DE60112960T2

DE60112960T2 - Kondensierte pyridoindolderivate

Info

Publication number: DE60112960T2
Application number: DE60112960T
Authority: DE
Inventors: W. Mark ORME; Scott Jason SAWYER; Alain Claude-Marie Daugan; Françoise GELLIBERT; Romain Luc Marie Gosmini
Original assignee: Lilly Icos LLC
Current assignee: Lilly Icos LLC
Priority date: 2000-10-02
Filing date: 2001-09-17
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2021-09-18
Also published as: EP1335917A2; ATE302776T1; EP1335917B1; ES2248399T3; US20030207906A1; CA2423308A1; AU2002213419A1; WO2002028859A2; JP4220776B2; WO2002028859A3; MXPA03002909A; DE60112960D1; US6838456B2; JP2004510774A

Description

GEBIET UND HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Verbindungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung als therapeutische Mittel. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die potente und selektive Inhibitoren von für cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat spezifischer Phosphodiesterase (cGMP-spezifischer PDE), insbesondere PDE5, sind und Nützlichkeit in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen haben, in denen eine solche Hemmung als günstig angesehen wird, einschließlich der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und erektiler Dysfunktion.
Dokument WO 96/32003 offenbart eine Verbindung der Formel (X)
und Salze und Solvate derselben, in der R⁰ Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl darstellt; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C_1-6-Alkyl, fakultativ substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Phenyl, Halogen, -CO₂R^a und -NR^aR^b; (c) C_3-6-Cycloalkyl; (d) Phenyl; und (e) einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und fakultativ substituiert ist mit einem oder mehreren C_1-6-Alkyl und fakultativ verknüpft ist mit dem Stickstoffatom, an das R¹ über C_1-6-Alkyl gebunden ist; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (f) C_3-6-Cycloalkyl; (g) Phenyl, fakultativ substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus -OR^a, -NR^aR^b, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano und Nitro; (h) einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; und (i) einem bicyclischen Ring (Y), gebunden an den Rest des Moleküls über eines der Benzolring-Kohlenstoffatome, und A ist ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, wie definiert in Punkt (h); und R^a und R^b unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellen. Eine Verbindung mit Formel X ist ein Inhibitor von cGMP-spezifischer PDE mit einer Nützlichkeit in einer Vielzahl von therapeutischen Gebieten, in denen eine solche Hemmung günstig ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen von Formel (I) bereit
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C_1-6-Alkyl und C_3-8-Cycloalkyl besteht;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl, einem bicyclischen Ring
worin der kondensierte Ring A ein 5-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, besteht;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl und C_2-6-Alkenyl besteht;
X, Y und Z, unabhängig, ausgewählt sind aus N und CR³;
R³, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^c, C_1-4-Alkylen-NR^aR^b, CF₃, C(=O)NR^a-C_1-4-AlkylenHet, C(=O)R^a, C_1-3-Alkylen-OR^a, CN und C_1-6-Alkylen-C(=O)OR^a besteht;
R⁴ und R⁵, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl besteht;
R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-3-Alkylenaryl und C_1-3-Alkylenheteroaryl besteht;
R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und C_1-3-Alkylenaryl besteht;
R^c ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylen-N(R^a)₂, C_1-6-Alkylenaryl, C_1-6-AlkylenHet, Het, C_1-3-Alkylenheteroaryl und C_1-3-Alkylen-C_3-8-heterocycloalkyl besteht;
oder R^a und R^c zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält; und
Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und fakultativ substituiert mit C_1-4-Alkyl oder C(=O)OR^a;
q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und
wobei Aryl eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halo, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl oder Haloalkyl substituiert ist;
wobei Heteroaryl ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem ist, das einen oder zwei aromatische Ringe enthält und wenigstens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält und das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halo, Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl substituiert sein kann;
wobei die Verbindung nicht
ist, worin Z einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl- oder fakultativ substituierten Phenylrest darstellt und Z' Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt; und
wobei die Verbindung nicht
ist, worin R H, C₆H₅CH₂ oder p-CH₃OC₆H₄ ist; und
pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate derselben.
Die vorliegende Anmeldung offenbart auch Verbindungen von Formel (I)
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Halo, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Heterocycloalkyl, C_3-8-CycloalkylQ, C(=O)R^a, OC(=O)R^a, C(=O)OR^a, C_1-4-Alkylen-NR^aR^b, C_1-4-AlkylenHet, C_1-4-Alkylen-C(=O)OR^a, C(=O)NR^aSO₂R^c, C(=O)-C_1-4-AlkylenHet, C(=O)NR^aR^b, C(=O)NR^aR^c, C(=O)NR^a-C_1-4-AlkylenOR^b, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenHet, OR^a, OC_1-4-Alkylen-C(=O)O^a, OC_1-4-Alkylen-N^aR^b, OC_1-4-AlkylenHet, OC_1-4-AlkylenOR^a, OC_1-4-AlkylenNR^aC(=O)OR^b, NR^aR^b, NR^aC_1-4-AlkylenNR^aR^b, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)NR^aR^b, N(SO₂C_1-4-Alkyl)₂, NR^a(SO₂C_1-4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO₂NR^aR^b, SO₂R^a, SOR^a, SR^a und OSO₂CF₃ besteht;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus fakultativ substituiertem Aryl, fakultativ substituiertem Heteroaryl, einem fakultativ substituierten C_3-8-Cycloalkylring, einem fakultativ substituierten C_3-8-Heterocycloalkylring, einem fakultativ substituierten bicyclischen Ring
worin der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylenaryl, Halo-C_1-6-alkyl, C_1-4-Alkylen-C(=O)OR^a, C_1-4-Alkylen-C(=O)NR^aR^b, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkenyl, C_3-8-Heterocycloalkenyl, C_1-4-AlkylenHet, C_1-4-Alkylen-QR^a, C_2-6-Alkylen-QR^a, C_1-4-Alkylen-QC_1-4-akylen-QR^a,
und ein Spirosubstituent mit der Struktur
