ES2269679T3 - Derivados de carbolina como inhibidores de pdev. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto elegido entre (Ver fórmulas)
Description
Derivados de carbolina como inhibidores de
PDEV.
La presente invención se refiere a una serie de
compuestos, a métodos para la preparación de los compuestos, a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a su
utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención
se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos
de guanosina cíclica 3',5'-monofosfato específico
fosfodiesterasa (PDE específico de cGMP), en particular PDE5, y
resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que
se considera beneficiosa dicha inhibición, incluso en el
tratamiento de trastornos cardiovasculares y disfunción
eréctil.
La presente invención se centra en numerosos
compuestos de \beta-carbolina que son inhibidores
potentes y selectivos de PDE5. Además, los compuestos
específicamente descritos aquí pueden contener sustituyentes
opcionales adicionales.
Por ejemplo, además de sustituyentes de alquilo
descritos aquí, el grupo "alquilo" puede estar constituido por
grupos de hidrocarburos de ramificados y de cadena recta que
contienen el número indicado de átomos de carbono, por lo general
metilo, etilo, y grupos de propilo y butilo ramificados y de cadena
recta. El grupo de hidrocarburos puede contener hasta 16 átomos de
carbono. El término "alquilo" incluye el "alquilo
puenteado", es decir un grupo hidrocarburo bicíclico o
policíclico C_{6}-C_{16}, por ejemplo
norbornilo, adamantilo, biclico[2.2.2]octilo,
biclico[2.2.1] heptilo, biciclo[3.2.1]octilo o
decahidronaftilo y "cicloalquilo" es decir un grupo
hidrocarburo C_{3}-C_{8}, por ejemplo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
Asimismo, un grupo "arilo" como el descrito
puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno o más,
y en particular de uno a tres, halo, alquilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino,
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y
alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos arilo adicionales se
pueden citar el naftilo, tetrahidronaftilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-metilfenilo,
4-metoxifenilo,
3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo
y similares.
Un grupo "arilo" como los descritos también
puede ser un grupo "heteroarilo", insustituido o sustituido
por ejemplo por uno o más y particular, de uno a tres, sustituyentes
como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio,
alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos
heteroarilo se pueden citar el tienilo, furilo, piridilo,
oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo y sistemas anulares
monocíclicos y bicíclicos y similares que contienen uno o dos
anillos aromáticos y que contienen por lo menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático.
Un heterocíclico alifático como los descritos
puede ser un heterociclo, denominado "Het", que se define como
grupos monocíclico, bicíclico y tricíclico que contienen uno o más
heteroátomos elegidos dentro del grupo formado por oxígeno,
nitrógeno y azufre, que contienen opcionalmente un grupo oxo (=O)
unido al anillo. Como ejemplos no limitativos de grupos Het se
pueden citar: 1,3-dioxolano,
2-pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, piperacina,
pirrolina, 2H-pirano,4H-pirano,
morfolina, tiofolina, piperidina, 1,4-ditiano y
1,4-dioxano.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden
existir como estéreo isómeros. La presente invención incluye
mezclas y estéreo isómeros individuales y separados de los
compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente
invención también pueden existir en formas tautoméricas y la
invención incluye las mezclas y los tautómeros individuales
separados correspondien-
tes.
tes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención pueden ser sales de adición
ácida, formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como
ejemplos de sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga
limitación, el hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos,
bisulfatos, fosfatos, fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos,
succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos,
gluconatos, metasulfonatos, benceno sulfonatos y sales
p-tolueno sulfonatos. Los compuestos de la presente
invención también pueden proporcionar sales metálicas
farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales
alcalinos y sales de metales alcalino térreos, con bases. Como
ejemplo se pueden citar sales de sodio, potasio, magnesio y
calcio.
Según la presente invención, se presenta un
compuesto elegido entre:
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Los compuestos de la presente invención son
inhibidores potentes y selectivos de PDE5
cGMP-específico. Los compuestos de la presente
invención son interesantes para utilizar en terapia,
específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros
clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición
selectiva de PDE5.
Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la
hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP).
Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de
isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J. A.
Beavo, Physiol. Rev. 75, p. 725 (1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo
particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5
proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo
lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados
patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas
clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E.
Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631
(1997)).
