-메틸아미노에톡시)페닐]아크릴산, 메틸 에스테르 (3.0 g, 70 %)는 - 78 ℃ 에서 트리메틸포스포노아세트산염(4.2 g, 23.0 mmol) 과 n - 부틸 리튬(9.0 mL, 18.0 mmol, 시클로헥산내에서 2.0 M)을 반응시킨 후 - 40 ℃ 에서 4-(2-메틸아미노에톡시)벤즈알데히드(3.2 g, 18.0 mmol)를 첨가하여 노란색 오일로 얻는다. 결과 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 물로 급냉시키고 EtOAc 로 추출하여 MgSO4 상에서 건조시키고 진공상태에서 농축시킨다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ7.65(d, 1H), 7.45(d, 2H), 6.9(d, 2H), 6.25(d, 1H), 4.10(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.95(t, 2H), 2.5(s, 3H).

4-(2-메틸아미노에톡시)벤즈알데히드(3.2 g, 51 %)는 - 78 ℃ 로 톨루엔(400 mL) 내에서 4-(2-메틸아미노에톡시)벤조니트릴(7.0 g, 40.0 mmol)과 디이소부틸알루미늄 수소화물(40 mL, 1.5 당량, 톨루엔에서 1.5 M)을 반응시켜 노란색 오일로 얻는다. - 78 ℃ 에서 4 시간 동안 교반시킨 후 결과 혼합물을 물/MeOH(4 mL) 의 혼합액으로 처리하였다. 실온에서 20 mL 의 물을 더 첨가하였다. 결과 현탁액을 셀라이트의 층으로 여과시켰다. 셀라이트를 Et₂O(3 × 200 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 상태에서 농축시키고 용출 용매로 MeOH : DCM(1 : 9)을 사용해 실리카 겔 크로마토크래피로 정제시켰다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ9.8(s, 1H), 7.8(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.1(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.5(s, 3H).

4-(2-메틸아미노에톡시)벤조니트릴(0.6 g, 15 %)는 4-(2-클로로에톡시)벤조니트릴(2.0 g, 11.0 mmol, 미주노, 케이. ; 키무라, 와이. ; 오트수지, 와이. Sythesis, 1979, 9, 688 의 방법에 따라 제조됨)과 메틸아민(4.3 mL, 5 당량, 물에서 40 %)을 70 ℃ 에서 16 시간 동안 DCM 으로 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 농축시키고 용출 용매로 MeOH : DCM(2 : 8)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻는다.

¹H NMR(CDCI₃, 250 MHz) δ7.6(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.1(t, 2H), 3.0(t, 2H), 2.5(s, 3H).

실시예 1

10 mL 의 DCM 내의 중간체 1(0.2 g, 0.81 mmol)과 NaHCO₃(0.08 g, 1.2 당량)의 용액에 염화 (E)-시난모일(0.2 g, 1.5 당량)을 첨가한다. 실온에서 4 시간 동안 교반시킨 후 반응은 tlc 감지기(SiO₂, DCM : MeOH 98 : 2)에 의해 완결되었다고 확인되면 5 mL 의 NaHCO₃포화 수용액으로 급냉시킨다. 반응 혼합물을 DCM 으로 추출하고 소금물(5 mL)로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조시키고 진공 상태에서 농축시킨다. 용출 용매로 DCM : MeOH(98 : 2) 를 사용한 2 × 20 ㎤ 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제시키고 진공 상태에서 용매를 제거한 다음 2 - 프로판올로 재결정화시킨 후 흰 결정의 표제 화합물(0.1 g, 33 %) 을 얻는다.

녹는점 : 130 - 132 ℃.

C₂₆H₂₂N₂O 의 분석 :

이론치 : C, 82.51 ; H, 5.86 ; N, 7.40 ;

분석치 : C, 82.24 ; H, 5.93 ; N, 7.36 %.

실시예 2

염화 (E)-4-니트로신나모일로 부터 시작하는 것 외에는 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용해 iPr₂O : 2 - 프로판올(3 : 1)로 재결정화한 후 47 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 230 - 231 ℃.

C₂₆H₂₁N₃O₃의 분석 :

이론치 : C, 73.74 ; H, 5.00 ; N, 9.92 ;

분석치 : C, 73.89 ; H, 5.12 ; N, 9.86 %.

실시예 3

염화 (E)-4-트리플루오로메틸 신나모일로 부터 시작하는 것 외에는 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 펜탄으로 재결정화한 후 41 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 211 ℃.

C₂₇H₂₁F₃N₂O. 0.4H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 71.48 ; H, 4.84 ; N, 6.17 ;

분석치 : C, 71.84 ; H, 4.81 ; N, 6.19 %.

실시예 4

(E)-1-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(4-메톡시-페닐)프로펜-1-온

염화 (E)-4-메톡시신나모일로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2 - 프로판올로 재결정화한 후, 61 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 160 - 163 ℃.

C₂₇H₂₄N₂O₂. 0.5(2 - 프로판올)의 분석 :

이론치 : C, 78.06 ; H, 6.44 ; N, 6.39 ;

분석치 : C, 78.04 ; H, 6.02 ; N, 5.97 %.

실시예 5

중간체 2 와 염화 (E)-4-트리플루오로메틸신나모일로 부터 시작하는 것 외에는 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 펜탄으로 재결정화한 후, 61 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 130 - 135 ℃.

C₂₈H₂₃N₂O₂F₃. 0.3H₂O의 분석 :

이론치 : C, 69.79 ; H, 4.94 ; N, 5.81 ;

분석치 : C, 69.9 ; H, 4.84 ; N, 5.73 %.

실시예 6

40 mL 의 DCM 내의 중간체 1 의 용액에 Et₃N(0.13 mL, 1.1 당량), DCC(0.18 g, 1.1 당량), HOBT(0.12 g, 1.1 당량) 및 (E)-3-(4-아세틸아미노페닐)아크릴산(0.18 g, 1.1 당량)을 첨가한다. 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후 반응은 tlc 감지기(SiO₂, DCM : MeOH 95 : 5) 에 의해 완결되었다고 나타나면 150 mL 의 물로 급냉시킨다. 흰색의 고체가 침전되면 이를 여과한다. 여과액을 DCM 으로 추출하고 소금물(5 mL)로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조시키고 진공 상태에서 농축시킨다. 용출 용매로 DCM : MeOH(98 : 2)를 사용한 실리카 겔의 2.5 × 25 ㎠ 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하고 진공 상태에서 용매를 제거한 다음 2 - 프로판올 : 펜탄으로 재결정화한 후 노란색 결정의 표제 화합물(0.18 g, 51 %)을 얻는다.

녹는점 : 177 - 180 ℃.

C₂₈H₂₅N₃O₂. 0.7H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 75.05 ; H, 5.94 ; N, 9.38 ;

분석치 : C, 75.01 ; H, 5.81 ; N, 9.22 %.

실시예 7

(E)-1-[1-(4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-페닐프로펜-1-온

중간체 2 로 부터 시작하는 것 외에는 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용해 56 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 127 ℃.

C₂₇H₂₄N₂O₂. 0.5H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 77.67 ; H, 6.04 ; N, 6.71 ;

분석치 : C, 77.91 ; H, 6.0 ; N, 6.73 %.

실시예 8

중간체 7 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2 - 프로판올 : iPr₂O(2 : 8)로 재결정화한 후 38 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 236 - 238 ℃.

C₂₇H₂₄N₂O₂. 0.5H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 76.76 ; H, 5.25 ; N, 6.63 ;

분석치 : C, 76.87 ; H, 5.35 ; N, 6.54 %.

실시예 9

(E)-1-(1-페닐-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(4-포르밀페닐)프로펜-1-온

(E)-4-포르밀신남산으로 부터 시작하는 것 외에는 실시예 6 의 제법과 같은 방법을 이용하고 아세톤 : MeOH(10 : 3)으로 재결정화한 후, 60 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 146 ℃.

C₂₇H₂₂N₂O₂. 0.4H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 78.39 ; H, 5.55 ; N, 6.77 ;

분석치 : C, 78.33 ; H, 5.54 ; N, 6.67 %.

실시예 10

(E)-N-[4-[3-옥소-3-(1-14-니트로페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]-페닐]아세트아미드

중간체 3 으로 부터 시작하는 것 외에는 실시예 6 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2-프로판올로 재결정화한 후, 51 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 185 ℃.

C₂₈H₂₄N₄O₄. 0.6H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 68.45 ; H, 5.17 ; N, 11.4 ;

분석치 : C, 68.37 ; H, 5.06 ; N, 11.26 %.

실시예 11

중간체 3 으로 부터 시작하는 것 외에는 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2-프로판올로 재결정화한 후, 15 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 205 - 206 ℃.

C₂₆H₂₁N₃O₃. 0.2H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 73.12 ; H, 5.05 ; N, 9.84 ;

분석치 : C, 72.95 ; H, 5.15 ; N, 9.81 %.

실시예 12

(E)-1-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-페닐-프로펜-1-온

중간체 4 로 부터 시작하는 것 외에는 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 펜탄으로 재결정화한 후, 44 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 119 ℃.

C₂₇H₂₁N₂O₂F₃의 분석 :

이론치 : C, 70.12 ; H, 4.58 ; N, 6.06 ;

분석치 : C, 70.02 ; H, 4.58 ; N, 6.02 %.

실시예 13

중간체 6 으로 부터 시작하는 것 외에는 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 펜탄으로 재결정화한 후, 50 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 125 - 127℃.

C₂₇H₂₄N₂O. 0.6H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 80.41 ; H, 6.3 ; N, 6.95 ;

분석치 : C, 80.49 ; H, 6.2 ; N, 7.25 %.

실시예 14

중간체 7 과 (E)-3-(4-아세틸아미노페닐)아크릴산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 6 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2 - 프로판올 : 펜탄으로 재결정화한 후, 85 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 185 ℃.

C₂₉H₂₅N₃O₄. 0.4H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 71.56 ; H, 5.34 ; N, 8.63 ;

분석치 : C, 71.59 ; H, 5.32 ; N, 8.66 %.

실시예 15

20 mL 의 MeOH 내의 실시예 9(0.2 g, 0.49 mmol)의 용액에 활성화된 MnO₂(0.59 g, 14 당량), 시안화 나트륨(0.05 g, 2 당량) 및 아세트산(0.05 g, 1.7 당량)을 첨가한다. 결과 혼합물을 5 시간동안 교반시킨다. Tlc 감지기가 새로운 화합물(SiO₂, DCM : MeOH(95 : 5), Rf = 0.82)을 나타낸다. 혼합물을 150 mL 의 MeOH : EtOAc : CHCl₃(1 : 25 : 25) 혼합액을 사용해 셀라이트의 짧은 컬럼을 통해 여과시킨다. 진공 상태에서 증발시킨 후 잔여물을 용출 용매로 DCM 을 사용해 2 × 20 ㎠ 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 증발시키고 EtOH 로 재결정화한 후, 노란색 결정의 표제 화합물(0.15 g, 70 %)을 얻는다.

녹는점 : 222 ℃.

C₂₈H₂₄N₂O₃. 0.03H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 76.1 ; H, 5.61 ; N, 6.34 ;

분석치 : C, 76.05 ; H, 5.68 ; N, 6.15 %.

실시예 16

중간체 17 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 27 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 220 - 221 ℃.

C₂₆H₂₁N₂OCl 의 분석 :

이론치 : C, 75.63 ; H, 5.13 ; N, 6.78 ;

분석치 : C, 75.4 ; H, 5.21 ; N, 6.79 %.

실시예 17

염화 (E)-(3, 4-메틸렌디옥시)신나모일로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 65 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 221 ℃.

C₂₇H₂₂N₂O₃. 0.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 75.79 ; H, 5.32 ; N, 6.55 ;

분석치 : C, 75.76 ; H, 5.37 ; N, 6.53 %.

실시예 18

중간체 7 과 염화 (E)-4-브로모신나모일로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 10 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 188 - 190 ℃.

C₂₇H₂₁N₂O₃Br. 0.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 63.99 ; H, 4.3 ; N, 5.53 ;

분석치 : C, 63.53 ; H, 4.23 ; N, 5.38 %.

실시예 19

중간체 5 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 72 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 213 - 214 ℃.

C₂₆H₂₁N₂OCl 의 분석 :

이론치 : C, 75.63 ; H, 5.13 ; N, 6.78 ;

분석치 : C, 75.55 ; H, 5.16 ; N, 6.63 %.

