JP2002524564A

JP2002524564A - ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としてのカルボリン誘導体

Info

Publication number: JP2002524564A
Application number: JP2000570177A
Authority: JP
Inventors: アニエスボンブラン，; フランソワーズゲリベール，
Original assignee: アイコスコーポレイション
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 2002-08-06
Also published as: WO2000015639A1; US6462047B1; CA2339630A1; AU1025899A; EP1114048A1; CA2339630C

Abstract

(57)【要約】一般構造式（Ｉ）：【化４７】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野及び背景】

本発明は、一連のカルボリン誘導体、その調製方法、それを含有する医薬組成
物、及び療法剤におけるその使用に関するものである。さらに詳細には、本発明
はサイクリックグアノシン3',5'-モノホスフェートに特異的なホスホジエステラ
ーゼ（ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ）、特にＰＤＥ５の強力且つ選択的な阻害剤である
カルボリン誘導体に関し、この阻害剤は、心血管障害及び勃起不全の処置を含め
、かかる阻害が有益であると考えられる様々な治療領域における有用性を持って
いる。

【０００２】

【発明の要約】

本発明は、以下の式（Ｉ）：

【０００３】

【化８】

【０００４】［式中、Ａは、酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なくとも１
つのヘテロ原子を含む５−または６員ヘテロアリール基を表し；Ｒ⁰は水素またはハロゲンを表し；Ｒ¹は、水素、ニトロ（ＮＯ₂）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ（ＣＮ）、酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子
を含む５−または６員ヘテロ環状基（任意に、-Ｃ(=Ｏ）ＯＲ^aまたはＣ₁〜₄アル
キルで置換されているもの）、任意にＯＲ^aで置換されているＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₃アルコキシ、Ｃ(=Ｏ)Ｒ^a、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)Ｒ^a、Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ₁〜₄アルキレンHet、Ｃ₁〜₄アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｏ-Ｃ₁〜₄アルキレン-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ₁〜₄アルキレン-Ｏ-Ｃ₁〜₄アルキレン-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^c、Ｃ(=Ｏ)Ｃ₁〜₄アルキレンHet、Ｃ₁〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、Ｃ₂〜₆アルケニレンＮＲ^aＲ^b、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＲ^b、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＲ^c、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＣ₁〜₄アルキレンＯＲ^b、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＣ₁〜₄アルキレンHet、ＯＲ^a、ＯＣ₂〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、ＯＣ₁〜₄アルキレン-ＣＨ(ＯＲ^a)ＣＨ₂ＮＲ^aＲ^b、Ｏ-Ｃ₁〜₄アルキレンHet、Ｏ-Ｃ₂〜₄アルキレン-ＯＲ^a、Ｏ-Ｃ₂〜₄アルキレン-ＮＲ^a-Ｃ(=Ｏ)-ＯＲ^b、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣ₁〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣ(=Ｏ)Ｒ^b、ＮＲ^aＣ(=Ｏ)ＮＲ^aＲ^b、Ｎ(ＳＯ₂Ｃ₁〜₄アルキル)₂、ＮＲ^a(ＳＯ₂Ｃ₁〜₄アルキル)、ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、ならびにＯＳＯ₂トリフルオロメチルよりなる群から選択され; Ｒ₂は、水素、ハロゲン、ＯＲ^a、Ｃ₁〜₆アルキル、ＮＯ₂、及びＮＲ^aＲ^bより
なる群から選択され；あるいは、Ｒ¹及びＲ²はまとまって、５−または６員環の３−または４員アル
キレンまたはアルケニレン鎖成分を形成し、任意に少なくとも１つのヘテロ原子
を含んでおり；Ｒ³は、水素、ハロゲン、ＮＯ₂、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｏ
Ｃ₁〜₆アルキル、及びＣ(=Ｏ)ＯＲ^aよりなる群から選択され; Ｒ⁴は水素であり、あるいは、Ｒ³及びＲ⁴はまとまって、５−または６員環の３−または４員アルキレンまた
はアルケニレン鎖成分を形成し、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含んでお
り； Hetは、酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なくとも１つの
ヘテロ原子を含む５−または６員ヘテロ環状基（任意に、Ｃ₁〜₄アルキルで置換
されているもの）を表し；Ｒ^a及びＲ^bは、同じかまたは異なっていてもよく、別々に水素及びＣ₁〜₆アル
キルより選択され；Ｒ^cは、フェニルまたはＣ₄〜₆シクロアルキルを表し、かかるフェニルまたは
Ｃ₄〜₆シクロアルキルは任意に、１以上のハロゲン、１以上の-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^aま
たは１以上のＯＲ^aで置換されえ; ｎは、１、２または３の整数であり；ｍは、１または２の整数である］で示される化合物、及び医薬上容認されうる
その塩ならびに溶媒和物（例えば水和物）を提供する。

【０００５】好ましい実施態様において、Ｒ₂は水素であり、ｎ及びｍは整数１であり、そ
して前記化合物は、以下の式（ＩＩ）：

【０００６】

【化９】

【０００７】［式中、Ａは、酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なくとも１
つのヘテロ原子を含む５−または６員ヘテロアリール基を表し；Ｒ⁰、Ｒ⁴、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c及びHetは前記定義のとおりであり；Ｒ¹は、水素、ＮＯ₂、ハロゲン、ＣＮ、酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子
を含む５−または６員ヘテロ環状基（任意に、-Ｃ(=Ｏ）ＯＲ^aまたはＣ₁〜₄アル
キルで置換されているもの）、任意にＯＲ^aで置換されているＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₃アルコキシ、Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ₁〜₄アルキレンHet、Ｏ-Ｃ₁〜₄アルキレン-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ₁〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＲ^b、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＲ^c、ＯＲ^a、ＯＣ₂〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、Ｏ-Ｃ₁〜₄アルキレンHet、ＮＲ^aＲ^b、及びＮＲ^aＣ₁〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^bよりなる群から選択され; Ｒ³は、水素及びＯＣＨ₃よりなる群から選択され; Ｒ⁴は水素であり、あるいは、Ｒ³及びＲ⁴はまとまって、５−または６員環の３−または４員アルキレンまた
はアルケニレン鎖成分を形成し、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含む］で
示される化合物、及び医薬上容認されうるその塩ならびに溶媒和物（例えば水和
物）を表す。

【０００８】本明細書中で使用する場合、アルキルまたはアルキレンなる語は、表示数の炭
素原子を含み、そして直鎖状及び分岐鎖状のアルキルまたはアルキレン基、例え
ば、メチル、メチレン、エチル、エチレン、ならびに直鎖状及び分岐鎖状のプロ
ピル、プロピレン、ブチル、及びブチレン基を包含する。本明細書中で使用する
場合、アルケニレンなる語は、表示数の炭素原子を含み、そして直鎖状及び分岐
鎖状の、エチエニレン（ethyenylene）のようなアルケニレン基を包含する。

【０００９】本明細書中で使用する場合、ハロゲンなる語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨ
ウ素基を包含する。

【００１０】本明細書中で使用する場合、５−または６員ヘテロアリール基なる語は、例え
ば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピリミジン、及びピリジン
を包含する。

【００１１】本明細書中で使用する場合、５−または６員ヘテロ環状基なる語は、５−また
は６員ヘテロ環状アルキル及びヘテロアリール基、例えば、モルホリニル、ピペ
リジル、ピロリジニル、またはピペラジニルを包含する。

【００１２】好ましくは、Ａは、チオフェニル、フリル、ピリミジニル、ピリジル、または
イミダゾリル基である。最も好ましくは、Ａはピリジル基を表す。

【００１３】Ａがチオフェニル基を表す場合、Ｒ¹は好ましくは、水素、ＮＯ₂、Ｃ₁〜₄アル
キレンＮＲ^aＲ^b（例えばＣＨ₂ＮＭｅ₂）、及びＣ₁〜₄アルキレンHetよりなる群
から選択され、ここでHetは、任意にＣ₁〜₄アルキルによって置換され、例えば
、ピロリジニルメチルまたはN-メチルピペラジニルメチル基である。Ｍｅはメチ
ル、すなわち、ＣＨ₃に対する略記である。

【００１４】Ａがフリル基を表す場合、Ｒ¹は好ましくは、水素またはＣ₁〜₄アルキレンＮ
Ｒ^aＲ^b（例えばＣＨ₂ＮＭｅ₂）である。

【００１５】Ａがピリミジン基を表す場合、Ｒ¹は好ましくは、水素またはＮＨ₂である。

【００１６】Ａがピリジン基を表す場合、Ｒ¹は好ましくは、水素；酸素、チッ素及びイオ
ウよりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−または６員
ヘテロ環状基（任意に、Ｃ₁〜₄アルキルで置換されているもの）例えば、N-メチ
ルイミダゾール、N-メチルピペラジン、またはピロリジン；Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a（例え
ばＣＯ₂ＨまたはＣＯ₂Ｍｅ）；Ｃ₁〜₄アルキレンHet（ここでHetは、任意にＣ₁
〜₄アルキルによって置換され、例えば、ピロリジニルメチルまたはピペラジニ
ルメチル基である）；Ｃ₂〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b（例えばＯ（ＣＨ₂）₂ＮＭｅ₂
）；またはＮＲ^aＲ^b（例えばＮＨ₂、ＮＨＭｅ及びＮＭｅ₂）を表す。最も好まし
くは、Ａがピリジン基を表す場合、Ｒ¹はＯ（ＣＨ₂）₂ＮＭｅ₂を表す。

【００１７】Ｒ³及びＲ⁴は、まとまって、少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−または６
員環の３−または４員アルキレンまたはアルケニレン鎖成分を形成することがで
きる。好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴はまとまり、そしてそれらに付いているフェニル
環と共に、

【００１８】

【化１０】

【００１９】または

【００２０】

【化１１】

【００２１】、そして最も好ましくは

【００２２】

【化１２】

【００２３】を形成する。

【００２４】式（Ｉ）及び（ＩＩ）の一般的な範囲に属する化合物の特に好ましいサブクラ
スにあっては、Ｒ₂は水素であり、ｎ及びｍは整数１であり、そして式（ＩＩＩ
）

【００２５】

【化１３】

【００２６】［式中、Ｒ¹は水素；酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なく
とも１つのヘテロ原子を含む５−または６員ヘテロ環状基；Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a；ＯＣ₂ 〜₄アルキレンＮＲ¹Ｒ^b；及びＮＲ^aＲ^bであり、Ｒ³及びＲ⁴はまとまって、５−または６員環の３−または４員アルキレンまた
はアルケニレン鎖成分を形成して、任意に少なくとも１つの酸素原子を含んでお
り、Ｒ^a及びＲ^bは、同じかまたは異なっていてもよく、別々に水素及びＣ₁〜₆アル
キルより選択される］、ならびに医薬上容認されうるその塩ならびに溶媒和物（
例えば水和物）を表す。