El documento
WO-A-0015639 describe derivados de
carbolina como inhibidores de fosfodiesterasa cGMP.
El documento
W0-A-9743287 describe derivados de
carbolina.
El documento
W0-A-9703985 describe inhibidores de
fosfodiesterasa específica de GMP cíclica.
El documento
W0-A-9519978 describe derivados
tetracíclicos.
El documento
US-A-6143746 describe inhibidores
tetracíclicos de fosfodiesterasa específica de GMP cíclica.
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos
de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en
una variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la
modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática,
inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de la presente invención
por consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número
de trastornos, como por ejemplo, angina de pecho estable,
inestable, y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión
pulmonar, cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo,
insuficiencia renal aguda, y crónica, aterosclerosis, cuadros
clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej.,
angioplastia de carótida o coronaria transluminal
post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía
post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos
vasculares, tales como enfermedad de Raynaud, trombocitemia,
enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma crónica, asma
alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto
prematuro, hipertrofia prostática benigna, ulcera péptica,
disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y
enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad
intestinal (p. ej. síndrome de intestino
irritable).
irritable).
Una utilización especialmente importante es el
tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de
impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia
se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para
copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o
eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta
con la edad, y un 50% aprox. de los hombres de más de 40 años
padecen en cierta medida disfunción eréctil.
Además, otra utilización importante es el
tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos
femeninos de la excitación se definen como una incapacidad
recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de
lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta
finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación
consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y
expansión y tumescencia de los genitales
externos.
externos.
Se considera por lo tanto que los compuestos de
la presente invención resultan útiles en el tratamiento de la
disfunción eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la
mujer. Por consiguiente, la presente invención se refiere a la
utilización de compuestos de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición
farmacéutica que comprende cualquier entidad para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la
disfunción eréctil en un animal macho y el trastorno de la
excitación en un animal hembra, inclusive en humanos.
El término "tratamiento" incluye la
prevención, disminución, interrupción o la reversión de la
progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados.
Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración
médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.
También se entiende que "un compuesto de la
presente invención" o una sal o solvato del mismo,
fisiológicamente aceptable, se puede administrar como compuesto
puro o como composición farmacéutica que contiene cualquier
entidad.
Aunque los compuestos de la invención están
previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción sexual
en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los
trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar
para el tratamiento de otros estados patológicos.
Otro aspecto de la presente invención consiste
por lo tanto en ofrecer un compuesto de la presente invención, que
se utiliza en el tratamiento de la angina de pecho estable,
inestable y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión
pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca
congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal crónica y
aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los
vasos sanguíneos (p. ej. estenosis de injerto
post-PTCA o post-bypass),
vasculopatía periférica, trastornos vasculares como enfermedad de
Raynaud, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, profilaxis
del infarto de miocardio, profilaxis del ictus, ictus, bronquitis,
asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma,
osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna,
disfunción eréctil masculina, y disfunción sexual femenina o cuadros
clínicos caracterizados por trastornos de la motilidad intestinal
(p. ej. síndrome de intestino irritable).
Según otro aspecto de la presente invención, se
ofrece la utilización de un compuesto de la presente invención
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los
cuadros clínicos y trastornos antes citados.
En otro aspecto, la presente invención ofrece un
método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos
antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que
comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente
invención.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por medio de cualquier vía adecuada, p. ej. en
administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal,
transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o
parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e
intracoronaria). La administración parenteral se puede realizar
utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una técnica de alta
presión, como POWDERJECT™.
La vía preferida es la administración oral de un
compuesto de la invención. La administración oral es la más adecuada
y evita la desventaja asociada con otras vías de administración.
Para los pacientes que tienen dificultades al tragar o que padecen
una absorción alterada de fármacos después de la administración
oral, el fármaco se puede administrar parenteralmente, p. ej.
sublingual o bucalmente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos,
cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden
aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una
cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más
específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar
los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las
cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas,
particularmente a la vista de la descripción que se da a
continuación.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" es
aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto
deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos
compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos
normales en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej.,
para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la
población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el
50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y
terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la
relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos
compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La
información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para
la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres
humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de
preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la
ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar
dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la
vía de administración utilizada.
La formulación, la vía de administración y la
dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista
del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo
se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de
plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos
terapéuticos.