실시예 20

40 mL 의 DCM 내의 중간체 7(0.2 g, 0.68 mmol)의 용액에 Et₃N(0.1 mL, 1.1 당량), EDCl(0.14 g, 1.1 당량), HOBT(0.12 g, 1.1 당량) 및 (E)-4-에톡시신남산(0.14 g, 1.1 당량)을 첨가한다. 실온에서 48 시간 동안 교반 후, 반응은 tlc 감지기(SiO₂, DCM : MeOH(95 : 5))에 완결되었다고 나타나면 50 mL 의 물로 급냉시킨다. 반응 혼합물을 DCM 으로 추출하고 소금물(5 mL)로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조시키고 진공 상태에서 농축시킨다. 용출 용매로 DCM : MeOH(98 : 2)을 사용하여 실리카 겔의 2.5 × 25 ㎠ 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하고 진공 상태에서 용매를 제거한 다음 EtOH 로 재결정화한 후 흰 결정의 표제 화합물(0.21 g, 67 %)을 얻는다.

녹는점 : 199 - 200 ℃.

C₂₉H₂₆N₂O₄. 0.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 73.8 ; H, 5.68 ; N, 5.94 ;

분석치 : C, 73.72 ; H, 5.68 ; N, 5.97 %.

실시예 21

(E)-4-아세톡시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후, 54 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 216 ℃.

C₂₉H₂₄N₂O₅의 분석 :

이론치 : C, 72.49 ; H, 5.03 ; N, 5.83 ;

분석치 : C, 72.3 ; H, 5.11 ; N, 5.84 %.

실시예 22

(E)-4-히드록시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : 펜탄으로 재결정화한 후, 57 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 175 ℃.

C₂₇H₂₂N₂O₄. 0.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 73.06 ; H, 5.13 ; N, 6.31 ;

분석치 : C, 73.14 ; H, 5.36 ; N, 6.44 %.

실시예 23

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-포르밀페닐)프로펜-1-온

(E)-4-포르밀신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후, 100 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 208 ℃.

C₂₈H₂₂N₂O₄. 0.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 73.77 ; H, 5.00 ; N, 6.15 ;

분석치 : C, 73.77 ; H, 4.96 ; N, 6.05 %.

실시예 24

(E)-3-[4-(3-(페닐우레이도)페닐]아크릴산(페닐이소시안산염(1 당량), (E)- 4-아미노신남산(1 당량) 및 Et₃N(1 당량)의 반응에 의해 바로 제조됨)으로 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 61 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 192 ℃.

C₃₄H₂₈N₄O₄. 0.22(EtOH : H₂O) 의 분석 :

이론치 : C, 72.48 ; H, 5.26 ; N, 9.82 ;

분석치 : C, 72.87 ; H, 5.17 ; N, 9.42 %.

실시예 25

(E)-4-아미노신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : DCM : 2 - 프로판올(10 : 2 : 2)로 재결정화한 후, 63 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 262 - 265 ℃.

C₂₇H₂₃N₃O₃. 0.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 73.22 ; H, 5.37 ; N, 9.49 ;

분석치 : C, 72.9 ; H, 5.47 ; N, 9.32 %.

실시예 26

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-니트로페닐)-프로펜-1-온

(E)-4-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 69 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 158 ℃.

C₂₇H₂₁N₃O₅의 분석 :

이론치 : C, 69.37 ; H, 4.53 ; N, 8.99 ;

분석치 : C, 69.57 ; H, 4.61 ; N, 8.92 %.

실시예 27

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[4-비스(메틸술포닐)아미노페닐]프로펜-1-온

이 생성물은 20 mL 의 THF 내에서 실시예 25(0.2 g, 0.6 mmol), 염화메실(0.1 mL, 5 당량), Et₃N(0.4 mL, 5 당량)의 용액을 2 시간 동안 끊여 제조한다. 시작 물질의 소모 및 새로운 화합물의 형성이 tlc 감지기(SiO₂, DCM : MeOH(95 : 5), Rf = 0.84)에 의해 확인된다. THF 를 증발시킨 후, 잔여물을 DCM(15 mL)에 용해시키고 H₂O(10 mL) 로 세척한다. 유기 용액은 MgSO₄상에서 건조시키고 진공 상태에서 농축시켜 얻은 잔여물을 용출 용매로 DCM : MeOH(98 : 2)를 사용한 2.5 × 25 ㎠ 컬럼에서 크로마토그래피로 정제한다. EtOH 로 재결정화하여 흰 분말의 표제 화합물(0.09 g, 25 %)을 얻는다.

녹는점 : 276 ℃.

C₂₉H₂₇N₃O₇S₂. 0.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 58.14 ; H, 4.64 ; N, 7.01 ;

분석치 : C, 57.76 ; H, 4.69 ; N, 6.81 %.

실시예 28

(E)-4-(2-카르복시비닐)벤조산 ; 메틸 에스테르 산(테일러, 이.씨. ; 영, 더블유.비. ; 차우드하리, 알. ; 파텔, 에이치. Heterocycles 1993, 36, 1897 - 1908 의 방법에 따라 제조됨)으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH : H₂O(99 : 1)로 재결정화한 후, 84 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 211 ℃.

C₂₉H₂₄N₂O₅. 0.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 71.68 ; H, 5.1 ; N, 5.76 ;

분석치 : C, 71.76 ; H, 5.02 ; N, 5.68 %.

실시예 29

1 당량의 염화 메실을 사용한 것 외에 실시예 27 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 10 % 의 수득율로 회색이 도는 흰색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 203 ℃.

C₂₈H₂₅N₃O₅S. 0.2H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 64.78 ; H, 4.93 ; N, 8.09 ;

분석치 : C, 64.66 ; H, 5.15 ; N, 7.73 %.

실시예 30

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤즈아미드

50 mL 의 MeOH 내의 실시예 28(0.2 g, 0.4 mmol)의 용액에서 암모니아 기체가 발생하면 결과 혼합물을 35 ℃ 에서 이틀 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜 잔여물을 2 × 30 mL 의 물로 세척하고 추출한 다음, MgSO₄상에서 건조시키고 진공 상태에서 농축시켜 얻는 잔여물을 용출 용매로 DCM : MeOH(90 : 10)로 사용한 라디얼(radial) 크로마토그래피와 상기 용매를 사용한 예비 크로마토그래피(20 × 20_ ㎝ 판, 0.5 ㎜, SiO₂)로 정제한다. MeOH : H₂O 로 재결정화한 후 흰 결정의 표제 화합물을 분리한다.

녹는점 : 183 ℃.

C₂₈H₂₃N₃O₄의 분석 :

이론치 : C, 70.07 ; H, 5.17 ; N, 8.76 ;

분석치 : C, 69.97 ; H, 5.16 ; N, 8.84 %.

실시예 31

이 생성물은 50 mL 의 MeOH 내에서 실시예 28(0.5 g, 1.04 mmol)과 NaOH(1N)(5.2 mL, 5 당량)의 교반시킨 용액을 4 시간 동안 끊여서 제조한다. 진공 상태에서 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 10 mL 의 HCl(IN)로 처리한다. 고체가 침전되면 이를 여과한다. MeOH 로 재결정화한 후 흰 결정의 표제 화합물(0.35 g, 72 %)을 얻는다.

녹는점 : 254 - 256 ℃.

C₂₈H₂₂N₂O₅. 0.2H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 72.09 ; H, 4.75 ; N, 6.01 ;

분석치 : C, 71.60 ; H, 4.84 ; N, 5.88 %.

실시예 32

(E)-4-시아노신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 69 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 167 ℃.

C₂₈H₂₁N₃O₃. 0.1H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 74.85 ; H, 4.76 ; N, 9.35 ;

분석치 : C, 74.72 ; H, 4.81 ; N, 9.27 %.

실시예 33

(E)-4-트리플루오로메틸신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 73 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 233 ℃.

C₂₈H₂₁F₃N₂O₃. 0.2H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 68.07 ; H, 4.37 ; N, 5.67 ;

분석치 : C, 68.04 ; H, 4.32 ; N, 5.65 %.

실시예 34

(E)-3, 4-메틸렌디옥시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 73 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 233 ℃.

C₂₈H₂₂N₂O₅의 분석 :

이론치 : C, 72.09 ; H, 4.75 ; N, 6.01 ;

분석치 : C, 71.79 ; H, 4.76 ; N, 5.93 %.

실시예 35

(E)-4-클로로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 55 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 203 ℃.

C₂₇H₂₁N₂O₃Cl 의 분석 :

이론치 : C, 70.97 ; H, 4.63 ; N, 6.13 ;

분석치 : C, 71.04 ; H, 4.76 ; N, 6.04 %.

실시예 36

(E)-4-트리플루오로메톡시신남산(야구폴'스키, 엘. 엠., 트로이츠카야, 브이. 아이. Zhurnal Obshchei Khimii 1960, 30, 3102 - 3104 의 방법에 따라 제조됨)으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 35 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 203 - 205 ℃.

C₂₈H₂₁F₃N₂O₄의 분석 :

이론치 : C, 66.4 ; H, 4.18 ; N, 5.53 ;

분석치 : C, 66.23 ; H, 4.26 ; N, 5.54 %.

실시예 37

(E)-4-메틸신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : DCM(99 : 1)으로 재결정화한 후 67 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 240 ℃.

C₂₈H₂₄N₂O₃. 0.7H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 74.88 ; H, 5.7 ; N, 6.24 ;

분석치 : C, 74.83 ; H, 5.45 ; N, 6.35 %.

실시예 38

중간체 22 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 49 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 208 ℃.

C₂₈H₂₄N₄O₄. 0.5H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 68.7 ; H, 5.15 ; N, 11.44 ;

분석치 : C, 68.51 ; H, 5.14 ; N, 11.35 %

실시예 39

이 생성물은 40 mL 의 MeOH 내의 실시예 23(0.3 g, 0.66 mmol) 의 용액과 NaBH₄(0.1 g, 4 당량)을 실온에서 두시간 동안 교반시켜 제조한다. 용매를 증발시켜 얻은 잔여물은 DCM(100 mL)내에 용해시키고 물(50 mL)로 두 번 세척한다. DCM 으로 추출하고 MgSO₄상에서 건조시킨 다음 진공 상태에서 증발시키고 EtOH 로 재결정화하여 흰 결정의 표제 화합물(0.2 g, 67 %)을 얻는다.

녹는점 : 206 ℃.

C₂₈H₂₄N₂O₄. 0.3EtOH 의 분석 :

이론치 : C, 73.66 ; H, 5.58 ; N, 6.01 ;

분석치 : C, 73.69 ; H, 5.5 ; N, 6.06 %.

실시예 40

이 생성물은 50 mL 의 THF 내의 실시예 31(0.2 g, 0.43 mmol)과 벤질아민(0.5 mL, 9 당량), Et₃N(1 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드(0.5 mL)의 용액을 교반시켜 제조한다. 이틀 후 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시킨다. 잔여물을 100 mL 의 DCM 에서 꺼내어 3 × 50 mL 의 물로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 얻은 잔여물을 시클로헥산과 Et₂O 과 함께 크로마토그래피로 정제한다. 진공 상태에서 증발시키고 EtOH 로 재결정화하여 흰 결정의 표제 화합물(0.03 g, 13 %)을 얻는다.

녹는점 : 203 ℃.

C₃₅H₂₉N₃O₄의 분석 :

이론치 : C, 75.66 ; H, 5.26 ; N, 7.56 ;

분석치 : C, 75.5 ; H, 5.22 ; N, 7.55 %.

실시예 41

(E)-2, 4-디클로로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O 로 재결정화한 후 66 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 194 ℃.

C₂₇H₂₀N₂O₃Cl₂의 분석 :

이론치 : C, 66.00 ; H, 4.10 ; N, 5.70 ;

분석치 : C, 65.86 ; H, 4.13 ; N, 5.78 %.

실시예 42

(E)-3-메톡시-4-히드록시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O(10 : 1)로 재결정화한 후 62 % 의 수득율로 회색이 도는 흰색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 155 ℃.

C₂₈H₂₄N₂O₅의 분석 :

이론치 : C, 71.78 ; H, 5.16 ; N, 5.98 ;

분석치 : C, 71.44 ; H, 5.16 ; N, 5.76 %.

실시예 43

(E)-3-히드록시-4-메톡시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O 로 재결정화한 후 47 % 의 수득율로 회색이 도는 흰색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 213 ℃.

C₂₈H₂₄N₂O₅. 0.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 70.96 ; H, 5.23 ; N, 5.91 ;

분석치 : C, 71.09 ; H, 5.60 ; N, 5.66 %.