【００２７】化学式（Ｉ）で示される化合物は、１以上の不斉中心を含んでいてもよく、従
って、鏡像異性体として存在することができる。本発明には化学式（Ｉ）で示さ
れる化合物の異性体の混合物及び個々に独立した異性体の両方が包含される。

【００２８】塩基性中心を含む、化学式（Ｉ）で示される化合物の医薬上容認されうる塩は
、医薬上容認されうる酸とで形成された酸付加塩である。例としては、塩酸塩、
臭酸塩、サルフェート（硫酸塩）またはビサルフェート（重硫酸塩）、ホスフェ
ート（リン酸塩）またはヒドロジェンホスフェート（リン酸水素塩）、アセテー
ト（酢酸塩）、ベンゾエート、スクシネート、フマレート、マレアート、ラクテ
ート、シトレート、タートレート、グルコネート、メタンスルホネート、ベンゼ
ンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネート塩が挙げられる。化学式（Ｉ）で
示される化合物はさらに、医薬上容認されうる、塩基との金属塩、特にアルカリ
金属塩も提供することができる。その例には、ナトリウム及びカリウム塩が含ま
れる。

【００２９】本発明の好ましい個々の化合物を以下に例示する。

【００３０】 (E)-1-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボ
リン-2-イル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボ
リン-2-イル]-3-(ピリジン-2-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1-[1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル]-3-(ピリジ
ン-2-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3,4,9,-テトラヒドロ-β-カル
ボリン-2-イル]-3-(ピリジン-4-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イル]-プロ
ペン-1-オン、 (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β
-カルボリン-2-イル]-3-(6-ジメチルアミノピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン
、 (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β
-カルボリン-2-イル]-3-(6-メチルアミノピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β
-カルボリン-2-イル]-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-プ
ロペン-1-オン、 (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β
-カルボリン-2-イル]-3-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-プロペン-1-
オン、 (E)-(R)-6-[3-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ
-β-カルボリン-2-イル]-3-オキソ-プロペニル]-ニコチン酸メチルエステル、 (E)-(R)-6-[3-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ
-β-カルボリン-2-イル]-3-オキソ-プロペニル]-ニコチン酸、 (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β
-カルボリン-2-イル]-3-(6-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-プロペン-
1-オン、 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(5-ジメチルアミノメチル-チオフェン-2-イル)-プロペン
-1-オン、 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(5-ピロリジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)-プロ
ペン-l-オン、 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)
-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル)-プロペン-1-
オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(フラン-2-イル)-プロペン-l-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(2-ジメチルアミノメチル-フラン-3-イル),プロペン-1-
オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(ピリミジン-5-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(2-アミノ-5-ピリミジン-5-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(ピロリジン-1-イル)-プロペン-l-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(チオフェン-2-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(5-ニトロチオフェン-2-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(イミダゾール-4-イル)-プロペン-1-オン、ならびに医薬
上容認されうるその塩ならびに溶媒和物（例えば水和物）よりなる群から選択さ
れる化合物。

【００３１】特に好ましい化合物は、(E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,
3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル]-3-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)
ピリジン-3-イル]-プロペン-1-オン、ならびに医薬上容認されうるその塩ならび
に溶媒和物（例えば水和物）である。

【００３２】

【好ましい実施態様の詳細な説明】

本発明の化合物は、ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ１、５、及び６、特にＰＤＥ５の
強力且つ選択的な阻害剤であることが示されている。従って、式（Ｉ）で示され
る化合物は、治療での使用、特にＰＤＥ５の選択的な阻害が有益であると考えら
れる様々な状態の処置のために利するものである。

【００３３】要約すると、ＰＤＥ５阻害剤の生化学的、生理学的、及び臨床的効果から、平
滑筋、腎、止血、炎症、及び／または内分泌機能の変調が望ましい様々な疾患状
態におけるそれらの用途が示唆される。従って、式（Ｉ）で示される化合物には
、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧症、肺高血
圧症、鬱血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性及び慢性腎不全、アテローム性
動脈硬化、血管開存減退状態（例えば経皮経管冠動脈形成術もしくは頸動脈形成
術後、またはバイパス手術後移植狭窄症）、末梢血管疾患、レイノルド疾患など
の血管障害、血小板血症、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー
性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早期分娩、良性前立腺肥大、消
化性潰瘍、雄性及び雌性の勃起不全、ならびに腸運動障害により特徴づけられる
疾患（例えば腸過敏症候群）を含めた数多くの障害の処置に利用される。

【００３４】特に重要な用途は、雄性の勃起不全の処置であり、これは不能症の一形態であ
って一般的な医学上の問題となっている。不能症は、雄性における交尾力の欠如
として定義され、陰茎の勃起もしくは射精またはその双方を成し遂げることがで
きないことを包含しうる。勃起不全の発生率は加齢に伴って増加し、４０歳を超
える男性の約５０％がある程度の勃起不全に悩んでいる。

【００３５】フェノキシベンズアミン、パパベリン、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）
、及びフェントラミンを含めた多くの化合物が、ＭＥＤの処置における治療上の
潜在能力について調査研究されている。これらの化合物は、単独または組み合わ
せて、主に自分で陰茎海綿体内（ｉ．ｃ．）注射によって投与される。このよう
な処置は有効であるものの、これらの薬剤の陰茎海綿体内投与に疼痛、持続性勃
起症及び陰茎の線維症が併うので、注射療法よりも侵襲性の低い処置が好ましい
。

【００３６】例えば、尿道内沈着によって輸送されるアルプロスタジル（すなわち、プロス
タグランジンＥ１）が、ＭＥＤの処置について是認されている。しかしながら、
臨床的研究により、この投与経路では患者すべてに有効でないことが示された。
加えて、フェントラミン及びアポモルフィンは、ＭＥＤに対する経口及び舌下の
治療で評価されているが、いずれの化合物も広範囲の被験者にわたって効能が立
証されているわけではない。カリウムチャンネルオープナー（ＫＣＯ）及び血管
作用性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）もまた、陰茎海綿体内で活性であることが示
されているが、価格及び安定性の問題が、これらの開発を限りあるものにしてき
た。陰茎海綿体内経路に替わるのは、陰茎に適用されるグリセリル三硝酸塩（Ｇ
ＴＮ）の膏薬の使用であり、これは有効であることが示されているものの、患者
及びパートナーの双方に副作用を生じさせる。

【００３７】薬理学的処置に替わるものとして、陰茎の様々な補綴物が、勃起の達成を補助
するために使用されている。短期間での成功率は良好であるが、特に糖尿病の男
性での感染及び虚血の問題により、このタイプの処置は第一に行われる系列の療
法でなく、むしろ最終的な選択手段となっている。

【００３８】ＭＥＤに対する従来の処置の不都合のため、異なる生理学的機構を活用して勃
起性応答を改善するための新しい戦略が検討されている。検討の一領域は、ＭＥ
Ｄの処置のための新型の経口的治療法を提供することによりｃＧＭＰの細胞内濃
度を増大させることにある。

【００３９】ｃＧＭＰ濃度の増大は、陰茎の勃起の生理学において重要な工程である。陰茎
の勃起は、海綿体の動脈及びシヌソイド空間の血管拡張を最終的に惹起する神経
刺激によって引き起こされる。研究によって、かかる血管拡張に酸化窒素が中心
的な役割を果たしていることが示唆されている。

【００４０】詳細には、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）及び酸化窒素（ＮＯ、内
皮由来弛緩因子、すなわちＥＤＲＦと称される場合がある）は、グアニリルシク
ラーゼ活性を増大し、これによって細胞内ｃＧＭＰ濃度が上昇することにより、
平滑筋を弛緩させる。細胞内ｃＧＭＰは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によ
って加水分解され、これによりサイクリックヌクレオチドの作用は終結する。Ｐ
ＤＥ５は、血管平滑筋における、主要なｃＧＭＰ加水分解酵素である。従って、
ＰＤＥ５の阻害は、ｃＧＭＰレベルを増加させることによりＡＮＰ及び酸化窒素
の弛緩効果を増強するのである。従って、ＰＤＥ５酵素を阻害する（そして、そ
れにより間接的にｃＧＭＰの加水分解を間接的に阻害する）化合物は、酸化窒素
に対する血管の応答を増強し、もって勃起の達成及び維持を容易ならしめるはず
である。

【００４１】ＰＤＥ５阻害剤は、ＡＮＰ及びＮＯの作用を促進する能力ゆえに、雄性の勃起
不全（ＭＥＤ）、高血圧症、心不全、及び他の疾患状態の処置における有用性に
対する潜在性を有している。例えば、ＰＤＥ６に対してほとんど選択性を示さな
いＰＤＥ阻害剤であるシルデナフィルは、以下の構造：

【００４２】

【化１４】

【００４３】を有していて、ＭＥＤに対する経口投与の臨床試験で効能が示されており、これ
は、正常または亜正常のグアニリルシクラーゼ刺激を増大させることが治療上の
利益をもたらすとの仮説を支持するものとなっている。

【００４４】従って、化学式（Ｉ）で示される化合物は、勃起不全の処置に有用であると想
像される。さらに、化合物は経口投与することができ、それにより海綿体内投与
に伴う不利益を未然に除くことができる。このように、本発明は、化学式（Ｉ）
で示される化合物、もしくはその医薬上容認されうる塩、またはそのいずれかの
ものを含有する医薬組成物の、ヒト男性を含めた雄性動物における勃起不全の治
療または予防的処置用の医薬品の製造のための使用に関するものである。

【００４５】ヒトの海綿体は、３つの相違するＰＤＥ酵素を含んでいることが観察されてお
り（A. Taher et. al., J. Urol.、149巻、285A頁(1993)）、そのうちの一つが
ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ５である。本発明の化合物によって呈される選択的なＰＤ
Ｅ５阻害の結果として、本発明の化合物はｃＧＭＰレベルを維持し、転じてこれ
が海綿体組織の弛緩と続く陰茎の勃起を媒介する。

【００４６】本発明の化合物は男性の勃起不全、及び陰核の障害に関連したオルガスム不全
を含めた女性の性的不全などの、ヒトにおける勃起不全の処置を第一に想定した
ものであるが、これら化合物は早期分娩及び月経困難症の処置のためにも使用す
ることができる。

【００４７】本明細書において処置に言及されるのは、確立した状態の処置だけでなく予防
にも及ぶことは理解されるべきである。

【００４８】また、「化学式（Ｉ）で示される化合物」もしくは医薬上容認されうるその塩
または溶媒和物は、純品として、またはいずれかのものを含有する医薬組成物と
して投与されうることも理解されるべきである。

