ES2248399T3

ES2248399T3 - Derivados de piridoindol condensado.

Info

Publication number: ES2248399T3
Application number: ES01981802T
Authority: ES
Inventors: Mark W. Orme; Jason Scott Sawyer; Alain Claude-Marie Glaxo Smith Kline DAUGAN; Francoise Glaxo Smith Kline Gellibert; Romain Luc Marie Glaxo Smith Kline GOSMINI
Original assignee: Lilly Icos LLC
Current assignee: Lilly Icos LLC
Priority date: 2000-10-02
Filing date: 2001-09-17
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2021-09-17
Also published as: US20030207906A1; DE60112960D1; WO2002028859A2; AU2002213419A1; EP1335917A2; ATE302776T1; JP4220776B2; DE60112960T2; CA2423308A1; WO2002028859A3; US6838456B2; EP1335917B1; JP2004510774A; MXPA03002909A

Abstract

1. Compuesto que tiene como fórmula donde R0, independientemente, se elige dentro del grupo formado por C1-6alquilo y C3-8 cicloalquilo; R1 se elige dentro del grupo formado por arilo, heteroarilo, un anillo bicíclico donde el anillo condensado A es un anillo de 5 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y, opcionalmente, de uno a tres heteroátomos, elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R2 se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo y C2-6alquenilo; X, Y y Z, independientemente, se eligen entre N y CR3; R3, independientemente, se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-10 alquilo, C2-10alquenilo, C(=O)ORa, C(=O)NRaRc, C1_4alquilenoNRaRb, CF3, C(=O)NRaC1-6alquilenoHet, C(=O)Ra, C1-3 alquileno ORa, CN y C1-6alquilenoC(=O)ORa; R4 y R5, independientemente, se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno y C1-6 alquilo; Ra se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-3 alquileno arilo; y C1-3 alquileno heteroarilo; Rb se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6 alquilo y C1-3 alquileno arilo; Rc se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6 alquilo, heteroaril C1-3 alquilo, C1-3 alquilenoN(Ra)2, C1-6 alquileno arilo, C1-6 alquilenoHet, Het, C1-3alquileno heteroarilo, y C1-3 alquileno C3-8 hetero cicloalquilo; o Ra y Rc se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo.

Description

Derivados de piridoindol condensado.

La presente invención se refiere a una serie de compuestos, a métodos de preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a su utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de la guanosina cíclica 3',5'-monofosfato específico fosfodiesterasa (PDE específico de cGMP), en particular PDE5, y resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas en las que se considera beneficiosa dicha inhibición, incluso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares y de la disfunción eréctil.

El documento WO 96/32003 describe

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Un compuesto de fórmula (X) y sales y solvatos del mismo, donde R^{0} representa hidrógeno, halógeno o C_{1-6}alquilo; R^{1} se elige dentro del grupo formado por: (a) hidrógeno; (b) C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre fenilo, halógeno, -CO_{2}R^{a} y NR^{a}R^{b}-, (c) C_{3-6}cicloalquilo; (d) fenilo; y (e) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por uno o más C_{1-6}alquilo, y opcionalmente unido al átomo de nitrógeno al que está unido R^{1} por medio de C_{1-6}alquilo; R^{2} se elige dentro del grupo formado por: (f) C_{3-6}cicloalquilo; (g) fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre -OR^{a}, NR^{a}R^{b}, halógeno, hidróxido, trifluormetilo, ciano y nitro; (h) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno y azufre; y (i) un anillo bicíclico (Y) unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados como el definido en el punto (h); y R^{a} y R^{b} independientemente representa hidrógeno o C_{1-6}alquilo. Un compuesto de fórmula X es un inhibidor de PDE cGMP específico que tiene utilidad en toda una serie de áreas terapéuticas en las que dicha inhibición resulta beneficiosa.

La presente invención presenta compuestos que tienen como fórmula (I)

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donde

R^{0}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por C_{1-6}alquilo y C_{3-8}cicloalquilo;

R^{1} se elige dentro del grupo formado por arilo, heteroarilo, un anillo bicíclico

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donde el anillo condensado A es un anillo de 5 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y, opcionalmente, de uno a tres heteroátomos, elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo y C_{2-6}alquenilo;

X, Y y Z, independientemente, se eligen entre N y CR^{3};

R^{3}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{2-10}alquenilo, C(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, CF_{3}, C(=O)NR^{a}C_{1-6}alquilenoHet, C(=O)R^{a}, C_{1-3}alquilenoOR^{a}, CN y C_{1-6}
alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{4} y R^{5}, independientemente, se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno y C_{1-6}alquilo;

R^{a} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{1-3}alquileno arilo; y C_{1-3}alquileno heteroarilo;

R^{b} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo y C_{1-3}alquileno arilo;

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, C_{1-6}
alquileno arilo, C_{1-6}alquilenoHet, Het, C_{1-3}alquileno heteroarilo, y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero cicloalquilo;

o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo; y

Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};

q es 0, 1, 2, 3, o 4; y

donde arilo es un grupo aromático monocíclico o bicíclico insustituido o sustituido por uno o más halo, alquilo, alcoxi, alcoxi alquilo o halo alquilo;

donde heteroarilo es un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático y que puede estar insustituido o sustituido por uno o más halo, alquilo, hidroxi, hidroxi alquilo, alcoxi, alcoxi alquilo, halo alquilo, nitro, amino, alquil amino, acil amino, alquiltio alquil sulfinilo y alquil sulfonilo;

donde el compuesto no es

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donde Z representa un alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo o radical fenilo opcionalmente sustituido y Z' representa hidrógeno o un radical alquilo; y donde el compuesto no es

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donde R es H, C_{6}H_{5}CH_{2} o p-CH_{3}OC_{6}H_{4}; y sales e hidratos de las mismas farmacéuticamente aceptables.