실시예 44

(E)-4-플루오로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 74 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 138 - 139 ℃.

C₂₇H₂₁F₃N₂O₃의 분석 :

이론치 : C, 73.62 ; H, 4.81 ; N, 6.36 ;

분석치 : C, 73.78 ; H, 4.81 ; N, 5.97 %.

실시예 45

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-인단-5-일-1-프로펜-1-온

(E)-3-인단-5-일아크릴산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 침전 후, 22 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 115 ℃.

C₂₀H₂₆N₂O₃. 0.6H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 76.12 ; H, 5.79 ; N, 5.92 ;

분석치 : C, 76.13 ; H, 5.79 ; N, 5.72 %.

실시예 46

실시예 31 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O로 재결정화한 후 20 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 134 ℃.

C₂₀H₂₆N₂O₃. 0.6H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 56.13 ; H, 6.67 ; N, 10.91 ;

분석치 : C, 55.97 ; H, 6.75 ; N, 10.82 %.

실시예 47

(E)-3, 4-디클로로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O(99 : 1)로 재결정화한 후 45 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 212 ℃.

C₂₇H₂₀Cl₂N₂O₃의 분석 :

이론치 : C, 66.00 ; H, 4.10 ; N, 5.70 ;

분석치 : C, 65.68 ; H, 4.12 ; N, 5.68 %.

실시예 48

(E)-3, 4-디메톡시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : DCM 으로 재결정화한 후 61 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 233 ℃.

C₂₉H₂₆N₂O₅. 0.5H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 70.86 ; H, 5.54 ; N, 5.70 ;

분석치 : C, 70.66 ; H, 5.44 ; N, 5.70 %.

실시예 49

(E)-3, 4-디히드록시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : DMF 로 재결정화한 후 41 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 163 - 165 ℃.

C₂₇H₂₂N₂O₅. 0.3DMF 의 분석 :

이론치 : C, 70.34 ; H, 5.10 ; N, 6.76 ;

분석치 : C, 70.38 ; H, 5.13 ; N, 6.66 %.

실시예 50

중간체 23 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O(10 : 0.6)로 재결정화한 후 86 % 수득율로 회색이 도는 흰색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 165 ℃.

C₃₀H₂₇N₃O₄. 0.4H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 71.96 ; H, 5.6 ; N, 8.39 ;

분석치 : C, 71.8 ; H, 5.57 ; N, 8.28 %.

실시예 51

이 생성물은 EtOAc : DCM(6 : 1)의 혼합액에서 실시예 25 의 화합물(0.2 g, 0.46 mmol)을 염화 2, 2 - 디메틸프로피온일(0.09 mL, 1.5 당량) 및 NaOH(1N)(0.7 mL, 1.5 당량)과 축합시켜 제조한다. 시작 물질이 모두 소모되면 40 mL 의 DCM : H₂O(2 : 1)의 혼합액을 첨가한다. DCM 으로 추출하고 NH₄Cl 과 소금물의 포화 수용액으로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시키고 진공 상태에서 용매를 증발시켜 EtOH : H₂O(1 : 1)로 재결정화한 후 표제 화합물(0.2 g, 83 %)을 얻는다.

녹는점 : 172 - 174 ℃.

C₃₂H₃₁N₃O₄. 0.1H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 71.23 ; H, 6.16 ; N, 7.79 ;

분석치 : C, 70.99 ; H, 6.02 ; N, 7.84 %.

실시예 52

(E)-3, 5-디메톡시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 61 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 178 ℃.

C₂₉H₂₆N₂O₅의 분석 :

이론치 : C, 72.19 ; H, 5.43 ; N, 5.81 ;

분석치 : C, 72.3 ; H, 5.48 ; N, 5.63 %.

실시예 53

중간체 16 과 (E)-3-(4-아세틸아미노페닐)아크릴산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후 72 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 179 - 181 ℃.

C₂₉H₂₄N₃O₄F. 0.4H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 69.01 ; H, 4.95 ; N, 8.33 ;

분석치 : C, 68.97 ; H, 4.91 ; N, 8.34 %.

실시예 54

(E)-3, 4, 5-트리메톡시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후 49 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 211 ℃.

C₃₀H₂₈N₂O₆의 분석 :

이론치 : C, 70.3 ; H, 5.51 ; N, 5.47 ;

분석치 : C, 70.49 ; H, 5.59 ; N, 5.34 %.

실시예 55

염화 이소부틸로 부터 시작하는 것 외에 실시예 51 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 85 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 171 ℃.

C₃₁H₂₉N₃O₄. 0.4(H₂O : MeOH) 의 분석 :

이론치 : C, 72.61 ; H, 6.02 ; N, 7.99 ;

분석치 : C, 72.33 ; H, 5.77 ; N, 8.33 %.

실시예 56

중간체 16 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 71 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 227 - 228 ℃.

C₂₇H₂₁N₂O₃F 의 분석 :

이론치 : C, 73.63 ; H, 4.81 ; N, 6.36 ;

분석치 : C, 73.72 ; H, 4.77 ; N, 6.43 %.

실시예 57

중간체 24 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 43 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 170 ℃.

C₂₇H₂₁N₂O₃F. 1.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 68.07 ; H, 5.82 ; N, 7.68 ;

분석치 : C, 67.98 ; H, 5.8 ; N, 7.7 %.

실시예 58

(E)-3-히드록시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O 로 재결정화한 후 54 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 248 ℃.

C₂₇H₂₂N₂O₄의 분석 :

이론치 : C, 73.96 ; H, 5.06 ; N, 6.39 ;

분석치 : C, 74.04 ; H, 5.1 ; N, 6.37 %.

실시예 59

(E)-3-메톡시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 49 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 218 ℃.

C₂₈H₂₄N₂O₄의 분석 :

이론치 : C, 74.32 ; H, 5.35 ; N, 6.19 ;

분석치 : C, 74.37 ; H, 5.61 ; N, 6.32 %.

실시예 60

(E)-3-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O(20 : 1)로 재결정화한 후 91 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 156 - 158 ℃.

C₂₈H₂₄N₂O₄의 분석 :

이론치 : C, 69.37 ; H, 4.54 ; N, 8.99 ;

분석치 : C, 69.12 ; H, 4.77 ; N, 8.81 %.

실시예 61

중간체 25 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O 로 재결정화한 후 45 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 157 ℃.

C₃₁H₃₁N₃O₄의분석 :

이론치 : C, 73.07 ; H, 6.13 ; N, 8.25 ;

분석치 : C, 72.7 ; H, 6.17 ; N, 8.12 %.

실시예 62

(E)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

중간체 26 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O 로 재결정화한 후 13 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 145 ℃.

C₃₄H₃₄N₄O₅. 0.7H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 69.07 ; H, 6.03 ; N, 9.48 ;

분석치 : C, 69.08 ; H, 6.03 ; N, 9.45 %.

실시예 63

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-[4-(IH-테트라졸-5-일)페닐]프로펜-1-온

10 mL 의 톨루엔 내의 실시예 32 의 화합물(0.25 g, 0.56 mmol)의 용액에 연속적으로 트리메틸실일 아지드(0.3 mL, 4 당량)과 디부틸틴옥사이드(0.06 g, 0.4 당량)을 첨가한다. 결과 혼합물을 끓는점의 온도로 이틀 동안 교반시킨다. Tlc 감지기는 새로운 화합물(DCM : MeOH(80 : 20), Rf = 0.35)의 형성을 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시킨다. 결과적인 노란색 고무질을 MeOH 에 용해시키고 진공 상태에서 농축시킨다. 잔여물이 EtOAc(25 mL)와 NaHCO₃(25 mL)의 포화 수용액 사이에 놓인다. 유기상을 NaHCO₃(25 mL)의 포화 수용액을 더 첨가하여 추출한다. 혼합된 수성상 추출물을 HCl(IN)로 pH = 2 로 산성화시킨 다음 EtOAc(2 × 25 mL)로 추출한다. 혼합된 유기상 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 얻은 노란색 분말을 크로마토그래피 [SiO₂, DCM : MeOH(90 : 10)]로 정제시킨다. 2 - 프로판올 : iPr₂O(1 : 1)로 재결정화한 후 흰 결정의 표제 화합물(0.19 g, 70 %)을 얻는다.

녹는점 : 232 - 233 ℃.

C₂₈H₂₂N₆O₃. 0.4H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 67.02 ; H, 4.92 ; N, 16.28 ;

분석치 : C, 66.83 ; H, 4.53 ; N, 15.96 %.

실시예 64

EtOH 내의 실시예 60(1.36 g, 2.9 mmol), SnCl₂H₂O(2.8 g, 5 당량)의 용액을 밤새도록 끓인다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물은 50 mL 의 NaOH(IN)에 넣는다. 수성상은 2 × 100 mL 의 DCM 과 2 × 50 mL 의 EtOAc 로 추출한다. 혼합된 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 상태에서 농축시킨다. 크로마토그래피[SiO₂, DCM : MeOH(95 : 5)]로 정제하고 EtOH : DCM 으로 재결정화하여 흐린 노란색 분말의 표제 화합물(0.27 g, 21 %)을 얻는다.

녹는점 : 139 - 141 ℃.

C₂₇H₂₃N₃O₃의 분석 :

이론치 : C, 74.13 ; H, 5.30 ; N, 9.60 ;

분석치 : C, 73.93 ; H, 5.35 ; N, 9.43 %.

실시예 65

중간체 27 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O 로 재결정화한 후 6 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 214 ℃.

C₂₈H₂₁N₃O₃. 0.1H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 72.19 ; H, 6.24 ; N, 7.43 ;

분석치 : C, 72.28 ; H, 6.19 ; N, 6.93 %.

실시예 66

중간체 28 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O (8 : 2)로 재결정화한 후 61 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 168 ℃.

C₃₂H₂₉N₃O₅. 0.8H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 69.88 ; H, 5.61 ; N, 7.64 ;

분석치 : C, 69.74 ; H, 5.78 ; N, 7.22 %.

실시예 67

(E)-시아노신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O(8 : 2)로 재결정화한 후 46 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 228 - 230 ℃.

C₂₈H₂₁N₃O₃. 0.8H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 72.81 ; H, 4.93 ; N, 9.10 ;

분석치 : C, 72.74 ; H, 4.69 ; N, 8.99 %.

실시예 68

(E)-N-(4-피페리딘-4-카르복시산, 에틸 에스테르)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤조아미드

중간체 29 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂O 로 재결정화한 후 28 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 144 - 145 ℃.

C₃₆H₃₅N₃O₆. 0.7H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 69.93 ; H, 5.93 ; N, 6.8 ;

분석치 : C, 69.84 ; H, 5.83 ; N, 6.81 %.

실시예 69

(E)-N-(4-피페리딘-4-카르복시산)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐) -1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

이 생성물은 20 mL 의 MeOH 내의 실시예 68(0.21 g, 0.36 mmol)의 용액을 NaOH(IN)(0.72 mL, 2 당량)와 12 시간 동안 끓여서 제조한다. 냉각 후 혼합물을 H₂O(100 mL)에 부어서 HCl(IN)로 산성화시킨다. 2 × 50 mL 의 DCM 으로 추출하고 Na₂SO₄상에서 건조시켜서 진공 상태에서 농축시켜 얻은 잔여물을 MeOH : H₂O 로 재결정화하여 흰 결정의 표제 화합물(0.05 g, 24 %)을 얻는다.

녹는점 : 204 - 205 ℃.

C₃₄H₃₁N₃O₆. 0.4H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 68.56 ; H, 5.58 ; N, 7.05 ;

분석치 : C, 68.58 ; H, 5.12 ; N, 7.06 %.

실시예 70

(E)-3-(2-카르복시비닐)벤조산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후 21 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 156 - 158 ℃.

C₂₈H₂₂N₂O₅. 0.8H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 69.93 ; H, 4.95 ; N, 5.83 ;

분석치 : C, 69.94 ; H, 4.62 ; N, 5.65 %.

실시예 71

실시예 70 의 화합물과 4-메틸피페라진으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH : H₂O 로 재결정화한 후, 30 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 151 ℃.

C₃₃H₃₂N₄O₄. H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 69.95 ; H, 6.05 ; N, 9.89 ;

분석치 : C, 69.63 ; H, 5.93 ; N, 9.99 %.

실시예 72

(E)-N-(2-피페라진-1-일에틸)-3-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

실시예 70 의 화합물과 1-(2-아미노에틸)피페라진으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂O 로 재결정화한 후, 23 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 138 - 140 ℃.