【００４９】本発明のさらなる特徴は、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）ア
ンギナ、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、急性呼吸
窮迫症候群、急性及び慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（
例えば、ＰＴＣＡ後またはバイパス手術後移植狭窄症）、末梢血管疾患、レイノ
ー病などの血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、卒中の予防、
卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨
粗鬆症、早期分娩、良性前立腺肥大、雄性及び雌性の勃起不全、または腸運動障
害により特徴づけられる疾患（例えばＩＢＳ）において使用するための、化学式
（Ｉ）で示される化合物を提供することにある。

【００５０】本発明の他の特徴において、如上の状態及び障害の処置用の医薬の製造のため
の、化学式（Ｉ）で示される化合物の用途が提供される。

【００５１】さらなる特徴において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物体で如上の状態
及び障害を処置する方法を提供するものであり、この方法は当該人体または動物
体に治療上有効な量の化学式（Ｉ）で示される化合物を投与する工程を含む。

【００５２】本発明の化合物は、例えば経口、口腔（バッカル）、吸入、舌下、直腸、膣、
経尿道、鼻、局所、経皮、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下及び冠動脈内を
含む）投与等のあらゆる好適な経路により、投与することができる。非経口投与
は、針及びシリンジを使用して、またはPOWDERJECT（登録商標名）のような高圧
技術を使用して成し遂げることができる。一般的には経口投与が好ましい。

【００５３】性的不全、特にヒトにおける勃起不全の処置については、本発明の化合物の経
口投与が好ましい投与経路である。経口投与は最も簡便であり、海綿体内投与に
関わる不利益が回避される。嚥下障害に、または経口投与後の薬物吸収の障害に
見舞われている患者に対しては、薬物を例えば舌下または口腔内など非経口的に
投与することができる。

【００５４】前述の状態または障害の治療または予防処置におけるヒトへの投与のために、
化学式（Ｉ）で示される化合物の経口投与量は、平均的な成人患者（７０キログ
ラム）に対しては、一般的に一日当たり約０．５から約１０００ミリグラムであ
る。従って、典型的な成人の患者用には、一日に１回または数回の、１または複
数の投薬における投与のため、個々の錠剤またはカプセルは、医薬上容認されう
る好適な媒体または担体中に、０．２から５００ミリグラムの有効成分を含む。
静脈内、口腔または舌下の投与のための投薬量は、必要に応じて、単一薬剤当た
り０．１から５００ミリグラムが好ましい。事実上、医師が、個々の患者にとっ
て最も適切な実際の投薬医療を決定するものであり、特定の患者の年齢、体重及
び感応性に応じて投薬量は変更される。上記の投薬量は、平均的な症例における
例示的なものであるが、より多量またはより少量の投薬量範囲が効果的であろう
個々の事例がありえ、そしてそれらも本発明の範囲に含まれる。

【００５５】ヒトへの用途のためには、化学式（Ｉ）で示される化合物は単独で用いうるが
、一般的には、意図される投与経路及び標準的な医薬実務を考慮して選択される
医薬担体との混合物として投与される。例えば、この化合物は、デンプンまたは
ラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の形態において、または単独もしくは賦形剤
と混合されたカプセルまたは膣坐剤において、または香料もしくは着色剤を含有
するエリキシルまたは懸濁液の形態において、経口、口腔、または舌下に投与す
ることができる。このような液剤は、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ワ
イトプソル（witepsol）などの半合成グリセリド、またはアプリコットケーネル
オイルとＰＥＧ−６エステルとの混合物、もしくはＰＥＧ−８とカプリル／カプ
リン酸グリセリドとの混合物などのグリセリドの混合物等）などの医薬上容認さ
れうる添加剤とともに調剤されるであろう。化合物はまた、例えば静脈内、筋肉
内、皮下または冠動脈内など、非経口的に注入されることもできる。非経口投与
のためには、化合物は例えば、血液と等張な溶液を形成するように、塩またはマ
ンニトールもしくはグルコースなどの単糖類等の他の物質を含有する、無菌の水
性溶液の形態での使用が最良である。

【００５６】獣医師が使用するためには、化学式（Ｉ）で示される化合物、またはその非毒
性塩は、通常の獣医療実務に従う、好適に容認されうる剤形として投与される。
獣医師は、特定の動物に対して最も適切な投薬医療及び投与経路を容易に決定す
ることができる。

【００５７】このように本発明はさらなる特徴において、医薬上容認されうる希釈剤または
担体と共に、化学式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物を提供する。

【００５８】本発明によってさらに、化学式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物
の調製法が提供され、その方法は化学式（Ｉ）で示される化合物を医薬上容認さ
れうる希釈剤または担体と混合する工程を含む。

【００５９】好ましい実施態様において、本発明はヒト男性を含めた雄性動物における勃起
不全の治療または予防的処置のための医薬組成物を包含し、かかる組成物は、化
学式（Ｉ）で示される化合物または医薬上容認されうるその塩を、医薬上容認さ
れうる希釈剤または担体と共に含んでいる。

【００６０】化学式（Ｉ）で示される化合物はまた、前述及びその他の疾患状態の処置に有
用となりうる他の治療剤との組み合わせにおいても用いることができる。従って
、他の特徴によれば、本発明は化学式（Ｉ）で示される化合物の第２の治療上有
効な成分との組合せを提供する。

【００６１】化学式（Ｉ）で示される化合物は、ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害が有益である
状態の処置において、第２の治療用有効成分と共投与するための医薬の調製に使
用することができる。加えて、化学式（Ｉ）で示される化合物は、このような状
態を処置する、第２の治療上有効な化合物との付加療法として使用するための医
薬の調製において使用することができる。化学式（Ｉ）で示される化合物との組
合せで使用するための、第２の既知治療用有効成分の適切な投与量は、当業者に
よって容易に判断されるものである。

【００６２】特に、本発明の化合物はｃＧＭＰレベルを維持するので、化学式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、有益な抗血小板、抗好中球、抗脈管痙性、血管拡張性、ナトリウ
ム尿排泄亢進及び利尿活性、さらには、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、胃のＮ
Ｏ投与、ニトロ血管拡張剤、心房ナトリウム尿排泄亢進因子（ＡＮＦ）、脳ナト
リウム尿排泄亢進ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム尿排泄亢進ペプチド（Ｃ
ＮＰ）ならびにブラジキニン、アセチルコリン及び５−ＨＴ₁などの内皮依存性
弛緩剤の効果の強化をもたらすことができる。

【００６３】本発明の選択的ＰＤＥ５阻害剤は、酸化窒素及び酸化窒素供与剤ならびに前駆
体（イン・ビボで酸化窒素を放出することにより作用する有機性硝酸塩血管拡張
剤など）の血管拡張剤と組み合わせて、アンギナ、鬱血性心不全、及び悪性高血
圧症（例えば、クロム親和細胞腫）の処置に特に有用である。本発明のＰＤＥ５
阻害剤が酸化窒素ドナー及び前駆体を強化する能力に関連するのは、自然発症高
血圧症ラットにおいて、連用に伴って起こるこれらの薬剤の脱感作を反転させる
能力である。

【００６４】化学式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせて使用することができる血管拡張
剤の例には、（ａ）ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリチルテト
ラニトレート、イソソルビド−５−モノニトレート、プロパチルニトレート、ト
ロルニトレート、ニクロアンジル、マンニトールヘキサニトレート、イノシトー
ルヘキサニトレート、Ｎ−[３−ニトラトピバロイル]−Ｌ−システインエチルエ
ステルなどの有機性硝酸塩、（ｂ）亜硝酸イソアミルのような有機性亜硝酸塩、
（ｃ）チオ亜硝酸、（ｄ）チオ硝酸塩、（ｅ）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ
，Ｌ−ペニシラミンのようなＳ−ニトロソチオール、（ｆ）ニトロソプロテイン
、（ｇ）１，２，５−オキサジアゾール−２−オキシド及びフラザン−Ｎ−オキ
シドなどの置換されたフロキサン、（ｈ）モルシドミン及びメソカルブなどの置
換されたシドノンイミン、（ｉ）鉄ニトロシル化合物、特にニトロプルシドナト
リウムのようなニトロシル複合体化合物、ならびに（ｊ）酸化窒素（ＮＯ）自体
が包含されるが、これらに限定されることはない。

【００６５】化学式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせて使用することができる他のクラ
スの治療剤には、血管拡張剤に加えて、α−アドレナリン遮断剤、混合型α，β
−遮断剤、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）及びプロスタサイクリン（ＰＧ
Ｉ２）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、中性エンドペプチ
ダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、中枢作用性殺ドーパミン剤（アポモルフィンなど）、
血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、カルシウムチャンネルブロッカー、ならび
にチアジドのような化合物が包含されるが、これらに限定されることはない。

【００６６】 α−アドレナリン遮断剤は、海綿体における血管収縮を阻害する。ＰＤＥ５阻
害剤は同じ平滑筋組織の血管拡張を増強するので、化学式（Ｉ）で示されるＰＤ
Ｅ５阻害剤及びフェントラミンもしくはプラゾシンのようなα−アドレナリン遮
断剤、またはアポモルフィンのような中枢作用性殺ドーパミン剤は、ＭＥＤまた
はその他の障害に対する処置において、互いに強化し合うと考えられる。高血圧
症の処置において使用される、カルベジロールのような混合型α，β−遮断剤の
強化も期待される。同様に、ヨヒンビンのようなα₂−アドレナリン遮断剤が強
化されうる。

【００６７】プロスタグランジンＥ１は、サイクリックＡＭＰの形成を増加させることによ
って海綿体の弛緩を増強する。サイクリックＡＭＰは、海綿体においてＰＤＥ３
により分解されうるが、それはサイクリックＧＭＰによって阻害される。サイク
リックＧＭＰレベルを維持することによって、ＰＤＥ５阻害剤は間接的にＰＤＥ
３活性を阻害することができ、こうしてサイクリックＡＭＰの分解が阻止される
。従って、化学式（Ｉ）で示されるＰＤＥ５阻害剤は、ＭＥＤの処置におけるＰ
ＧＥ１の活性、または、例えば肺高血圧症の処置において、ＰＧＩ２などの類似
の活性を有する化合物の活性を強化することが期待されうる。

【００６８】アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、アンギオテンシンＩのアンギ
オテンシンＩＩへの変換を阻止し、これによって全身性の血管収縮ならびにナト
リウム及び水の保持を引き起こす。ＰＤＥ５阻害剤は、高血圧症動物における血
管収縮を惹起して、正常血圧の動物におけるナトリウム及び水の排泄を刺激する
。従って、化学式（Ｉ）で示されるＰＤＥ５阻害剤は、ＡＣＥ阻害剤と組み合わ
せて、例えば鬱血性心不全または高血圧状態の処置において、より強力な血管拡
張及びナトリウム排泄効果を達成することができる。