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Heterocycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-3-Alkylenaryl, Aryl-C_1-3-alkyl, C(=O)R^a, Aryl, Heteroaryl, C(=O)R^a, C(=O)NR^aR^c, C(=O)NR^aR^b, C(=S)NR^aR^b, C(=S)NR^aR^c, SO₂R^a, SO₂NR^aR^b, S(=O)R^a, S(=O)NR^aR^b, C(=O)NR^a-C_1-4-Alkylen-OR^a, (=O)NR^a-C_1-4-AlkylenHet, C(=O)-C_1-4-Alkylenaryl, C(=O)C_1-4-Alkylenheteroaryl, C_1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO₂NR^aR^b, NR^aR^b, C(=O)OR^a, NR^aSO₂CF₃, CN, NO₂, (C(=O)R^a, OR^a, C_1-4-AlkylenNR^aR^b und OC_1-4-AlkylenNR^aR^b, C_1-4-Alkylenheteroaryl, C_1-4-AlkylenHet, C_1-4-Alkylen-C(=O)-C_1-4-alkylenaryl, C_1-4-Alkylen-C(=O)-C_1-4-Alkylenheteroaryl, C_1-4- Alkylen-C(=O)Het, C_1-4-Alkylen-C(=O)NR^aR^b, C_1-4-AlkylenOR^a, C_1-4-AlkylenNR^aC(=O)R^a, C_1-4-Alkylen-OC_1-4-AlkylenOR^a, C_1-4-AlkylenNR^aR^b, C_1-4-Alkylen-C(=O)OR^a und C_1-4-AlkylenO-C_1-4-alkylen-C(=O)OR^a;
X, Y und Z, unabhängig, ausgewählt sind aus N und CR³;
R³, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl; C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylenaryl, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^c, Aryl, C_1-4-AlkylenNR^aR^b, Halo, NO₂, CF₃, CF₃O, OR^a, OC(=O)R^a, OC_1-4-AlkylenC(=O)OR^a, C_1-4-AlkylenOC_1-4-alkylenC(=O)OR^a, C(=O)NR^aSO₂R^c, C(=O)C_1-4-AlkylenHet, C_2-6-AlkylenNR^aR^b, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenOR^b, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenHet, OC_2-4-AlkylenNR^aR^b, OC_1-4-AlkylenCH(OR^a)CH₂NR^aR^b, OC_2-4-AlkylenOR^a, OC_2-4-AlkylenNR^aC(=O)OR^b, NR^aR^b, NR^aC_1-4-AlkylenNR^aR^b, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)NR^aR^b, N(SO₂C_1-4-Alkyl)₂, NR^a(SO₂C_1-4-Alkyl), SO₂NR^aR^b, OSO₂-Trifluormethyl, C(=O)R^a, C_1-3-AlkylenOR^a, CN und C_1-6-AlkylenC(=O)OR^a;
R⁴ und R⁵, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylenstearyl, C_1-3-AlkylenHet und C_3-8-Heterocycloalkyl besteht;
R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl und C_1-3-Alkylenheteroaryl besteht;
R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-3-Alkylen-N(R^a)₂, Aryl, Aryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylenaryl und Heteroaryl besteht;
R^c ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylen-N(R^a)₂, C_1-6-Alkylenaryl, C_1-6-AlkylenHet, Halo- C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Heterocycloalkyl, Het, C_1-3-Alkylenheteroaryl, C_1-6-Alkylen-C(=O)OR^a und C_1-3-Alkylen-C_3-8-heterocycloalkyl besteht;
oder R^a und R^c zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält;
R^d Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl, Heteraryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylenaryl und C_1-3-Alkylenheteroaryl besteht;
Q O, S oder NR^a ist;
B O, S oder NR^d ist;
C O, S oder NR^a ist;
D CR^a oder N ist;
E CR^a, C(R^a)₂ oder NR^d ist; und
Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, darstellt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und fakultativ substituiert mit C_1-4-Alkyl oder CF(=O)OR^a;
q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und
pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate derselben.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen ein, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten, typischerweise Methyl-, Ethyl- und geradkettige und verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann bis zu 16 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff „Alkyl" schließt „überbrücktes Alkyl" ein, d.h. eine bicyclische oder polycyclische C₆-C₁₆-Kohlenwasserstoffgruppe, zum Beispiel Norbornyl, Adamantyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl oder Decahydronaphthyl. Der Begriff „Cycloalkyl" wird definiert als eine cyclische C₃-C₈-Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl.
Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl" sind identisch definiert wie „Alkyl" mit der Ausnahme, daß sie eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bzw. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. „Cycloalkenyl" ist ähnlich definiert zu Cycloalkyl, mit der Ausnahme, daß eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring vorhanden ist.
Der Begriff „Alkylen" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit einem Substituenten. Der Begriff „C_1-3-Alkylenaryl" bezieht sich zum Beispiel auf eine Alkylgruppe, die ein bis drei Kohlenstoffatome enthält und mit einer Arylgruppe substituiert ist. Der Begriff „Alkenylen", wie hierin verwendet, ist ähnlich definiert und enthält die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und schließt geradkettige und verzweigte Alkenylengruppen, wie Ethenylen, ein.
Der Begriff „Halo" oder „Halogen" ist hierin so definiert, daß er Fluor, Brom, Chlor und Iod einschließt.
Der Begriff „Haloalkyl" ist hierin als eine Alkylgruppe definiert, die mit einem oder mehreren Halo-Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod. In ähnlicher Weise ist „Halocycloalkyl" als eine Cycloalkylgruppe mit einem oder mehreren Halo-Substituenten definiert.
Der Begriff „Aryl", allein oder in Kombination, ist hierin als eine monocyclische oder polycyclische aromatische Gruppe definiert, vorzugsweise eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl. Sofern nicht anders angegeben, kann eine „Aryl"-Gruppe unsubstituiert oder substituiert sein, zum Beispiel mit einem oder mehreren, und insbesondere einem bis drei, Halo, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl und dergleichen ein. Die Begriffe „Aryl-C_1-3-alkyl" und „Heteroaryl-C_1-3-alkyl" sind als eine Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einem C_1-3-Alkylsubstituenten definiert.
Der Begriff „Heteroaryl" ist hierin definiert als ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem, das einen oder zwei aromatische Ringe enthält und wenigstens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält und das unsubstituiert oder substituiert sein kann, zum Beispiel mit einem oder mehreren, und insbesondere einem bis drei, Substituenten, wie Halo, Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidizolyl, Benzothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl und Thiadiazolyl ein.
Der Begriff „Het" ist definiert als monocyclische, bicyclische und tricyclische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht. Eine „Het"-Gruppe kann auch eine Oxogruppe (=O) enthalten, die an den Ring gebunden ist. Nicht-beschränkende Beispiele für Het-Gruppen schließen 1,3-Dioxolan, 2-Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Piperazin, ein Pyrrolin, 2H-Pyran, 4H-Pyran, Morpholin, Thiopholin, Piperidin, 1,4-Dithian und 1,4-Dioxan ein.
Der Begriff „Hydroxy" ist definiert als -OH.