C₃₄H₃₅N₅O₄. 3.1H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 64.46 ; H, 6.55 ; N, 11.05 ;

분석치 : C, 64.46 ; H, 6.25 ; N, 11.00 %.

실시예 73

(E)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-프로펜일]아세트산 에틸 에스테르

중간체 30 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 DCM : 펜탄으로 재결정화한 후, 17 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 92 - 95 ℃.

C₃₁H₂₈N₂O₅. 0.9H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 70.95 ; H, 5.72 ; N, 5.34 ;

분석치 : C, 71.32 ; H, 6.0 ; N, 4.93 %.

실시예 74

실시예 67 의 화합물로 부터 시작하는 것 외에 실시예 63 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH : H₂O 로 재결정화한 후, 5 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 260 - 264 ℃.

C₂₈H₂₂N₆O₃. 2.2H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 63.43 ; H, 5.02 ; N, 15.85 ;

분석치 : C, 63.31 ; H, 4.37 ; N, 15.47 %.

실시예 75

(E)-2-(2-카르복시비닐)벤조산, 메틸 에스테르 (알라바스터, 알. 제이. ; 코트렐, 아이. 에프. ; 핸즈, 디. ; 험프리, 쥐. 알. ; 케네디, 디. 제이. ; 라이트, 에스. 에이치. 비. Synthesis 1989, 8, 598 - 603 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후, 46 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 203 - 204 ℃.

C₂₇H₂₁N₃O₅의 분석 :

이론치 : C, 72.49 ; H, 5.03 ; N, 5.83 ;

분석치 : C, 72.59 ; H, 5.1 ; N, 5.67 %.

실시예 76

(E)-3-[3-옥소-3-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3,4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-프로펜일]벤조산, 메틸 에스테르

(E)-3-(2-카르복시비닐)벤조산, 메틸 에스테르 (베이커, 에스. 알. ; 자미에슨, 더블유. 비. ; 토드, 에이. EP 134111 A1 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후, 61 % 의 수득율로 노란 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 165 - 167 ℃.

C₂₉H₂₄N₂O₅의 분석 :

이론치 : C, 72.49 ; H, 5.03 ; N, 5.83 ;

분석치 : C, 72.53 ; H, 5.02 ; N, 5.93 %.

실시예 77

중간체 31 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후, 45 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 175 ℃.

C₃₅H₂₅N₃O₅의 분석 :

이론치 : C, 72.77 ; H, 6.11 ; N, 7.27 ;

분석치 : C, 72.99 ; H, 6.16 ; N, 7.03 %.

실시예 78

실시예 70 의 화합물과 2-피롤리딘-1-일에틸아민으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂O 로 재결정화한 후, 53 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 128 - 130 ℃.

C₃₅H₃₆N₄O₄의 분석 :

이론치 : C, 72.9 ; H, 6.29 ; N, 9.72 ;

분석치 : C, 72.9 ; H, 6.42 ; N, 10.01 %.

실시예 79

50 mL 의 DMF 내의 실시예 58(0.25 g, 0.57 mmol)의 용액에 K₂CO₃(0.24 g, 3 당량) 및 과량의 염화 디메틸아미노디에틸(약 15 당량)을 첨가한다. 결과 혼합물을 시작 물질[tlc 감지기, DCM : MeOH(90 : 10)]이 모두 소모될 때까지 60 ℃ 에서 4 시간 동안 가열한다. 새로운 화합물이 만들어진다(Rf = 0.20). DMF 를 증발시킨 후, 잔여물을 150 mL 의 DCM 에 넣어 2 × 50 mL 의 물로 세척한 다음 Na₂SO₄상에서 건조시키고 EtOH : H₂O 로 재결정화하여 노란색 결정의 표제 화합물(0.06 g, 22 %)을 얻는다.

녹는점 : 76 - 78 ℃.

C₃₁H₃₁N₃O₄. 0.6H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 71.55 ; H, 6.24 ; N, 8.07 ;

분석치 : C, 71.34 ; H, 6.45 ; N, 7.8 %.

실시예 80

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 5-디삼차부틸-4-히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-3, 5-디삼차부틸-4-히드록시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 시클로헥산으로 재결정화한 후, 45 % 의 수득율로 노란 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 137 ℃.

실시예 81

중간체 8 과 (E)-3-(2-카르복시-비닐) 벤조산(베이커, 에스. 알. ; 자미에슨, 더블유. 비. ; 토드, 에이 EP 134111 A1 의 방법에 따라 제조됨)으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2 - 프로판올로 재결정화한 후, 70 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 182 ℃.

C₃₀H₂₆N₂O₅의 분석 :

이론치 : C, 72.86 ; H, 5.3 ; N, 5.66 ;

분석치 : C, 72.49 ; H, 5.31 ; N, 5.68 %.

실시예 82

실시예 75 의 화합물로 부터 시작하는 것 외에 실시예 31 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후 78 % 의 수득율로 회색이 도는 흰색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 174 ℃.

C₂₈H₂₂N₂O₅의 분석 :

이론치 : C, 72.09 ; H, 4.75 ; N, 6.01 ;

분석치 : C, 72.53 ; H, 4.72 ; N, 5.76 %.

실시예 83

실시예 22 의 화합물과 브로모아세트산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 79 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : 2 - 프로판올로 재결정화한 후 28 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 99 - 98 ℃.

C₃₁H₂₈N₂O₆. 2.4H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 65.57 ; H, 5.82 ; N, 4.93 ;

분석치 : C, 65.34 ; H, 5.4 ; N, 5.09 %.

실시예 84

(E)-(4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-프로펜일]페닐)아세트산

EtOH 내의 실시예 73 의 용액으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 31 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂O : 2 - 프로판올로 재결정화한 후 51 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 231 ℃.

C₂₉H₂₄N₂O₅. 0.25iPrOH 의 분석 :

이론치 : C, 72.11 ; H, 5.29 ; N, 5.64 ;

분석치 : C, 71.9 ; H, 5.15 ; N, 5.74 %.

실시예 85

실시예 83 의 화합물로 부터 시작하는 것 외에 실시예 31 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂O : 2 - 프로판올로 재결정화한 후 45 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 158 - 160 ℃.

C₂₉H₂₄N₂O₆. 0.9H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 67.93 ; H, 5.07 ; N, 5.46 ;

분석치 : C, 68.0 ; H, 4.86 ; N, 5.21 %.

실시예 86

(E)-3-니트로-4-클로로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 56 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 240 ℃.

C₂₇H₂₀N₃O₅Cl 의 분석 :

이론치 : C, 64.61 ; H, 4.02 ; N, 8.37 ;

분석치 : C, 64.5 ; H, 3.97 ; N, 8.28 %.

실시예 87

(E)-5-니트로-2-클로로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O 로 재결정화한 후 44 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 146 ℃.

C₂₇H₂₀N₃O₅Cl. 0.1H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 64.38 ; H, 4.04 ; N, 8.34 ;

분석치 : C, 64.12 ; H, 3.81 ; N, 8.35 %.

실시예 88

중간체 32 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 57 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 166 ℃.

C₂₉H₂₃N₂O₅Cl. 0.15EtOH 의 분석 :

이론치 : C, 67.43 ; H, 4.62 ; N, 5.37 ;

분석치 : C, 67.09 ; H, 4.56 ; N, 5.51 %.

실시예 89

EtOH 내의 (E)-(4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤질옥시)아세트산, 에틸 에스테르의 용액으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 79 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH : H₂O 로 재결정화한 후 40 % 의 수득율로 회색이 도는 흰색 고체의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 162 - 163 ℃.

C₃₀H₂₆N₂O₆. 0.1H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 68.17 ; H, 5.13 ; N, 5.49 ;

분석치 : C, 68.16 ; H, 5.46 ; N, 5.51 %.

(E)-(4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤질옥시)아세트산, 에틸 에스테르 :

50 mL 의 DMF 내의 실시예 39(0.7 g 1.5 mmol)의 용액에 K₂CO₃(0.25 g, 1.2 당량) 와 에틸브로모아세테이트(0.2 mL, 1.1 당량)을 첨가한다. 결과 혼합물을 시작 물질[tlc 감지기, DCM : MeOH(95 : 5)]이 모두 소모될 때까지 60 ℃ 에서 16 시간 동안 가열한다. 새로운 화합물이 형성된다(Rf = 0.8). DMF 를 증발시킨 후, 잔여물을 150 mL 의 DCM 에 넣어 2 × 50 mL 의 물로 세척하고 Ma₂SO₄상에서 건조시킨 다음 DCM 과 함께 라디얼 크로마토그래피로 정제하여 흰 분말의 표제 화합물(0.85 g, 11 %)을 얻는다.

¹H NMR(CDCI₃) δ7.8 - 6.65(m, 14H), 5.9(s, 2H), 4.7(s, 2H), 4.6 - 4.3(q, 2H), 4.2 - 4.0(m, 4H), 3.6 - 3.5(m, 1H), 3.2 - 2.9(m, 2H), 1.3 - 1.2(t, 3H).

실시예 90

실시예 87 의 화합물로 부터 시작하는 것 외에 실시예 64 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : DCM 으로 재결정화한 후, 17 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 251 - 252 ℃.

C₂₇H₂₂ClN₃O₃. 0.4H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 67.68 ; H, 4.8 ; N, 8.77 ;

분석치 : C, 67.71 ; H, 4.73 ; N, 8.65 %.

실시예 91

실시예 88 의 화합물로 부터 시작하는 것 외에 실시예 31 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2-프로판올로 재결정화한 후, 40 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 169 ℃.

C₂₈H₂₁N₂O₅. H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 64.8 ; H, 4.47 ; N, 5.40 ;

분석치 : C, 64.47 ; H, 4.13 ; N, 5.60 %.

실시예 92

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3, 5-디브로모-4-히드록시페닐)프로펜-1-온

(E)-3, 5-디브로모-4-히드록시 신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂O 로 재결정화한 후, 13 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 148 - 150 ℃.

C₂₇H₂₀N₂O₄Br₂. 1.6EtOH 의 분석 :

이론치 : C, 54.14 ; H, 4.45 ; N, 4.18 ;

분석치 : C, 54.1 ; H, 4.15 ; N, 3.77 %.

실시예 93

실시예 22 의 화합물과 염화 디메틸아미노프로필로 부터 시작하는 것 외에 실시예 79 의 제법과 같은 방법을 이용하고 시클로헥산 : DCM : 펜탄으로 재결정화한 후 16 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 106 ℃.

C₃₂H₃₃N₃O₄. 0.3H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 72.65 ; H, 6.40 ; N, 7.94 ;

분석치 : C, 72.74 ; H, 6.56 ; N, 7.63 %.

실시예 94

중간체 33 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH : DCM 으로 재결정화한 후 59 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 228 ℃.

C₂₉H₂₃ClN₂O₅. 1.05H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 65.24 ; H, 4.74 ; N, 5.25 ;

분석치 : C, 64.91 ; H, 4.27 ; N, 5.13 %.

실시예 95

실시예 22 의 화합물과 염화 디이소프로필아미노디에틸로 부터 시작하는 것 외에 실시예 79 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH : H₂O 로 재결정화한 후 12 % 의 수득율로 흐린 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 92 - 93 ℃.

C₃₅H₃₉N₃O₄의 분석 :

이론치 : C, 74.31 ; H, 6.95 ; N, 7.43 ;

분석치 : C, 74.34 ; H, 7.16 ; N, 7.10 %.

실시예 96

실시예 94 의 화합물로 부터 시작하는 것 외에 실시예 31 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후 78 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 178 ℃.

C₂₈H₂₁N₂O₅. 0.7MeOH 의 분석 :

이론치 : C, 65.86 ; H, 4.58 ; N, 5.35 ;

분석치 : C, 65.73 ; H, 4.44 ; N, 5.51 %.

실시예 97

중간체 34 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 77 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 172 ℃.

실시예 98

중간체 35 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH : H₂O 로 재결정화한 후 71 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻는다.

녹는점 : 151 - 152 ℃.

C₂₉H₂₆N₂O₄. 0.4H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 73.52 ; H, 5.7 ; N, 5.91 ;

분석치 : C, 73.56 ; H, 5.59 ; N, 6.29 %.

실시예 99

실시예 97 의 화합물과 염화 디메틸아미노디에틸로 부터 시작하는 것 외에 실시예 79 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후 18 % 의 수득율로 흐린 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 189 ℃.

C₃₁H₃₀N₄O₆. 1.5H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 64.02 ; H, 5.72 ; N, 9.63 ;

분석치 : C, 64.18 ; H, 5.41 ; N, 9.21 %.