【００６９】中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤は、ＮＥＰによる心房性ナトリウム
利尿ペプチド（ＡＮＰ）の分解を阻害することができる。ＰＤＥ５阻害剤は、そ
のセカンドメッセンジャーであるｃＧＭＰの分解を阻害することによってＡＮＰ
の作用を強化することが期待されえ、従って化学式（Ｉ）で示される化合物は、
ＮＥＰ阻害剤のような、ＡＮＰの血中レベルを増加させる薬剤の効果を強化する
ことができる。

【００７０】前記した組合せは、単一の医薬製剤の形態での使用のために提供されることが
でき、かくして医薬上容認されうる希釈剤または担体と共に如上の組合せを含む
医薬組成物が、本発明のさらなる特徴に包含される。

【００７１】かかる組合せの個々の成分は、従って、同一または別々の医薬製剤より、連続
的または同時のいずれかにて投与することができる。化学式（Ｉ）で示されるＰ
ＤＥ５阻害剤に対する場合と同様に、第２の治療剤は、例えば、経口、口腔、吸
入、舌下、直腸、膣、経尿道、鼻、局所、経皮、または非経口（静脈内、筋肉内
、皮下及び冠動脈内を含む）投与等のあらゆる好適な経路により、投与すること
ができる。

【００７２】ある実施態様において、化学式（Ｉ）で示される化合物及び第２の治療剤は、
同じかまたは異なる医薬組成物のいずれかより、同じ経路によって投与される。
しかしながら、他の実施態様においては、化学式（Ｉ）で示される化合物と第２
の治療剤に対して同じ投与経路を使用することが不可能か、または好ましくない
かのいずれかである。例えば、第２の治療剤が、典型的には吸入によって投与さ
れる酸化窒素である場合、化学式（Ｉ）で示される化合物は異なる経路によって
投与されなければならない。さらにまた、化学式（Ｉ）で示される化合物が硝酸
塩の血管拡張剤と組み合わせて使用される場合、例えば勃起不全の処置において
、化学式（Ｉ）で示される化合物は経口投与されて血管拡張剤は局所投与される
ことが好ましく、そして、硝酸塩を実質的に全身へデリバリーすることを回避す
るように投与することが好ましい。

【００７３】化学式（Ｉ）で示される化合物と第２の治療剤との組合せには、様々な疾患状
態の処置が想定されるものである。このような処置の例は、雄性及び雌性の性的
不全の全身または局所的処置であり、この場合化学式（Ｉ）で示される化合物は
、フェントラミン、プラゾシン、アポモルフィン、ＰＤＥ１、または血管作用性
腸管ペプチドと組み合わせて使用される。例えば、化学式（Ｉ）で示される化合
物は、経口または経尿道で投与することができ、そして第２の治療剤は、経口、
局所、または海綿体内に投与することができる。当業者であれば、各治療剤に対
する単独または組み合わせによる投与の最良の態様が判断できるはずである。

【００７４】化学式（Ｉ）で示される化合物と第２の治療剤との組合せによって処置されう
る他の疾患状態には、（ａ）α−アドレナリン遮断剤、カルベジロールのような混合型α，β−遮断
剤、チアゾール、ニトロプルシドナトリウム、ＡＣＥ阻害剤、またはカルシウム
チャンネルブロッカーと組み合わせて、化学式（Ｉ）で示される化合物を使用す
る、高血圧症の処置；（ｂ）吸入されるＮＯまたは他の吸入される血管拡張剤と、またはＩＶポンプ
を介して投与されるＰＧＩ２と組み合わせて、化学式（Ｉ）で示される化合物を
使用する肺高血圧症の処置；ならびに（ｃ）吸入されるＮＯと組み合わせて、化学式（Ｉ）で示される化合物を使用
する慢性閉塞性肺疾患の処置が包含されるが、これらに限定されることはない。

【００７５】化学式（Ｉ）で示される化合物は、当該技術分野において知られている好適な
方法のいずれかによって、または本発明の一部をなす以下の方法によって調製す
ることができる。以下の方法において、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、別途
に示さない限り、前記化学式（Ｉ）にて定義したと同様である。かくして、化学
式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法（Ａ）がさらに本発明によって提供さ
れるものであり、当該方法は、以下の化学式（ＩＶ）及び（Ｖ）

【００７６】

【化１５】

【００７７】

【化１６】

【００７８】で示される化合物を反応させる工程を含む。

【００７９】反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）な
どの好適な有機溶媒中で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
ＢＴ）の存在下に数時間、例えば８時間から２日間行われる。

【００８０】化学式（Ｉ）で示される化合物は、化学式（ＩＶ）で示される適切な鏡像異性
体から個々の鏡像異性体として、または化学式（ＩＶ）で示される適切なラセミ
化合物からラセミ混合物として、前記の方法によって調製することができる。本
発明の化合物の個々の鏡像異性体は、ラセミ混合物を構成鏡像異性体へと分離す
るための当該技術分野において知られた方法を使用して、例えば、ハイパーシル
・ナフチルウレア（Hypersil naphthylurea）などのキラルカラムでＨＰＬＣ（
高速液体クロマトグラフィー）を使用して、またはジアステレオ異性体の塩の分
離を使用して、ラセミ体から調製することができる。

【００８１】化学式（ＩＶ）で示される化合物は、化学式（ＶＩ）で示されるトリプタミン
誘導体と化学式（ＶＩＩ）で示されるアルデヒドとのピクテ−スペングラー環化
によって調製することができる。

【００８２】

【化１７】

【００８３】

【化１８】

【００８４】反応は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下にて、ハロゲン化炭化
水素（例えば、ジクロロメタン）または芳香族炭化水素（例えば、トルエン）な
どの好適な溶媒中で実施することができる。反応は、２０℃の温度で還流し、一
工程にて化学式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。反応は、還流下
に、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）などの溶媒中で行うことができ、適宜
にディーン−スターク装置を使用して生じた水をトラップしてもよい。

【００８５】この反応によって、化学式（ＩＶ）で示されるラセミ化合物が提供される。鏡
像異性体は、溶媒としてのＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（酢酸エチル：メタノール）中
における分別結晶を使用し、Ｎ−アセチルロイシンを用いた分離から得ることが
できる。（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体は、出発物質としてＮ−アセチル−（Ｄ）
及び（Ｌ）−ロイシンのいずれを使用するかに依存して、塩として単離すること
ができる。

【００８６】化学式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で示される化合物は市販されている化合物であ
るか、または実施例において後述するような合成技術によって調製される。

【００８７】化学式（Ｖ）で示される化合物は、化学式（ＶＩＩＩ）

【００８８】

【化１９】

【００８９】で示される、対応するアルデヒドから、マロン酸を用いたクネーベナーゲル反応
により、ヴィティヒ反応とそれに続く塩基性加水分解により、またはヴィティヒ
−ホーナー反応によって調製することができる。

【００９０】化学式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、有機合成化学の当該技術分野におい
てよく知られている技術を使用して、対応する既知の複素環式芳香族カルボキシ
アルデヒドまたは複素環式芳香族ニトリル誘導体から調製することができる。

【００９１】さらなる一般的な方法（Ｂ）によれば、化学式（Ｉ）で示される化合物は、実
施例にて後述するような、好適な相互変換技術を用いて、化学式（Ｉ）で示され
る他の化合物へと変換させることができる。

【００９２】本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化、または当該溶媒の蒸発によって
、溶媒分子と会合させて単離することができる。塩基性中心を含有する、化学式
（Ｉ）で示される化合物の医薬上容認されうる酸付加塩は、従来の方法にて調製
することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、好適な酸（原液または好適な溶
液にて）と処理し、こうして得られる塩を反応溶媒の濾過または減圧下での蒸発
のいずれかにより単離することができる。医薬上容認されうる塩基付加塩は、化
学式（Ｉ）で示される化合物の溶液を好適な塩基と共に処理することにより、類
似の方法で得ることができる。双方の型の塩は、イオン交換樹脂技術を使用して
、形成または相互変換することができる。

【００９３】このように、本発明のさらなる特徴によれば、前述の方法（Ａ）または（Ｂ）
を含み、その後、（ｉ）塩形成；または（ii）溶媒和物（例えば水和物）形成の
工程が含まれる、化学式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩または溶媒和物
（例えば水和物）を調製するための方法が提供される。

【００９４】以下、下記のさらなる略語を実施例の記載において用いることとする。ｒｔ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．
（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＦＡ（トリ
フルオロ酢酸）、及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。

【００９５】中間体１ 1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1Ｈ-β-カルボリンＣＨ₂Ｃｌ₂（８００ｍＬ）中に、トリプタミン（１５ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）
及びベンズアルデヒド（１０．９ｇ、１．１当量）を含む溶液をＴＦＡ（１５ｍ
Ｌ、２当量）で処理した。得られた混液を室温で１日攪拌し、次いで炭酸ナトリ
ウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）の飽和水溶液でｐＨ７．０になるように中和した。濾過して
、乾燥するまで濃縮した後、残渣を２−プロパノールから再結晶させ、白色結晶
として表記化合物（１１．０ｇ、４７％）を得た。融点：１７５〜１７７℃。

【００９６】中間体２ 1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1Ｈ-β-カルボリントリプタミン（２０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、3,4-メチレンジオキシベンズ
アルデヒド（２０．６ｇ、１．１当量）及びＴＦＡ（１８ｍＬ、２当量）を用い
、中間体１と同様の手法を使用して本化合物を調製し、エタノールからの再結晶
後に白色結晶として表記化合物（２２ｇ、６０％）を得た。融点：１７８℃ 中間体３ 1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1Ｈ-β-カルボリ
ン本化合物は、二工程法を使用して調製した。トルエン（１Ｌ）中にトリプタミ
ン（３２．４ｇ、０．２ｍｏｌ）及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシ
アルデヒド（３０．０ｇ、１当量）を含む溶液を、還流下に４時間加熱した。４
ｍＬの水を除去しトルエンを蒸発させた後、残渣をＴＦＡ（３１ｍＬ、２当量）
の存在下にＣＨ₂Ｃｌ₂（１Ｌ）中に溶解させた。得られた混液を室温にて１６時
間攪拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）の飽和水溶液１Ｌを
添加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出して硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）にて乾燥させ
た後、有機性溶液を真空にて蒸発させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｉＰｒ₂Ｏ（ジイソプロ
ピルエーテル）（２：３０）より再結晶させて、白色結晶として表記化合物を８
０％の収率で得た。

