ES2248399T3 - Derivados de piridoindol condensado. - Google Patents
Derivados de piridoindol condensado.Info
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Abstract
1. Compuesto que tiene como fórmula donde R0, independientemente, se elige dentro del grupo formado por C1-6alquilo y C3-8 cicloalquilo; R1 se elige dentro del grupo formado por arilo, heteroarilo, un anillo bicíclico donde el anillo condensado A es un anillo de 5 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y, opcionalmente, de uno a tres heteroátomos, elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R2 se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo y C2-6alquenilo; X, Y y Z, independientemente, se eligen entre N y CR3; R3, independientemente, se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-10 alquilo, C2-10alquenilo, C(=O)ORa, C(=O)NRaRc, C1_4alquilenoNRaRb, CF3, C(=O)NRaC1-6alquilenoHet, C(=O)Ra, C1-3 alquileno ORa, CN y C1-6alquilenoC(=O)ORa; R4 y R5, independientemente, se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno y C1-6 alquilo; Ra se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-3 alquileno arilo; y C1-3 alquileno heteroarilo; Rb se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6 alquilo y C1-3 alquileno arilo; Rc se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6 alquilo, heteroaril C1-3 alquilo, C1-3 alquilenoN(Ra)2, C1-6 alquileno arilo, C1-6 alquilenoHet, Het, C1-3alquileno heteroarilo, y C1-3 alquileno C3-8 hetero cicloalquilo; o Ra y Rc se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo.
Description
Derivados de piridoindol condensado.
La presente invención se refiere a una serie de
compuestos, a métodos de preparación de los compuestos, a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a su
utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención
se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de
la guanosina cíclica 3',5'-monofosfato específico
fosfodiesterasa (PDE específico de cGMP), en particular PDE5, y
resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas en las que
se considera beneficiosa dicha inhibición, incluso en el tratamiento
de trastornos cardiovasculares y de la disfunción eréctil.
El documento WO 96/32003 describe
Un compuesto de fórmula (X) y sales y solvatos
del mismo, donde R^{0} representa hidrógeno, halógeno o
C_{1-6}alquilo; R^{1} se elige dentro del grupo
formado por: (a) hidrógeno; (b) C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre
fenilo, halógeno, -CO_{2}R^{a} y NR^{a}R^{b}-, (c)
C_{3-6}cicloalquilo; (d) fenilo; y (e) un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 lados que contiene por lo menos un
heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y
opcionalmente sustituido por uno o más
C_{1-6}alquilo, y opcionalmente unido al átomo de
nitrógeno al que está unido R^{1} por medio de
C_{1-6}alquilo; R^{2} se elige dentro del grupo
formado por: (f) C_{3-6}cicloalquilo; (g) fenilo
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre
-OR^{a}, NR^{a}R^{b}, halógeno, hidróxido, trifluormetilo,
ciano y nitro; (h) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados que
contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno,
nitrógeno y azufre; y (i) un anillo bicíclico (Y) unido al resto de
la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo de
benceno y A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados como el
definido en el punto (h); y R^{a} y R^{b} independientemente
representa hidrógeno o C_{1-6}alquilo. Un
compuesto de fórmula X es un inhibidor de PDE cGMP específico que
tiene utilidad en toda una serie de áreas terapéuticas en las que
dicha inhibición resulta beneficiosa.
La presente invención presenta compuestos que
tienen como fórmula (I)
donde
R^{0}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por C_{1-6}alquilo y
C_{3-8}cicloalquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
arilo, heteroarilo, un anillo bicíclico
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, y
comprende átomos de carbono y, opcionalmente, de uno a tres
heteroátomos, elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo y
C_{2-6}alquenilo;
X, Y y Z, independientemente, se eligen entre N y
CR^{3};
R^{3}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por hidrógeno, C_{1-10}alquilo,
C_{2-10}alquenilo, C(=O)OR^{a},
C(=O)NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, CF_{3},
C(=O)NR^{a}C_{1-6}alquilenoHet,
C(=O)R^{a}, C_{1-3}alquilenoOR^{a}, CN
y C_{1-6}
alquilenoC(=O)OR^{a};
alquilenoC(=O)OR^{a};
R^{4} y R^{5}, independientemente, se eligen
dentro del grupo formado por hidrógeno y
C_{1-6}alquilo;
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{1-3}alquileno arilo; y
C_{1-3}alquileno heteroarilo;
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo y
C_{1-3}alquileno arilo;
R^{c} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
heteroarilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2},
C_{1-6}
alquileno arilo, C_{1-6}alquilenoHet, Het, C_{1-3}alquileno heteroarilo, y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero cicloalquilo;
alquileno arilo, C_{1-6}alquilenoHet, Het, C_{1-3}alquileno heteroarilo, y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero cicloalquilo;
o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar
un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos
un heteroátomo; y
Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6
lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene
por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};
q es 0, 1, 2, 3, o 4; y
donde arilo es un grupo aromático monocíclico o
bicíclico insustituido o sustituido por uno o más halo, alquilo,
alcoxi, alcoxi alquilo o halo alquilo;
donde heteroarilo es un sistema anular
monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y
contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un
anillo aromático y que puede estar insustituido o sustituido por
uno o más halo, alquilo, hidroxi, hidroxi alquilo, alcoxi, alcoxi
alquilo, halo alquilo, nitro, amino, alquil amino, acil amino,
alquiltio alquil sulfinilo y alquil sulfonilo;
donde el compuesto no es
donde Z representa un alquilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo o radical fenilo
opcionalmente sustituido y Z' representa hidrógeno o un radical
alquilo; y donde el compuesto no
es
donde R es H,
C_{6}H_{5}CH_{2} o p-CH_{3}OC_{6}H_{4};
y sales e hidratos de las mismas farmacéuticamente
aceptables.