Der Begriff „Alkoxy" ist definiert als -OR, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkoxyalkyl" ist als eine Alkylgruppe definiert, in der ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxygruppe ersetzt worden ist.
Der Begriff „Hydroxyalkyl" ist definiert als eine Hydroxygruppe, die an eine Alkylgruppe gebunden ist.
Der Begriff „Amino" ist definiert as -NH₂ und der Begriff „Alkylamino" ist definiert als -NR₂, wobei wenigstens ein R Alkyl ist und das zweite R Alkyl oder Wasserstoff ist.
Der Begriff „Acylamino" ist definiert als RC(=O)N, wobei R Alkyl oder Aryl ist.
Der Begriff „Alkylthio" ist definiert als -SR, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkylsulfinyl" ist definiert als R-SO₂, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkylsulfonyl" ist definiert als R-SO₃, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Nitro" ist definiert als -NO₂.
Der Begriff „Trifluormethyl" ist definiert als -CF₃.
Der Begriff „Trifluormethoxy" ist definiert als -OCF₃.
Der Begriff „Cyano" ist definiert als -CN.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁰ ausgewählt aus der Gruppe, die aus Aryl, Het, OR^a, C(=O)OR^a, C_1-4-Alkylen-NR^aR^b, OC(=O)R^a, C(=O)R^a, NR^aR^b, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-CycloalkylQ, C(=O)NR^aR^b und C(=O)NR^aR^c besteht, oder zwei R⁰-Gruppen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, fakultativ substituiert und fakultativ ein oder zwei Heteroatome enthaltend, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.
In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen von Formel (I) wird R¹ dargestellt durch
worin der bicyclische Ring zum Beispiel Naphthalin oder Inden repräsentieren kann, oder einen Heterocyclus, wie etwa Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisoxazol, Benzimidazol, Chinolin, Indol, Benzothiophen oder Benzofuran, oder
worin q eine ganze Zahl 1 oder 2 ist und G unabhängig C(R^a)₂, O, S oder NR^a sein kann. Der bicyclische Ring, der den R¹-Substituenten umfaßt, ist typischerweise durch ein Phenyl-Ringkohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden.
In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen von Formel (I) wird R¹ dargestellt durch einen fakultativ substituierten bicyclischen Ring
worin q 1 oder 2 ist und G unabhängig C(R^a)₂ oder O sind. Besonders bevorzugte R¹-Substituenten schließen

ein.
In dieser besonderen Gruppe von Verbindungen schließen nicht-beschränkende Beispiele für Substituenten für den bicyclischen Ring Halogen (z.B. Chlor), C_1-3-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl oder i-Propyl), OR^a (z.B. Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy), CO₂R^a, Halomethyl oder Halomethoxy (z.B. Trifluormethyl oder Trifluormethoxy), Cyano, Nitro und NR^aR^b ein.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist R¹ fakultativ substituiert und ausgewählt aus der Gruppe, die aus C_1-4-Alkylen-QR^a, C_1-4-Alkylen-QC_1-4-alkylen-QR^a, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkenyl, C_1-6-Alkyl,

besteht.
In einer bevorzugteren Gruppe von Verbindungen von Formel (I) ist R¹ dargestellt durch

C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkenyl, C_1-6-Alkyl, C_1-4-Alkylen-QR^a und C_1-4-Alkylen-QC_1-4-alkylenQR^a. Ein bevorzugtes Q ist Sauerstoff.
Einige bevorzugte R¹-Substituenten sind
Innerhalb dieser besonderen Gruppe von Verbindungen schließen bevorzugte R^a-Substituenten Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Benzyl ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R² ausgewählt aus der Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl, OR^a, NR^aR^b, NR^aR^c, C_1-4-AlkylenHet, C_1-4-Alkylenheteroaryl, C_1-4-Alkylenaryl, C_1-4-Alkylen-C(=O)C_1-4-alkylenaryl, C_1-4-Alkylen-C(=O)OR^a, C_1-4-Alkylen-C(=O)NR^aR^b, C_1-4-Alkylen-C(=O)NR^aR^c, C_1-4-Alkylen-C(=O)Het, C_1-4-Alkylen-NR^aR^b, C_1-4-Alkylen-NR^aR^c, C_1-4-Alkylen-NR^aC(=O)R^a und C_1-4-Alkylen-OC_1-4-alkylenOR^a besteht.
In bevorzugteren Ausführungsformen ist R² ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkylenheteroaryl, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Benzimidazol, einem Triazol und Imidazol besteht; C_1-4-AlkylenHet, wobei Het ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Piperidin,
besteht; C_1-4-Alkylen-C₆H₅, fakultativ substituiert mit einer bis drei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)OR^a, NR^aR^b, NR^aSO₂CF₃, SO₂NR^aR^b, CN, OR^a, C(=O)R^a, C_1-4AlkylenNR^aR^b, Nitro, OC_1-4-Alkylenaryl und OC_1-4-AlkylenNR^aR^b; C_1-4-AlkylenC(=O)benzyl; C_1-4-AlkylenC(=O)OR^a; C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^b; C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^c; NR^aR^b; OH; OC_1-4-Alkyl; C₆H₅; C_1-4-Alkylen-NR^aR^b; C_1-4-Alkylen-OR^a; C_1-4-Alkylen-NHC(=O)R^a; und C_1-4-AlkylenOC_1-4-alkylen-OR^a.
In bevorzugten Ausführungsformen ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, die aus C_1-6-Alkyl, C(=O)OR^a, C_1-4-Alkylen-C(=O)OR^a, CN, C_1-4-Alkylen-NR^aR^b, C(=O)R^a, Wasserstoff, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenHet, C_1-4-Alkylen-OR^a, CF₃, C(=O)NR^aR^c, Aryl und Heteroaryl besteht.
In bevorzugten Ausführungsformen sind R⁴ und R⁵, unabhängig, Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist R⁰ ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halo, Methyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy besteht; ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, die aus

besteht; ist R² ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C(=O)NR^aR^c und C_1-4-AlkylenHet besteht; ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, die aus C(=O)OC₂H₅, CH₃, CN, (CH₂)₄C(=O)OH, C(=O)OCH₃, CH₂NHCH₂C₆H₅, CH₂NH₂, CHO, H, C₂H₅, CH(CH₃)₂, CH₂OH, C(=O)NH(CH₂)₂N(CH₃)₂, C(=O)N(CH₃)CH₂CO₂H,

C(=O)NH(CH₂)₂NH₂, CH₂N(CH₃)₂, und C(=O)NH₂ besteht; sind R⁴ und R⁵ ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl besteht; und ist =Z-Y=X- ausgewählt aus der Gruppe, die aus =C(R³)-C(R³)=CR³-, =C(R³)-N=CR³-, =C(R³)-N=N- und =N-C(R³)=C(R³)- besteht.