\newpage
La cantidad de composición administrada depende
del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad,
de la forma de administración y de la opinión del médico que
prescribe dicha composición.
Específicamente, para la administración a un ser
humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades
y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales
de un compuesto de la presente invención suelen ser de
aproximadamente 0,5 a 1000 mg aprox. al día para un paciente adulto
medio (70 kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico,
las cápsulas o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg
de compuesto activo, en un vehículo o portador adecuado
farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis única o
múltiples, una o varias veces al día. Las dosificaciones para la
administración intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a
500 mg por dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico
determina el régimen de dosificación más adecuado para un paciente
y la dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del
paciente en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo
de ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares
en los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o
más bajas, que caen dentro del ámbito de la presente
invención.
invención.
Para el uso humano, un compuesto de la presente
invención se puede administrar solo, aunque por lo general se
administra mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la
vista de la vía de administración prevista y de la práctica
farmacéutica standard. Las composiciones farmacéuticas que se
utilizan según la presente invención se pueden formular por lo
tanto de forma convencional utilizando uno o más vehículos
fisiológicamente aceptables como excipientes y sustancias auxiliares
que facilitan el procesamiento de compuestos de la presente
invención para obtener preparados que se pueden utilizar
farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos
convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de
grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o
liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de
administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la
composición se encuentra por lo general en forma de comprimido,
cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de
comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido
como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo
contiene aprox. de 5% a 95% del compuesto de la presente invención
y, de preferencia, de 25% a 90% aprox. del compuesto de la presente
invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir un
vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o
vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además
solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de
sacárido o glicoles. Si se administra en forma líquida, la
composición contiene aprox. de 0,5% a 90% en peso de un compuesto
de la presente invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un
compuesto de la presente invención.
Si se administra por inyección intravenosa,
cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en
forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de
pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente
aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la
estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica.
Una composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o
subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente
invención, un vehículo isotónico.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular fácilmente combinando un compuesto de la presente
invención con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien
conocidos en el estado de la técnica. Estos vehículos permiten
formular los presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras,
grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas
espesas, y similares para la ingestión oral por un paciente en
tratamiento. Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden
obtener añadiendo un compuesto de la presente invención con un
excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y
procesando la mezcla de gránulos después de añadir a los agentes
auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de
comprimidos o de grageas. Como excipientes adecuados se puede
mencionar por ejemplo productos de relleno y preparados de celulosa.
Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se suministran convenientemente
en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o
nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de
aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar
mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las
cápsulas y cartuchos, p. ej. gelatina, que se utilizan en
inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a
base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo
adecuado como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la
administración parenteral por inyección, p. ej. intravenosa rápida o
infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden
presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej. en ampollas o
en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o
emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden contener
agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilización
y/o dispersión.
Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden
preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de
inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos
adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de
ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa
pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de
los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran
concentración. Alternativamente, una composición como la presente
puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su
utiliza-
ción.
ción.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o
enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales
para supositorios. Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos también se pueden formular como
preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga
actuación pueden administrarse por implantación (por ejemplo
subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección
intramuscular. Por lo tanto, los compuestos se pueden formular por
ejemplo con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej.
como emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de
iones, o como derivados poco solubles, por ejemplo sal poco
soluble.
Muchos de los compuestos de la presente
invención se pueden presentar como sales con
contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas
sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas
sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los
ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas
u orgánicas adecuadas.
En particular, un compuesto de la presente
invención se puede administrar oralmente, bucalmente o
sublingualmente en forma de comprimidos que contienen excipientes,
como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados
con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que
contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estas preparaciones
líquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente
aceptables como agentes de suspensión. Un compuesto también se
puede inyectar parenteralmente, p. ej. por vía intravenosa,
intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración
parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia en forma de
solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, como
por ejemplo sales o monosacáridos como mannitol o glucosa, para
hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
Para los usos veterinarios, se administra un
compuesto de la presente invención o una sal no tóxica del mismo en
forma de formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la
práctica veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente
determinar el régimen de dosificación y la vía de administración
más adecuada para un animal
particular.
particular.