La solicitud describe compuestos de fórmula
(I)
donde
R^{0}, independientemente, se elige entre el
grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo,
heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-3}hetero cicloalquilo,
C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a},
OC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquileno
NR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
C(=O), NR^{a}SO_{2}R^{c}; C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b}, C(=O)NR^{a}
C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}
C_{1-4}alquilo), nitro trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};
C(=O), NR^{a}SO_{2}R^{c}; C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b}, C(=O)NR^{a}
C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}
C_{1-4}alquilo), nitro trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, y un anillo de C_{3-8}cicloalquilo
opcionalmente sustituido, un anillo de
C_{3-8}hetero cicloalquilo opcionalmente
sustituido, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado,
y comprende átomos de carbono y, opcionalmente de uno a tres
heteroátomos, elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
ariloC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoarilo, halo
C_{1-6}alquilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b},
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}cicloalquenilo,
C_{3-8}heterocicloalquenilo,
C_{1-4}alquilenoHet,
C_{1-4}alquilenoQR^{a},
C_{2-6}
alquilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenoQC_{1-4}alquilenoQR^{a},
alquilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenoQC_{1-4}alquilenoQR^{a},
y un sustituyente espiro que tiene
como
estructura
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo
C_{3-6}hetero cicloalquilo,
C_{2-6}
alquenilo, C_{1-3}alquileno arilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}R^{a}, SO_{2} NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquileno arilo, C(=O) C_{1-4}
alquileno heteroarilo, C_{1-4}alquileno arilo sustituido con uno o más de SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, (C=O)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquileno heteroarilo, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquileno heteroarilo, C_{1-4}alquileno Het, C_{1-4}alquilenoC(=O) C_{1-4} alquileno arilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquileno
OC_{1-4}alquileno-C(=O)OR^{a};
alquenilo, C_{1-3}alquileno arilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}R^{a}, SO_{2} NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquileno arilo, C(=O) C_{1-4}
alquileno heteroarilo, C_{1-4}alquileno arilo sustituido con uno o más de SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, (C=O)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquileno heteroarilo, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquileno heteroarilo, C_{1-4}alquileno Het, C_{1-4}alquilenoC(=O) C_{1-4} alquileno arilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquileno
OC_{1-4}alquileno-C(=O)OR^{a};
X, Y y Z, independientemente se eligen entre N y
CR^{3};
R^{3}, independientemente se elige dentro del
grupo formado por hidrógeno, C_{1-10}alquilo,
C_{2-10}alquenilo,
C_{2-10}alqui-
nilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquileno arilo, C(=O)OR^{a}, C(=O) NR^{a}R^{c}, arilo, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, halo, NO_{2}, CF_{3}, CF_{3}O, OR^{a}, OC(=O)R^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C_{2-6}alquenilenoNR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b}, C(=O) NR^{a}C_{1-4}alquileno
Het, OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquileno CH(OR^{a}) CH_{2}NR^{a}R^{b}, OC_{2-4}alquilenoOR^{a}, OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)
OR^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a} (SO_{2}C_{1-4}alquilo), SO_{2}NR^{a}
R^{b}, OSO_{2}trifluormetilo, C(=O)R^{a}, C_{1-3}alquilenoOR^{a}, CN, y C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a};
nilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquileno arilo, C(=O)OR^{a}, C(=O) NR^{a}R^{c}, arilo, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, halo, NO_{2}, CF_{3}, CF_{3}O, OR^{a}, OC(=O)R^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C_{2-6}alquenilenoNR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b}, C(=O) NR^{a}C_{1-4}alquileno
Het, OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquileno CH(OR^{a}) CH_{2}NR^{a}R^{b}, OC_{2-4}alquilenoOR^{a}, OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)
OR^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a} (SO_{2}C_{1-4}alquilo), SO_{2}NR^{a}
R^{b}, OSO_{2}trifluormetilo, C(=O)R^{a}, C_{1-3}alquilenoOR^{a}, CN, y C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a};
R^{4} y R^{5}, independientemente, se eligen
dentro del grupo formado por hidrógeno
C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquileno arilo,
C_{1-3}alquilenoHet,
C_{3-8}cicloalquilo y
C_{3-3}hetero cicloalquilo.
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo,
arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquileno arilo,
hetero-
ariloC_{1-3}alquilo, y C_{1-3}alquileno heteroarilo;
ariloC_{1-3}alquilo, y C_{1-3}alquileno heteroarilo;
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo
C_{3-3}cicloalquilo,
C_{1-3}alquilenoN (R^{a})_{2}, arilo,
arilo C_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquileno arilo y heteroarilo;
R^{c} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
ariloC_{1-3}alquilo, heteroarilo
C_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2},
C_{1-6}alquileno arilo,
C_{1-6}alquilenoHet,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}hetero cicloalquilo, Het,
C_{1-3}alquileno heteroarilo,
C_{1-6}alquilenoC(=O) OR^{a} y
C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero
cicloalquilo;
o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar
un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos
un heteroátomo;
R^{d} es cero o se elige dentro del grupo
formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo,
heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo,
heteroariloC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquileno arilo y
C_{1-3}alquileno heteroarilo;
Q es O, S, o NR^{a}
B es O, S, o NR^{d}
C es O, S, o NR^{a}
D es CR^{a} o N;
E es CR^{a}, C(R^{a})_{2}, o
NR^{d}; y
Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6
lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene
por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};
q es 0, 1, 2, 3, o 4; y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de
la misma.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alquilo" incluye grupos hidrocarburos ramificados y de cadena
recta, que contienen el número indicado de átomos de carbono, por
lo general metilo, etilo y grupos propilo y butilo ramificados y
de cadena recta. El grupo hidrocarburo puede contener hasta 16
átomos ea carbono. El término "alquilo" incluye "alquilo
puenteado", es decir un grupo hidrocarburo bicíclico o
policíclico C_{6}-C_{16}, p. ej. norbornilo,
adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[3.2.1]octilo, o deca hidronaftilo. El término
"cicloalquilo" se define como grupo hidrocarburo cíclico
C_{3}-C_{8}, p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclohexilo y ciclopentilo.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
se definen de forma idéntica al término "alquilo", con la
salvedad de que contiene un enlace doble
carbono-carbono o un enlace triple
carbono-carbono, respectivamente. "Ciclo
alquenilo" se define de forma similar a ciclo alquilo, con la
salvedad de que se encuentra presente en el anillo un enlace doble
carbono-carbono.
El término "alquileno" se refiere a un grupo
alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo el término
"C_{1-3} alquileno arilo" se refiere a un
grupo alquilo que contiene de uno a tres átomos de carbono, y
sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" tal
como se utiliza aquí, se define de forma similar y contiene el
número indicado de átomos de carbono y un doble enlace
carbono-carbono y comprende grupos alquenileno
ramificados y de cadena recta, como el etienileno.
El término "halo" o "halógeno" se
define aquí como el grupo que incluye fluor, bromo, cloro y
yodo.
El término "halo alquilo" se define aquí
como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo,
o fluor, cloro, bromo, yodo o combinaciones de los mismos. De
forma similar, "halo cicloalquilo" se define con un grupo
cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.
El término "arilo" solo o en combinación, se
define aquí como un grupo aromático monocíclico o policíclico, de
preferencia un grupo aromático monocíclico o bicíclico, p. ej.
fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa, un grupo
"arilo" puede ser insustituido o sustituido, p. ej., por uno o
más, y en particular, de uno a tres hidroxi alquilo, alcoxi, alcoxi
alquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino,
alquiltio, alquil sulfinilo y alquil sulfonilo. Como ejemplos de
grupos arilo se pueden mencionar el fenilo, naftilo, tetra
hidronaftilo, 2-cloro fenilo,
3-cloro fenilo, 4-cloro fenilo,
2-metil fenilo, 4-metoxi fenilo,
3-trifluor metilfenilo,
4-nitrofenilo y similares. Los términos
``arilC_{1-3}alquilo y
"heteroarilC_{1-3}alquilo" se definen como un
grupo arilo o heteroarilo que tiene un sustituyente
C_{1-3}alquilo.
El término "heteroarilo" se define aquí como
un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos
anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre en un anillo aromático y que puede ser insustituido
o sustituido, p. ej. por uno o más, y en particular de uno a tres,
sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,
alcoxi alquilo, halo alquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino,
alquiltio, alquil sulfinilo, y alquil sulfonilo. Como ejemplos de
grupos heteroarilo se pueden mencionar el tienilo, furilo,
piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
El término "Het" se define como grupos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más
heteroátomos elegidos dentro del grupo formado por oxígeno,
nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" también puede contener un
grupo oxo (=O) unido al anillo. Como ejemplos no limitativos de
grupos Het se puede citar: 1,3-dioxolano,
2-pirazolina, pirazolidina, pirrolidina,
piperazina. A pirrolina, 2H-pirano,
4H-pirano, morfolina, tiofolina, piperidina,
1,4-ditiano y 1,4-dioxano.