La solicitud describe compuestos de fórmula (I)

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donde

R^{0}, independientemente, se elige entre el grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-3}hetero cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquileno NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
C(=O), NR^{a}SO_{2}R^{c}; C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b}, C(=O)NR^{a}
C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}
C_{1-4}alquilo), nitro trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};

R^{1} se elige dentro del grupo formado por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y un anillo de C_{3-8}cicloalquilo opcionalmente sustituido, un anillo de C_{3-8}hetero cicloalquilo opcionalmente sustituido, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido

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donde el anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y, opcionalmente de uno a tres heteroátomos, elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; hidrógeno, C_{1-6}alquilo, ariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, halo C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{3-8}heterocicloalquenilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoQR^{a}, C_{2-6}
alquilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenoQC_{1-4}alquilenoQR^{a},

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y un sustituyente espiro que tiene como estructura

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R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo C_{3-6}hetero cicloalquilo, C_{2-6}
alquenilo, C_{1-3}alquileno arilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}R^{a}, SO_{2} NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquileno arilo, C(=O) C_{1-4}
alquileno heteroarilo, C_{1-4}alquileno arilo sustituido con uno o más de SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, (C=O)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquileno heteroarilo, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquileno heteroarilo, C_{1-4}alquileno Het, C_{1-4}alquilenoC(=O) C_{1-4} alquileno arilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquileno
OC_{1-4}alquileno-C(=O)OR^{a};

X, Y y Z, independientemente se eligen entre N y CR^{3};

R^{3}, independientemente se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{2-10}alquenilo, C_{2-10}alqui-
nilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquileno arilo, C(=O)OR^{a}, C(=O) NR^{a}R^{c}, arilo, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, halo, NO_{2}, CF_{3}, CF_{3}O, OR^{a}, OC(=O)R^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C_{2-6}alquenilenoNR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b}, C(=O) NR^{a}C_{1-4}alquileno
Het, OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquileno CH(OR^{a}) CH_{2}NR^{a}R^{b}, OC_{2-4}alquilenoOR^{a}, OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)
OR^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a} (SO_{2}C_{1-4}alquilo), SO_{2}NR^{a}
R^{b}, OSO_{2}trifluormetilo, C(=O)R^{a}, C_{1-3}alquilenoOR^{a}, CN, y C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{4} y R^{5}, independientemente, se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquileno arilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo y C_{3-3}hetero cicloalquilo.

R^{a} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquileno arilo, hetero-
ariloC_{1-3}alquilo, y C_{1-3}alquileno heteroarilo;

R^{b} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo C_{3-3}cicloalquilo, C_{1-3}alquilenoN (R^{a})_{2}, arilo, arilo C_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquileno arilo y heteroarilo;

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alquilo, heteroarilo C_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, C_{1-6}alquileno arilo, C_{1-6}alquilenoHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}hetero cicloalquilo, Het, C_{1-3}alquileno heteroarilo, C_{1-6}alquilenoC(=O) OR^{a} y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero cicloalquilo;

o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

R^{d} es cero o se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquileno arilo y C_{1-3}alquileno heteroarilo;

Q es O, S, o NR^{a}

B es O, S, o NR^{d}

C es O, S, o NR^{a}

D es CR^{a} o N;

E es CR^{a}, C(R^{a})_{2}, o NR^{d}; y

q es 0, 1, 2, 3, o 4; y

sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" incluye grupos hidrocarburos ramificados y de cadena recta, que contienen el número indicado de átomos de carbono, por lo general metilo, etilo y grupos propilo y butilo ramificados y de cadena recta. El grupo hidrocarburo puede contener hasta 16 átomos ea carbono. El término "alquilo" incluye "alquilo puenteado", es decir un grupo hidrocarburo bicíclico o policíclico C_{6}-C_{16}, p. ej. norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, o deca hidronaftilo. El término "cicloalquilo" se define como grupo hidrocarburo cíclico C_{3}-C_{8}, p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.

Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se definen de forma idéntica al término "alquilo", con la salvedad de que contiene un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono, respectivamente. "Ciclo alquenilo" se define de forma similar a ciclo alquilo, con la salvedad de que se encuentra presente en el anillo un enlace doble carbono-carbono.

El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo el término "C_{1-3} alquileno arilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene de uno a tres átomos de carbono, y sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" tal como se utiliza aquí, se define de forma similar y contiene el número indicado de átomos de carbono y un doble enlace carbono-carbono y comprende grupos alquenileno ramificados y de cadena recta, como el etienileno.

El término "halo" o "halógeno" se define aquí como el grupo que incluye fluor, bromo, cloro y yodo.

El término "halo alquilo" se define aquí como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo, o fluor, cloro, bromo, yodo o combinaciones de los mismos. De forma similar, "halo cicloalquilo" se define con un grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.

El término "arilo" solo o en combinación, se define aquí como un grupo aromático monocíclico o policíclico, de preferencia un grupo aromático monocíclico o bicíclico, p. ej. fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa, un grupo "arilo" puede ser insustituido o sustituido, p. ej., por uno o más, y en particular, de uno a tres hidroxi alquilo, alcoxi, alcoxi alquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquil sulfinilo y alquil sulfonilo. Como ejemplos de grupos arilo se pueden mencionar el fenilo, naftilo, tetra hidronaftilo, 2-cloro fenilo, 3-cloro fenilo, 4-cloro fenilo, 2-metil fenilo, 4-metoxi fenilo, 3-trifluor metilfenilo, 4-nitrofenilo y similares. Los términos ``arilC_{1-3}alquilo y "heteroarilC_{1-3}alquilo" se definen como un grupo arilo o heteroarilo que tiene un sustituyente C_{1-3}alquilo.