Por consiguiente, la invención ofrece, en otro
aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
la presente invención, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable para la misma. Se ofrece además, con la
presente invención, un proceso de preparación de una composición
farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención,
proceso que comprende la mezcla de un compuesto de la presente
invención junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En una realización particular, la invención
incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o
profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres
humanos que comprende un compuesto de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar con cualquier método adecuado o conocido en el
estado de la técnica o siguiendo los procesos indicados a
continuación, que forman parte de la presente invención. En
particular, los compuestos de la presente invención se pueden
siguiendo los esquemas sintéticos ilustrados en los siguientes
ejemplos.
Hay que entender que se pueden utiliza grupos de
protección de conformidad con los principios generales de la
química organiza sintética para obtener compuestos de la presente
invención. Los especialistas en la materia conocen bien los
reactivos que forman grupo protector como bencil cloroformato y
tricloroetil cloroformato, p. ej. véase T.W. Greene et al.,
"Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition"
(Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera Edición) John
Wiley and Sons, Inc. NY, NY (1999). Estos grupos protectores se
quitan en el momento necesario en condiciones básicas, ácidas o
hidrogenolíticas conocidas por los expertos en la materia. Por
consiguiente, los compuestos de la presente invención no
ejemplificados específicamente en este documento pueden ser
preparados por personas expertas en la materia.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden convertir en otros compuestos de la presente invención.
Por lo tanto, por ejemplo, se puede interconvertir un sustituyente
R particular para preparar otro compuesto adecuadamente sustituido
de la presente invención. Como ejemplos de interconversiones
adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación,
OR^{a} a hidroxi utilizando medios adecuados (p. ej. utilizando un
agente como SnCl_{2} o un catalizador de paladio, como
paladio-sobre-carbono) o amino a
amino sustituido, como acilamino o sulfonilamino, utilizando
técnicas standard de acilación y sulfonilación.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar como estereoisómeros individuales o como mezcla
racémica. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la
invención se pueden preparar a partir de racematos por resolución
utilizando métodos conocidos en el ramo para la separación de
mezclas racémicas en sus estereoisómeros constituyentes, p. ej.
usando HPLC sobre una columna quiral, como Hipersil naftil urea, o
usando la separación de sales de estereoisómeros. Los compuestos de
la invención se pueden aislar en asociación con moléculas
disolventes por cristalización o evaporización de un disolvente
adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la presente invención que contienen
un centro básico se pueden preparar de forma convencional. Por
ejemplo, se puede tratar una solución de la base libre con un ácido
adecuado, puro o en solución adecuada y aislarse la sal resultante
por filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de
reacción. Se pueden obtener de forma análoga sales de adición básica
farmacéuticamente aceptables tratando una solución de un compuesto
de la presente invención con una base adecuada. Ambos tipos de
sales se pueden formar o interconvertir utilizando técnicas de
resina cambiadora de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de
la invención, se ofrece un método para preparar un compuesto de la
presente invención o una sal o solvato (p. ej. hidrato) seguido de
(i) formación de sal o (ii) de solvato (p. ej. hidrato).
Muchos de los ejemplos siguientes se prepararon
a partir del compuesto de fórmula estructural (I), es decir
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina.
La síntesis del compuesto (I) se describe en Bombrun patente US
6,117,881, que se incorpora aquí en su totalidad a modo de
referencia. Otros ejemplos se prepararon a partir del compuesto de
fórmula estructural (II). La síntesis del compuesto (II) se describe
en la patente US 5,859,006 de Daugan, que se incorpora aquí en su
totalidad a modo de referencia. Los compuestos análogos a los
compuestos (I) y (II), pero que tienen grupos sustituyentes
diferentes se pueden sintetizar de forma idéntica o similar como
compuesto (I) y (II) utilizando materiales de partida adecuados.
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Ejemplo
1
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El Ejemplo 1 se preparó a partir del compuesto
(II) utilizando la siguiente secuencia sintética. En general, el
carbamato Intermedio 1 se redujo a la posición C4 por exceso de
hidracina en condiciones de reacción térmica para obtener el
Intermedio 2, bis-hidracina. Se usó el método de
Winterfield et al. Arch. Pharmaz, 304, p. 216 (1971) para
promover la ciclización del Intermedio 2 al Ejemplo
2,3,5-triazina-1-ona.