Eine besonders bevorzugte Unterklasse von Verbindungen innerhalb des allgemeinen Umfanges von Formel (I) wird dargestellt durch Verbindungen von Formel (II)
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten (z.B. Hydraten) derselben.
Verbindungen von Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können daher als Stereoisomere existieren. Die vorliegende Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Stereoisomere der Verbindungen von Formel (I) ein. Verbindungen von Formel (I) können auch in tautomeren Formen existieren und die Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Tautomere davon ein.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen von Formel (I) können Säureadditionssalze sein, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden. Beispiele für geeignete Salze schließen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Die Verbindungen von Formel (I) können mit Basen auch pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, liefern. Beispiele schließen die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze ein.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente und selektive Inhibitoren von cGMP-spezifischer PDE5. Somit sind Verbindungen von Formel (I) von Interesse zur Verwendung in der Therapie, insbesondere für die Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, bei denen selektive Hemmung von PDE5 als günstig angesehen wird.
Phosphodiesterasen (PDEs) katalysieren die Hydrolyse von cyclischen Nukleotiden, wie etwa cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Die PDEs sind in wenigstens sieben Isoenzym-Familien einklassifiziert worden und sind in vielen Geweben vorhanden (J. A. Beavo, Physiol. Rev., 75, S. 725 (1995)).
PDE5-Inhibition ist ein besonders attraktives Ziel. Ein potenter und selektiver Inhibitor von PDE5 liefert gefäßerweiternde, entspannende und diuretische Wirkungen, die alle bei der Behandlung verschiedene Erkrankungszustände günstig sind. Forschung in diesem Bereich hat zu mehreren Klassen von Inhibitoren geführt, die auf der cGMP-Basisstruktur beruhen (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, S. 631 (1997)).
Die biochemischen, physiologischen und klinischen Wirkungen von PDE5-Inhibitoren legen daher deren Nützlichkeit bei einer Vielzahl von Erkrankungszuständen nahe, bei denen die Modulation von Glattmuskel-, Nieren-, Hämostase-, Entzündungs- und/oder endokriner Funktion wünschenswert ist. Die Verbindungen von Formel (I) haben daher Nützlichkeit bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, einschließlich stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, kongestivem Herzversagen, akutem Atemnotsyndrom, akutem und chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z.B. postperkutane transluminale Koronar- oder Karotidenangioplastik oder Transplantatstenose nach Bypass-Operation), periphere Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie etwa Raynaud-Krankheit, Thrombocythämie, entzündliche Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Osteoporose, vorzeitigen Wehen, benigner Prostatahypertrophie, peptischem Ulcus, männlicher erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion und Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. Reizdarmsyndrom).
Eine besonders wichtige Verwendung ist die Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion, die eine Form von Impotenz ist und ein häufiges medizinisches Problem ist. Impotenz kann definiert werden als das Fehlen der Kraft, beim Mann, zu kopulieren und kann eine Unfähigkeit umfassen, Peniserektion oder Ejakulation oder beides zu erreichen. Das Auftreten erektiler Dysfunktion steigt im Alter an, wobei etwa 50% der Männer über 40 an einem bestimmten Grad an erektiler Dysfunktion leiden.
Zusätzlich ist eine weitere wichtige Verwendung die Behandlung weiblicher Erregungsstörung. Weibliche Erregungsstörungen sind definiert als eine wiederkehrende Unfähigkeit, eine angemessene Gleit/Anschwellreaktion sexueller Erregung bis zum Abschluß der sexuellen Aktivität zu erreichen oder zu halten. Die Erregungsreaktion besteht aus Vasokongestion im Becken, Gleitfähigkeit der Vagina und Expansion und Anschwellen äußerer Genitalien.
Man stellt sich daher vor, daß Verbindungen von Formel (I) nützlich sind bei der Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher Erregungsstörung. Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen von Formel (I), oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der beiden Einheiten enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier und Erregungsstörung in einem weiblichen Tier, einschließlich Menschen.
Der Begriff „Behandlung" schließt Verhindern, Vermindern, Anhalten oder Umkehren des Fortschreitens oder der Schwere des Zustands oder der Symptome, der/die behandelt werden soll/sollen, ein. Als solcher schließt der Begriff „Behandlung" sowohl medizinische therapeutische und/oder prophylaktische Verabreichung, wie geeignet, ein.
Man sollte auch verstehen, daß „eine Verbindung von Formel (I)", oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon, als die reine Verbindung oder als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, verabreicht werden kann.
Obgleich Verbindungen der Erfindung primär für die Behandlung sexueller Dysfunktion bei Menschen in Betracht gezogen werden, wie etwa männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher Erregungsstörung, können sie auch zur Behandlung anderer Erkrankungszustände verwendet werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Verbindung von Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung von stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, kongestivem Herzversagen, akutem Atemnotsyndrom, akutem und chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z.B. post-PTCA oder Transplantatstenose nach Bypass-Operation), periphere Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie etwa Raynaud-Krankheit, Thrombocythämie, entzündlichen Erkrankungen, Prophylaxe von Myocardinfarkt, Prophylaxe von Schlaganfall, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Osteoporose, vorzeitigen Wehen, benigner Prostatahypertrophie, männlicher und weiblicher erektiler Dysfunktion oder Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. IBS).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der obengenannten Zustände und Störungen bereitgestellt.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der obengenannten Zustände und Störungen in einem menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körper bereit, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel (I) an besagten Körper umfaßt.
Verbindungen der Erfindung können über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, zum Beispiel durch orale, bukkale, Inhalations-, sublinguale, rektale, vaginale, transurethrale, nasale, topische, perkutane, d.h. transdermale, oder parenterale (einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und intrakoronarer) Verabreichung. Parenterale Verabreichung kann unter Verwendung einer Nadel und Spritze oder unter Verwendung einer Hochdrucktechnik, wie POWDERJECT^®, durchgeführt werden.
Orale Verabreichung einer Verbindung der Erfindung ist der bevorzugte Weg. Orale Verabreichung ist am bequemsten und vermeidet die Nachteile, die mit anderen Verabreichungswegen verbunden sind. Für Patienten, die an einer Schluckstörung oder an Beeinträchtigung der Wirkstoffabsorption nach oraler Verabreichung leiden, kann der Wirkstoff parenteral, z.B. sublingual oder bukkal, verabreicht werden.
Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen diejenigen ein, bei denen der aktive Inhaltsstoff in einer effektiven Menge verabreicht wird, um seinen beabsichtigten Zweck zu erreichen. Genauer gesagt bedeutet eine „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die darin wirksam ist, die Entwicklung der existierenden Symptome der zu behandelnden Person zu verhindern oder diese Symptome zu lindern. Die Bestimmung der wirksamen Mengen liegt innerhalb der Fähigkeiten der Fachleute, insbesondere im Lichte der hierin bereitgestellten detaillierten Offenbarung.
Eine „therapeutisch wirksame Dosis" bezieht sich auf diejenige Menge der Verbindung, die dazu führt, die gewünschte Wirkung zu erzielen. Toxizität und therapeutische Wirksamkeit solcher Verbindungen können mit pharmazeutischen Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden, z.B. zur Bestimmung der LD₅₀ (der Dosis, die für 50% der Population letal ist) und der ED₅₀ (der Dosis, die bei 50% der Population therapeutisch wirksam ist). Das Dosisverhältnis zwischen toxischen und therapeutischen Wirkungen ist der therapeutische Index, der als das Verhältnis zwischen LD₅₀ und ED₅₀ ausgedrückt wird. Verbindungen, die hohe therapeutische Indizes zeigen, sind bevorzugt. Die aus solchen Daten erhaltenen Daten können verwendet werden bei der Formulierung eines Dosierungsbereichs zur Verwendung beim Menschen. Die Dosierung solcher Verbindungen liegt vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von zirkulierenden Konzentrationen, die die ED₅₀ mit wenig oder keiner Toxizität einschließen. Die Dosierung kann innerhalb dieses Bereichs in Abhängigkeit von der eingesetzten Dosierungsform und dem verwendeten Verabreichungsweg variieren.
Die exakte Formulierung, der Verabreichungsweg und die Dosierung können vom einzelnen Arzt angesichts des Zustandes des Patienten ausgewählt werden. Dosierungsmenge und -intervall können individuell eingestellt werden, um Plasmaspiegel der aktiven Einheit zu liefern, die ausreichend sind, um die therapeutischen Wirkungen aufrechtzuerhalten.
Die verabreichte Menge an Zusammensetzung hängt ab von der zu behandelnden Person, vom Gewicht der Person, von der Schwere des Leidens, der Art der Verabreichung und der Beurteilung des verschreibenden Arztes.
Genauer liegen orale Dosierungen einer Verbindung von Formel (I), zur Verabreichung an einen Menschen bei der kurativen und prophylaktischen Behandlung der oben identifizierten Zustände und Störungen, bei etwa 0,5 bis etwa 1000 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Somit enthalten einzelne Tabletten oder Kapseln, für einen typischen erwachsenen Patienten, 0,2 bis 500 mg aktive Verbindung, in einem geeigneten pharmazeutischen annehmbaren Vehikel oder Trägerstoff zur Verabreichung in einzelnen oder mehreren Dosen, einmal oder mehrmals pro Tag. Dosierungen für intravenöse, bukkale oder sublinguale Verabreichung liegen typischerweise bei 0,1 bis 500 mg pro Einzeldosis, nach Erfordernis. In der Praxis bestimmt der Arzt das aktuelle Dosierungsregime, das für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und die Dosierung variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, es kann aber individuelle Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angebracht sind, und solche liegen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
Für die Verwendung beim Menschen kann eine Verbindung der Formel (I) allein verabreicht werden, wird aber im allgemeinen in Vermischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können somit in einer herkömmlichen Art und Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch annehmbarer Trägerstoffe formuliert werden, die Füllstoffe und Hilfsstoffe umfassen, die die Verarbeitung von Verbindungen von Formel (I) zu Zubereitungen erleichtern, die pharmazeutisch verwendet werden können.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf eine herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, z.B. mit herkömmlichen Misch-, Lösungs-, Granulier-, Drageeherstellungs-, Zerreib-, Emulgier-, Einkapselungs-, Einschließungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Die richtige Formulierung hängt vom ausgewählten Verabreichungsweg ab. Wenn eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oral verabreicht wird, liegt die Zusammensetzung typischerweise in Form einer/eines Tablette, Kapsel, Pulvers, Lösung oder Elixiers vor. Wenn sie in Tablettenform verabreicht wird, kann die Zusammensetzung zusätzlich einen festen Trägerstoff enthalten, wie etwa eine Gelatine oder ein Adjuvans. Die Tablette, die Kapsel und das Pulver enthalten etwa 5% bis etwa 95% Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise von etwa 25% bis etwa 90% Verbindung der vorliegenden Erfindung. Wenn sie in flüssiger Form verabreicht wird, kann ein flüssiger Trägerstoff zugesetzt werden, wie etwa Wasser, Petroleum oder Öle tierischen oder pflanzlichen Ursprungs. Die flüssige Form der Zusammensetzung kann weiter physiologische Kochsalzlösung, Dextrose- oder andere Saccharidlösungen oder Glykole enthalten. Wenn sie in flüssiger Form verabreicht wird, enthält die Zusammensetzung etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Wenn eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung durch intravenöse, kutane oder subkutane Injektion verabreicht wird, liegt die Zusammensetzung in Form einer pyrogenfreien, parenteral annehmbaren wäßrigen Lösung vor. Die Herstellung solcher parenteral annehmbaren Lösungen, die pH, Isotonizität, Stabilität und dergleichen angemessen berücksichtigt, liegt innerhalb des Fachwissens. Eine bevorzugt Zusammensetzung zur intravenösen, kutanen oder subkutanen Injektion enthält typischerweise, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, ein isotonisches Vehikel.
Für orale Verabreichung können die Verbindungen leicht formuliert werden, indem eine Verbindung von Formel (I) mit aus dem Stand der Technik gut bekannten pharmazeutischen annehmbaren Trägerstoffen zusammengebracht wird. Solche Trägerstoffe ermöglichen, die vorliegenden Verbindungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gels, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen zur oralen Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten zu formulieren. Pharmazeutische Zubereitungen für orale Verwendung können erhalten werden, indem eine Verbindung von Formel (I) mit einem festen Exzipiens zugegeben wird, fakultativ eine resultierende Mischung vermahlen wird und die Mischung von Granülen, nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe, falls gewünscht, verarbeitet wird, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Exzipientien schließen zum Beispiel Füllstoffe und Cellulosezubereitungen ein. Falls gewünscht können Desintegrationsmittel zugesetzt werden.