El término "hidroxi" se define como -OH.
El término "alcoxi" se define como -OR,
donde R es alquilo.
El término "alcoxi alquilo" se define como
un grupo alquilo en el que un hidrógeno ha sido sustituido por un
grupo alcoxi.
El término "hidroxialquilo" se define como
un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.
El término "amino" se define como -NH_{2}
y el término "alquil amino" se define como -NR_{2}, donde
por lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o
hidrógeno.
El término "acil amino" se define como
RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.
El término "alquiltio" se define como -SR,
donde R es alquilo.
El término "alquil sulfinilo" se define como
R-SO_{2}, donde R es alquilo.
El término "alquil sulfonilo" se define como
R-SO_{3}, donde R es alquilo.
El término "nitro" se define como
-NO_{2}.
El término "trifluor metilo" se define como
CF_{3}.
El término "trifluor metoxi" se define como
-OCF_{3}.
El término "ciano" se define como -CN.
En una realización preferida, R^{0} se elige
dentro del grupo formado por arilo, Het, OR^{a}, C(=O) -OR^{a},
C_{1-4}alquileno-NR^{a}R^{b},
OC(=O)R^{a}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b},
C_{3-8}ciclo alquilo,
C_{3-8}cicloalquilQ, C(=O)NR^{a}R^{b} y
C(=O)-NR^{a}R^{c} o dos grupos R^{0} se toman
juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos para
formar un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente
insaturado, opcionalmente sustituido y que contiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y
azufre.
En un grupo preferido de compuesto de fórmula
(I), R^{1} está representado por
donde el anillo bicíclico puede
representar p. ej. naftaleno o indeno, o un heterociclo, como
benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina,
indol, benzotiofeno o benzofurano,
o
donde q es un entero 1 o 2, y G,
independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S, o
NR^{a}. El anillo bicíclico que comprende el sustituyente R^{1}
suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono
del anillo de
fenilo.
En otro grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), R^{1} está representado por un anillo bicíclico
opcionalmente sustituido.
donde q es 1 o 2, y G,
independientemente es C(R^{a})_{2} o O. Como
sustituyentes R^{1} especialmente preferidos, se
incluyen
y,
Dentro de este grupo particular de compuestos,
como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el anillo
bicíclico, se pueden citar el halógeno (p. ej. cloro),
C_{1-3}alquilo (p. ej. metilo, etilo o
i-propilo), OR^{a} (p. ej. metoxi, etoxi o
hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (p. ej. trifluor
metilo o trifluor metoxi), ciano, nitro y NR^{a}R^{b}.
En otras realizaciones preferidas, R^{1} está
opcionalmente sustituido y se elige dentro del grupo formado por
C_{1-4}alquilenoQR^{a},
C_{1-4}alquilenoQC_{1-4}alquilenoQR^{a},
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}cicloalquenilo,
C_{1-6}alquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
En un grupo de compuestos especialmente
preferidos de fórmula (I), R^{1} está representado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
C_{3-8}ciclo alquilo,
C_{3-8}ciclo alquenilo,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-4}alquilenoQR^{a} y
C_{1-4}alquilenoQC_{1-4}alquilenoQC_{1-4}
alquilenoQR^{a}. Un Q preferido es el oxígeno.
alquilenoQR^{a}. Un Q preferido es el oxígeno.
Algunos sustituyentes R^{1} preferidos son
\vskip1.000000\baselineskip
-CH_{2}OR^{a},
-CH_{2}OCH_{2}OR^{a},
y,
Dentro de este grupo particular de compuesto,
como sustituyentes R^{a} preferidos se pueden citar el hidrógeno,
C_{1-6} alquilo y el bencilo.
En una realización preferida, R^{2} se elige
dentro del grupo formado por arilo, heteroarilo, OR^{a},
NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{c}, C_{1-4}
alquilenoHet, C_{1-4}alquileno heteroarilo,
C_{1-4}alquileno arilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)
C_{1-4}alquileno arilo,
C_{1-4}alquileno
C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquileno NR^{a}C(=O)R^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquileno NR^{a}C(=O)R^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
En realizaciones más preferidas, R^{2} se elige
dentro del grupo formado por
C_{1-4}alquileno-heteroarilo,
donde el grupo heteroarilo se elige dentro del grupo formado por
bencimidazol, un triazol e imidazol;
C_{1-4}alquilenoHet, donde Het se elige dentro
del grupo formado por piperacina, morfolina, pirrolidina,
pirrolidona, tetrahidrofurano, piperidina
y,
C_{1-4}alquilenoC_{6}H_{5},
opcionalmente sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del
grupo formado por C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b},
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a},
(C=O)R^{a}, C_{1-4}alquileno
NR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4}alquileno arilo y
OC_{1-4}
alquileno NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)bencilo; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}; C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquileno
C(=O)-NR^{a}R^{c}, NR^{a}R^{b}, OH; OC_{1-4}alquilo, C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquileno OR^{a}; C_{1-4}alquilenoNHC(O)R^{a}; y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
alquileno NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)bencilo; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}; C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquileno
C(=O)-NR^{a}R^{c}, NR^{a}R^{b}, OH; OC_{1-4}alquilo, C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquileno OR^{a}; C_{1-4}alquilenoNHC(O)R^{a}; y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
En realizaciones preferidas, R^{3} se elige
dentro del grupo formado por C_{1-6}alquilo,
C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)
OR^{a}, CN, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
C(=O)R^{a}, hidrógeno,
C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoHet,
C_{1-4}alquilenoOR^{a}, CF_{3},
C(=O)NR^{a}R^{c}, arilo y heteroarilo.
En realizaciones preferidas, R^{4} y R^{5},
independientemente, son hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
arilo o heteroarilo.
En realizaciones especialmente preferidas,
R^{0} se elige dentro del grupo formado por halo, metilo,
trifluormetilo y trifluormetoxi; R^{1} se elige dentro del grupo
formado por
\vskip1.000000\baselineskip
y,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C(=O)NR^{a}R^{c} y C_{1-4}alquilenoHet;
R^{3} se elige dentro del grupo formado por
C(=O)OC_{2}H_{5}, CH_{3}, CN,
(CH_{2})_{4}C(=O)OH, C(=O)OCH_{3},
CH_{2}NHCH_{2}C_{6}H_{5}, CH_{2}NH_{2}, CHO, H,
C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}; CH_{2} OH,
C(=O)NH(CH_{2})_{2}(CH_{3})_{2},
C(=O)N(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
C(=O)NH(CH_{2})_{2}NH_{2},
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, y C(=O)NH_{2};
R^{4} y R^{5} se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno y
C_{1-6}alquilo; y =Z-Y=X- se
eligen dentro del grupo formado por
=C(R^{3})-C(R^{3})=CR^{3}-,
=C(R^{3})-N=CR^{3}-,
=C(R^{3})-N=N-; y
=N-C(R^{3})=C(R^{3})-.