실시예 100

실시예 99 의 화합물로 부터 시작하는 것 외에 실시예 64 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂O 로 재결정화한 후 17 % 의 수득율로 흐린 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 143 ℃.

C₃₁H₃₂N₄O₄. 0.5H₂O 의 분석 :

이론치 : C, 69.78 ; H, 6.23 ; N, 10.5 ;

분석치 : C, 69.87 ; H, 5.98 ; N, 10.42 %.

실시예 101

중간체 36 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : DCM 으로 재결정화한 후 45 % 의 수득율로 흐린 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 172 ℃.

C₂₈H₂₃N₃O₇. 0.8H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 63.7 ; H, 4.7 ; N, 7.96 ;

분석치 : C, 63.71 ; H, 4.31 ; N, 7.98 %.

실시예 102

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(3-클로로-페닐)프로펜-1-온

(E)-3-클로로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 48 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 212 - 213 ℃.

C₂₇H₂₁ClN₂0 의 분석 :

이론치 : C, 70.97 ; H, 4.63 ; N, 6.13 ;

분석치 : C, 70.65 ; H, 4.63 ; N, 6.16 %.

실시예 103

중간체 2 와 (E)-2-클로로-5-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2 - 프로판올로 재결정화한 후 18 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 136 - 138 ℃.

C₂₇H₂₂ClN₃O₄. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 65.98 ; H, 4.59 ; N, 8.55 ;

분석치 : C, 65.91 ; H, 4.4 ; N, 8.42 %.

실시예 104

(E)-2, 6-디클로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 시클로헥산으로 재결정화한 후 41 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 118 - 120 ℃.

C₂₇H₂₀Cl₂N₂O₃. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 65.52 ; H, 4.15 ; N, 5.66 ;

분석치 : C, 65.74 ; H, 4.62 ; N, 5.29 %.

실시예 105

20 mL 의 MeOH 내의 (E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-메틸이미노에틸페닐)프로렌-1-온(0.46 g, 1.1 mmol), NaBH₃CN(0.14 g, 2.3 mmol) 및 아세트산(0.11 mL)의 용액을 실온에서 한 시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 50 mL 의 NaHCO₃포화수용액으로 급냉시킨다. 2 × 30 mL 의 DCM 으로 추출하여 소금물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음 진공 상태에서 농축시켜 얻은 잔여물을 용출 용매로 DCM : MeOH(97 : 3)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. DCM : 시클로헥산으로 재결정화하여 흰 분말의 표제 화합물(0.05 g, 10 %)을 얻는다.

녹는점 : 201 ℃.

C₂₉H₂₇Cl₂N₃O₃. 0.5H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 73.4 ; H, 5.95 ; N, 8.85 ;

분석치 : C, 73.66 ; H, 5.82 ; N, 8.57 %.

MeOH 내에서 교반시킨 실시예 23(0.5 g, 1.0 mmol)의 용액을 메틸아민(1.6 mL, 1.5 당량, Et0H 에서 33 %)과 한 시간 동안 끓인다. 진공 상태에서 증발시켜 (E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-메틸이미노에틸페닐)프로펜-1-온(0.46 g, 90 %)을 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MH_Z) δ8.2(d, 1H), 8.1(s, 1H), 7.8 - 7.65(m, 3H), 7.55 - 7.5(m, 3H), 7.4 - 7.1(m, 3H), 7.0 - 6.85(m, 2H), 6.8 - 6.6(dd, 2H), 5.9(s, 2H), 4.2 - 4.1(brd, 1H), 3.5(s+m, 4H), 3.05 - 2.85(m, 2H).

실시예 106

(E)-3-메틸신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 MeOH 로 재결정화한 후 67 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 196 ℃.

C₂₈H₂₄N₂O₃의 분석 :

이론치 : C, 77.04 ; H, 5.54 ; N, 6.62 ;

분석치 : C, 76.76 ; H, 5.56 ; N, 6.33 %.

실시예 107

(E)-4-(N-메틸술폰아미드)신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂0 로 재결정화한 후, 79 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 162 ℃.

C₂₈H₂₅N₃0₅. 0.4EtOH 의 분석 :

이론치 : C, 64.78 ; H, 5.17 ; N, 7.87 ;

분석치 : C, 64.46 ; H, 4.82 ; N, 7.76 %.

실시예 108

(E)-3-히드록시-4-아세틸신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후 87 % 의 수득율로 노란 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 217 - 218 ℃.

C₂₉H₂₄N₂0₅의 분석 :

이론치 : C, 72.49 ; H, 5.03 ; N, 5.83 ;

분석치 : C, 72.24 ; H, 5.25 ; N, 5.53 %.

실시예 109

중간체 10 과 (E)-2-클로로-5-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂0(95 : 5)로 재결정화한 후, 62 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 154 ℃.

C₂₇H₂₂ClN₃0₄. 0.5(H₂0 : Me0H)의 분석 :

이론치 : C, 66.08 ; H, 4.55 ; N, 8.36 ;

분석치 : C, 66.3 ; H, 4.52 ; N, 7.94 %.

실시예 110

(E)-2-히드록시 신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH : H₂0 로 재결정화한 후, 47 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 154 ℃.

C₂₇H₂₂N₂0₄. 0.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 72.18 ; H, 5.2 ; N, 6.24 ;

분석치 : C, 72.19 ; H, 4.93 ; N, 6.13 %.

실시예 111

중간체 37 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H 로 재결정화한 후, 31 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 162 - 163 ℃.

C₃₂H₃₀N₄0₅. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 65.52 ; H, 5.84 ; N, 9.55 ;

분석치 : C, 65.9 ; H, 5.49 ; N, 9.59 %.

실시예 112

중간체 10 으로 부터 시작되는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 52 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 190 ℃.

C₂₈H₂₄N₂0₂의 분석 ;

이론치 : C, 79.98 ; H, 5.75 ; N, 6.66 ;

분석치 : C, 79.94 ; H, 5.86 ; N, 6.62 %.

실시예 113

(E)-1-[1-(4-이소프로필페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]- 3-(3-니트로페닐)프로펜-1-온

중간체 11 과 (E)-3-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 54 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 195 ℃.

C₂₉H₂₇N₃0₃의 분석 :

이론치 : C, 74.82 ; H, 5.85 ; N, 9.03 ;

분석치 : C, 74.43 ; H, 5.84 ; N, 9.17 %.

실시예 114

중간체 10 과 (E)-3-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후 35 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 174 - 176 ℃.

C₂₈H₂₃N₃O₄. 0.1H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 71.97 ; H, 5.0 ; N, 8.99 ;

분석치 : C, 71.78 ; H, 4.89 ; N, 8.83 %.

실시예 115

중간체 19 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 60 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 232 - 233 ℃.

C₂₇H₂₂N₂0₃. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 76.11 ; H, 5.3 ; N, 6.57 ;

분석치 : C, 76.2 ; H, 5.27 ; N, 6.77 %.

[α]_D ²¹= -336(c=0.50, Me0H).

실시예 116

중간체 18 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr0H 로 재결정화한 후, 32 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 235 - 236 ℃.

C₂₇H₂₂N₂0₃. 0.1H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 76.43 ; H, 5.27 ; N, 6.6 ;

분석치 : C, 76.26 ; H, 5.21 ; N, 6.61 %.

[α]_D ²¹= 378(c=0.5, Me0H).

실시예 117

중간체 2 와 (E)-3-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 63 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 227 ℃.

C₂₇H₂₃N₃0₄. 0.1EtOH 의 분석 :

이론치 : C, 71.32 ; H, 5.19 ; N, 9.17 ;

분석치 : C, 70.96 ; H, 5.14 ; N, 9.23 %.

실시예 118

중간체 6 과 (E)-2-클로로-5-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 57 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 211 - 213 ℃.

C₂₇H₂₃ClN₃0₃의 분석 :

이론치 : C, 68.72 ; H, 4.7 ; N, 8.9 ;

분석치 : C, 68.42 ; H, 4.73 ; N, 8.91 %.

실시예 119

(E)-N-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-3-[3-옥소-3-(1-(3,4-메틸렌디옥시)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]벤즈아미드

실시예 70 의 화합물과 테트라히드로푸르푸릴아민으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 30 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 172 - 173 ℃.

C₃₃H₃₁N₃0₅. 0.4H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 71.18 ; H, 5.76 ; N, 7.55 ;

분석치 : C, 71.1 ; H, 5.88 ; N, 7.45 %.

실시예 120

중간체 9 와 테트라히드로푸르푸릴아민으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 51 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 223 ℃.

C₂₉H₂₈N₂0. 0.4H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 81.81 ; H, 6.34 ; N, 6.58 ;

분석치 : C, 81.87 ; H, 6.34 ; N, 6.5 %.

실시예 121

3-아세틸신남산(클레랜드, 쥐.에이치. J. Org. Chem. 1969, 34, 744 - 747 의 방법에 따라 제조됨)으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 42 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 191 ℃.

C₂₉H₂₄ClN₂0₄의 분석 :

이론치 : C, 74.98 ; H, 5.21 ; N, 6.03 ;

분석치 : C, 74.85 ; H, 5.28 ; N, 6.1 %.

실시예 122

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 10 과 중간체 25 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH₃CN 으로 재결정화한 후, 37 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 146 ℃.

C₃₂H₃₃N₃0₃. 1.5H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 71.89 ; H, 6.79 ; N, 7.86 ;

분석치 : C, 72.04 ; H, 7.09 ; N, 7.93 %.

실시예 123

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤조산,메틸 에스테르

중간체 2 와 (E)-4-(2-카르복시비닐)벤조산, 메틸 에스테르로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 73 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 189 ℃.

C₂₉H₂₆N₂0₄. 0.1Et0H 의 분석 :

이론치 : C, 74.44 ; H, 5.69 ; N, 5.95 ;

분석치 : C, 74.1 ; H, 5.65 ; N, 6.01 %.

실시예 124

중간체 38 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 EtOH 로 재결정화한 후, 69 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 231 - 232 ℃.

C₂₉H₂₆N₂0₄. 0.1Et0H 의 분석 :

이론치 : C, 73.01 ; H, 5.51 ; N, 8.51 ;

분석치 : C, 72.54 ; H, 5.58 ; N, 8.44 %.

실시예 125

중간체 39 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 30 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 205 ℃.

C₂₇H₂₁N₃0₆. 0.6Et0H 의 분석 :

이론치 : C, 65.78 ; H, 5.14 ; N, 7.94 ;

분석치 : C, 65.52 ; H, 4.98 ; N, 8.04 %.

실시예 126

중간체 10 과 (E)-4-(2-카르복시비닐)벤조산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 88 % 의 수득율로 흰 바늘 형태의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 186 ℃.

C₃₀H₂₆N₂0₄. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 74.73 ; H, 5.52 ; N, 5.81 ;

분석치 : C, 75.45 ; H, 5.38 ; N, 6.07 %.

실시예 127

실시예 123 의 화합물로 부터 시작하는 것 외에 실시예 31 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H : H₂0 로 재결정화한 후, 43 % 의 수득율로 회색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 147 - 149 ℃.

C₂₈H₂₄N₂0₄의 분석 :

이론치 : C, 74.32 ; H, 5.35 ; N, 6.19 ;

분석치 : C, 74.3 ; H, 5.37 ; N, 6.07 %.

실시예 128

실시예 126 의 화합물로 시작하는 것 외에 실시예 31 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H 로 재결정화한 후, 53 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 222 - 224 ℃.

C₂₉H₂₄N₂0₄의 분석 :

이론치 : C, 74.98 ; H, 5.21 ; N, 6.03 ;

분석치 : C, 75.21 ; H, 5.3 ; N, 6.21 %.

실시예 129

중간체 12 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 35 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 241 - 242 ℃.

C₂₈H₂₂N₂0₂의 분석 :

이론치 : C, 80.36 ; H, 5.3 ; N, 6.69 ;

분석치 : C, 80.44 ; H, 5.3 ; N, 6.89 %.

실시예 130

중간체 40 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 38 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 169 ℃.

C₂₈H₂₁F₃N₂0₆S. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 58.58 ; H, 3.76 ; N, 4.88 ;

분석치 : C, 58.84 ; H, 3.71 ; N, 4.3 %.

실시예 131

(E)-4-(2-히드록시에톡시)페닐(오쿠, 티. ; 카야키리, 에이치. ; 사토, 에스. ; 아베, 와이. ; 사와다, 와이. ; 이노우에, 티. ; 타나카, 에이치. EP 622361 의 방법에 따라 제조됨)로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 57 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물로 얻었다.

녹는점 : 136 ℃.