Für Verabreichung durch Inhalation werden Verbindungen der vorliegenden Verbindung geeigneterweise in Form einer Aerosolspraypräsentation aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Vernebelungsgerät unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels zugeführt. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge zuzuführen, bestimmt werden. Kapseln und Patronen, z.B. Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch aus der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie etwa Lactose oder Stärke, enthalten.
Die Verbindungen können für parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen für Injektion können in Dosiseinheitsform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zusätzlichen Konservierungsstoff, vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können Formulationshilfsstoffe, wie etwa Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.
Pharmazeutische Formulierungen für parenterale Verabreichung schließen wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form ein. Zusätzlich können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösemittel oder Vehikel schließen Fettöle oder synthetische Fettsäureester ein. Wäßrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen. Fakultativ kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Mittel, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen und die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen ermöglichen, enthalten. Alternativ kann eine vorliegende Zusammensetzung in Pulverform für Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor Gebrauch vorliegen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie etwa Suppositorien oder Retentionseinläufen, die z.B. herkömmliche Suppositoriengrundstoffe enthalten. Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als eine Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, zum Beispiel als ein kaum lösliches Salz, formuliert werden.
Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Salze mit pharmazeutisch kompatiblen Gegenionen bereitgestellt werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze sind diejenigen Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Säuren beibehalten und die durch Reaktion mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen erhalten werden.
Insbesondere kann eine Verbindung von Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, die Exzipientien, wie etwa Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovuli, entweder allein oder in Vermischung mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie etwa Suspensionsmitteln, hergestellt werden. Eine Verbindung kann auch parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan oder intrakoronar. Für parenterale Verabreichung wird die Verbindung am besten in Form einer sterilen wäßrigen Form verwendet, die weitere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel Salze oder Monosaccharide, wie etwa Mannitol oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Für Veterinärgebrauch wird eine Verbindung von Formel (I) oder ein ungiftiges Salz davon als eine geeignet annehmbare Formulierung gemäß normaler tierärztlicher Praxis verabreicht. Der Tierarzt kann das Dosierungsregime und den Verabreichungsweg, das/der für ein bestimmtes Tier am geeignetsten ist, leicht bestimmen.
So stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff dafür umfaßt. Durch die vorliegende Erfindung wird weiter ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung von Formel (I) umfaßt, wobei das Verfahren umfaßt, daß eine Verbindung von Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff dafür vermischt wird.
In einer besonderen Ausführungsform schließt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichem Tier oder Erregungsstörung in einem weiblichem Tier, einschließlich Menschen, ein, die eine Verbindung von Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff umfaßt.
Verbindungen von Formel (I) können mit jeder geeigneten Methode, die im Stand der Technik bekannt ist, oder mit den folgenden Verfahren, die Teil der vorliegenden Erfindung bilden, hergestellt werden. In den Methoden unten sind R⁰, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ sowie X, Y und Z definiert wie in Strukturformel (I) oben. Insbesondere können Verbindungen von Strukturformel (I) gemäß den folgenden Syntheseschemata hergestellt werden. Methoden A und B können verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, in denen X, Y und Z Kohlenstoff sind. Methode C kann verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, in den X und Y Kohlenstoff sind und Z Stickstoff ist.
Daugan, U.S.-Patent Nr. 5,859,006, hierin durch Bezugnahme miteinbezogen, offenbart die Herstellung einer Verbindung von Strukturformel (III):
Die Verbindungen von Strukturformel (I) können einer analogen Art und Weise wie eine Verbindung von Strukturformel (III) unter Verwendung geeignet substutierter R¹-Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
In den folgenden Methoden A und B liefert Behandlung einer Tetrahydro-β-carbolin-3-carbonsäure (IV) mit einem aktivierten Acetylen in Essigsäureanhydrid ein Indolizino[6,7-b]indol (V) (siehe, F. M. Hershenson, J. Org. Chem., 37, 3111 (1972)). Die resultierende 3-Methyl-Gruppe auf dem Indolizino[6,7-b]indol kann unter einer Vielzahl von Bedingungen zu einem Aldehyd (VI) oxidiert werden. Siehe, M. R. Johnson et al., J. Org. Chem., 57, 4414 (1992); M. R. Johnson, J. Org. Chem., 62, 1168 (1997); F.-P. Montforts et al., Angew. Chem., 97, 767 (1985); T. Thyrann et al., Tetrahedron Lett., 36, 4345 (1995). Weitere Reaktionen an der Aldehyd-Funktionalität liefern zusätzliche Verbindungen von Strukturformel (I).
Methode A
Methode B (R⁴ = H)
Modifizierte Methode B R⁴ = H
In der folgenden Methode C liefert Behandlung eines Indol-2-carbaldehyds oder eines 1-(1H-Indol-2-yl)ketons (VII) mit einem Grignard-Reagens einen Alkohol (VIII). Umwandlung von Alkohol (VIII) in ein Azid (IX), gefolgt von Alkylierung mit einem Alkin und einer Cycloaddition, liefert einen 4-[2-(1-Azido)-1H-indol-3-yl]but-2-insäuremethylester (X).
Methode C X, Y = N und R² = H
Man sollte verstehen, daß Schutzgruppen gemäß allgemeinen Prinzipien der synthetischen organischen Chemie eingesetzt werden können, um Verbindungen von Strukturformel (I) zu liefern. Schutzgruppen-bildende Reagentien, wie Benzylchlorformiat und Trichlorethylchlorformiat, sind den Fachleuten gut bekannt, siehe zum Beispiel T. W. Greene et al., „Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition", John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Diese Schutzgruppen werden, wenn erforderlich, durch geeignete basische, saure oder hydrogenolytische Bedingungen, die den Fachleuten bekannt sind, abgespalten. Demgemäß können Verbindungen von Strukturformel (I), die hierin nicht spezifisch belegt sind, von Fachleuten hergestellt werden.
Zusätzlich können Verbindungen von Formel (I) in andere Verbindungen von Formel (I) umgewandelt werden. So kann zum Beispiel ein bestimmter R-Substituent interkonvertiert werden, um eine weitere geeignete substituierte Verbindung von Formel (I) herzustellen. Beispiele für geeignete Interkonversionen schließen, ohne Beschränkung hierauf, OR^a zu Hydroxy mit geeigneten Mitteln (z.B. unter Verwendung eines Agens wie etwa SnCl₂ oder eines Palladium-Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff) oder Amino zu substituiertem Amino, wie etwa Acylamino oder Sulfonylamino, unter Verwendung von standardmäßigen Acylierungs- oder Sulfonylierungsbedingungen, ein.