Una subclase especialmente preferida de
compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) está
representada por compuestos de fórmula (II).
y sales y solvatos (por ejemplo
hidratos) farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno
o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir como
estéreo isómeros. La presente invención incluye mezclas y estéreo
isómeros individuales separados de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas
tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los tautómeros
individuales separados correspondientes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida,
formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de
sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, el
hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos,
fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos,
maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metano
sulfonatos, benceno sulfonatos y sales de p-tolueno
sulfonatos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden
proporcionar sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en
particular sales de metales alcalinos y sales de metales alcalino
térreos, con bases. Como ejemplo, se pueden citar sales de sodio,
potasio, magnesio y calcio.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores potentes y selectivos de PDE5
cGMP-específico. Por consiguiente, los compuestos de
fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia,
específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros
clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición de
PDE5.
Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la
hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP).
Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de
isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo,
Physiol. Rev. 75, p. 725 (1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo
particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5
proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo
lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados
patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas
clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E.
Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631
(1997)).
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos
de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en
una variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la
modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática,
inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por
consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número de
trastornos, como p. ej. angina de pecho estable, inestable, y
variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
cardiopatía congestiva, síndrome disnéico agudo, insuficiencia
renal aguda y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de
permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej., angioplastia
de carótida o coronaria transluminal post-percutánea
o estenosis de injerto en cirugía post-bypass),
vasculopatía periférica, trastornos vasculares, tales como
enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias,
ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica,
glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática
benigna, ulcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción
sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la
motilidad intestinal (p. ej. síndrome de intestino irritable).
Una utilización especialmente importante es el
tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de
impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia
se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para
copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o
eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta
con la edad, y un 50% aproximadamente de los hombres de más de 40
años padecen en cierta medida disfunción eréctil.
Además, otra utilización importante es el
tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos
femeninos de la excitación se definen como una incapacidad
recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de
lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta
finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación
consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y
expansión y tumescencia de los genitales externos.
Se considera por lo tanto que los compuestos de
fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción
eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por
consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de
compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier
entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho y
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en
humanos.
El término "tratamiento" incluye la
prevención, disminución, interrupción o la reversión de la
progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados.
Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración
médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.
También se entiende que "un compuesto de
fórmula (I)" o una sal o solvato del mismo, fisiológicamente
aceptable, se puede administrar como compuesto puro o como
composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.
Aunque los compuestos de la invención están
previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción
sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y
los trastornos de la excitación femenina, también se pueden
utilizar para el tratamiento de otros estados patológicos.
Otro aspecto de la presente invención consiste
por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I), que se utiliza
en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y
variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
neumopatía obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva,
síndrome disneico agudo, insuficiencia renal crónica y aguda,
aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos
sanguíneos (p. ej. estenosis de injerto post-PTCA o
post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos
vasculares como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, cuadros
clínicos inflamatorios, profilaxis del infarto de miocardio,
profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma
alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil masculina, y
disfunción sexual femenina o cuadros clínicos caracterizados por
trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo síndrome de
intestino irritable).
Según otro aspecto de la presente invención, se
ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros
clínicos y trastornos antes citados.
En otro aspecto, la invención ofrece un método
para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes
citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que
comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por medio de cualquier vía adecuada, por ejemplo en
administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal,
transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o
parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e
intracoronaria). La administración parenteral puede realizarse
utilizando una aguja y una jeringa o usando una técnica de alta
presión, como POWDERJECT^{TM}.
La vía preferida es la administración oral de un
compuesto de la invención. La administración oral es la más adecuada
y evita la desventaja asociada con otras vías de administración.
Para los pacientes que tienen dificultades al tragar o que padecen
una absorción alterada de fármacos después de la administración
oral, el fármaco se puede administrar parenteralmente, p. ej.
sublingual o bucalmente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos,
cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden
aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una
cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más
específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar
los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las
cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas,
particularmente a la vista de la descripción que se da a
continuación.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" es
aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto
deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos
compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos
normales en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej.
para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la
población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el
50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y
terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la
relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos
compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La
información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para
la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres
humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de
preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la
ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar
dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la
vía de administración utilizada.
La formulación, la vía de administración y la
dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista
del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo
se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de
plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos
terapéuticos.
La cantidad de composición administrada depende
del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad,
de la forma de administración y de la opinión del médico que
prescribe dicha composición.
Específicamente, para la administración a un ser
humano en tratamientos curativos o profilácticos de las enfermedades
y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales
de un compuesto de fórmula (I) suelen ser de aproximadamente 0,5 a
1000 mg aproximadamente al día para un paciente adulto medio (70
kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas
o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto
activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente
aceptable, para la administración, en dosis única o múltiples, una
o varias veces al día. Las dosificaciones para la administración
intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por
dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el
régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la
dosificación varía con la edad, el peso y la respuesta del paciente
en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de
ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en
los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más
bajas, que caen dentro del ámbito de la presente
invención.
invención.
Para el uso humano, un compuesto de fórmula (I)
se puede administrar solo, aunque por lo general se administra
mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la
vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica
standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la
presente invención se pueden formular por lo tanto de forma
convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente
aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el
procesamiento de compuestos de fórmula (I) para obtener preparados
que se pueden utilizar farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos
convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de
grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o
liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de
administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la
composición se encuentra por lo general en forma de comprimido,
cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de
comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido
como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo
contiene aproximadamente de 5% a 95% del compuesto de la presente
invención y, de preferencia, de 25% a 90% aproximadamente del
compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de
líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o
aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la
composición puede contener además solución salina fisiológica,
dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se
administra en forma líquida, la composición contiene
aproximadamente de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la presente
invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de
la presente invención.
Si se administra por inyección intravenosa,
cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en
forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de
pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente
aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la
estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica.
Una composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o
subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente
invención, un vehículo isotónico.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I)
con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el
estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los
presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y
similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento.
Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener
añadiendo un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido,
moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla
de gránulos después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se
desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como
excipientes adecuados, se puede mencionar por ejemplo productos de
relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir
agentes desintegrantes.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se suministran convenientemente
en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o
nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de
aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar
mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las
cápsulas y cartuchos, por ejemplo gelatina, que se utilizan en
inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a
base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo
adecuado como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la
administración parenteral por inyección, p. ej. por inyección
intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para
inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p.
ej. en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante
añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden
contener agentes de formulación como agentes de suspensión,
estabilización y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para la
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden
preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de
inyección ólea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos
adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de
ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa
pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de
los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran
concentración. Alternativamente, una composición como la presente
puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su
utilización.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o
enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales
para supositorios. Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos también se pueden formular como
preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga
actuación pueden administrarse por implantación (p. ej. subcutánea
o intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por
lo tanto, los compuestos se pueden formular p. ej. con materiales
poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej. como emulsión en un
aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como
derivados poco solubles, p. ej. sal poco soluble.
Muchos de los compuestos de la presente invención
se pueden presentar como sales con contra-iones
farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen la
eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se
obtienen por reacción con bases inorgánicas u orgánicas
adecuadas.
En particular, un compuesto de fórmula (I) se
puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma
de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o
en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma
de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o
colorantes. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar con
aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión. Un
compuesto también se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo
por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria.
Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de
preferencia en forma de solución acuosa estéril que puede contener
otras sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como
mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la
sangre.
Para los usos veterinarios, se administra un
compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo en forma de
formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica
veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el
régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para
un animal particular.
Por consiguiente, la invención ofrece, en otro
aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente
invención, un proceso de preparación de una composición
farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso
que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la invención
incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o
profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o el
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres
humanos, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica
o siguiendo los procesos indicados a continuación, que forman parte
de la presente invención. En los métodos indicados más adelante,
R^{0}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, así como X,
Y y Z se definen como en la fórmula estructural (I) anterior. En
particular, los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden
preparar según los siguientes esquemas sintéticos.
Los métodos A y B se pueden utilizar para
preparar compuestos en los que X, Y, y Z son carbono. El método C
se puede utilizar para preparar compuestos en los que X e Y son
carbono, Z es nitrógeno.
La patente US 5,859,006 de Daugan, incorporada
aquí a modo de referencia, describe la preparación de un compuesto
de fórmula estructural (III):
Los compuestos de fórmula estructural (I) se
pueden preparar de forma análoga a la de un compuesto de fórmula
estructural (III) utilizando adecuadamente materiales de partida
R^{1} sustituidos.
En los siguientes métodos A y B, el tratamiento
de un ácido
tetrahidro-\beta-carbolina-3-carboxílico
(IV) con un acetileno activado en anhídrido acético da como
resultado un indolizino[6,7-b]indol
(V) (véase F.M. Hersheson, J. Org. Chem., 37, 3111 (1972)). El
grupo 3-metilo resultante en el
indolizino[6,7-b]indol se puede oxidar
para obtener un aldehído (VI) en toda una serie de condiciones.
Véase M.R. Johnson et al., J. Org. Chem., 57, 4414 (1992);
M.R. Johnson, J. Org. Chem., 62, 1168 (1997); F.-P. Montforts et
al., Angew, Chem., 97 767 (1985); T. Thyrann et al.,
Tetrahedron. Lett., 36, 4345 (1995). Otras reacciones en la
funcionalidad aldehído proporcionan compuestos adicionales de
fórmula estructural (I).
Método
A
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
(R^{4}=H)
\vskip1.000000\baselineskip
Método modificado
B
R^{4}=H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el siguiente método C, el tratamiento de un
indol-2-carbaldehído o una
1-(1H-indol-2-il)
cetona (VII) con un reactivo Grignard proporciona un alcohol
(VIII). La conversión de alcohol (VIII) en azida (IX), seguida de
alquilación con un alquino y ciclo adición proporciona un
metil-éster del ácido
4-[2-(l-azido)-1H-indol-3-il]but-2-iónico
(X).
Método
C
X, Y=N, y
R^{2}=H
Es preciso entender que se pueden utilizar grupos
protectores de acuerdo con los principios generales de la química
orgánica sintética para obtener compuestos de fórmula estructural
(I). Los reactivos que forman grupos protectores como bencil cloro
formato y tricloro etil cloro formato son bien conocidas de los
especialistas en la materia, p. ej. véase T.W. Greene et
al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third
Edition" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera
Edición) John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Estos grupos
protectores se quitan cuando es preciso en condiciones adecuadas
básicas, ácidas o hidrogenolíticas según saben los expertos en la
materia. Por consiguiente, los expertos en la materia saben cómo
preparar compuestos de fórmula estructural (I) que no sé
ejemplifican específicamente aquí.
Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir en otros compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, p. ej.
cuando un compuesto contiene un anillo aromático sustituido, es
posible preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula
(I). Como ejemplos de interconversiones adecuadas se pueden citar,
sin que esto suponga limitación alguna, OR^{a} en hidroxi
utilizando medios adecuados (p. ej. utilizando un agente como
SnCl_{2} o un catalizador de paladio como
paladio-sobre-carbono), o amino en
amino sustituido, como alquilamina, utilizando condiciones standard
de acilación o de sulfonilación.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con el método anterior como estereo isómeros individuales o como
mezcla racémica. Los estereo isómeros individuales de los
compuestos de la invención se pueden preparar a partir de racematos
por resolución utilizando métodos conocidos en el estado de la
técnica para la separación de mezclas racémicas en sus
constituyentes estereo isómeros, utilizando por ejemplo HPLC o una
columna quiral como Hipersil naftol urea, o utilizando la separación
de sales de estereo isómeros. Los compuestos de la invención se
pueden aislar en asociación con moléculas de disolvente por
cristalización o evaporación de un disolvente adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptable de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro
básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, una
solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado,
puro o en solución adecuada y aislarse la sal resultante por
filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción.
Se pueden obtener de forma análoga sales de adición básica
farmacéuticamente aceptables tratando una solución de un compuesto
de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sal se pueden
formar o interconvertir utilizando técnicas de resina cambiadora
de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de la invención, se
ofrece un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato (p. ej. hidrato), seguido de (i) formación de sal, o
(ii) formación de solvato (p. ej. hidrato).
En los ejemplos siguientes se utilizarán las
siguientes abreviaturas: rt (temperatura ambiente), min (minuto), h
(hora), g (gramo), mmol (milimol), m.p. (punto de fusión), LiOH
(hidróxido de litio), eq (equivalente), L (litro), mL (mililitro),
\muL (microlitro), DMSO (dimetil sulfóxido), CH_{2}Cl_{2}
(dicloro metano), IPA (isopropil alcohol), TFA (ácido trifluor
acético), EtOH (etanol), MeOH (metanol), DMF (dimetil formamida),
Ac_{2}O (anhídrido acético), NaBH_{4} (boro hidruro sódico),
MgBr_{2} (bromuro de magnesio), Et_{3}N (trietil amina),
NeNH_{2} (metil amina), AcOH (ácido acético) y THF (tetra
hidrofurano).
El ejemplo 1 se preparó a partir de la
(+)-carbolina Intermedio 1 y dietil acetileno
dicarboxilato utilizando el método descrito en F.M. Hershenson, J.
Org. Chem., 37, 3111 (1972) y recogido en el siguiente esquema
sintético. El Intermedio 1 se puede preparar con el procedimiento
descrito en la patente US 5,859,006 de Daugan.
Se enfrió a 0ºC una suspensión de Intermedio 1
(4,11 g, 10,6 mmol) en tetra hidrofurano (10 mL) y agua (10 mL).
Se añadió a esta mezcla mono hidrato de hidróxido de litio (1,04 g,
24,8 mmol), y la mezcla resultante se calentó lentamente a
temperatura ambiente durante la noche. Se neutralizó entonces la
mezcla hasta un pH 7 con cloruro de hidrógeno (1 M en éter), seguido
de extracción con cloruro de metileno (2 x 100 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y luego se concentraron para obtener el Intermedio 2 en
forma de polvo blanco mate (3,55 g, 100%): ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,32 (s, 1H), 7,41 (d,
J=6,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,05-6,87 (m,
5H), 6,01 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H),
3,09-3,07 (m, 1H), 2,80-2,70 (m,
1H).