El término "heteroarilo" se define aquí como un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático y que puede ser insustituido o sustituido, p. ej. por uno o más, y en particular de uno a tres, sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxi alquilo, halo alquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquil sulfinilo, y alquil sulfonilo. Como ejemplos de grupos heteroarilo se pueden mencionar el tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.

El término "Het" se define como grupos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos elegidos dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" también puede contener un grupo oxo (=O) unido al anillo. Como ejemplos no limitativos de grupos Het se puede citar: 1,3-dioxolano, 2-pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, piperazina. A pirrolina, 2H-pirano, 4H-pirano, morfolina, tiofolina, piperidina, 1,4-ditiano y 1,4-dioxano.

El término "hidroxi" se define como -OH.

El término "alcoxi" se define como -OR, donde R es alquilo.

El término "alcoxi alquilo" se define como un grupo alquilo en el que un hidrógeno ha sido sustituido por un grupo alcoxi.

El término "hidroxialquilo" se define como un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.

El término "amino" se define como -NH_{2} y el término "alquil amino" se define como -NR_{2}, donde por lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.

El término "acil amino" se define como RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.

El término "alquiltio" se define como -SR, donde R es alquilo.

El término "alquil sulfinilo" se define como R-SO_{2}, donde R es alquilo.

El término "alquil sulfonilo" se define como R-SO_{3}, donde R es alquilo.

El término "nitro" se define como -NO_{2}.

El término "trifluor metilo" se define como CF_{3}.

El término "trifluor metoxi" se define como -OCF_{3}.

El término "ciano" se define como -CN.

En una realización preferida, R^{0} se elige dentro del grupo formado por arilo, Het, OR^{a}, C(=O) -OR^{a}, C_{1-4}alquileno-NR^{a}R^{b}, OC(=O)R^{a}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b}, C_{3-8}ciclo alquilo, C_{3-8}cicloalquilQ, C(=O)NR^{a}R^{b} y C(=O)-NR^{a}R^{c} o dos grupos R^{0} se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, opcionalmente sustituido y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre.

En un grupo preferido de compuesto de fórmula (I), R^{1} está representado por

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donde el anillo bicíclico puede representar p. ej. naftaleno o indeno, o un heterociclo, como benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina, indol, benzotiofeno o benzofurano, o

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donde q es un entero 1 o 2, y G, independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S, o NR^{a}. El anillo bicíclico que comprende el sustituyente R^{1} suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono del anillo de fenilo.

En otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I), R^{1} está representado por un anillo bicíclico opcionalmente sustituido.

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donde q es 1 o 2, y G, independientemente es C(R^{a})_{2} o O. Como sustituyentes R^{1} especialmente preferidos, se incluyen

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y,

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Dentro de este grupo particular de compuestos, como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el anillo bicíclico, se pueden citar el halógeno (p. ej. cloro), C_{1-3}alquilo (p. ej. metilo, etilo o i-propilo), OR^{a} (p. ej. metoxi, etoxi o hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (p. ej. trifluor metilo o trifluor metoxi), ciano, nitro y NR^{a}R^{b}.

En otras realizaciones preferidas, R^{1} está opcionalmente sustituido y se elige dentro del grupo formado por C_{1-4}alquilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenoQC_{1-4}alquilenoQR^{a}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{1-6}alquilo,

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En un grupo de compuestos especialmente preferidos de fórmula (I), R^{1} está representado por

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C_{3-8}ciclo alquilo, C_{3-8}ciclo alquenilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquilenoQR^{a} y C_{1-4}alquilenoQC_{1-4}alquilenoQC_{1-4}
alquilenoQR^{a}. Un Q preferido es el oxígeno.

Algunos sustituyentes R^{1} preferidos son

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-CH_{2}OR^{a}, -CH_{2}OCH_{2}OR^{a},

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y,

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Dentro de este grupo particular de compuesto, como sustituyentes R^{a} preferidos se pueden citar el hidrógeno, C_{1-6} alquilo y el bencilo.

En una realización preferida, R^{2} se elige dentro del grupo formado por arilo, heteroarilo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{c}, C_{1-4} alquilenoHet, C_{1-4}alquileno heteroarilo, C_{1-4}alquileno arilo, C_{1-4}alquilenoC(=O) C_{1-4}alquileno arilo, C_{1-4}alquileno
C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquileno NR^{a}C(=O)R^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.

En realizaciones más preferidas, R^{2} se elige dentro del grupo formado por C_{1-4}alquileno-heteroarilo, donde el grupo heteroarilo se elige dentro del grupo formado por bencimidazol, un triazol e imidazol; C_{1-4}alquilenoHet, donde Het se elige dentro del grupo formado por piperacina, morfolina, pirrolidina, pirrolidona, tetrahidrofurano, piperidina

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y,

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C_{1-4}alquilenoC_{6}H_{5}, opcionalmente sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a}, (C=O)R^{a}, C_{1-4}alquileno NR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4}alquileno arilo y OC_{1-4}
alquileno NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)bencilo; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}; C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquileno
C(=O)-NR^{a}R^{c}, NR^{a}R^{b}, OH; OC_{1-4}alquilo, C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquileno OR^{a}; C_{1-4}alquilenoNHC(O)R^{a}; y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.