【００９７】中間体４ (R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1Ｈ-β-カル
ボリン対応するラセミ体のアミンである中間体３の分離体は、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ
中でＮ−アセチル−（Ｄ）−ロイシン（シグマ）を用い、次いでＭｅＯＨからの
再結晶によって得られた。再結晶した物質のＣＨ₂Ｃｌ₂中への懸濁液を、ＮａＨ
ＣＯ₃の飽和水溶液で処理して、５５％の収率で鏡像異性体として純粋な表記化
合物を得た（融点：９８〜９９℃）。Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ．０．１５Ｈ₂Ｏについての分析：計算値：Ｃ，７７．８７；Ｈ，６．２９；Ｎ，９．５６実測値：Ｃ，７７．８３；Ｈ，６．３３；Ｎ，９．４４［α］_D ²¹＝４２ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。

【００９８】中間体５ 6-(2-ジメチルアミノエトキシ)-ニコチノニトリル無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中で、鉱油に含まれる水素化ナトリウム（ＮａＨ）
の６０％懸濁液（４．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１．１当量）に、2-ジメチルアミ
ノエタノール（１１．５ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応
混合液を、５０℃に３０分間加熱した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−
クロロニコチノニトリル（１４．８ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して、
その混合液を５０℃にて終夜撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られる残渣を
水に溶解して、濃ＨＣｌ（塩酸）を用いてｐＨ１にまで酸性化した。溶液をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂（２×２００ｍＬ）で洗浄し、水相を濃ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）
を用いてｐＨ約１０にまで塩基性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有
機相を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄にて乾燥させて濾過した。溶液を減圧により除
去して、(黄)色がかった白色の固体として表記化合物（１９．３２ｇ、９９％）
を得た（融点：５８℃）。

【００９９】中間体６ 6-(メチルアミノ)-ニコチノニトリルメチルアミンを、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の6-クロロニコチノニトリル（２ｇ
、１４．４ｍｍｏｌ）溶液へ４分間室温にてバブリングした。次いで反応混合液
を５０℃にて１時間撹拌した。ＤＭＦは減圧下に除去した。残渣を水に溶かし、
ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水洗してＮａ₂ＳＯ₄にて乾燥させた。溶
媒を減圧により蒸発させて、白色の固体として表記化合物（１．９ｇ、９９％）
を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：８．３（
ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；５．４（ｂｒｄ
，１Ｈ）；２．９（ｄ，３Ｈ）。

【０１００】中間体７ 6-(2-ジメチルアミノエトキシ)-ピリジン-3-カルボキシアルデヒドトルエン（２００ｍＬ）中の、中間体５（１９．３２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の
溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１２０ｍＬ、トルエン中、１．５Ｍ
、１．８当量）を−７８℃にて滴下した。混合液を−７８℃にて１時間撹拌した
。水（１ｍＬ）を添加し、そして反応混合液を１８時間おいて、室温になるよう
暖めた。混合液は、水（６０ｍＬ）で処理し、１ＮＨＣｌ（ｐＨ＝１）で酸性
化し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄（３×５００ｍＬ）した。有機相を合わせてＮａ₂ ＳＯ₄にて乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧により除去して、橙色のオイルとし
て表記化合物（１５．６１ｇ、７９．６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０Ｍ
ＨＺ，ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ
）；８（ｄｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｔ，２Ｈ）；２．７
０（ｔ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）。

【０１０１】中間体８ 6-(メチルアミノ)-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド中間体６から出発したことを除いては、中間体７について記載したと同様の方
法によって、黄色の固体として表記化合物を８６％の収率で得た。¹ＨＮＭＲ
（２５０ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：９．７０（ｓ，１Ｈ）；８．４
５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；５．６０（
ｂｒｓ，１Ｈ）；３（ｄ３Ｈ）。

【０１０２】中間体９ 6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド 6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ニコチノニトリル（L.Thunus, Ann. Pharm.
Fr. (1974), 32(7-8)に記載されたと同様にして調製）から出発したことを除い
ては、中間体７について記載したと同様の方法によって、黄色のオイルとして表
記化合物を５６％の収率で得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ（ｐｐｍ）：９．７０（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄ
，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；３．７０（ｔ，４Ｈ）；２．４５（ｔ，４Ｈ
）；２．３（ｓ，３Ｈ）。

【０１０３】中間体１０ 6-(ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド 6-(ピロリジン-1-イル)-ニコチノニトリル（R.Bernardil et.al. J. Het. Che
m. (1994), 31(4), 903-908に記載されたと同様にして調製）から出発したこと
を除いては、中間体７について記載したと同様の方法によって、黄色の結晶とし
て表記化合物を９９％の収率で得た（融点：６９℃）。

【０１０４】中間体１１ (E)-3-(6-(2-ジメチルアミノエトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸、塩酸塩ピリジン（２００ｍＬ）中、中間体７（１５．６１ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）、
マロン酸（１５ｇ、１．８当量）及びピペリジン（３ｍＬ）の溶液を、８０℃に
て２４時間撹拌した。得られた混合液を濃縮し、得られた残渣を１ＮＮａＯＨ
中に注いでＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。水層を１ＮＨＣｌで酸性化してＣＨ₂Ｃｌ₂
で洗浄した。水を減圧により除去して固体を得た。イソプロパノールからこの粗
製品を再結晶させて、灰（黄）色がかった白色固体（融点（分解(dec.)）：２４
０℃）として表記化合物（８．３ｇ、３８％）を得た。

【０１０５】中間体１２ (E)-3-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 6-(ジメチルアミノ)-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド（N.J. Broom et al.,
ＷＯ９３／０６１１８に記載されたと同様にして調製）から出発したことを
除いては、中間体１１の調製について記載したと同様の方法によって、灰（黄）
色がかった白色の固体として表記化合物を６１％の収率で得た。¹ＨＮＭＲ（
２５０ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．１（ｂｒｄ，１Ｈ）；８．
３０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１
Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０
（ｓ，６Ｈ）。

【０１０６】中間体１３ (E)-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸中間体８から出発したことを除いては、中間体１１の調製について記載したと
同様の方法によって、黄色の固体として表記化合物を５０％の収率で得た。¹Ｈ
ＮＭＲ（２５０ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．１（ｂｒｄ，１
Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｂｒｄ，１
Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．３５
（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｄ，３Ｈ）。

【０１０７】中間体１４ (E)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル)-アクリル酸中間体９から出発したことを除いては、中間体１１の調製について記載したと
同様の方法によって、淡黄色の固体として表記化合物を５０％の収率で得た。¹
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２（ｂｒｄ，１Ｈ
）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝１５
Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；３
．６０（ｔ，４Ｈ）；２．４０（ｔ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）。

【０１０８】中間体１５ (E)-3-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸中間体１０から出発したことを除いては、中間体１１の調製について記載した
と同様の方法によって、メタノールからの再結晶後に黄色の結晶として表記化合
物を４６％の収率で得た（融点：１７０℃）。

【０１０９】中間体１６ 6-(2-カルボキシビニル）-ニコチン酸メチルエステル 6-ホルミルニコチン酸メチルエステル（A.Markovac et.al. J. Org. Chem. (1
970), 35, 3, 841-843に記載されたと同様にして調製）から出発したことを除い
ては、中間体１１の調製について記載したと同様の方法によって、褐色の固体と
して表記化合物を４０％の収率で得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨＺ，ＤＭＳ
Ｏ）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄｄ，１Ｈ）；７．７
０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝１
５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）。

【０１１０】中間体１７ (E)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステルトルエン（１００ｍＬ）中、6-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド（２
ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びメチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテ
ート（６．１ｇ、１．１当量）の混合液を、１８時間、撹拌及び還流した。溶媒
を減圧により除去し、残渣はジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して濾取し
た。粗産物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９／１）を用いて溶出をするクロマトグ
ラフィーによって精製し、白色固体として表記化合物（２．４７ｇ、８５％）を
得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨＺ）δ（ｐｐｍ）；８．６０（
ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；
７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，
３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）。

【０１１１】中間体１８ (E)-3-(6-ホルミルピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステルＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中、中間体１７（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（
１．４５ｇ、１当量）の溶液を、１５０℃にて加熱した。２０分後、激しい発熱
反応及びジメチルスルフィドの放出（evolution）が観察された。混合液を４０
分間攪拌し、冷却してＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１Ｌ）で中和した。得られた暗
色の懸濁液をジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて濾過した。溶
媒を減圧により蒸発させて、褐色の固体として表記化合物を得た（０．９４ｇ、
８８％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨＺ）δ（ｐｐｍ）；１０（
ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ
＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３
Ｈ）。

【０１１２】中間体１９ (E)-3-(6-ジメチルアミノメチルピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステルトリメチルオルトホルメート（１００ｍＬ）中、中間体（１．１ｇ、５．７５
ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７００μＬ、２当量）及びジメチルアミン（過剰量
、２．８ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いでシアノボ
ロヒドリド（０．３６ｇ、２当量）を少量ずつ添加して、混合液を室温にて３日
間攪拌した。反応混合液を水の中に注ぎ、１ＮＮａＯＨで塩基性化して、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を１ＮＨＣｌで抽出した。次いで水層をｐＨ
７に中和し、そしてジエチルエーテルで抽出した。溶媒を減圧により除去して、
黄色のオイルとして表記化合物を得た（０．８４ｇ、６６％）。¹ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨＺ）δ（ｐｐｍ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；７．８０
（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）
；６．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ
，３Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）。

【０１１３】中間体２０ (E)-3-(6-ジメチルアミノメチルピリジン-3-イル)-アクリル酸メタノール（５０ｍＬ）中、中間体１９（０．９２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及
び１ＮＮａＯＨ（４．５ｍＬ）の混合液を、１８時間、５０℃にて撹拌した。
溶媒を減圧により除去した後、残渣をイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）に
溶かし、そして１ＮＨＣｌ（４．５ｍＬ）でｐＨ６に酸性にまで酸性化した。
得られた固体をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９／１）の混合液に溶かして濾過した
。濾液を蒸発乾固させ、淡黄色固体（融点：１４４℃）として表記化合物（０．
４ｇ、４６％）を得た。

【０１１４】中間体２１ 2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-チオフェンＮ−メチルピペラジン（０．８当量、２．３７ｍＬ）及び酢酸（１．６当量）
を、トリメチルオルトホルメート（１００ｍＬ）に添加した。５分後、フルフラ
ール（２６．７５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を添加して、得られた溶液を室温で１
時間攪拌した。次いで、シアノボロヒドリド（１．１当量、１．８ｇ）を少量ず
つ添加し、混合液を１８時間、５０℃にて加熱した。濾過後、濾液を蒸発乾固し
た。残渣を１ＮＨＣｌに溶かし、エーテルで抽出した。水相を１ＮＮａＯＨで
ｐＨ＞１０とし、エーテルで抽出してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。減圧にて蒸発さ
せ、オイルとして表記化合物（４．２ｇ、８０％）を得た。