Preparación del Ejemplo
1
Se añadió dietil acetileno dicarboxilato (0,35
mL, 2,2 mmol) a una suspensión agitada de Intermedio 2 (0,49 g, 1,5
mmol) en anhídrido acético (10 mL) a temperatura ambiente. La
mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 1 hora. La solución
enfriada se concentró bajo presión reducida hasta obtener un aceite
marrón que se purificó con cromatografía de columna flash, se eluyó
con cloruro de metileno/etil acetato (7:1), para obtener el Ejemplo
1 crudo como sólido amarillo brillante (245 mg, 35%). Este sólido
se volvió a purificar por cromatografía en columna flash, se eluyó
con cloruro de metileno/etil acetato (98:2) para obtener el Ejemplo
1 [(-)-3] en forma de sólido amarillo claro (175
mg): mp 119-122ºC (descomp.); TLC R_{f} (96:4
cloruro de metileno/etil acetato) = 0,42; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,05 (s, 1H), 7,52 (d,
J=7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,10-7,00
(m, 2H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H),
6,66-6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H),
4,43-4,11 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,0 Hz,
3H, 3H), 1,22 (t, J=7,0, 3H); CI MS m/z 487
[C_{28}H_{26}N_{2}O_{6}+H]^{+};
[\alpha]_{D}^{25^{o}C}= 44,0º (c=0,1, cloroformo).
Anal. Calculado para
C_{28}H_{26}N_{2}O_{6}-0,5 H_{2}O: C,
67,87; 5,49; N, 5,65. Hallado: 0,67,92; H, 5,58; N, 5,54.
Preparación de Ejemplos 2 y
3
Los ejemplos 2 y 3 se pueden sintetizar mediante
el siguiente esquema sintético a partir del Intermedio 2 descrito
anteriormente en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 4 se puede preparar según el siguiente
esquema sintético.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos 5-59 se
prepararon con métodos análogos a los Ejemplos
1-4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en comprimidos para la administración oral. Por ejemplo,
un compuesto de fórmula (I) puede formarse en una dispersión con un
vehículo polimérico utilizando el método de
co-precipitación indicado en WO 96/38131, que se
incorpora aquí a modo de referencia. La dispersión
co-precipitada se puede mezclar entonces con
excipientes, y luego comprimir para obtener comprimidos que se
pueden revestir opcionalmente.
Se comprobó la capacidad de inhibición de PDE5 de
los compuestos de fórmula estructural (I). La capacidad de un
compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está relacionada con el
valor IC_{50} del compuesto, es decir la concentración de
inhibidor requerida para la inhibición al 50% de la actividad
enzimática. El valor de IC_{50} para compuestos de fórmula
estructural (I) se determino utilizando recombinante humano
PDE5.
Los compuestos de la presente invención suelen
presentar un valor IC_{50} frente a recombinante humano PDE5 de
menos de aproximadamente 50 \mum, y de preferencia menos de
aproximadamente 25 \mum, y todavía mejor menos de aproximadamente
15 \mum. Los compuestos de la presente invención suelen presentar
un valor IC_{50} respecto de recombinante humano PDE5 de menos de
aproximadamente 1 \mum, y muchas veces menos de aproximadamente
0,05 \mum. Para obtener todas las ventajas de la presente
invención, un inhibidor actual de PDE5 tiene un IC_{50} de
aproximadamente 0,1 \muM a aproximadamente 15 \mum.
La producción de recombinante humano PDEs y la
determinación de IC_{50} se puede realizar utilizando métodos muy
conocidos en el estado de la técnica. A continuación se describen
ciertos métodos a modo de ejemplo:
La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A,
PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma
similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5,702,936,
que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el
vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del
plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in
Enzymology, 185, páginas 308-318 (1990),
incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y
el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa
BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 31 de
agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas,
Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes
transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH
6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió
glicerol que contenía medio YEP, hasta obtener una concentración
final de 2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se
recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a -70ºC.
La actividad de la fosfodiesterasa de las
preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos
ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón
vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et
al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P]
cAMP o [32P] cGMP en [32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP correspondiente en proporción a
la cantidad de actividad PDE presente. El
[32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente
entonces en fosfato [32P] libre y adenosina o guanosina no rotulada
por la acción del veneno de serpiente
5'-nucleotidasa. Por lo tanto, la cantidad de
[32P]fosfato liberada es proporcional a la actividad
enzimática. El ensayo se realizó a 30ºC en 100 \muL de mezcla de
reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH
8,0), 1 \muM ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina
de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente en
cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato
(condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de
sustrato (1 mM [32P]cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla
durante 12 minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75)
\mug de veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la
incubación durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se
detuvo por adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25
mg/mL de suspensión en 0,1 M NaH_{2}PO_{4}, pH 4). Después de
centrifugación (750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el
carbón vegetal, se tomó una muestra del sobrenadante para
determinar la radiactividad en un contador de centelleo y calculó
la actividad de PDE.
Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre
hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH
8, 5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM
ZnSO_{4}. Las células se lisaron en un Microfluidizador®
(Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato
se centrifugó y filtró a través de filtros desechables de 0,45
\mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q
SEPHAROSE® Fast-Flow (Pharmacia). La columna se lavó
con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris
propano, pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4})
y se eluyó con un gradiente escalonado de 125 mM NaCl en tampón A,
seguido de un gradiente lineal de 125-1000 mM NaCl
en tampón A. Se aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a
una columna de hidroxi apatita de 180 mL en tampón B (20 mM
Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM
DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se
lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un
gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en
tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60%
de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM
Bis-Tris propano, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT,
y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una
columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó
con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol
y se almacenaron a -20ºC.
Las preparaciones resultantes presentaban una
pureza de 85% aproximadamente con SDS-PAGE. Estas
preparaciones tenían actividades específicas de aproximadamente 3
\mumol cGMP hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.
La actividad cGMP-PDE de
compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo
de una etapa, adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys.
Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM
Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250
\mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM
8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa,
la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp.,
Bothell, Washington).
Se disolvieron compuestos de la invención en DMSO
finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de incubación fue
de 30 minutos, durante el cual la conversión total de substrato no
excedió de 30%.
Los valores IC_{50} para los compuestos
examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de
concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan
entre 10 nM y 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas
PDE utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de
la invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.