En realizaciones preferidas, R^{3} se elige dentro del grupo formado por C_{1-6}alquilo, C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{a}, CN, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C(=O)R^{a}, hidrógeno, C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, CF_{3}, C(=O)NR^{a}R^{c}, arilo y heteroarilo.

En realizaciones preferidas, R^{4} y R^{5}, independientemente, son hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo o heteroarilo.

En realizaciones especialmente preferidas, R^{0} se elige dentro del grupo formado por halo, metilo, trifluormetilo y trifluormetoxi; R^{1} se elige dentro del grupo formado por

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y,

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R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}R^{c} y C_{1-4}alquilenoHet; R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)OC_{2}H_{5}, CH_{3}, CN, (CH_{2})_{4}C(=O)OH, C(=O)OCH_{3}, CH_{2}NHCH_{2}C_{6}H_{5}, CH_{2}NH_{2}, CHO, H, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}; CH_{2} OH, C(=O)NH(CH_{2})_{2}(CH_{3})_{2}, C(=O)N(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H,

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C(=O)NH(CH_{2})_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, y C(=O)NH_{2}; R^{4} y R^{5} se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno y C_{1-6}alquilo; y =Z-Y=X- se eligen dentro del grupo formado por =C(R^{3})-C(R^{3})=CR^{3}-, =C(R^{3})-N=CR^{3}-, =C(R^{3})-N=N-; y =N-C(R^{3})=C(R^{3})-.

Una subclase especialmente preferida de compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) está representada por compuestos de fórmula (II).

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y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir como estéreo isómeros. La presente invención incluye mezclas y estéreo isómeros individuales separados de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los tautómeros individuales separados correspondientes.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida, formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, el hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos, fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metano sulfonatos, benceno sulfonatos y sales de p-tolueno sulfonatos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos y sales de metales alcalino térreos, con bases. Como ejemplo, se pueden citar sales de sodio, potasio, magnesio y calcio.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 cGMP-específico. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia, específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición de PDE5.

Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo, Physiol. Rev. 75, p. 725 (1995)).

La inhibición de PDE5 es un objetivo particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5 proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631 (1997)).

Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática, inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número de trastornos, como p. ej. angina de pecho estable, inestable, y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, cardiopatía congestiva, síndrome disnéico agudo, insuficiencia renal aguda y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej., angioplastia de carótida o coronaria transluminal post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares, tales como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, ulcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (p. ej. síndrome de intestino irritable).

Una utilización especialmente importante es el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta con la edad, y un 50% aproximadamente de los hombres de más de 40 años padecen en cierta medida disfunción eréctil.

Además, otra utilización importante es el tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos femeninos de la excitación se definen como una incapacidad recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y tumescencia de los genitales externos.

Se considera por lo tanto que los compuestos de fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho y trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en humanos.

El término "tratamiento" incluye la prevención, disminución, interrupción o la reversión de la progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.

También se entiende que "un compuesto de fórmula (I)" o una sal o solvato del mismo, fisiológicamente aceptable, se puede administrar como compuesto puro o como composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.

Aunque los compuestos de la invención están previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar para el tratamiento de otros estados patológicos.

Otro aspecto de la presente invención consiste por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I), que se utiliza en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej. estenosis de injerto post-PTCA o post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, profilaxis del infarto de miocardio, profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil masculina, y disfunción sexual femenina o cuadros clínicos caracterizados por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo síndrome de intestino irritable).

Según otro aspecto de la presente invención, se ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados.

En otro aspecto, la invención ofrece un método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de la invención se pueden administrar por medio de cualquier vía adecuada, por ejemplo en administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral puede realizarse utilizando una aguja y una jeringa o usando una técnica de alta presión, como POWDERJECT^{TM}.

La vía preferida es la administración oral de un compuesto de la invención. La administración oral es la más adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de administración. Para los pacientes que tienen dificultades al tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de la administración oral, el fármaco se puede administrar parenteralmente, p. ej. sublingual o bucalmente.

Los compuestos y composiciones farmacéuticos, cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas, particularmente a la vista de la descripción que se da a continuación.

Una "dosis terapéuticamente eficaz" es aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos normales en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej. para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.

La formulación, la vía de administración y la dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos terapéuticos.

La cantidad de composición administrada depende del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de administración y de la opinión del médico que prescribe dicha composición.

Específicamente, para la administración a un ser humano en tratamientos curativos o profilácticos de las enfermedades y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales de un compuesto de fórmula (I) suelen ser de aproximadamente 0,5 a 1000 mg aproximadamente al día para un paciente adulto medio (70 kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente aceptable, para la administración, en dosis única o múltiples, una o varias veces al día. Las dosificaciones para la administración intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la dosificación varía con la edad, el peso y la respuesta del paciente en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más bajas, que caen dentro del ámbito de la presente
invención.

Para el uso humano, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar solo, aunque por lo general se administra mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la presente invención se pueden formular por lo tanto de forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos de fórmula (I) para obtener preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.

Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la composición se encuentra por lo general en forma de comprimido, cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo contiene aproximadamente de 5% a 95% del compuesto de la presente invención y, de preferencia, de 25% a 90% aproximadamente del compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se administra en forma líquida, la composición contiene aproximadamente de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la presente invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de la presente invención.

Si se administra por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica. Una composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente invención, un vehículo isotónico.

Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento. Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como excipientes adecuados, se puede mencionar por ejemplo productos de relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes.

Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo gelatina, que se utilizan en inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuado como lactosa o almidón.

Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral por inyección, p. ej. por inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej. en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección ólea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran concentración. Alternativamente, una composición como la presente puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su utilización.

Los compuestos de la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales para supositorios. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga actuación pueden administrarse por implantación (p. ej. subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por lo tanto, los compuestos se pueden formular p. ej. con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej. como emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, p. ej. sal poco soluble.

Muchos de los compuestos de la presente invención se pueden presentar como sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas u orgánicas adecuadas.

En particular, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión. Un compuesto también se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia en forma de solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.

Para los usos veterinarios, se administra un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo en forma de formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para un animal particular.

Por consiguiente, la invención ofrece, en otro aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente invención, un proceso de preparación de una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización particular, la invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o el trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres humanos, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica o siguiendo los procesos indicados a continuación, que forman parte de la presente invención. En los métodos indicados más adelante, R^{0}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, así como X, Y y Z se definen como en la fórmula estructural (I) anterior. En particular, los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar según los siguientes esquemas sintéticos.

Los métodos A y B se pueden utilizar para preparar compuestos en los que X, Y, y Z son carbono. El método C se puede utilizar para preparar compuestos en los que X e Y son carbono, Z es nitrógeno.

La patente US 5,859,006 de Daugan, incorporada aquí a modo de referencia, describe la preparación de un compuesto de fórmula estructural (III):

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Los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar de forma análoga a la de un compuesto de fórmula estructural (III) utilizando adecuadamente materiales de partida R^{1} sustituidos.

En los siguientes métodos A y B, el tratamiento de un ácido tetrahidro-\beta-carbolina-3-carboxílico (IV) con un acetileno activado en anhídrido acético da como resultado un indolizino[6,7-b]indol (V) (véase F.M. Hersheson, J. Org. Chem., 37, 3111 (1972)). El grupo 3-metilo resultante en el indolizino[6,7-b]indol se puede oxidar para obtener un aldehído (VI) en toda una serie de condiciones. Véase M.R. Johnson et al., J. Org. Chem., 57, 4414 (1992); M.R. Johnson, J. Org. Chem., 62, 1168 (1997); F.-P. Montforts et al., Angew, Chem., 97 767 (1985); T. Thyrann et al., Tetrahedron. Lett., 36, 4345 (1995). Otras reacciones en la funcionalidad aldehído proporcionan compuestos adicionales de fórmula estructural (I).

Método A

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Método B

(R^{4}=H)

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Método modificado B

R^{4}=H

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En el siguiente método C, el tratamiento de un indol-2-carbaldehído o una 1-(1H-indol-2-il) cetona (VII) con un reactivo Grignard proporciona un alcohol (VIII). La conversión de alcohol (VIII) en azida (IX), seguida de alquilación con un alquino y ciclo adición proporciona un metil-éster del ácido 4-[2-(l-azido)-1H-indol-3-il]but-2-iónico (X).

Método C

X, Y=N, y R^{2}=H

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Es preciso entender que se pueden utilizar grupos protectores de acuerdo con los principios generales de la química orgánica sintética para obtener compuestos de fórmula estructural (I). Los reactivos que forman grupos protectores como bencil cloro formato y tricloro etil cloro formato son bien conocidas de los especialistas en la materia, p. ej. véase T.W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera Edición) John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Estos grupos protectores se quitan cuando es preciso en condiciones adecuadas básicas, ácidas o hidrogenolíticas según saben los expertos en la materia. Por consiguiente, los expertos en la materia saben cómo preparar compuestos de fórmula estructural (I) que no sé ejemplifican específicamente aquí.

Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, p. ej. cuando un compuesto contiene un anillo aromático sustituido, es posible preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I). Como ejemplos de interconversiones adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación alguna, OR^{a} en hidroxi utilizando medios adecuados (p. ej. utilizando un agente como SnCl_{2} o un catalizador de paladio como paladio-sobre-carbono), o amino en amino sustituido, como alquilamina, utilizando condiciones standard de acilación o de sulfonilación.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con el método anterior como estereo isómeros individuales o como mezcla racémica. Los estereo isómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de racematos por resolución utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica para la separación de mezclas racémicas en sus constituyentes estereo isómeros, utilizando por ejemplo HPLC o una columna quiral como Hipersil naftol urea, o utilizando la separación de sales de estereo isómeros. Los compuestos de la invención se pueden aislar en asociación con moléculas de disolvente por cristalización o evaporación de un disolvente adecuado.

Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado, puro o en solución adecuada y aislarse la sal resultante por filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción. Se pueden obtener de forma análoga sales de adición básica farmacéuticamente aceptables tratando una solución de un compuesto de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sal se pueden formar o interconvertir utilizando técnicas de resina cambiadora de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de la invención, se ofrece un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato (p. ej. hidrato), seguido de (i) formación de sal, o (ii) formación de solvato (p. ej. hidrato).

En los ejemplos siguientes se utilizarán las siguientes abreviaturas: rt (temperatura ambiente), min (minuto), h (hora), g (gramo), mmol (milimol), m.p. (punto de fusión), LiOH (hidróxido de litio), eq (equivalente), L (litro), mL (mililitro), \muL (microlitro), DMSO (dimetil sulfóxido), CH_{2}Cl_{2} (dicloro metano), IPA (isopropil alcohol), TFA (ácido trifluor acético), EtOH (etanol), MeOH (metanol), DMF (dimetil formamida), Ac_{2}O (anhídrido acético), NaBH_{4} (boro hidruro sódico), MgBr_{2} (bromuro de magnesio), Et_{3}N (trietil amina), NeNH_{2} (metil amina), AcOH (ácido acético) y THF (tetra hidrofurano).