C₂₉H₂₆N₂0₅. 1.2Et0H 의 분석 :

이론치 : C, 58.58 ; H, 3.76 ; N, 4.88 ;

분석치 : C, 58.84 ; H, 3.71 ; N, 4.3 %.

실시예 132

중간체 12 와 중간체 25 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH₃CN 으로 재결정화한 후, 23 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 159 ℃.

C₃₂H₃₁N₃0₃. 0.1H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 75.75 ; H, 6.2 ; N, 8.28 ;

분석치 : C, 75.58 ; H, 5.97 ; N, 8.35 %.

실시예 133

(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(2-디메틸아미노페닐)프로펜-1-온

(E)-2-디메틸아미노신남산(수스치쯔키, 에이치. ; 헐리우드, 에프. Synthesis 1982, 662 - 665 의 방법에 따라 제조됨)으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H : H₂0 로 재결정화한 후, 51 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 172 ℃.

C₂₉H₂₇N₃0₃의 분석 :

이론치 : C, 74.82 ; H, 5.85 ; N, 9.03 ;

분석치 : C, 74.75 ; H, 5.85 ; N, 8.9 %.

실시예 134

(E)-2-피페리딘-1-일신남산(수스치쯔키, 에이치. ; 헐리우드, 에프. Synthesis 1982, 662 - 665 의 방법에 따라 제조됨)으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H : H₂0 로 재결정화한 후, 37 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 129 ℃.

C₃₂H₃₁N₃0₃의 분석 :

이론치 : C, 76.02 ; H, 6.18 ; N, 8.31 ;

분석치 : C, 75.66 ; H, 6.18 ; N, 8.29 %.

실시예 135

(E)4-[3-옥소-3-[1-(벤조퓨란-5-일-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-프로펜일]-벤조산, 메틸 에스테르

중간체 12 와 (E)-4-(2-카르복시비닐)벤조산 메틸 에스테르로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 76 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 221 ℃.

C₃₀H₂₄N₂0₄의 분석 :

이론치 : C, 75.62 ; H, 5.08 ; N, 5.88 ;

분석치 : C, 75.75 ; H, 5.31 ; N, 5.86 %.

실시예 136

실시예 135 의 화합물로 부터 시작하는 것 외에 실시예 31 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH3CN 으로 재결정화한 후 66 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 283 ℃.

C₂₉H₂₂N₂0₄. 0.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 73.59 ; H, 4.94 ; N, 5.92 ;

분석치 : C, 73.48 ; H, 4.78 ; N, 5.93 %.

실시예 137

(E)-4-[3-옥소-3-(1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)프로펜일]페닐)트리플루오로메탄술폰산, 페닐 에스테르

중간체 41 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 51 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 254 ℃.

C₂₈H₂₁F₃N₂0₆S 의 분석 :

이론치 : C, 58.95 ; H, 3.71 ; N, 4.91 ;

분석치 : C, 58.79 ; H, 3.8 ; N, 4.77 %.

실시예 138

실시예 10 과 염화 디메틸아미노디에틸로 부터 시작하는 것 외에 실시예 79 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH3CN 으로 재결정화한 후, 70 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 131 ℃.

C₃₁H₃₁N₃0₄. 1.3H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 68.95 ; H, 6.35 ; N, 7.88 ;

분석치 : C, 69.77 ; H, 6.28 ; N, 7.84 %.

실시예 139

(E)1-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린- 2-일]-3-페닐프로펜-1-온

중간체 14 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 DCM : 시클로헥산으로 재결정화한 후 66 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 122 ℃.

C₂₇H₂₃FN₂0₂. 0.4CH₂Cl₂의 분석 :

이론치 : C, 71.47 ; H, 5.21 ; N, 6.08 ;

분석치 : C, 71.46 ; H, 5.27 ; N, 6.12 %.

실시예 140

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 20 과 중간체 25 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH₃CN 으로 재결정화한 후, 85 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 187 - 189 ℃.

C₃₂H₃₃N₃0₃의 분석 :

이론치 : C, 75.71 ; H, 6.55 ; N, 8.20 ;

분석치 : C, 75.60 ; H, 6.76 ; N, 8.10 %.

[α]_D ²¹= -310(c=0.40, CHCl₃).

실시예 141

중간체 13 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 39 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 216 ℃.

C₂₈H₂₄N₂0₃. 0.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 75.18 ; H, 5.68 ; N, 6.26 ;

분석치 : C, 75.17 ; H, 5.41 ; N, 6.4 %.

실시예 142

중간체 10 과 중간체 42 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2-프로판올 : iPr₂0 로 재결정화한 후, 26 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 152 ℃.

C₃₄H₃₅N₃0₃. 0.5H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 75.25 ; H, 6.69 ; N, 7.74 ;

분석치 : C, 75.31 ; H, 6.6 ; N, 7.69 %.

실시예 143

중간체 43 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H : H₂0 로 재결정화한 후, 73 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 154 ℃.

C₃₁H₂₉N₃0₃. 0.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 74.11 ; H, 6.06 ; N, 8.36 ;

분석치 : C, 74.22 ; H, 5.97 ; N, 7.97 %.

실시예 144

중간체 20 과 (E)-3-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 51 % 의 수득율로 노란 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 155 ℃.

C₂₈H₂₃N₃0₄의 분석 :

이론치 : C, 72.25 ; H, 4.9 8 ; N, 9.03 ;

분석치 : C, 72.2 ; H, 5.0 ; N, 9.01 %.

[α]_D ¹⁹= -347(c=0.33, MeOH).

실시예 145

중간체 44 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 69 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 204 ℃.

C₃₀H₂₄N₄0₃. 0.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 72.68 ; H, 5.04 ; N, 11.3 ;

분석치 : C, 72.67 ; H, 4.85 ; N, 11.34 %.

실시예 146

(E)-4-[3-[1-(2, 3-디히드로벤조[1, 4]디옥신-6-일]-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-옥소프로펜일]벤조산,메틸 에스테르

중간체 13 과 (E)-4-(2-카르복시비닐)벤조산,메틸 에스테르로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H 로 재결정화한 후, 35 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 136 ℃.

C₃₀H₂₆N₂0₅. 0.1H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 72.6 ; H, 5.32 ; N, 5.64 ;

분석치 : C, 72.31 ; H, 5.26 ; N, 5.74 %.

실시예 147

중간체 13 과 (E)-3-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 93 % 의 수득율로 흐린 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 154 ℃.

C₂₈H₂₃N₃0₅. 0.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 68.31 ; H, 4.95 ; N, 8.54 ;

분석치 : C, 68.41 ; H, 4.87 ; N, 8.61 %.

실시예 148

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조[1, 4]디옥신-6-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2일)]-3-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 13 과 중간체 25 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH₃CN 으로 재결정화한 후, 65 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 145 ℃.

실시예 149

중간체 14 와 중간체 25 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂0 로 재결정화한 후, 60 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 103 ℃.

C₃₁H₃₂FN₃0₃. 0.4H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 71.49 ; H, 6.35 ; N, 8.07 ;

분석치 : C, 71.4 ; H, 6.51 ; N, 8.04 %.

실시예 150

실시예 146 의 화합물로 부터 시작하는 것 외에 실시예 31 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H 로 재결정화한 후, 93 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 253 ℃.

C₂₉H₂₄0₅. 0.7H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 70.63 ; H, 5.19 ; N, 5.68 ;

분석치 : C, 70.78 ; H, 5.09 ; N, 5.72 %.

실시예 151

중간체 20 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H 로 재결정화한 후, 100 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 267 ℃.

C₂₈H₂₄N₂0₂의 분석 :

이론치 : C, 79.98 ; H, 5.75 ; N, 6.66 ;

분석치 : C, 79.86 ; H, 5.89 ; N, 6.72 %.

[α]_D ²²= -362(c=0.35, CHCl₃).

실시예 152

(E)-(S)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 21 과 중간체 25 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH₃CN 으로 재결정화한 후, 79 % 의 수득율로 회갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 153 ℃.

C₃₂H₃₃N₃0₃. 0.5H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 74.39 ; H, 6.63 ; N, 8.13 ;

분석치 : C, 74.36 ; H, 6.69 ; N, 8.44 %.

[α]_D ²¹= 314(c=0.40, CHCl₃).

실시예 153

중간체 10 과 (E)-4-아미노신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr0H 로 재결정화한 후, 43 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 183 ℃.

C₃₀H₃₁N₃0₂. 1.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 76.59 ; H, 5.83 ; N, 9.57 ;

분석치 : C, 76.62 ; H, 5.82 ; N, 9.59 %.

실시예 154

중간체 21 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 98 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 266 ℃.

C₂₈H₂₄N₂0₂. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 79.30 ; H, 5.80 ; N, 6.61 ;

분석치 : C, 79.24 ; H, 5.92 ; N, 6.48 %.

[α]_D ²⁰= 356(c=0.35, CHCl₃).

실시예 155

중간체 21 과 (E)-3-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2-프로판올로 재결정화한 후, 77 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 143 ℃.

C₂₈H₂₃N₃0₄. 0.3H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 71.42 ; H, 5.05 ; N, 8.92 ;

분석치 : C, 71.51 ; H, 4.98 ; N, 9.23 %.

[α]_D ¹⁹= 294(c=0.30, CHCl₃).

실시예 156

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(1-(S)-메틸피롤리딘-2-일-메톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 20 과 중간체 45 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2 - 프로판올로 재결정화한 후, 73 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 167 ℃.

C₃₄H₃₅N₃0₃의 분석 :

이론치 : C, 76.52 ; H, 6.61 ; N, 7.87 ;

분석치 : C, 76.13 ; H, 6.71 ; N, 7.96 %.

[α]_D ²⁰= -344(c=0.30, CHCl₃).

실시예 157

중간체 20 과 (E)-3-히드록시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 으로 재결정화한 후, 93 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 251 ℃.

C₂₈H₂₄N₂0₃. 0.8H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 74.58 ; H, 5.72 ; N, 6.21 ;

분석치 : C, 74.58 ; H, 5.65 ; N, 6.17 %.

[α]²¹= -342(c=0.53, CHCl₃).

실시예 158

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 20 과 중간체 46 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH₃CN 으로 재결정화한 후, 100 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 193 ℃.

C₃₃H₃₅N₃0₃. 0.45H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 74.82 ; H, 6.83 ; N, 7.93 ;

분석치 : C, 74.85 ; H, 6.76 ; N, 8.21 %.

실시예 159

중간체 1 과 중간체 47 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 26 % 의 수득율로 흐린 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 223 - 226 ℃.

C₃₂H₃₂N₄0₃. 0.4H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 72.82 ; H, 6.26 ; N, 10.61 ;

분석치 : C, 72.77 ; H, 6.31 ; N, 10.52 %.

실시예 160

(E)-(R)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(1-(S)-메틸피롤리딘-2-일-메톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 19 와 중간체 45 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂0 로 재결정화한 후, 83 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 164 ℃.

C₃₃H₃₃N₃0₄. 0.9H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 71.82 ; H, 6.36 ; N, 7.61 ;

분석치 : C, 72.05 ; H, 6.57 ; N, 7.24 %.

[α]_D ²¹= -285(c=0.40, CHCl₃).

실시예 161

(E)-(R)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-디메틸아미노-1-메톡시에톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 19 와 중간체 46 으로 부터 시작하는 것 외에 실시에 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂0 로 재결정화한 후, 56 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 107 ℃.

C₃₂H₃₃N₃0₄. 0.7H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 71.67 ; H, 6.47 ; N, 7.84 ;

분석치 : C, 71.6 ; H, 6.53 ; N, 7.97 %.

실시예 162

(E)-(R)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노프로폭시)페닐)프로펜-1-온

중간체 19 와 중간체 48 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂0 로 재결정화한 후, 78 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 193 ℃.

C₃₂H₃₃N₃0₄. 1.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 69.57 ; H, 6.6 ; N, 7.61 ;

분석치 : C, 69.46 ; H, 6.59 ; N, 7.33 %.

[α]_D ²¹= -266(c=0.40, CHCl₃).

실시예 163

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-플루오로페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]-벤조산, 메틸 에스테르

중간체 15 와 (E)-4-(2-카르복시비닐)벤조산, 메틸 에스테르로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H : H₂0 로 재결정화한 후, 100 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 200 ℃.

C₂₈H₂₂F₂N₂0₃의 분석 :

이론치 : C, 71.18 ; H, 4.69 ; N, 5.93 ;

분석치 : C, 71.21 ; H, 4.77 ; N, 6.03 %.