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Se añadió gota a gota metil cloroformato
(ClCO_{2}Me, 4,8 mL, 62 mmol) a una suspensión del compuesto (II)
(20 g, 52 mmol) y N-metilmorfolina (NMM, 14,2 mL,
129 mmol) en THF tetrahidrofurano (150 mL) a 0°C bajo cubierta de
nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente,
y luego se agitó durante 3 días. La mezcla resultante se diluyó con
etil acetato (200 mL), se lavó con salmuera (150 mL), se secó sobre
sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se quitó bajo presión
reducida obteniéndose el Intermedio 1 en forma de espuma ámbar (21
g, 96%): TLC Rf (1:9 etil acetato/cloroformo)=0,70.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
\delta 10,83 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Hz,
1H), 7,09 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8,2, 1H), 6,83 (d, J=8,1
Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,98 (d, 4,2 Hz,
2H), 5,32 (d, J=5,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,33 (s, 7H),
2,99-2,97 (m, 1H), ppm; API MS m/z 409
[C_{22}H_{20}N_{2}O_{6}+H]^{+}.
Se añadió gota a gota metóxido sódico (NaOMe, 22
mL, 113 mmol, solución al 30% en metanol) a una mezcla del
Intermedio 1 (14,0 g, 34 mmol) y
1,2-dimetilhidracina dihidrocloruro (9,1 g, 69 mmol)
en 2-etoxietanol (70 mL) y la durante 15 horas. La
suspensión se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos naranja se
quitaron por filtración en vacío. El filtrado se concentró bajo
presión reducida para obtener un aceite rojo oscuro que se purificó
por cromatografía en columna flash, se eluyó con etil
acetato/cloroformo (1:19), para obtener el Intermedio 2 como espuma
amarilla, que se usó sin más purificación (2,62 g, 17%): TLC
R_{f} (1:9 etil acetato/cloroformo)=0,26; API MS m/z 351
[C_{24}H_{30}N_{6}O_{3}+H]^{+}.
Preparación del Ejemplo
1
Se añadió gota a gota metóxido sódico (3,2 mL,
17 mmol, solución 30% de metanol) a una mezcla del Intermedio 2
(2,6 g, 5,6 mmol) en 2-etoxietanol (20 mL), luego la
mezcla resultante se calentó a reflujo bajo cubierta de nitrógeno
durante 66 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente,
luego se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite
naranja que se purificó por cromatografía en columna flash, se eluyó
con etil acetato/cloroformo (1:19), obteniéndose el producto crudo
como espuma ámbar. Este residuo se siguió purificando mediante un
lodo en agua/metanol (3:1) seguido de filtración en vacío para
obtener el Ej. 1 en forma de polvo curtido (0,192 g, 8%): mp
207-213°C; TLC R_{f} (1:4 etil
acetato/cloroformo)= 0,46.
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,22 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,6
Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,00-6,88 (m, 5H),
6,02 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,65 (s, 1H), 3,77 (d, J=11,6 Hz, 1H),
3,50-346 (m, 2H), 3,34 (s, 6H), 3,22 (d, J=14,2 Hz,
1H), 2,78-2,70 (m, 1H) ppm; CI MS m/z 391
[C_{22}H_{22}N_{4}O_{3}+H]^{+};
[\alpha]_{D}^{25^{o}C} =+10, 0° (c-0,5,
cloroformo). Anal. Calc. para C_{22}H_{22}N_{4}O_{3}
\cdot0,25 H_{2}O; c, 66,91; H, 5,74; N, 14,19. Hallado: C,
66,67; H, 5,66; H, 13,79. La estereoquímica relativa del Ejemplo 1
resultó ser el cis isómero deseado en varios experimentos DEPT, y
una serie de experimentos diferentes NOE: una potenciación NOE
positiva del protón C12a a 3,77 ppm al protón C_{6} al protón 4,65
ppm; una potenciación NOE positiva del protón C_{6} a 4,65 ppm al
protón C12a a 3,77 ppm. Análisis HPLC (col. Aquasil C18, 100 x 4,6
mm, tiempo de retención=12,0 minutos y 18,3 minutos; 45%
acetonitrilo/55% 0,03% TFA en agua; flujo=0,75 mL/minuto; detector @
254 nm; 25°C) presentó dos picos, 6,0% del trans isómero y 94% del
cis isómero, respectivamente y con pureza total del 100%.