Los compuestos según la presente invención
mostraron, según se pudo ver, un valor IC_{50} de menos de 500 nM
(es decir, 0,5 \muM). En la siguiente tabla, se ofrecen los datos
in vitro para compuestos representativos de la invención:
Resultados in vitro | |
Ejemplo | PDE5 IC_{50} (\muM) |
1 | 0,0056 |
6 | 0,02 |
7 | 0,004 |
8 | 0,04 |
9 | 0,0062 |
10 | 0,14 |
11 | 0,15 |
12 | 0,01 |
13 | 0,0059 |
14 | 0,0058 |
15 | 0,19 |
16 | 0,33 |
17 | 0,008 |
18 | 0,01 |
19 | 0,46 |
20 | 0,0015 |
21 | 0,0012 |
22 | 0,003 |
23 | 0,0039 |
24 | 0,0021 |
25 | 0,0059 |
26 | 0,11 |
27 | 0,0036 |
28 | 0,0037 |
29 | 0,0038 |
Ejemplo | PDE5 IC_{50} (\muM) |
30 | 0,01 |
31 | 0,02 |
32 | 0,01 |
33 | 0,11 |
34 | 0,03 |
35 | 0,0055 |
36 | 0,01 |
37 | 0,04 |
38 | 0,59 |
39 | 0,08 |
40 | 0,02 |
41 | 0,12 |
42 | 0,2 |
43 | 0,0021 |
44 | 0,06 |
45 | 0,0075 |
46 | 0,28 |
47 | 0,01 |
48 | 0,03 |
49 | 0,0071 |
50 | 0,01 |
51 | 0,04 |
52 | 0,15 |
53 | 0,05 |
54 | 0,16 |
55 | 0,46 |
56 | 0,01 |
Como es natural, se pueden realizar muchas
modificaciones y variaciones de la invención expuesta anteriormente
sin apartarse del espíritu y del ámbito de la misma y por
consiguiente solo se imponen las limitaciones indicadas en las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (27)
1. Compuesto que tiene como fórmula
donde
R^{0}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por C_{1-6}alquilo y
C_{3-8}cicloalquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
arilo, heteroarilo, un anillo bicíclico
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, y
comprende átomos de carbono y, opcionalmente, de uno a tres
heteroátomos, elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo y
C_{2-6}alquenilo;
X, Y y Z, independientemente, se eligen entre N y
CR^{3};
R^{3}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por hidrógeno, C_{1-10}alquilo,
C_{2-10}alquenilo, C(=O)OR^{a},
C(=O)NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, CF_{3},
C(=O)NR^{a}C_{1-6}alquilenoHet,
C(=O)R^{a}, C_{1-3}alquilenoOR^{a}, CN
y
C_{1-6}alquile-
noC(=O)OR^{a};
noC(=O)OR^{a};
R^{4} y R^{5}, independientemente, se eligen
dentro del grupo formado por hidrógeno y
C_{1-6}alquilo;
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{1-3}alquileno arilo; y
C_{1-3}alquileno heteroarilo;
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo y
C_{1-3}alquileno arilo;
R^{c} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
heteroarilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2},
C_{1-6}
alquileno arilo, C_{1-6}alquilenoHet, Het, C_{1-3}alquileno heteroarilo, y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero cicloalquilo;
alquileno arilo, C_{1-6}alquilenoHet, Het, C_{1-3}alquileno heteroarilo, y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero cicloalquilo;
o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar
un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos
un heteroátomo; y
Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6
lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene
por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};
q es 0, 1, 2, 3, o 4; y
donde arilo es un grupo aromático monocíclico o
bicíclico insustituido o sustituido por uno o más halo, alquilo,
alcoxi, alcoxi alquilo o halo alquilo;
donde heteroarilo es un sistema anular
monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y
contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un
anillo aromático y que puede estar insustituido o sustituido por
uno o más halo, alquilo, hidroxi, hidroxi alquilo, alcoxi, alcoxi
alquilo, halo alquilo, nitro, amino, alquil amino, acil amino,
alquiltio alquil sulfinilo y alquil sulfonilo;
donde el compuesto no es
donde Z representa un alquilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo o radical fenilo
opcionalmente sustituido y Z' representa hidrógeno o un radical
alquilo;
y
donde el compuesto no es
donde R es H,
C_{6}H_{5}CH_{2} o p-CH_{3}OC_{6}H_{4};
y
sales e hidratos de las mismas
farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1,
representado por la fórmula
y sales e hidratos de las mismas
farmacéuticamente
aceptables.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde q
es 0 o R^{0} se elige dentro del grupo formado por
C_{3-6}cicloalquilo, o dos grupos R^{0} se
toman juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos
para formar un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o
enteramente insaturado, opcionalmente sustituido y que contiene
opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno,
nitrógeno y azufre.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es el sistema anular bicíclico opcionalmente
sustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde
R^{1}
y donde q es un entero 1 o 2, y G,
independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S o
NR^{a}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
y
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} es C_{1-6}alquilo.
8. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde X se elige dentro del grupo
formado por N, C-CH_{3}, C-H,
C-CH_{2}NH_{2},
C-CHO, C-C_{2}H_{5},
C-CH (CH_{3})_{2},
C-CH_{2}OH,
C-CH_{2}N-(CH_{3})_{2} y
C-CF_{3}.
9. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde Y se elige dentro del grupo
formado por C-H,
C-CO_{2}C_{2}H_{5},
N,C-(CH_{2})_{4}CO_{2}H,
C-CO_{2}H,
C-C_{2}H_{5}, y
C-C(=O)NH_{2}.
10. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde Z se elige dentro del grupo
formado por C-H,
C-CO_{2}C_{2}H_{5},
C-CO_{2}CH_{3}, C-CN,
C-CO_{2}H,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
C-C(=O)NH_{2}.
11. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde R^{2} es hidrógeno, R^{4} es
hidrógeno y R^{5} es hidrógeno.
12. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde R^{1} se elige dentro del
grupo formado por
y
13. Compuesto elegido dentro del grupo formado
por
Etil éster del ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-bencil-amino-metilo)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico;
Ácido (+
-)-5-(2,3-dihidro
benzofurano-5-il)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico;
Etil éster del ácido (+
-)-3-amino
metil-5-(2,3-dihidro-benzofurano-5-il)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico;
Etil éster del ácido (+
-)-5-benzofurano-5-il-3-formil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indo1-1-carboxílico.
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol;
Etil éster del ácido (+
-)-5-metoxi-2,6-dimetilfenilo)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
Dietil éster del ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-eti1-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarboxílico.
Ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarboxílico;
Ácido (+ -)-(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico(tetrahidrofurano-2-il-metilo)amida;
Dietil éster del ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-isopropil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarboxílico;
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-isopropil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico metil-1(1-metil
piperidin-4-il)amida;
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(2-pirazol-1-il-etil)amida;
Etil éster del ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroximetil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
Etil éster del ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-isopropil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(1-oxipiridin-2-il-metil)amida;
Ácido dietil éster (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-ácido
dicarboxílico;
(+
-)-1-[1-(-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-il)metanoil]piperidina-4-ácido
carboxílico.
Etil éster del ácido (+
-)[1,3]dioxol-5-il-3-formil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(2-piridin-2-il-etil)amida;
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(piridin-2-il-metil)amida;
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(2-dimetil amina
etil)
amida;
amida;
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonitrilo.
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(piridin-2-il-metil)amida;
Ácido acético de (+
-)-{[1-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-il)metanoil]metilamino}.
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(2-aminoetil)amida;
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(2-morfolin-4-il-etil)
amida;
amida;
(+ -)-5-(4-metoxi
fenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico;
(+ -)-5-(4-metoxi
fenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico-3,4-dimetoxi-bencilamida;
(+ -)-5-(4-metoxi
fenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(2-morfolin-4-il-etil)amida;
Etil éster (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
Ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
Etil éster del ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carboxílico.
Etil éster del ácido (+
-)-5-fenil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carboxílico.
Etil éster del ácido (+
-)-5-fenil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carboxílico.
(+
-)-5-fenil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico-3,4-dimetoxil
bencilamida;
Etil éster del ácido (+
-)-5-(4-metoxi
fenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
Etil éster del ácido (+
-)-5-(4-metoxi
fenil)-6,11-dihidro-5-H-indolizino[6,7-b]indol-2-carboxílico.