Verbindungen von Formel (I) können mit der obigen Methode als individuelle Steroisomere oder als eine razemische Mischung hergestellt werden. Individuelle Stereoisomere der Verbindungen der Erfindung können aus Razematen durch Auflösung unter Verwendung von Methoden hergestellt werden, die im Stand der Technik für die Trennung razemischer Mischungen in ihre konstituierenden Stereoisomere bekannt sind, zum Beispiel durch Verwendung von HPLC auf einer chiralen Säule, wie etwa Hypersil-Naphthylharnstoff, oder durch Verwendung der Trennung von Salzen von Stereoisomeren. Verbindungen der Erfindung können in Assoziation mit Lösemittelmolekülen durch Kristallisation aus, oder Verdampfung von, einem geeigneten Lösemittel isoliert werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen von Formel (I), die ein basisches Zentrum enthalten, können in einer herkömmlichen Art und Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure behandelt werden, entweder rein oder in einer geeigneten Lösung, und das resultierende Salz entweder durch Filtration oder durch Verdampfen des Reaktionslösemittels unter Vakuum isoliert werden. Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze können in einer analogen Art und Weise erhalten werden, indem eine Lösung einer Verbindung von Formel (I) mit einer geeigneten Base behandelt wird. Beide Arten von Salz können unter Verwendung von Ionenaustauschharz-Techniken hergestellt oder ineinander umgewandelt werden. So wird, gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I) oder eines Salzes oder Solvates (z.B. Hydrates) bereitgestellt, gefolgt von (i) Salzbildung oder (ii) Solvat (z.B. Hydrat-)bildung.
Die folgenden zusätzlichen Abkürzungen werden im weiteren in den beigefügten Beispielen verwendet: rt (Raumtemperatur), min (Minute), h (Stunde), g (Gramm), mmol (Millimol), m. p. (Schmelzpunkt), LiOH (Lithiumhydroxid), eq (Äquivalente), l (Liter), ml (Milliliter), μl (Mikroliter), DMSO (Dimethylsulfoxid), CH₂Cl₂ (Dichlormethan), IPA (Isopropylalkohol), TFA (Trifluoressigsäure), EtOH (Ethanol), MeOH (Methanol), DMF (Dimethylformamid), Ac₂O (Essigsäureanhydrid), NaBH₄ (Natriumborhydrid), MgBr₂ (Magnesiumbromid), Et₃N (Triethylamin), MeNH₂ (Methylamin), AcOH (Essigsäure) und THF (Tetrahydrofuran).
Beispiel 1 (R)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarbonsäurediethylester
Beispiel 1 wurde aus dem (+)-Carbolin-Zwischenprodukt 1 und Diethylacetylendicarboxylat unter Verwendung der in F. M. Hershenson, J. Org. Chem., 37, 3111 (1972) beschriebenen und im folgenden Syntheseschema dargestellten Methode hergestellt. Zwischenprodukt 1 kann mit dem Verfahren hergestellt werden, das in Daugan, U.S.-Patent Nr. 5,859,006 offenbart ist.
Darstellung von cis-β-Carbolinsäure (Zwischenprodukt 2)
Eine Suspension von Zwischenprodukt 1 (4,11 g, 10,6 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde Lithiumhydroxid-Monohydrat (1,04 g, 24,8 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann mit Chlorwasserstoff (1 M in Ether) auf pH 7 neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid (2 × 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, dann konzentriert, um Zwischenprodukt 2 als ein schmutzig-weißes Pulver zu liefern (3,55 g, 100%): ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,32 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,05–-6,87 (m, 5H), 6,01 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 3,57–3,52 (m, 1H), 3,09–3,07 (m, 1H), 2,80–2,70 (m, 1H).
Darstellung von Beispiel 1
Diethylacetylendicarboxylat (0,35 ml, 2,2 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 2 (0,49 g, 1,5 mmol) in Essigsäureanhydrid (10 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 100°C für 1 Stunde erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, um ein braunes Öl zu liefern, das durch Flashsäulenchromtographie gereinigt wurde, unter Elution mit Methylenchlorid/Ethylacetat (7:1), um rohes Beispiel 1 als einen hellgelben Feststoff zu liefern (245 mg, 35%). Dieser Feststoff wurde erneut durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, unter Elution mit Methylenchlorid/Ethylacetat (98:2), um Beispiel 1 [(–)-3] als einen hellgelben Feststoff zu liefern (175 mg): mp 119–122°C (Zers.); TLC R_f (96:4) Methylenchlorid/Ethylacetat) = 0,42; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11,05 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10–7,00 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,66–6,60 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 4,43–4,11 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,0, 3H); CI MS m/z 487 [C₂₈H₂₆N₂O₆ + H]⁺; [α]_D ^25°C = 44,0° (c = 0,1, Chloroform). Anal. Berechnet für C₂₈H₂₆N₂O₆ – 0,5 H₂O: C, 67,87; H, 5,49; N, 5,65. Gefunden: C, 67,92; H, 5,58; N, 5,54.
Darstellung der Beispiele 2 und 3
Beispiele 2 und 3 können mit dem folgenden Syntheseschema aus Zwischenprodukt 2, das oben in Beispiel 1 beschrieben ist, synthetisiert werden.
Darstellung von Beispiel 4
Beispiel 4 kann mit dem folgenden Syntheseschema hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele 5–59 wurden mit zu den Beispielen 1–4 analogen Methoden hergestellt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu Tabletten für orale Verabreichung formuliert werden. Eine Verbindung von Formel (I) kann zum Beispiel mit einem polymeren Trägerstoff mit der Copräzipitationsmethode, die in WO 96/38131, die hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist, dargelegt ist, in die Form einer Dispersion gebracht werden. Die copräzipitierte Dispersion kann mit Exzipientien vermischt, dann zu Tabletten verpreßt werden, die fakultativ mit Filmüberzug versehen werden.
Die Verbindungen von Strukturformel (I) wurden auf die Fähigkeit, PDE5 zu hemmen, getestet. Die Fähigkeit einer Verbindung, PDE5-Aktivität zu hemmen, steht in Zusammenhang mit den IC₅₀-Werten für die Verbindung, d.h. der Konzentration von Inhibitor, die erforderlich ist für 50%ige Hemmung der Enzymaktivität. Der IC₅₀-Wert für Verbindungen von Strukturformel (I) wurden unter Verwendung von rekombinanter menschlicher PDE5 bestimmt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen typischerweise einen IC₅₀-Wert gegen rekombinante menschliche PDE5 von weniger als etwa 50 μM und vorzugsweise weniger als etwa 25 μM und bevorzugter weniger als etwa 15 μM. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen typischerweise einen IC₅₀-Wert gegen rekombinante menschliche PDE5 von weniger als etwa 1 μM und oft weniger als etwa 0,05 μM. Um den vollen Vorteil der vorliegenden Erfindung zu erreichen, hat ein vorliegender PDE5-Inhibitor eine IC₅₀ von etwa 0,1 nM bis etwa 15 μM.