실시예 164

(E)-(R)-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 20 과 (E)-3-(4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐)아크릴산(샤프, 씨. 제이. ; 샤볼트, 알. 에스. ; 브라운, 쥐. 알. ; 애쉬포드, 에이. ; 로스, 제이. 더블유. J. Med. Chem. 1971, 14, 836 - 842 의 방법에 따라 제조됨)으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH₃CN 으로 재결정화한 후, 80 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 193 ℃.

C₃₄H₃₇N₃0₃. 0.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 74.73 ; H, 7.05 ; N, 7.69 ;

분석치 : C, 74.53 ; H, 6.91 ; N, 7.68 %.

[α]_D ²⁰= -311(c=0.30, CHCl₃).

실시예 165

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-디메틸아미노프로폭시)페닐)프로펜-1-온

중간체 20 과 중간체 48 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH₃CN 으로 재결정화한 후, 79 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 193 ℃.

C₃₃H₃₅N₃0₃의 분석 :

이론치 : C, 75.98 ; H, 6.76 ; N, 8.06 ;

분석치 : C, 76.24 ; H, 6.76 ; N, 8.21 %.

[α]_D ²⁰= -293(c=0.40, CHCl₃).

실시예 166

(E)-4-[3-옥소-3-[1-(3, 4-디플루오로페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]프로펜일]벤조산

실시예 163 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 31 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H : H₂0 로 재결정화한 후, 100 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 172 ℃.

C₂₇H₂₀F₂N₂0₃의 분석 :

이론치 : C, 68.06 ; H, 4.65 ; N, 5.88 ;

분석치 : C, 68.15 ; H, 4.55 ; N, 5.99 %.

실시예 167

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-아미노페닐))프로펜-1-온

중간체 20 과 (E)-4-아미노신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2-프로판올로 재결정화한 후, 80 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 176 ℃.

C₂₈H₂₅N₃0₂. 0.23H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 76.49 ; H, 5.84 ; N, 9.56 ;

분석치 : C, 76.21 ; H, 5.61 ; N, 9.96 %.

[α]_D ²¹= -375.3(c=0.35, CHCl₃).

실시예 168

중간체 19 와 (E)-4-아미노신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2 - 프로판올 : H₂0 로 재결정화한 후, 63 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 264 ℃.

C₂₇H₂₃N₃0₃. 0.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 72.34 ; H, 5.44 ; N, 9.37 ;

분석치 : C, 72.06 ; H, 5.48 ; N, 9.55 %.

[α]_D ²¹= -266(c=0.3, Me0H).

실시예 169

(R)-(E)-1-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)]-3-(4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 19 와 중간체 42 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂0 로 재결정화한 후, 4 % 의 수득율로 갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 116 ℃.

C₃₃H₃₃N₃0₄. 1.7H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 69.99 ; H, 6.48 ; N, 7.42 ;

분석치 : C, 70.02 ; H, 6.47 ; N, 7.59 %.

실시예 170

중간체 19 와 (E)-3-(4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐)아크릴산[샤프, 씨. 제이. ; 샤볼트, 알. 에스. ; 브라운, 쥐. 알. ; 애쉬포드, 에이. ; 로스, 제이. 더블유. J. Med. Chem 1971, 14(9), 836 - 842 의 방법에 따라 제조됨]으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂0 로 재결정화한 후, 67 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 94 ℃.

C₃₃H₃₅N₃0₄. 0.5H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 72.5 ; H, 6.64 ; N, 7.69 ;

분석치 : C, 72.48 ; H, 6.64 ; N, 7.58 %.

[α]_D ²¹= -287(c=0.3, CHCl₃).

실시예 171

중간체 14 와 (E)-3-니트로신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 DCM : 2 - 프로판올로 재결정화한 후, 90 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 141 ℃.

C₂₇H₂₂FN₃0₄. 0.9CH₂Cl₂의 분석 :

이론치 : C, 61.16 ; H, 4.38 ; N, 7.67 ;

분석치 : C, 61.1 ; H, 4.39 ; N, 7.56 %.

실시예 172

중간체 20 과 (E)-4-트리플루오로메틸신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2 - 프로판올로 재결정화한 후, 91 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 141 ℃.

C₂₉H₂₃F₃N₂0₂의 분석 :

이론치 : C, 71.3 ; H, 4.75 ; N, 5.73 ;

분석치 : C, 71.37 ; H, 4.79 ; N, 5.86 %.

[α]_D ²⁰= -326(c=0.3, CHCl₃).

실시예 173

중간체 20 과 (E)-3-트리플루오로메틸신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2 - 프로판올 : H₂0 로 재결정화한 후, 80 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 223 ℃.

C₂₉H₂₃F₃N₂0₂의 분석 :

이론치 : C, 71.3 ; H, 4.75 ; N, 5.73 ;

분석치 : C, 71.44 ; H, 4.73 ; N, 5.85 %.

[α]_D ²⁰= -326(c=0.3, CHCl₃).

실시예 174

중간체 20 과 중간체 49 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 2 - 프로판올 : H₂0 로 재결정화한 후, 66 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 148 ℃.

C₃₄H₃₅N₃0₄의 분석 :

이론치 : C, 71.3 ; H, 4.75 ; N, 5.73 ;

분석치 : C, 71.44 ; H, 4.73 ; N, 5.85 %.

[α]_D ¹⁹= -288(c=0.3, CHCl₃).

실시예 175

중간체 20 과 중간체 50 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂0 로 재결정화한 후, 66 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 107 ℃.

C₃₃H₃₅N₃0₃. 0.8H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 73.94 ; H, 6.88 ; N, 7.84 ;

분석치 : C, 74.09 ; H, 7.15 ; N, 7.48 %.

[α]_D ²¹= -253(c=0.3, CHCl₃).

실시예 176

(E)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(3-(디메틸아미노)프로펜일)페닐)프로펜-1-온

중간체 20 과 중간체 51 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 45 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 216 ℃.

C₃₃H₃₃N₃0₂. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 78.14 ; H, 6.88 ; N, 7.84 ;

분석치 : C, 78.03 ; H, 6.74 ; N, 8.21 %.

[α]_D ^19.8= -312(c=0.29, CHCl₃).

실시예 177

0 ℃ 에서 50 mL 의 무수물 THF 내의 (E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)-3-(4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)페닐)프로펜-1-온 용액에 플루오르화 사차부틸암모늄(0.6 mL, 1 당량, THF 내에서 1M)을 첨가한다.결과 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반시킨다.물로 급냉시키고 DCM 으로 추출한 다음 소금물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜서 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻는다. iPr0H : H₂0 로 재결정화하여서 회색이 도는 흰색 분말의 표제 화합물(0.2 g, 62 %)을 얻는다.

녹는점 : 138 ℃.

C₃₃H₃₅N₃0₄. 0.5H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 72.5 ; H, 6.64 ; N, 7.69 ;

분석치 : C, 72.21 ; H, 6.75 ; N, 7.48 %.

[α]_D ²⁰= -283(c=0.6, CHCl₃).

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-프로펜-1-온 은 중간체 20 과 중간체 52 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하여 89 % 의 수득율로 노란색 오일로써 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MH_Z) δ8.1(s, 1H), 7.5 - 7.3(m, 2H), 6.9 - 7.2(m, 7H), 6.8 - 6.5(m, 3H), 4.5(t, 2H), 4.2(m, 1H), 4.0(m, 3H), 3.8(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.0(t, 2H), 2.7 - 2.9(m, 3H), 2.3 - 2.15(m, 2H), 2.1(s, 6H), 0.8(s, 9H), 0.05(d, 6H).

실시예 178

중간체 20 과 (E)-4-포르밀신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 53 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 175 ℃.

C₂₉H₂₄N₂0₃. 0.8H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 75.24 ; H, 5.57 ; N, 6.05 ;

분석치 : C, 75.54 ; H, 5.78 ; N, 6.11 %.

[α]_D ²⁰= -340(c=0.33, CHCl₃).

실시예 179

50 mL 의 MeOH 내의 실시예 178(0.5 g, 1.1 mmol)의 용액에 프로필아민(14 mL, 1.5 당량)을 첨가한다.결과 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃ 에서 교반시킨다.실온에서 중합체 - 지지 결과 혼합물을 50 ℃ 에서 6 시간 동안 교반시킨다.진공 상태에서 증발시킨 후, 잔여물을 2 × 50 mL 의 DCM 으로 세척한다.Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 상태에서 증발시킨 다음 Me0H 로 재결정화하여 흐린 노란색 분말의 표제 화합물(0.4 g, 81 %)을 얻는다.

녹는점 : 170 ℃.

C₃₂H₃₃N₃0₂. 0.4H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 77.05 ; H, 6.83 ; N, 8.42 ;

분석치 : C, 77.04 ; H, 6.78 ; N, 8.29 %.

[α]_D ¹⁹= -330(c=0.4, Me0H).

실시예 180

중간체 20 과 중간체 53 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H 로 재결정화한 후, 12 % 의 수득율로 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 160 ℃.

C₃₂H₃₄N₄0₂. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 75.33 ; H, 6.8 ; N, 10.98 ;

분석치 : C, 75.06 ; N, 6.83 ; N, 10.98 %.

[α]_D ²⁰= -214(c=0.1, Me0H).

실시예 181

50 mL 의 Me0H : THF 내의 (E)-(R)-2-[2-(4-{3-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-옥소-프로펜일}페녹시)에틸]-이소인돌-1, 3-디온(0.85 g, 1.4 mmol)에 히드라진(0.38 mL, 3 당량, 물에서 35 %)을 첨가한다.결과 혼합물을 45 ℃ 에서 4 시간 동안 교반시킨다.진공 상태에서 증발시키고 용출 용매가 DCM : Me0H(80 : 20)인 크로마토그래피로 정제하여 노란색 분말의 표제 화합물(0.17 g, 26 %)을 얻는다.

녹는점 : 186 ℃.

C₃₀H₂₉N₃0₃. 0.3CH₂Cl₂의 분석 :

이론치 : C, 72.06 ; H, 5.91 ; N, 8.32 ;

분석치 : C, 72.12 ; H, 6.08 ; N, 8.67 %.

[α]_D ²⁰= -285(c=0.29, Me0H).

(E)-(R)-2-[2-(4-{3-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-옥소-프로펜일}페녹시)에틸]이소인돌-1, 3-디온은 중간체 20 과 중간체 54 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용해 Et0H 로 재결정화한 후, 90 % 의 수득율로 고무질 고체를 얻는다.

¹H NMR(CDCl₃, 250 MH_Z) δ8.0 - 6.7(m, 19H), 4.5(t, 2H), 4.2 - 4.0(m, 5H), 3.4(m, 1H), 3.0(t, 2H), 2.9 (m, 2H).

실시예 182

중간체 20 과 (E)-4-히드록시신남산으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 DMF : Me0H 로 재결정화한 후, 90 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 189 ℃.

C₂₈H₂₄N₂0₃. 0.5DMF 의 분석 :

이론치 : C, 75.51 ; H, 5.77 ; N, 7.12 ;

분석치 : C, 75.31 ; H, 5.84 ; N, 6.81 %.

[α]_D ²⁰= -310(c=0.32, Me0H).

실시예 183

중간체 20 과 중간체 47 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 DMF : Et0H 로 재결정화한 후, 48 % 의 수득율로 흐린 노란색 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 193 ℃.

C₃₃H₃₄N₄0₂. 1.0DMF 의 분석 :

이론치 : C, 73.07 ; H, 6.98 ; N, 11.83 ;

분석치 : C, 72.67 ; H, 7.05 ; N, 11.55 %.

[α]_D ²⁰= -330(c=0.3, CHCl₃).

실시예 184

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-메틸아미노메톡시)페닐)프로펜-1-온

메틸아민으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 179 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H : H₂0 로 재결정화한 후, 52 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 129 ℃.

C₃₀H₂₉N₃0₂. 1.1H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 74.54 ; H, 6.51 ; N, 8.69 ;

분석치 : C, 74.68 ; H, 6.57 ; N, 8.59 %.

[α]_D ²¹= -288(c=0.4, CHCl₃).

실시예 185

이소프로필아민으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 179 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Et0H : H₂0 로 재결정화한 후, 47 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 158 ℃.

C₃₂H₃₃N₃0₂. 0.3H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 77.33 ; H, 6.81 ; N, 8.45 ;

분석치 : C, 77.42 ; H, 6.74 ; N, 8.26 %.

[α]²¹= -319(c=0.3, Me0H).