Ejemplo 1 Dietil éster del ácido (R)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarboxílico

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El ejemplo 1 se preparó a partir de la (+)-carbolina Intermedio 1 y dietil acetileno dicarboxilato utilizando el método descrito en F.M. Hershenson, J. Org. Chem., 37, 3111 (1972) y recogido en el siguiente esquema sintético. El Intermedio 1 se puede preparar con el procedimiento descrito en la patente US 5,859,006 de Daugan.

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Preparación de un ácido cis-\beta-carbolina (Intermedio 2)

Se enfrió a 0ºC una suspensión de Intermedio 1 (4,11 g, 10,6 mmol) en tetra hidrofurano (10 mL) y agua (10 mL). Se añadió a esta mezcla mono hidrato de hidróxido de litio (1,04 g, 24,8 mmol), y la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se neutralizó entonces la mezcla hasta un pH 7 con cloruro de hidrógeno (1 M en éter), seguido de extracción con cloruro de metileno (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y luego se concentraron para obtener el Intermedio 2 en forma de polvo blanco mate (3,55 g, 100%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,32 (s, 1H), 7,41 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,05-6,87 (m, 5H), 6,01 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H).

Preparación del Ejemplo 1

Se añadió dietil acetileno dicarboxilato (0,35 mL, 2,2 mmol) a una suspensión agitada de Intermedio 2 (0,49 g, 1,5 mmol) en anhídrido acético (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 1 hora. La solución enfriada se concentró bajo presión reducida hasta obtener un aceite marrón que se purificó con cromatografía de columna flash, se eluyó con cloruro de metileno/etil acetato (7:1), para obtener el Ejemplo 1 crudo como sólido amarillo brillante (245 mg, 35%). Este sólido se volvió a purificar por cromatografía en columna flash, se eluyó con cloruro de metileno/etil acetato (98:2) para obtener el Ejemplo 1 [(-)-3] en forma de sólido amarillo claro (175 mg): mp 119-122ºC (descomp.); TLC R_{f} (96:4 cloruro de metileno/etil acetato) = 0,42; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,05 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,10-7,00 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,66-6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 4,43-4,11 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,0 Hz, 3H, 3H), 1,22 (t, J=7,0, 3H); CI MS m/z 487 [C_{28}H_{26}N_{2}O_{6}+H]^{+}; [\alpha]_{D}^{25^{o}C}= 44,0º (c=0,1, cloroformo). Anal. Calculado para C_{28}H_{26}N_{2}O_{6}-0,5 H_{2}O: C, 67,87; 5,49; N, 5,65. Hallado: 0,67,92; H, 5,58; N, 5,54.

Preparación de Ejemplos 2 y 3

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Los ejemplos 2 y 3 se pueden sintetizar mediante el siguiente esquema sintético a partir del Intermedio 2 descrito anteriormente en el Ejemplo 1.

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Preparación de Ejemplo 4

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69

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El ejemplo 4 se puede preparar según el siguiente esquema sintético.

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71

72

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73

Los siguientes Ejemplos 5-59 se prepararon con métodos análogos a los Ejemplos 1-4.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los compuestos de la presente invención pueden formularse en comprimidos para la administración oral. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) puede formarse en una dispersión con un vehículo polimérico utilizando el método de co-precipitación indicado en WO 96/38131, que se incorpora aquí a modo de referencia. La dispersión co-precipitada se puede mezclar entonces con excipientes, y luego comprimir para obtener comprimidos que se pueden revestir opcionalmente.

Se comprobó la capacidad de inhibición de PDE5 de los compuestos de fórmula estructural (I). La capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está relacionada con el valor IC_{50} del compuesto, es decir la concentración de inhibidor requerida para la inhibición al 50% de la actividad enzimática. El valor de IC_{50} para compuestos de fórmula estructural (I) se determino utilizando recombinante humano PDE5.

Los compuestos de la presente invención suelen presentar un valor IC_{50} frente a recombinante humano PDE5 de menos de aproximadamente 50 \mum, y de preferencia menos de aproximadamente 25 \mum, y todavía mejor menos de aproximadamente 15 \mum. Los compuestos de la presente invención suelen presentar un valor IC_{50} respecto de recombinante humano PDE5 de menos de aproximadamente 1 \mum, y muchas veces menos de aproximadamente 0,05 \mum. Para obtener todas las ventajas de la presente invención, un inhibidor actual de PDE5 tiene un IC_{50} de aproximadamente 0,1 \muM a aproximadamente 15 \mum.

La producción de recombinante humano PDEs y la determinación de IC_{50} se puede realizar utilizando métodos muy conocidos en el estado de la técnica. A continuación se describen ciertos métodos a modo de ejemplo:

Expresión de PDEs humano Expresión en Saccharomyces cerevisiae (levadura)

La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5,702,936, que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in Enzymology, 185, páginas 308-318 (1990), incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 31 de agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH 6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió glicerol que contenía medio YEP, hasta obtener una concentración final de 2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a -70ºC.

Preparaciones de fosfodiesterasa humana Determinaciones de la actividad de la fosfodiesterasa

La actividad de la fosfodiesterasa de las preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P] cAMP o [32P] cGMP en [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP correspondiente en proporción a la cantidad de actividad PDE presente. El [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente entonces en fosfato [32P] libre y adenosina o guanosina no rotulada por la acción del veneno de serpiente 5'-nucleotidasa. Por lo tanto, la cantidad de [32P]fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El ensayo se realizó a 30ºC en 100 \muL de mezcla de reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1 \muM ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM [32P]cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se detuvo por adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspensión en 0,1 M NaH_{2}PO_{4}, pH 4). Después de centrifugación (750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra del sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de centelleo y calculó la actividad de PDE.