Los compuestos de los Ejemplos
2-23 se prepararon de forma similar a las síntesis
descritas en el Ejemplo 1 en la patente US 5,859,006 y en la
patente US 6,117,881.
Ejemplo
2
2-bencil-6-(4-metoxifenil)-6,7,12,12a-tetrahidropiracino
[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,3-diona
Ejemplo
3
Ejemplo
4
Ejemplo
5
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Ejemplo
6
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Ejemplo
7
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Ejemplo
8
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Ejemplo
9
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Ejemplo
10
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Ejemplo
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Ejemplo
12
Ejemplo
13
Ejemplo
14
Ejemplo
15
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Ejemplo
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Ejemplo
17
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Ejemplo
18
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Ejemplo
19
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Los compuestos del ejemplo 20-23
y compuestos similares se pueden preparar a partir del compuesto
(I) y un compuesto (III)
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donde X es OH o halo. La reacción
se realiza en presencia de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en un
disolvente orgánico adecuado como por ejemplo dimetilformamida
(DMF) o diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) durante varias horas, por
ejemplo 8 horas a 2 días. Se puede utilizar un sistema anular de
heteroarilo u otro arilo en lugar del anillo de fenilo del
compuesto (III), y el sistema anular de heteroarilo o arilo puede
ser opcionalmente
sustituido.
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Ejemplo
20
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\newpage
Ejemplo
21
Ejemplo
22
Ejemplo
23
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por
ejemplo, un compuesto de la presente invención puede encontrarse en
dispersión con un vehículo polimérico, utilizando el método de
coprecipitación expuesto en WO 96/38131, que se incluye aquí a modo
de referencia. La dispersión por coprecipitación se puede mezclar
con excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos que
pueden estar revestidos con una lámina.
Los compuestos de la presente invención se
sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5.
La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está
relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la
concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de
la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de la
presente invención se determinó utilizando recombinante humano
PDE5.
Los compuestos de la presente invención suelen
tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de
menos de aprox. 50 \muM y de preferencia menos de 25 \muM y
todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la presente
invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de recombínate
humano PDE5 de menos de aprox. 1 \muM y muchas veces menos de
aprox. 0,05 \muM. Para obtener todas las ventajas de la presente
invención, un inhibidor PDE5 presente tiene un IC_{50} de aprox.
0,1 nM a aprox. 15 \muM.
La producción de recombinante humano PDEs y las
determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos
bien conocidos en el estado de la técnica. A continuación, se
describe unos métodos a modo de ejemplo:
La producción recombinante de PDE1B, PDE2,
PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma
similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5, 702,936,
que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el
vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del
plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in
Enzymology, 185, págs. 308-318 (1990), incorporaba
secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped
de Saccharomyces cerevisiae era la cepa
BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de
agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas,
Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes
transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH
6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió
YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de
2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se
recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a -70°C.
La actividad de la fosfodiesterasa de las
preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos
ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón
vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et
al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P]
cAMP o [32P] cGMP en [32P] 5' -AMP o [32P] 5' -GMP correspondiente
en proporción a la cantidad de actividad PDE presente. El [32P] 5'
-AMP o [32P] 5' -GMP se convirtió cuantitativamente entonces en
fosfato [32P] libre y adenosina o guanosina no rotulada por la
acción del veneno de serpiente 5'-nucleotidasa. Por
tanto, la cantidad de [32P] fosfato liberada es proporcional a la
actividad enzimática. El ensayo se realizó a 30°C en 100 \muL de
mezcla de reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM
Tris HCl (pH 8,0), 1\muM ZnSO_{4} 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de
albúmina de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente
en cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato
(condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición
de sustrato (1 mM [32P]cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla
durante 12 minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75)
\mug de veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la
incubación durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se
detuvo por adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25
mg/mL de suspensión en 0,1 M NaH_{2}PO_{4}. Después de
centrifugación (750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón
vegetal, se tomó una muestra del sobrenadante para determinar la
radiactividad en un contador de centelleo y se calculó la actividad
de PDE.
Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre
hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH
8, 5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM
ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador®
(Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato
se centrifugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45
\mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q
SEPHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó
con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris
propano, pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM
ZnSO_{4}) y se eluyó con un gradiente escalonado de
125-1000 mM NaCl en tampón A seguido de un
gradiente lineal de 125-1000 mM NaCl en tampón A. Se
aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a una columna de
hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM Bis-Tris
propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM
ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se lavó la columna
con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de
0-125 mM de fosfato potásico en tampón B. Se
agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato de
amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM
Bis-Tris propano, pH 6, 8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT,
y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una
columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó
con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol
y se almacenaron a -20°C.
Las preparaciones resultantes eran puras en 85%
aprox. con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían
actividades específicas de aprox. 3 \mumol cGMP hidrolizado por
minuto por miligramo de proteína.
La actividad cGMP-PDE de
compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de
una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys.
Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM
Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250
\mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM
8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa,
la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp.,
Bothell, Washington).
Se disolvieron compuestos de la invención en
DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de incubación
fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de substrato
no excedió de 30%.
Los valores IC_{50} para los compuestos
examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de
concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan
10 nM 7 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE
utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la
invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.
Los compuestos según la presente invención
mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM
(es decir 0,5 \muM). En la siguiente tabla se ofrecen los datos
in vitro para compuestos representativos de la invención:
| Ejemplo | PDE5 IC_{50} (\muM) |
| 1 | 0,093 |
| 2^{(1)} | 0,34 |
| 3 | 0,07 |
| 4 | 0,3 |
| 5 | 0,08 |
| 6 | 0,55 |
| 7 | 0,05 |
| 8^{(1)} | 0,25 |
| 13^{(1)} | 1 |
| 15^{(1)} | 0,3 |
| 16^{(1)} | 0,9 |
| 17^{(1)} | 1 |
| 18^{(1)} | 0,07 |
| 19 | 1 |
| 20 | 0,18 |
| 21 | 0,003 |
| 22 | 0,026 |
| 23 | 0,69 |
| ^{(1)} con respecto a aorta bovino |
Como es natural, se pueden realizar muchas
modificaciones y variaciones de la invención expuesta
anteriormente, sin salirse del espíritu y ámbito de la misma y, por
consiguiente, sólo se imponen las limitaciones indicadas en las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (12)
1. Un compuesto elegido entre
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2. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 1, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto o composición según la
reivindicación 1 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 2 que se utiliza como agente terapéutico.
4. Compuesto o composición según la
reivindicación 3, que se utiliza en un método de tratamiento
profiláctico o curativo de un animal, macho o hembra, para un cuadro
patológico en el que la inhibición de una PDE
cGMP-específica presenta un beneficio
terapéutico.
5. Compuesto o composición según la
reivindicación 3, que se utiliza en un método de tratamiento
profiláctico o curativo de un cuadro patológico en el que la
inhibición de una PDE cGMP-específica presenta un
beneficio terapéutico, en un cuerpo de animal humano o no
humano.
6. El compuesto o la composición de la
reivindicación 4 o 5, en el que el cuadro patológico es la
disfunción eréctil masculina.
7. El compuesto o la composición de la
reivindicación 4 o 5, en el que el cuadro patológico es el
trastorno femenino de la excitación.
8. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 5 donde el cuadro patológico se elige entre
angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión,
hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión
maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia
cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda,
aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos
sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares,
trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio,
ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica,
glaucoma, úlcera péptica, trastorno de la motilidad intestinal,
angioplastia coronaria transluminal post-percutánea,
angioplastia de carótida, estenosis de injerto en cirugía
post-bypass, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna, o síndrome de intestino
irritable.
9. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 8, en las que el tratamiento es un
tratamiento oral.
10. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 o de una composición farmacéutica según la
reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil
masculina o del trastorno femenino de la excitación.
11. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 o de una composición farmacéutica según la
reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento curativo o profiláctico de la angina de pecho estable,
inestable y variante, la hipertensión, hipertensión pulmonar,
neumopatia obstructiva crónica, hipertensión maligna,
feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca
congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis,
estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos,
vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia,
cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus,
bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica,
glaucoma, úlcera péptica, trastorno de la motilidad intestinal,
angioplastia coronaria transluminal
post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis
de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis,
parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, o síndrome de
intestino irritable en un cuerpo animal humano o no humano.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 11, en la que el tratamiento es un
tratamiento oral.
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