실시예 186

디메틸아민으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 179 의 제법과 같은 방법을 이용하고 iPr₂0H : H₂0 로 재결정화한 후, 34 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 153 - 154 ℃.

C₃₁H₃₁N₃0₂. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 77.38 ; H, 6.58 ; N, 8.73 ;

분석치 : C, 77.4 ; H, 6.49 ; N, 8.61 %.

[α]_D ²¹= -336(c=0.3, Me0H).

실시예 187

실시예 182 의 화합물과 염화 디메틸아미노프로필로 부터 시작하는 것 외에 실시예 79 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH₃CN 으로 재결정화한 후, 53 % 의 수득율로 흰 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 186 ℃.

C₃₃H₃₅N₃0₂. 0.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 74.44 ; H, 6.85 ; N, 7.89 ;

분석치 : C, 74.36 ; H, 6.63 ; N, 7.98 %.

[α]_D ²⁰= -326(c=0.3, Me0H).

실시예 188

(E)-(R)-1-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-(4-(2-피페리딘-일에톡시)페닐)프로펜-1-온

중간체 20 과 중간체 55 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 CH₃CN 으로 재결정화한 후, 50 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 210 ℃.

C₃₅H₃₇N₃0₃의 분석 :

이론치 : C, 76.75 ; H, 6.81 ; N, 7.67 ;

분석치 : C, 76.68 ; H, 7.11 ; N, 7.93 %.

[α]_D ^18.9= -290(c=0.4, CHCl₃).

실시예 189

중간체 55 로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H : H₂0 로 재결정화한 후, 32 % 의 수득율로 회갈색 고체의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 102 ℃.

C₃₄H₃₅N₃0₄. 0.6H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 73.05 ; H, 6.63 ; N, 7.39 ;

분석치 : C, 73.24 ; H, 6.87 ; N, 7.02 %.

실시예 190

(E)-(R)-[2-(4-{3-[1-(2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1, 3, 4, 9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일]-3-옥소프로펜일}페녹시)에틸]메틸카르밤산, 삼차부틸 에스테르

중간체 20 과 중간체 56 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 20 의 제법과 같은 방법을 이용하여 95 % 의 수득율로 노란색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 110 ℃.

C₃₆H₃₉N₃0₅. 0.3H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 72.17 ; H, 6.66 ; N, 7.01 ;

분석치 : C, 71.9 ; H, 6.86 ; N, 7.17 %.

실시예 191

DCM(30 mL) 내의 실시예 190(0.33 g, 0.55 mmol)의 용액을 브롬화 아연(0.63 g, 5 당량)으로 30 ℃ 에서 16 시간 동안 처리한다.고무질 고체가 형성된다.DCM : Me0H 로 추출하고 물로 세척하여 Na₂S0₄상에서 건조시킨 다음 iPr0H 로 재결정화하여 98 % 의 수득율로 흰 결정의 표제 화합물을 얻는다.

녹는점 : 145 ℃.

C₃₁H₃₁N₃0₃. 0.2H₂0 의 분석 :

이론치 : C, 74.89 ; H, 6.37 ; N, 8.45 ;

분석치 : C, 74.90 ; H, 6.70 ; N, 8.49 %.

[α]_D ²⁰= -337(c=0.4, Me0H).

실시예 192

중간체 13 으로 부터 시작하는 것 외에 실시예 1 의 제법과 같은 방법을 이용하고 Me0H : H₂0 로 재결정화한 후, 32 % 의 수득율로 회갈색 고체의 표제 화합물을 얻었다.

녹는점 : 102 ℃.

C₃₄H₃₅N₃0₄. 0.6Me0H 의 분석 :

이론치 : C, 73.05 ; H, 6.63 ; N, 7.39 ;

분석치 : C, 73.24 ; H, 6.87 ; N, 7.02 %.

cGMP - PDE 에서의 저해 효과

본 발명의 화합물의 cGMP - PDE 활동도는 웰스와 동료들[웰스, 제이. 엔. ; 버드, 씨. 이. ; 우, 와이. 제이. 및 하드맨, 제이. 쥐. 의 Biochim. Biophys. Acta 384, 430(1975)을 참조]이 개발한 기기를 개조한 단단계 분석시험기를 사용하여 측정한다.반응 배양액은 50 mM 의 Tris - HCl, pH 7.5, 5 mM 의 Mg - 아세테이트, 250 μg/ml 의 5' - 누클레오티드 가수분해효소, 1mM 의 EGTA 및 0.15 μM 의 8-[H³]-cGMP 를 포함한다. 사용한 효소는 인간의 재조합 PDE5(이코스, 미국 씨애틀)이다.

본 발명의 화합물을 분석시험기에서 최종적으로 2 % 로 존재하도록 DMS0 에 용해시킨다.배양 시간은 전체 기질 전환이 30 % 를 초과하지 않도록 30 분 동안이다.

조사한 화합물의 IC₅₀값은 통상적으로 10 nM 내지 10 μM 범위의 농도를 사용한 농도-반응 곡선을 통해 결정한다.또한, 표준 방법을 사용한 다른 PDE 효소에 대한 시험은 본 발명의 화합물이 cGMP 특이 PDE 효소에 대한 높은 선택성을 갖는다는 것을 나타낸다.

cGMP 수치 측정

Cell Tissue Res. 177, 503 - 522(1977)에 나타난 있는 챔리와 동료들의 방법에 따라 만들어진 쥐의 대동맥의 부드러운 근육 세포(RSMC)를 24 - 웰(well) 배양접시내 집합에서 10 번째 내지 25 번째 경로 사이에 쓰여진다. 배양액은 뽑아내고 적절한 농도로 시험한 화합물을 포함하는 PBS(0.5 ml)로 대체한다.37 ℃ 에서 30 분후, 특정 구아닐산시클라아제는 10 분동안 ANF(100 nM)의 첨가로 인해 촉진된다.배양이 끝났을때, 배양액을 꺼내 65 % 에탄올(0.25 ml)의 첨가로 두 번의 추출을 수행한다.두 번의 에탄올 추출물이 울혈이 되면 고속 진공 시스템(speed - vac system)을 써서 건조될 때까지 증발시킨다.cGMP 는 섬광 근접 면역검정(AMERSHAM)에 의해 아세틸화한 후 측정된다.EC₅₀값은 포화 농도에서의 자극의 반을 나타내는 복용량을 표현한다.

생물학적 자료

본 발명에 따른 화합물은 전형적으로 500 nM 이하의 IC₅₀값과 5 μM 이하의 EC₅₀값을 나타내는 것을 발견했다.본 발명의 대표적 화합물의 경우 시험관내(in - vitro) 시험 자료는 다음 표와 같이 나타났다.

시험관내 결과

실시예 번호	IC₅₀nM	EC₅₀μM
14	5	0.45
25	72	0.3
28	55	0.3
31	4	1
55	40	0.4
61	20	1.8
140	2	0.1
142	18	1.5
156	15	<1
164	11	1.5
165	9	<1
177	12	<1
184	44	3
180	25	3.5
181	9	2
183	24	2
182	2	<1
188	24	<1
191	8	<1

표 1 에 나타난 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 저혈압 효과는 의식이 있는, 자연발생적으로 고혈압인 쥐(SHR)에서 연구한 것이다. 이 화합물은 5 % 의 DMF 와 95 % 의 올리브 기름인 혼합물로 5 mg/kg 의 복용량으로 구강투여하였다. 혈압은 경동관 내에 삽입한 도뇨관으로 부터 측정하였고 투여 후 5 시간 동안 기록하였다. 이 결과는 시간 초과된 혈압강하의 곡선(0 내지 5 시간의 AUC, mmHg.hour) 아래의 면적으로써 표현된다.

생체내 결과

실시예 번호 AUC PO(mmHg.h)

14 12825 7226 10228 11431 8655 9761 95112 71122 76140 105142 74156 57175 52177 100181 77188 86191 84

본원의 상세한 설명 및 특허청구범위가 일부분을 이루는 본 출원은 어떤 후출원에 관해서 우선권을 위한 근거로써 사용된다. 이러한 후출원의 특허청구범위는 본원에 명시한 새로운 형태 또는 그 형태의 조합에 관한 것이다. 이는 제품, 조성물, 제조방법 또는 용도의 형태로 청구할 수 있고 제한없이 실시예의 방법에 의해 다음의 청구범위를 포함한다 :

Claims

식(I)의 화합물과 약학적으로 적합한 이의 염과 용매화물 :

여기서,

R⁰는 -수소 또는 -할로겐 이며 ;

R¹은 다음 중에서 선택하고 :

-수소,

-NO₂,

-트리플루오로메틸,

-트리플루오로메톡시,

-할로겐,

-시아노,

산소, 질소 및 황(선택적으로 -C(=0)OR^a또는 C_1-4알킬로 치환됨) 중에서 선택한 적어도 하나의 이종원자를 포함하는 5-또는 6- 이종원자고리기,

-선택적으로 -OR^a로 치환되는 C_1-6알킬,

-C_1-3알콕시,

-C(=O)R^a,

-O-C(=0)OR^a,

-C(=0)OR^a,

-C_1-4알킬렌C(=0)OR^a,

-O-C_1-4알킬렌-C(=0)OR^a,

-C_1-4알킬렌-O-C_1-4알킬렌-C(=0)OR^a,

-C(=0)NR^aSO₂R^C,

-C(=0)C_1-4알킬렌Het, 여기서 Het 는 상기한 바와 같은 5- 또 는 6-이종원자고리기를 나타냄,

-C_1-4알킬렌NR^aR^b,

-C_2-6알킬렌NR^aR^b,

-C(=0)NR^aR^b,

-C(=0)NR^aR^c,

-C(=0)NR^aC_1-4알킬렌OR^b,

-C(=0)NR^aC_1-4알킬렌Het, 여기서 Het 는 상기한 바와 같은 5- 또는 6-이종원자고리기를 나타냄,

-OR^a,

-OC_2-4알킬렌NR^aR^b,

-OC_1-4알킬렌-CH(0R^a)CH₂NR^aR^b,

-O-C_1-4알킬렌Het, 여기서 Het 는 상기한 바와 같은 5- 또는 6-이종원자고리기를 나타냄,

-O-C_2-4알킬렌-OR^a,

-O-C_2-4알킬렌-NR^a-C(=0)-OR^b,

-NR^aR^b,

-NR^aC_1-4알킬렌NR^aR^b,

-NR^aC(=0)R^b,

-NR^aC(=0)NR^aR^b,

-N(SO₂C_1-4알킬)₂,

-NR^a(SO₂C_1-4알킬),

-SO₂NR^aR^b, 및

-OSO₂트리플루오로메틸 ;

R²는 다음 중에서 선택하고 :

-수소,

-할로겐,

-OR^a,

-C_1-6알킬,

-NO₂, 및

-NR^aR^b,

또는 R¹및 R²는 함께 선택적으로 적어도 하나의 이종원자를 포함하는 3- 또는 4- 알킬렌 또는 알켄일렌 사슬을 형성하며 ;

R³는 다음 중에서 선택하고 :

-수소,

-할로겐,

-NO₂,

-트리플루오로메톡시,

-C_1-6알킬, 및

-C(=0)OR^b;

R⁴는 수소이고,

또는 R³및 R⁴는 함께 선택적으로 적어도 하나의 이종원자를 포함하는 3- 또는 4- 알킬렌 또는 알켄일렌 사슬을 형성하며 ;

동일하거나 상이한 R^a및 R^b는 수소와 C_1-6알킬 중에서 각각 선택하고 ;

R^c는 페닐 또는 C_4-6시클로알킬이되, 페닐 또는 C_4-6시클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 -C(=0)OR^a또는 하나 이상의 -OR^a로 치환될 수 있고 ;

n 은 1, 2 및 3 중에서 선택한 정수이고 ;

m 은 1 과 2 중에서 선택한 정수이다.
식(I)의 화합물 및 약학적으로 적합한 그의 염과 용매화물 :

여기서,

R¹은 -OH, -0C_2-4알킬렌NR^aR^b및 -O-C_1-4알킬렌Het 중에서 선택하되, Het 는 선택적으로 C_1-4알킬로 치환되는 산소, 질소 및 황 중에서 선택한 적어도 하나의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6- 이종원자고리기를 나타내고 ;

R²는로 나타내되, 여기서 C 는 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화된 5- 또는 6- 원자고리를 나타내며 탄소 원자와 선택적으로 산소, 황 및 질소 중에서 선택한 하나 또는 두 개의 이종원자를 포함하고 ;

동일하거나 상이한 R^a와 R^b는 수소 및 C_1-6알킬 중에서 각각 선택한다.