Purificación de PDE5 de S. cerevisiae

Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH 8, 5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM ZnSO_{4}. Las células se lisaron en un Microfluidizador® (Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato se centrifugó y filtró a través de filtros desechables de 0,45 \mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q SEPHAROSE® Fast-Flow (Pharmacia). La columna se lavó con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris propano, pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}) y se eluyó con un gradiente escalonado de 125 mM NaCl en tampón A, seguido de un gradiente lineal de 125-1000 mM NaCl en tampón A. Se aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a una columna de hidroxi apatita de 180 mL en tampón B (20 mM Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM Bis-Tris propano, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol y se almacenaron a -20ºC.

Las preparaciones resultantes presentaban una pureza de 85% aproximadamente con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían actividades específicas de aproximadamente 3 \mumol cGMP hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.

Efecto inhibitorio en cGMP-PDE

La actividad cGMP-PDE de compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de una etapa, adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250 \mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM 8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa, la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp., Bothell, Washington).

Se disolvieron compuestos de la invención en DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos, durante el cual la conversión total de substrato no excedió de 30%.

Los valores IC_{50} para los compuestos examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan entre 10 nM y 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.

Datos biológicos

Los compuestos según la presente invención mostraron, según se pudo ver, un valor IC_{50} de menos de 500 nM (es decir, 0,5 \muM). En la siguiente tabla, se ofrecen los datos in vitro para compuestos representativos de la invención:

TABLA 1

Resultados in vitro
Ejemplo	PDE5 IC_{50} (\muM)
1	0,0056
6	0,02
7	0,004
8	0,04
9	0,0062
10	0,14
11	0,15
12	0,01
13	0,0059
14	0,0058
15	0,19
16	0,33
17	0,008
18	0,01
19	0,46
20	0,0015
21	0,0012
22	0,003
23	0,0039
24	0,0021
25	0,0059
26	0,11
27	0,0036
28	0,0037
29	0,0038

TABLA 1 (continuación)

Ejemplo	PDE5 IC_{50} (\muM)
30	0,01
31	0,02
32	0,01
33	0,11
34	0,03
35	0,0055
36	0,01
37	0,04
38	0,59
39	0,08
40	0,02
41	0,12
42	0,2
43	0,0021
44	0,06
45	0,0075
46	0,28
47	0,01
48	0,03
49	0,0071
50	0,01
51	0,04
52	0,15
53	0,05
54	0,16
55	0,46
56	0,01

Como es natural, se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones de la invención expuesta anteriormente sin apartarse del espíritu y del ámbito de la misma y por consiguiente solo se imponen las limitaciones indicadas en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Compuesto que tiene como fórmula

82

donde

83

X, Y y Z, independientemente, se eligen entre N y CR^{3};

R^{3}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{2-10}alquenilo, C(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, CF_{3}, C(=O)NR^{a}C_{1-6}alquilenoHet, C(=O)R^{a}, C_{1-3}alquilenoOR^{a}, CN y C_{1-6}alquile-
noC(=O)OR^{a};

q es 0, 1, 2, 3, o 4; y

donde el compuesto no es

84

donde Z representa un alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo o radical fenilo opcionalmente sustituido y Z' representa hidrógeno o un radical alquilo; y

donde el compuesto no es

85

donde R es H, C_{6}H_{5}CH_{2} o p-CH_{3}OC_{6}H_{4}; y

sales e hidratos de las mismas farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula

86

y sales e hidratos de las mismas farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde q es 0 o R^{0} se elige dentro del grupo formado por C_{3-6}cicloalquilo, o dos grupos R^{0} se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, opcionalmente sustituido y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es el sistema anular bicíclico opcionalmente sustituido.

87

5. El compuesto de la reivindicación 4, donde R^{1}

88

y donde q es un entero 1 o 2, y G, independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S o NR^{a}.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se elige dentro del grupo formado por

89

y

90

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es C_{1-6}alquilo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde X se elige dentro del grupo formado por N, C-CH_{3}, C-H,

91

C-CH_{2}NH_{2}, C-CHO, C-C_{2}H_{5}, C-CH (CH_{3})_{2}, C-CH_{2}OH, C-CH_{2}N-(CH_{3})_{2} y C-CF_{3}.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Y se elige dentro del grupo formado por C-H, C-CO_{2}C_{2}H_{5}, N,C-(CH_{2})_{4}CO_{2}H, C-CO_{2}H,

92

C-C_{2}H_{5}, y C-C(=O)NH_{2}.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Z se elige dentro del grupo formado por C-H, C-CO_{2}C_{2}H_{5}, C-CO_{2}CH_{3}, C-CN, C-CO_{2}H,

93

94

95

96

\vskip1.000000\baselineskip

97

98

\newpage

y

C-C(=O)NH_{2}.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R^{2} es hidrógeno, R^{4} es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R^{1} se elige dentro del grupo formado por

100

101

102

103

104

105

106

y

107

13. Compuesto elegido dentro del grupo formado por

Etil éster del ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-bencil-amino-metilo)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico;

Ácido (+ -)-5-(2,3-dihidro benzofurano-5-il)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico;

Etil éster del ácido (+ -)-3-amino metil-5-(2,3-dihidro-benzofurano-5-il)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico;

Etil éster del ácido (+ -)-5-benzofurano-5-il-3-formil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indo1-1-carboxílico.