【０１１５】実施例１ (E)-1-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリ
ン-2-イル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン

【０１１６】

【化２０】

【０１１７】中間体２（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（７０ｍＬ）溶液に
、(E)-3-(3-ピリジル)-アクリル酸（０．０９ｇ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（０
．０８ｇ、１．１当量）、ＥＤＣｌ（０．１１ｇ、１．１当量）、及びトリエチ
ルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）（０．０９ｍＬ、１．１当量）を添加した。室温で１日間
攪拌した後、水（７ｍＬ）で反応液を急冷した。反応混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出
し、次いで有機層を塩水で洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧により
除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７／３）を用いて溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製した。エタノールからの再結晶によって、結晶
（融点：２４０℃）として表記化合物（０．１ｇ、４３％）を得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃についての分析：計算値：Ｃ，７３．７４；Ｈ，５．００；Ｎ，９．９２；実測値：Ｃ，７３．５８；Ｈ，５．１０；Ｎ，９．８０％。

【０１１８】実施例２ (E)-1-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリ
ン-2-イル]-3-(ピリジン-2-イル)-プロペン-1-オン

【０１１９】

【化２１】

【０１２０】 (E)-3-(2-ピリジル)-アクリル酸から出発したことを除いては、実施例１の調
製にて使用したと同様の方法によって、黄色の粉末（融点：１３５〜１４１℃）
として表記化合物（９５％）を得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃．０．４Ｈ₂Ｏについての分析：計算値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，５．１０；Ｎ，９．７６；実測値：Ｃ，７２．５５；Ｈ，５．０６；Ｎ，９．８２％。

【０１２１】実施例３ (E)-1-[1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル]-3-(ピリジン
-2-イル)-プロペン-1-オン

【０１２２】

【化２２】

【０１２３】中間体１、及び(E)-3-(2-ピリジル)-アクリル酸から出発したことを除いては
、実施例１の調製にて使用したと同様の方法によって、ジイソプロピルエーテル
から再結晶した後、白色の粉末（融点：１３０〜１３５℃）として表記化合物（
５１％）を得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ．０．７Ｈ₂Ｏについての分析：計算値：Ｃ，７６．５９；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．７２；実測値：Ｃ，７６．９７；Ｈ，６．０３；Ｎ，１０．２４％。

【０１２４】実施例４ (E)-1-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3,4,9,-テトラヒドロ-β-カルボ
リン-2-イル]-3-(ピリジン-4-イル)-プロペン-1-オン

【０１２５】

【化２３】

【０１２６】 (E)-3-(4-ピリジル)-アクリル酸から出発したことを除いては、実施例１の調
製にて使用したと同様の方法によって、エタノールから再結晶した後、白色結晶
（融点：２２４〜２２５℃）として表記化合物（７６％）を得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃．０．２５ＥｔＯＨについての分析：計算値：Ｃ，７２．９７；Ｈ，５．０６；Ｎ，９．８２；実測値：Ｃ，７２．８２；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．８６％。

【０１２７】実施例５ (E)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カル
ボリン-2-イル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン

【０１２８】

【化２４】

【０１２９】中間体３及び(E)-3-(3-ピリジル)-アクリル酸から出発したことを除いては、
実施例１の調製にて使用したと同様の方法によって、アセトニトリルから再結晶
した後、白色の粉末（融点：２２１〜２２２℃）として表記化合物（３３％）を
得た。Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂．０．４５ＣＨ₂Ｃｌ₂についての分析：計算値：Ｃ，７１．７２；Ｈ，５．２４；Ｎ，９．１４；実測値：Ｃ，７１．７５；Ｈ，５．４０；Ｎ，８．９９％。

【０１３０】実施例６ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)-ピリジン-3-イル]-プロペ
ン-1-オン

【０１３１】

【化２５】

【０１３２】中間体４（１５．９６ｇ、５４．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）
溶液に、ＥＤＣｌ（２１．１ｇ、２当量）、Ｅｔ₃Ｎ（３１．５ｍＬ、４当量）
、ＨＯＢＴ（８．１６ｇ、１．１当量）、及び中間体１１（１５ｇ、１．１当量
）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）で反応混合液を急
冷し、そして抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、減圧下に蒸発乾固さ
せた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出をするフラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、酢酸エチルからの再結晶によって、灰（黄）色がかった白色の固体（融
点：１５５℃）として表記化合物（１８．５ｇ、５０％）を得た。Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃についての分析：計算値：Ｃ，７３．２１；Ｈ，６．３４；Ｎ，１１．０２；実測値：Ｃ，７３．０７；Ｈ，６．５７；Ｎ，１０．９３％。［α］_D ²⁰＝−３２１（ｃ＝０．９，ＣＨＣｌ₃）。

【０１３３】実施例７ (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(6-ジメチルアミノピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン

【０１３４】

【化２６】

【０１３５】中間体４及び中間体１２から出発したことを除いては、実施例１の調製にて使
用したと同様の方法によって、アセトニトリルからの再結晶の後、白色の固体（
融点：１７１℃）として表記化合物（３６％）を得た。Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂．０．３Ｈ₂Ｏについての分析：計算値：Ｃ，７４．１１；Ｈ，６．１３；Ｎ，１１．９２；実測値：Ｃ，７４．１９；Ｈ，６．２３；Ｎ，１１．９１％。［α］_D ²⁰＝−４０４（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃）。

【０１３６】実施例８ (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(6-メチルアミノピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン

【０１３７】

【化２７】

【０１３８】中間体４及び中間体１３から出発したことを除いては、実施例１の調製にて使
用したと同様の方法によって、メタノール／水からの再結晶の後、白色の固体（
融点：１７１℃）として表記化合物（３９％）を得た。Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂．０．９５Ｈ₂Ｏについての分析：計算値：Ｃ，７１．９１；Ｈ，６．０１；Ｎ，１１．９８；実測値：Ｃ，７１．６８；Ｈ，５．９８；Ｎ，１１．７３％。［α］_D ¹⁹＝−３９４（ｃ＝０．９，ＣＨＣｌ₃）。

【０１３９】実施例９ (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-プ
ロペン-1-オン

【０１４０】

【化２８】

【０１４１】中間体４及び中間体１４から出発したことを除いては、実施例１の調製にて使
用したと同様の方法によって、ジイソプロピルエーテルからの再結晶の後、白色
の固体（融点＞２６０℃）として表記化合物（５４％）を得た。Ｃ₃₂Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂．０．５５Ｈ₂Ｏについての分析：計算値：Ｃ，７２．５８；Ｈ，６．４９；Ｎ，１３．２２；実測値：Ｃ，７２．２９；Ｈ，６．６２；Ｎ，１３．０１％；［α］_D ²⁰＝−３４６（ｃ＝０．９，ＣＨＣｌ₃）。

【０１４２】実施例１０ (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-プロペン-1-オ
ン

【０１４３】

【化２９】

【０１４４】中間体４及び中間体１５から出発したことを除いては、実施例１の調製にて使
用したと同様の方法によって、アセトニトリルからの再結晶の後、白色結晶（融
点：２０１℃）として表記化合物（３９％）を得た。Ｃ₃₁Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂．０．３５Ｈ₂Ｏについての分析：計算値：Ｃ，７４．９３；Ｈ，６．２３；Ｎ，１１．２８；実測値：Ｃ，７４．８３；Ｈ，６．３２；Ｎ，１１．２４％。［α］_C ¹⁹＝−４５０（ｃ＝０．９，ＣＨＣｌ₃）。

【０１４５】実施例１１

【０１４６】

【化３０】

【０１４７】(E)-(R)-6-[3-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-
β-カルボリン-2-イル]-3-オキソ-プロペニル]-ニコチン酸メチルエステル中間体４及び中間体１６から出発したことを除いては、実施例１の調製にて使
用したと同様の方法によって、アセトニトリルからの再結晶の後、淡黄色の固体
（融点＞２６０℃）として表記化合物（９９％）を得た。Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄．０．２Ｅｔ₂Ｏについての分析：計算値：Ｃ，７２．４０；Ｈ，５．５０；Ｎ，８．５０；実測値：Ｃ，７２．３０；Ｈ，５．５４；Ｎ，８．６３。［α］_D ²⁰＝−３４９（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃）。

【０１４８】実施例１２ (E)-(R)-6-[3-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-
β-カルボリン-2-イル]-3-オキソ-プロペニル]-ニコチン酸

【０１４９】

【化３１】

【０１５０】ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の、実施例１１（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶
液を１ＮＮａＯＨ（１．１ｍＬ、１．１当量）と共に５０℃にて２時間加熱し
た。減圧により溶媒を蒸発させた後、１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）で処理して得られ
た固体を濾取した。この粗産物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かした。ペンタンを添加した後
、固体を沈殿析出させ、濾取及び減圧下での乾燥により、黄色の固体（融点：１
８３℃）として表記化合物（３３％）を得た。Ｃ₂₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄．０．６６Ｈ₂Ｏについての分析：計算値：Ｃ，７０．４５；Ｈ，５．１３；Ｎ，８．８０；実測値：Ｃ，７０．４３；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．８５％；［α］_D ²⁰＝−３２３（ｃ＝０．７，ピリジン）。

【０１５１】実施例１３ (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(6-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-プロペン-1
-オン

【０１５２】

【化３２】

【０１５３】中間体４及び中間体２０から出発したことを除いては、実施例１の調製にて使
用したと同様の方法によって、アセトニトリルからの再結晶の後、白色の固体（
融点：１６３℃）として表記化合物（８３％）を得た。Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂．０．３５（ＣＨ₃ＣＮ＋Ｈ₂Ｏ）についての分析：計算値：Ｃ，７３．８６；Ｈ，６．４１；Ｎ，１２．２０；実測値：Ｃ，７３．２５；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．６８％；［α］_D ²⁰＝−３２０（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃）。

【０１５４】以下の実施例１４〜２７も、前記の方法を使用して、市販の出発物質または当
業者によって製造可能な物質を用いて調製した。

【０１５５】実施例１４ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(5-ジメチルアミノメチル-チオフェン-2-イル)-プロペン-1
-オン

【０１５６】

【化３３】

【０１５７】実施例１５ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(5-ピロリジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)-プロペ
ン-l-オン

【０１５８】

【化３４】

【０１５９】実施例１６ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)-
プロペン-1-オン

【０１６０】

【化３５】

【０１６１】実施例１７ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル)-プロペン-1-オ
ン

【０１６２】

【化３６】

【０１６３】実施例１８ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(フラン-2-イル)-プロペン-l-オン