Dimetil éster del ácido (+
-)-5-benzo[l,3]dioxol-5-il-3-metil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarboxílico.
(+ -
)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-ácido
carboxílico(piridin-2-il-metil)amida;
Etil éster del ácido (+
-)-5-p-tolil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
Etil éster del ácido (+
-)-5-(4-clorofenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
Etil éster del ácido (+
-)-5-benzofurano-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
(+ -)-5-benzo
furano-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico.
(+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(4-metil
piperazin-1-il)amida;
\newpage
Etil éster del ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-dimetil
amino
metil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
(+ -
)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-ácido
carboxílico(piridin-2-il-metil)amida;
Etil éster del ácido (+
-)-3-etil-5-(4-metoxi-2,6-il-metil
fenil)-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico.
Etil éster del ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carboxílico.
Etil éster del ácido (+
-)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etil-6,11-dihidro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
14. Compuesto que tiene como fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
15. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, junto con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, o una composición según la reivindicación
15, que se utiliza en terapia.
17. Compuesto o composición según la
reivindicación 16, que se utiliza en el tratamiento de un estado
patológico en el que la inhibición de una PDE
cGMP-específica ofrece beneficios terapéuticos.
18. Compuesto o composición según la
reivindicación 16, que se utiliza en el tratamiento de un animal
humano o no humano con un cuadro clínico en el que la inhibición de
una PDE cGMP-específica presenta beneficios
terapéuticos.
19. Compuesto o composición según la
reivindicación 18, donde el cuadro clínico lo presenta un animal
macho o hembra.
20. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 19, donde el tratamiento es un tratamiento
curativo o profiláctico.
21. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 20, donde el cuadro clínico es una
disfunción eréctil masculina.
22. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 20, donde el cuadre clínico es un
trastorno femenino de la excitación.
23. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 20, donde el cuadro clínico se elige
dentro del grupo formado por angina de pecho estable, inestable y
variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía
obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome
disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia
renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad
reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica,
trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos
inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma
crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica,
trastornos de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria
transluminal post-percutánea, angioplastia de
carótida, estenosis de injerto en cirugía
post-bypass, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna, y síndrome de intestino
irritable.
24. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 23, donde el tratamiento es un tratamiento
oral.
25. Utilización de un compuesto que tiene como
fórmula
donde
R^{0}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por C_{1-6}alquilo y
C_{3-8}cicloalquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
arilo, heteroarilo, un anillo bicíclico
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado,
y comprende átomos de carbono y, opcionalmente, de uno a tres
heteroátomos, elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-6}cicloalquilo y
C_{2-6}alquenilo;
X, Y y Z, independientemente, se eligen entre N y
CR^{3};
R^{3}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por hidrógeno, C_{1-10}alquilo,
C_{2-10}alquenilo, C(=O)OR^{a},
C(=O)NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, CF_{3},
C(=O)NR^{a}C_{1-6}alquilenoHet,
C(=O)R^{a},
C-_{1-3}alquilenoOR^{a}, CN y
C_{1-6}alquile-
noC(=O)OR^{a};
noC(=O)OR^{a};
R^{4} y R^{5}, independientemente, se eligen
dentro del grupo formado por hidrógeno y
C_{1-6}alquilo;
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{1-3}alquileno arilo; y
C_{1-3}alquileno heteroarilo;
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo y
C_{1-3}alquileno arilo;
R^{c} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
heteroarilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2},
C_{1-6}
alquileno arilo, C_{1-6}alquilenoHet, Het, C_{1-3}alquileno heteroarilo, y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero cicloalquilo;
alquileno arilo, C_{1-6}alquilenoHet, Het, C_{1-3}alquileno heteroarilo, y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero cicloalquilo;
o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar
un anillo de 5 o 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos
un heteroátomo; y
Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6
lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene
por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};
q es 0, 1, 2, 3, o 4; y
donde arilo es un grupo aromático monocíclico o
bicíclico insustituido o sustituido por uno o más halo, alquilo,
alcoxi, alcoxi alquilo o halo alquilo;
donde heteroarilo es un sistema anular
monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y
contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un
anillo aromático y que puede estar insustituido o sustituido por
uno o más halo, alquilo, hidroxi, hidroxi alquilo, alcoxi, alcoxi
alquilo, halo alquilo, nitro, amino, alquil amino, acil amino,
alquiltio alquil sulfinilo y alquil sulfonilo; y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de
los mismos, o un compuesto según la reivindicación 13 ó 14, que se
utiliza en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
curativo o profiláctico de disfunción eréctil masculina o trastorno
femenino de la excitación.
26. Utilización de un compuesto que tiene como
fórmula
donde
R^{0}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por C_{1-6}alquilo y
C_{3-8}cicloalquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
arilo, heteroarilo, un anillo bicíclico
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado,
y comprende átomos de carbono y, opcionalmente, de uno a tres
heteroátomos, elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo y
C_{2-6}alquenilo;
X, Y y Z, independientemente, se eligen entre N y
CR^{3};
R^{3}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por hidrógeno, C_{1-10}alquilo,
C_{2-10}alquenilo, C(=O)OR^{a},
C(=O)NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, CF_{3},
C(=O)NR^{a}C_{1-6}alquilenoHet,
C(=O)R^{a}, C_{1-3}alquilenoOR^{a}, CN
y
C_{1-6}alquile-
noC(=O)OR^{a};
noC(=O)OR^{a};
R^{4} y R^{5}, independientemente, se eligen
dentro del grupo formado por hidrógeno y
C_{1-6}alquilo;
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{1-3}alquileno arilo; y
C_{1-3}alquileno heteroarilo;
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo y
C_{1-3}alquileno arilo;
R^{c} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
heteroarilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2},
C_{1-6}
alquileno arilo, C_{1-6}alquilenoHet, Het, C_{1-3}alquileno heteroarilo, y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero cicloalquilo;
alquileno arilo, C_{1-6}alquilenoHet, Het, C_{1-3}alquileno heteroarilo, y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}hetero cicloalquilo;
o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar
un anillo de 5 o 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos
un heteroátomo; y
Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6
lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene
por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};
q es 0, 1, 2, 3, o 4; y
donde arilo es un grupo aromático monocíclico o
bicíclico insustituido o sustituido por uno o más halo, alquilo,
alcoxi, alcoxi alquilo o halo alquilo;
donde heteroarilo es un sistema anular
monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y
contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un
anillo aromático y que puede estar insustituido o sustituido por
uno o más halo, alquilo, hidroxi, hidroxi alquilo, alcoxi, alcoxi
alquilo, halo alquilo, nitro, amino, alquil amino, acil amino,
alquiltio alquil sulfonilo y alquil sulfonilo; y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de
los mismos, o un compuesto según la reivindicación 13 ó 14, que se
utiliza en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
un cuadro clínico elegido dentro del grupo formado por angina de
pecho estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión
pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, hipertensión maligna,
feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca
congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis,
estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos,
vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia,
cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus,
bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma,
úlcera péptica, trastornos de la motilidad intestinal, angioplastia
coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia
de carótida, estenosis de injerto en cirugía
post-bypass, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna, y síndrome de intestino
irritable.
27. Utilización según la reivindicación 25 ó 26
donde el tratamiento es un tratamiento oral.
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