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol;

Etil éster del ácido (+ -)-5-metoxi-2,6-dimetilfenilo)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

Dietil éster del ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-eti1-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarboxílico.

Ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarboxílico;

Ácido (+ -)-(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico(tetrahidrofurano-2-il-metilo)amida;

Dietil éster del ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-isopropil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarboxílico;

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-isopropil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico metil-1(1-metil piperidin-4-il)amida;

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico(2-pirazol-1-il-etil)amida;

Etil éster del ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroximetil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

Etil éster del ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-isopropil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico(1-oxipiridin-2-il-metil)amida;

Ácido dietil éster (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-ácido dicarboxílico;

(+ -)-1-[1-(-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-il)metanoil]piperidina-4-ácido carboxílico.

Etil éster del ácido (+ -)[1,3]dioxol-5-il-3-formil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico(2-piridin-2-il-etil)amida;

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico(piridin-2-il-metil)amida;

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico(2-dimetil amina etil)
amida;

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonitrilo.

Ácido acético de (+ -)-{[1-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-il)metanoil]metilamino}.

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico(2-aminoetil)amida;

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico(2-morfolin-4-il-etil)
amida;

(+ -)-5-(4-metoxi fenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico;

(+ -)-5-(4-metoxi fenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico-3,4-dimetoxi-bencilamida;

(+ -)-5-(4-metoxi fenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico(2-morfolin-4-il-etil)amida;

Etil éster (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

Ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

Etil éster del ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carboxílico.

Etil éster del ácido (+ -)-5-fenil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carboxílico.

(+ -)-5-fenil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico-3,4-dimetoxil bencilamida;

Etil éster del ácido (+ -)-5-(4-metoxi fenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

Etil éster del ácido (+ -)-5-(4-metoxi fenil)-6,11-dihidro-5-H-indolizino[6,7-b]indol-2-carboxílico.

Dimetil éster del ácido (+ -)-5-benzo[l,3]dioxol-5-il-3-metil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarboxílico.

(+ - )-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-ácido carboxílico(piridin-2-il-metil)amida;

Etil éster del ácido (+ -)-5-p-tolil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

Etil éster del ácido (+ -)-5-(4-clorofenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

Etil éster del ácido (+ -)-5-benzofurano-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

(+ -)-5-benzo furano-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico.

(+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico(4-metil piperazin-1-il)amida;

\newpage

Etil éster del ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-dimetil amino metil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

(+ - )-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido carboxílico(piridin-2-il-metil)amida;

Etil éster del ácido (+ -)-3-etil-5-(4-metoxi-2,6-il-metil fenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.

Etil éster del ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carboxílico.

Etil éster del ácido (+ -)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Compuesto que tiene como fórmula:

108

109

110

111

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112

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113

114

y

115

15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición según la reivindicación 15, que se utiliza en terapia.

17. Compuesto o composición según la reivindicación 16, que se utiliza en el tratamiento de un estado patológico en el que la inhibición de una PDE cGMP-específica ofrece beneficios terapéuticos.

18. Compuesto o composición según la reivindicación 16, que se utiliza en el tratamiento de un animal humano o no humano con un cuadro clínico en el que la inhibición de una PDE cGMP-específica presenta beneficios terapéuticos.

19. Compuesto o composición según la reivindicación 18, donde el cuadro clínico lo presenta un animal macho o hembra.

20. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, donde el tratamiento es un tratamiento curativo o profiláctico.

21. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, donde el cuadro clínico es una disfunción eréctil masculina.

22. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, donde el cuadre clínico es un trastorno femenino de la excitación.

23. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, donde el cuadro clínico se elige dentro del grupo formado por angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, trastornos de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, y síndrome de intestino irritable.

24. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, donde el tratamiento es un tratamiento oral.

25. Utilización de un compuesto que tiene como fórmula

116

donde

117

donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y, opcionalmente, de uno a tres heteroátomos, elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo y C_{2-6}alquenilo;

X, Y y Z, independientemente, se eligen entre N y CR^{3};

R^{3}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{2-10}alquenilo, C(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, CF_{3}, C(=O)NR^{a}C_{1-6}alquilenoHet, C(=O)R^{a}, C-_{1-3}alquilenoOR^{a}, CN y C_{1-6}alquile-
noC(=O)OR^{a};

o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo; y

Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};

q es 0, 1, 2, 3, o 4; y

donde heteroarilo es un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático y que puede estar insustituido o sustituido por uno o más halo, alquilo, hidroxi, hidroxi alquilo, alcoxi, alcoxi alquilo, halo alquilo, nitro, amino, alquil amino, acil amino, alquiltio alquil sulfinilo y alquil sulfonilo; y

sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o un compuesto según la reivindicación 13 ó 14, que se utiliza en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de disfunción eréctil masculina o trastorno femenino de la excitación.

26. Utilización de un compuesto que tiene como fórmula

118

donde

119

X, Y y Z, independientemente, se eligen entre N y CR^{3};

q es 0, 1, 2, 3, o 4; y

donde heteroarilo es un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático y que puede estar insustituido o sustituido por uno o más halo, alquilo, hidroxi, hidroxi alquilo, alcoxi, alcoxi alquilo, halo alquilo, nitro, amino, alquil amino, acil amino, alquiltio alquil sulfonilo y alquil sulfonilo; y

sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o un compuesto según la reivindicación 13 ó 14, que se utiliza en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cuadro clínico elegido dentro del grupo formado por angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, trastornos de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, y síndrome de intestino irritable.

27. Utilización según la reivindicación 25 ó 26 donde el tratamiento es un tratamiento oral.