【０１６４】

【化３７】

【０１６５】実施例１９ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(2-ジメチルアミノメチル-フラン-3-イル)-プロペン-1-オ
ン

【０１６６】

【化３８】

【０１６７】実施例２０ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(ピリミジン-5-イル)-プロペン-1-オン

【０１６８】

【化３９】

【０１６９】実施例２１ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(2-アミノ-5-ピリミジン-5-イル)-プロペン-1-オン

【０１７０】

【化４０】

【０１７１】実施例２２ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(ピロリジン-1-イル)-プロペン-l-オン

【０１７２】

【化４１】

【０１７３】実施例２３ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロペン-1-オン

【０１７４】

【化４２】

【０１７５】実施例２４ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-プロペン-1-オン

【０１７６】

【化４３】

【０１７７】実施例２５ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(チオフェン-2-イル)-プロペン-1-オン

【０１７８】

【化４４】

【０１７９】実施例２６ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-プロペン-1-オン

【０１８０】

【化４５】

【０１８１】実施例２７ (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(イミダゾール-4-イル)-プロペン-1-オン

【０１８２】

【化４６】

【０１８３】経口投与のための錠剤Ａ．直接圧縮

【０１８４】

【表１】

【０１８５】有効成分は篩にかけて、賦形剤とブレンドした。こうして得られた混合物を、
錠剤に圧縮した。

【０１８６】

【表２】

【０１８７】有効成分は篩にかけて、賦形剤とブレンドした。こうして得られた混合物を、
錠剤に圧縮した。

【０１８８】Ｂ．湿式顆粒化

【０１８９】

【表３】

【０１９０】ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及びポリソルベート８０を、
水に溶解した。こうして得られた溶液を、有効成分の顆粒化に用いた。乾燥後、
顆粒を篩別（screen）にかけ、次いで高温高圧下で押し出した。押し出されたも
のを、粉砕及び／または篩別し、次いで微結晶性セルロース、クロスカーメロー
スナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムとブレン
ドした。こうして得られた混合物を、錠剤に圧縮した。

【０１９１】

【表４】

【０１９２】有効成分を篩にかけて、ラクトース、デンプン及び予めゲル化させたトウモロ
コシデンプンとブレンドした。ポリソルベート８０は、精製水に溶解した。適切
な容量のポリソルベート８０溶液を添加して、粉末を顆粒化した。乾燥後、顆粒
を篩別し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドした。顆粒は次いで、錠剤に圧
縮した。

【０１９３】有効成分と他の賦形剤との割合を変えることによって、その他の強度の錠剤を
調製することができる。

【０１９４】フィルムコーティング錠前記錠剤の製剤形態を、フィルムコーティングした。

【０１９５】

【表５】

【０１９６】錠剤を、一般的なフィルムコーティング装置で、コーティング懸濁液を用いて
フィルムコーティングした。

【０１９７】カプセル

【０１９８】

【表６】

【０１９９】有効成分を篩にかけて、賦形剤とブレンドした。混合物は、適切な装置を用い
て、サイズ番号１の硬質ゼラチンカプセルに充填した。

【０２００】

【表７】

【０２０１】有効成分を篩にかけて、賦形剤とブレンドした。混合物は、適切な装置を用い
て、サイズ番号１の硬質ゼラチンカプセルに充填した。

【０２０２】有効成分と賦形剤との比率を変えること、充填重量を変えること、及び必要と
あればカプセルサイズを変えることによって、他の投薬量のものを調製すること
ができる。

【０２０３】

【表８】

【０２０４】有効成分を篩にかけて、ラブラフィル（Labrafil）とブレンドした。混合物は
、適切な装置を用いて軟質ゼラチンカプセルに充填した。

【０２０５】ｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害効果本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性は、Wells et. al., Biochim. Biophy
s. Acta 384, 430 (1975)から適合された一工程アッセイを用いて測定した。反
応媒質は、ｐＨ７．５の５０ｍＭトリス塩酸、５ｍＭ酢酸マグネシウム、２５０
μｇ／ｍｌの5'-ヌクレオチダーゼ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び０．１５μＭの8-[H³ ]-ｃＧＭＰを含有するものとした。使用酵素は、ヒト組換えＰＤＥ５（ＩＣＯＳ
社、Bothell、ワシントン）であった。

【０２０６】本発明の化合物をアッセイ液中で最終濃度２％となるようにＤＭＳＯに溶解さ
せた。インキュベーション時間を３０分とし、その間の基質変換総量は３０％を
越えなかった。

【０２０７】試験をした化合物のＩＣ₅₀値は、典型的には１０ｎＭから１０μＭの濃度範囲
を用いた濃度応答曲線から決定した。標準的な方法論を用いた他のＰＤＥ酵素に
対する試験によっても、本発明の化合物が、ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ酵素に対して
高い選択性を有することが示された。

【０２０８】ｃＧＭＰレベル測定 Chamley et. al., Cell Tissue Res.、177, 503-522 (1977)に従って調製され
たラット大動脈平滑筋細胞（ＲＳＭＣ）を、２４ウェルの培養ディッシュで集密
とした継代第１０代から２５代の間で使用した。培養培地を吸引し、試験される
本化合物を適切な濃度で含有するＰＢＳ（０．５ｍｌ）と置換した。３７℃で３
０分間経過後、１０分間ＡＮＦ（１００ｎＭ）を添加することにより、粒状グア
ニル酸シクラーゼを刺激した。インキュベーション終了時に培地を回収し、６５
％エタノール（０．２５ｍｌ）の添加によって２回の抽出を実施した。２回分の
エタノール抽出物を集め、スピードバキューム（Speed-vac）システムを使用し
て蒸発乾燥させた。アセチル化の後、シンチレーション近接イムノアッセイ（AM
ERSHAM）によってｃ-ＧＭＰを測定した。ＥＣ₅₀値は、飽和濃度での刺激の半分
を与える量として現されるものである。

【０２０９】生物学的データ本発明にかかる化合物は、典型的には、５００ｎＭ未満のＩＣ₅₀値及び５μＭ
未満のＥＣ₅₀値を呈することが見出された。本発明の代表的な化合物についての
インビトロテストのデータを以下の表に示す。

【０２１０】

【表９】

【０２１１】表２に明示されるように、本発明にかかる化合物の血圧降下の効果を、意図的
な自然発生高血圧症ラット（ＳＨＲ）において実験した。化合物は、５％のＤＭ
Ｆ及び９５％のオリーブオイルの混合物中、５ｍｇ／ｋｇの投与量にて、経口投
与した。頸動脈内に挿入されたカテーテルから血圧を測定し、投薬後５時間にわ
たって記録した。この結果を、０から５時間後までの時間中の血圧低下の曲線下
部領域（ＡＵＣ）、ｍｍＨｇ・時間として表す。

【０２１２】

【表１０】

【０２１３】明らかに、以上述べたような本発明の数多くの修飾及び変更を、本発明の精神
及び範囲を逸脱することなく行うことができる。従って、請求の範囲によって示
されるもの以外に何等本発明への限定が付されるべきものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 7/02 7/02 9/10 9/10 １０３１０３ 9/12 9/12 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 15/10 15/10 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C065 AA05 BB04 CC09 DD02 EE02 HH04 HH08 JJ01 KK01 LL01 PP06 PP07 PP09 PP10 PP12 PP14 PP15 4C084 AA19 MA52 NA14 ZA34 ZA36 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA85 ZA97 ZB13 ZB26 ZC20 ZC75 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA02 MA04 MA52 NA14 ZA34 ZA36 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA85 ZA97 ZB13 ZB26 ZC20 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の化学式：【化１】［式中、Ａは、酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なくとも１
つのヘテロ原子を含む５−または６員ヘテロアリール基を表し、Ｒ⁰は水素またはハロゲンを表し、Ｒ¹は、水素、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子
を含む５−または６員ヘテロ環状基（任意に、-Ｃ(=Ｏ）ＯＲ^aまたはＣ₁〜₄アル
キルで置換されているもの）、任意にＯＲ^aで置換されているＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₃アルコキシ、Ｃ(=Ｏ)Ｒ^a、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)Ｒ^a、Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ₁〜₄アルキレンHet、Ｃ₁〜₄アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｏ-Ｃ₁〜₄アルキレン-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ₁〜₄アルキレン-Ｏ-Ｃ₁〜₄アルキレン-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^c、Ｃ(=Ｏ)Ｃ₁〜₄アルキレンHet、Ｃ₁〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、Ｃ₂〜₆アルケニレンＮＲ^aＲ^b、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＲ^b、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＲ^c、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＣ₁〜₄アルキレンＯＲ^b、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＣ₁〜₄アルキレンHet、ＯＲ^a、ＯＣ₂〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、ＯＣ₁〜₄アルキレン-ＣＨ(ＯＲ^a)ＣＨ₂ＮＲ^aＲ^b、Ｏ-Ｃ₁〜₄アルキレンHet、Ｏ-Ｃ₂〜₄アルキレン-ＯＲ^a、Ｏ-Ｃ₂〜₄アルキレン-ＮＲ^a-Ｃ(=Ｏ)-ＯＲ^b、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣ₁〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣ(=Ｏ)Ｒ^b、ＮＲ^aＣ(=Ｏ)ＮＲ^aＲ^b、Ｎ(ＳＯ₂Ｃ₁〜₄アルキル)₂、ＮＲ^a(ＳＯ₂Ｃ₁〜₄アルキル)、ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、ならびにＯＳＯ₂トリフルオロメチルよりなる群から選択され; Ｒ₂は、水素、ハロゲン、ＯＲ^a、Ｃ₁〜₆アルキル、ニトロ、及びＮＲ^aＲ^bより
なる群から選択され、あるいは、Ｒ¹及びＲ²はまとまって、３−または４員アルキレンまたはアルケ
ニレン鎖を形成し、任意に５−または６員環の少なくとも１つのヘテロ原子成分
を含んでおり；Ｒ³は、水素、ハロゲン、ＮＯ₂、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｏ
Ｃ₁〜₆アルキル、及びＣ(=Ｏ)ＯＲ^aよりなる群から選択され; Ｒ⁴は水素であり、あるいは、Ｒ³及びＲ⁴はまとまって、５−または６員環の３−または４員アルキレンまた
はアルケニレン鎖成分を形成し、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含んでお
り； Hetは、酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なくとも１つの
ヘテロ原子を含む５−または６員ヘテロ環状基（任意に、Ｃ₁〜₄アルキルで置換
されているもの）を表し；Ｒ^a及びＲ^bは、同じかまたは異なっていてもよく、別々に水素及びＣ₁〜₆アル
キルより選択され；Ｒ^cは、フェニルまたはＣ₄〜₆シクロアルキルを表し、かかるフェニルまたは
Ｃ₄〜₆シクロアルキルは任意に、１以上のハロゲン原子、１以上の-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a または１以上のＯＲ^aで置換されえ; ｎは、１、２または３の整数であり；ｍは、１または２の整数である］で示される化合物及び医薬上容認されうるそ
の塩ならびに溶媒和物。
【請求項２】以下の化学式：【化２】［式中、Ｒ¹は、水素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子
を含む５−または６員ヘテロ環状基（任意に、-Ｃ(=Ｏ）ＯＲ^aまたはＣ₁〜₄アル
キルで置換されているもの）、任意にＯＲ^aで置換されているＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₃アルコキシ、Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ₁〜₄アルキレンHet、Ｏ-Ｃ₁〜₄アルキレン-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ₁〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＲ^b、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^aＲ^c、ＯＲ^a、ＯＣ₂〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、Ｏ-Ｃ₁〜₄アルキレンHet、ＮＲ^aＲ^b、及びＮＲ^aＣ₁〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^bよりなる群から選択され; Ｒ₂は水素であり；ｎは、整数１であり；ｍは、整数１である］で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａが、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
リミジニル、及びピリジルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ａがピリジルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ａがチオフェニルである場合、Ｒ¹が水素、ニトロ、Ｃ₁〜₄
アルキレンＮＲ^aＲ^b、及びＣ₁〜₄アルキレンHetよりなる群から選択される請求
項３記載の化合物。
【請求項６】Ａがフリルである場合、Ｒ¹が水素またはＣ₁〜₄アルキレン
ＮＲ^aＲ^bである請求項３記載の化合物。
【請求項７】Ａがピリミジニルである場合、Ｒ¹が水素またはＮＨ₂である
請求項３記載の化合物。
【請求項８】Ａがピリジンである場合、Ｒ¹が水素、Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^a、Ｃ₁〜₄ アルキレンHet、Ｃ₁〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、ＯＣ₂〜₄アルキレンＮＲ^aＲ^b、Ｎ
Ｒ^aＲ^b、ならびに、酸素、チッ素及びイオウよりなる群から選択される少なくと
も１つのヘテロ原子を含む５−または６員ヘテロ環状基（任意に、Ｃ₁〜₄アルキ
ルで置換されているもの）よりなる群から選択される請求項３記載の化合物。
【請求項９】Ｒ¹が、Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＭｅ₂、Ｎ−メチルイミダゾリル、Ｎ
−メチルピペラジニル、ピロリジニル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍｅ、ピロリジニルメチ
ル、ピペラジニルメチル、ＮＨ₂、ＮＨＭｅ、及びＮＭｅ₂よりなる群から選択さ
れる請求項８記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ³及びＲ⁴がまとまって、少なくとも１つのヘテロ原子を
含む５−または６員環の３−または４員アルキレンもしくはアルケニレン鎖成分
を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ³及びＲ⁴がまとまり、そしてＲ³及びＲ⁴に付いているフ
ェニル環と共に、【化３】または【化４】を形成する請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】以下の式：【化５】に対応する請求項２記載の化合物。
【請求項１３】 (E)-1-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボ
リン-2-イル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボ
リン-2-イル]-3-(ピリジン-2-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1-[1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル]-3-(ピリジ
ン-2-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2,3,4,9,-テトラヒドロ-β-カル
ボリン-2-イル]-3-(ピリジン-4-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-カ
ルボリン-2-イル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イル]-プロ
ペン-1-オン、 (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β
-カルボリン-2-イル]-3-(6-ジメチルアミノピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン
、 (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β
-カルボリン-2-イル]-3-(6-メチルアミノピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β
-カルボリン-2-イル]-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-プ
ロペン-1-オン、 (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β
-カルボリン-2-イル]-3-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-プロペン-1-
オン、 (E)-(R)-6-[3-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ
-β-カルボリン-2-イル]-3-オキソ-プロペニル]-ニコチン酸メチルエステル、 (E)-(R)-6-[3-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ
-β-カルボリン-2-イル]-3-オキソ-プロペニル]-ニコチン酸、 (E)-(R)-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β
-カルボリン-2-イル]-3-(6-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-プロペン-
1-オン、 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(5-ジメチルアミノメチル-チオフェン-2-イル)-プロペン
-1-オン、 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(5-ピロリジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)-プロ
ペン-l-オン、 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル-チオフェン-2-イル)
-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル)-プロペン-1-
オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(フラン-2-イル)-プロペン-l-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(2-ジメチルアミノメチル-フラン-3-イル),プロペン-1-
オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(ピリミジン-5-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(2-アミノ-5-ピリミジン-5-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(ピロリジン-1-イル)-プロペン-l-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(チオフェン-2-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(5-ニトロチオフェン-2-イル)-プロペン-1-オン、 (E)-1R-1-[1[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-β-
カルボリン-2-イル]-3-(イミダゾール-4-イル)-プロペン-1-オン、及び医薬上容認されうるその塩ならびに溶媒和物よりなる群から選択される化合
物。
【請求項１４】 (E)-1R-1-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,
9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル]-3-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリ
ジン-3-イル]-プロペン-1-オン、及び医薬上容認されうるその塩ならびに溶媒和
物。
【請求項１５】請求項１記載の化合物を、医薬上容認されうる希釈剤また
は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１６】ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害が治療上有益である状態の処
置における、雄性または雌性動物の処置方法であって、請求項１記載の化合物を
、医薬上容認されうる希釈剤または担体とともに含む医薬組成物の有効量を用い
て該動物を処置する工程を含む方法。
【請求項１７】前記状態が、勃起不全である請求項１７記載の方法。
【請求項１８】ヒトまたはヒト以外の動物体における、ｃＧＭＰ特異性Ｐ
ＤＥの阻害が治療上有益である状態の処置方法であって、治療上有効な量の請求
項１記載の化合物を、該動物体に投与する工程を含む方法。
【請求項１９】前記状態が、雄性または雌性動物における勃起不全を含む
請求項１８記載の方法。
【請求項２０】前記処置が経口的処置である請求項１９記載の方法。
【請求項２１】前記状態が、安定性アンギナ、不安定性アンギナ、異型ア
ンギナ、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧症、クロム親和
細胞腫、急性呼吸窮迫症候群、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテロ
ーム性動脈硬化、血管開存減退状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎
症性疾患、心筋梗塞、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギ
ー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、腸運動障害、経皮経管冠動脈形成術後、頸動脈
形成術、バイパス手術後移植狭窄症、骨粗鬆症、早期分娩、良性前立腺肥大、及
び過敏性腸症候群よりなる群から選択される請求項１８記載の方法。
【請求項２２】雌性の性的機能不全、早期分娩、または月経困難症の治療
または予防的処置のための方法であって、該方法が、請求項１記載の化合物もし
くは医薬上容認されうるその塩、またはそのいずれかのものを含有する医薬組成
物の治療上有効な量を雌性動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２３】前記化合物が経口的に投与される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】雄性及び雌性動物における勃起不全の治療または予防的処
置のための方法であって、請求項１記載の化合物、及び医薬上容認されうるその
塩ならびに溶媒和物の有効用量を雄性動物へ投与する工程を含む方法。
【請求項２５】ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害が治療上有益である状態の、
治療または予防的処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の用途
。
【請求項２６】前記状態が、雄性または雌性動物における勃起不全である
請求項２５記載の用途。
【請求項２７】（ａ）請求項１記載の化合物、及び医薬上容認されうるそ
の塩ならびに溶媒和物、ならびに（ｂ）ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害が治療上有益である状態の処置において同時
に、個別に、または連続的に使用するための第２の治療用有効成分、を含む組合せ。
【請求項２８】前記状態が、安定性アンギナ、不安定性アンギナ、異型ア
ンギナ、高血圧症、肺高血圧症、鬱血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧
症、クロム親和細胞腫、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全、慢性腎不全、アテロ
ーム性動脈硬化、血管開存減退状態、経皮経管冠動脈形成術後、頸動脈形成術、
心筋梗塞、バイパス手術後移植狭窄症、末梢血管疾患、血管障害、レイノー病、
血小板血症、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレ
ルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早期分娩、良性前立腺肥大、消化性潰瘍、腸
運動障害、または過敏性腸症候群である請求項２７記載の組合せ。
【請求項２９】前記状態が、雄性または雌性動物における勃起不全である
請求項２７記載の組合せ。
【請求項３０】前記第２の治療用有効成分が、血管拡張剤、プロスタグラ
ンジンＥ１、プロスタサイクリン、α−アドレナリン遮断剤、混合型α，β−遮
断剤、α₂−アドレナリン遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、中枢作用性殺
ドーパミン剤、血管作用性腸管ペプチド、カルシウムチャンネルブロッカー、チ
アジド、またはそれらの混合物を含む請求項２７記載の組合せ。
【請求項３１】前記血管拡張剤が、有機性硝酸塩、有機性亜硝酸塩、チオ
亜硝酸塩、チオ硝酸塩、Ｓ−ニトロソチオール、ニトロソプロテイン、置換され
たフロキサン、置換されたシドノンイミン、ニトロシル複合体化合物、酸化窒素
、およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項３０記載の組合せ。
【請求項３２】前記血管拡張剤が、ニトログリセリン、イソソルビドジニ
トレート、ペンタエリスリチルテトラニトレート、イソソルビド−５−モノニト
レート、プロパチルニトレート、トロルニトレート、ニクロアンジル、マンニト
ールヘキサニトレート、イノシトールヘキサニトレート、Ｎ−［３−ニトラトピ
バロイル］−６−システインエチルエステル、亜硝酸イソアミル、Ｓ−ニトロソ
−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミン、１，２，５，−オキサジアゾール−２
−オキシド、フラザン−Ｎ−オキシド、モルシドミン、メソカーブ、鉄ニトロシ
ル化合物、ニトロプルシドナトリウム、酸化窒素、およびそれらの混合物よりな
る群から選択される請求項３０記載の組合せ。
【請求項３３】前記第２の治療用有効成分が、プロスタグランジンＥ１、
プロスタサイクリン、アポモルフィン、ヨヒンビン、フェントラミン、プラゾシ
ン、カルベジロール、及びそれらの混合物よりなる群から選択される請求項２７
記載の組合せ。
【請求項３４】請求項１記載の化合物を調製するための方法であって、以
下の工程すなわち、以下の化学式（ＩＶ）：【化６】で示される化合物を、以下の化学式（Ｖ）：【化７】で示される化合物と相互作用させる工程を含み、その後随意に相互変換工程及び／または溶媒和形成工程を含む方法。