Die Herstellung von rekombinanten menschlichen PDEs und die IC₅₀-Bestimmungen können mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielhafte Methoden sind wie folgt beschrieben:
EXPRESSION VON MENSCHLICHEN PDEs
Expression in Saccharomyces cerevisae (Hefe)
Rekombinante Produktion von menschlicher PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 und PDE7 wurde in ähnlicher Weise zu derjenigen durchgeführt, die in Beispiel 7 von U.S.-Patent Nr. 5,702,936 beschrieben ist, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen wird, mit der Ausnahme, daß der eingesetzte Hefetransformationsvektor, der vom Basis-ADH2-Plasmid abgeleitet ist, beschrieben in Price et al., Methods in Enzymology, 185, S. 308–318 (1990), Hefe-ADH2-Promotor- und -Terminatorsequenzen enthielt und der Saccharomyces cerevisae-Wirt der Protease-defizitäre Stamm BJ2-54 war, hinterlegt am 31. August 1998 bei der American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, unter Zugangsnummer ATCC 74465. Transformierte Wirtszellen wurden in 2 × SC-leu-Medium, pH 6,2, mit Spurenmetallen und Vitaminen, angezogen. Nach 24 Stunden wurde YEP-Medium enthaltendes Glycerol bis zu einer Endkonzentration von 2 × YET/3% Glycerol zugegeben. Ungefähr 24 Std. später wurden Zellen geerntet, gewaschen und bei –70°C aufbewahrt.
ZUBEREITUNGEN MENSCHLICHER PHOSPHODIESTERASE
Bestimmungen der Phosphodiesterase-Aktivität
Phosphodiesterase-Aktivität der Zubereitungen wurde wie folgt bestimmt. PDE-Tests, die eine Kohletrenntechnik einsetzten, wurden durchgeführt, im wesentlichen wie beschrieben in Loughney et al. (1996). In diesem Test wandelt PDE-Aktivität [32P]cAMP oder [32P]cGMP in das entsprechende [32P]5'-AMP oder [32P]5'-GMP im Verhältnis zur vorliegenden Menge der PDE-Aktivität um. Das [32P]5'-AMP oder [32P]5'-GMP wurde dann durch die Wirkung von Schlangengift-5'-Nukleotidase in freies [32P]Phosphat und nicht-markiertes Adenosin oder Guanosin umgewandelt. Daher ist die Menge an freigesetztem [32P]Phosphat proportional zur Enzymaktivität. Der Test wurde bei 30°C in einer 100 μl Reaktionsmischung durchgeführt, die (Endkonzentrationen) 40 mM Tris-HCl (pH 8,0), 1 μM ZnSO₄, 5 mM MgCl₂ und 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA) enthielt. PDE-Enzym war in Mengen vorhanden, die < 30% Gesamthydrolyse des Substrats lieferten (lineare Testbedingungen). Der Test wurde durch Zugabe von Substrat (1 mM [32P]cAMP oder -cGMP) initiiert und die Mischung wurde für 12 Minuten inkubiert. Fünfundsiebzig (75) μg Crotalus atrox-Gift wurde dann zugegeben und die Inkubation wurde für 3 Minuten fortgesetzt (15 Minuten insgesamt). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 μl Aktivkohle (25 mg/ml Suspension in 0,1 M NaH₂PO₄, pH 4) gestoppt. Nach Zentrifugation (750 × g für 3 Minuten), um die Kohle absetzen zu lassen, wurde eine Probe des Überstandes für Radioaktivitätsbestimmung in einem Szintillationszähler abgenommen und die PDE-Aktivität wurde berechnet.
Reinigung von PDE5 aus S. cerevisiae
Zellpellets (29 g) wurden auf Eis mit einem gleichen Volumen Lysepuffer (25 mM Tris-HCl, pH 8, 5 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 1 mM Benzamidin und 10 μM ZnSO₄) aufgetaut. Zellen wurden in einem Mikrofluidizer^® (Microfluidics Corp.) unter Verwendung von Stickstoff bei 20.000 psi lysiert. Das Lysat wurde zentrifugiert und durch 0,45 μm-Einwegfilter filtriert. Das Filtrat wurde auf eine 150 ml-Säule aus Q SEPHAROSE^® Fast-Flow (Pharmacia) aufgebracht. Die Säule wurde mit 1,5 Volumenteilen Puffer A (20 mM Bis-Tris-Propan, pH 6,8, 1 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 10 μM ZnSO₄) gewaschen und mit einem Stufengradienten von 125 mM NaCl in Puffer A, gefolgt von einem linearen Gradienten von 125–1000 mM NaCl in Puffer A eluiert. Aktive Fraktionen aus dem linearen Gradienten wurden auf eine 180 ml-Hydroxyapatitsäule in Puffer B (20 mM Bis-Tris-Propan (pH 6,8), 1 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 10 μM ZnSO₄ und 250 mM KCl) aufgebracht. Nach dem Beladen wurde die Säule mit 2 Volumenteilen Puffer B gewaschen und mit einem linearen Gradienten von 0–125 mM Kaliumphosphat in Puffer B eluiert. Aktive Fraktionen wurden gepoolt, mit 60% Ammoniumsulfat ausgefällt und in Puffer C (20 mM Bis-Tris-Propan, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, und 10 μM ZnSO₄) resuspendiert. Der Pool wurde auf eine 140 ml-Säule SEPHACRYL^® S-300 HR aufgebracht und mit Puffer C eluiert. Aktive Fraktionen wurden auf 50% Glycerol verdünnt und bei –20°C aufbewahrt.
Die resultierenden Zubereitungen waren nach SDS-PAGE etwa 85% rein. Diese Zubereitungen hatten spezifische Aktivitäten von etwa 3 μmol cGMP hydrolysiert pro Minute pro Milligramm Protein.
Hemmende Wirkung auf cGMP-PDE
cGMP-PDE-Aktivität von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung eines einstufigen Tests gemessen, der von Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975) adaptiert worden war. Das Reaktionsmedium enthielt 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Magnesiumacetat, 250 μg/ml 5'-Nukleotidase, 1 mM EGTA und 0,15 μm 8-[H³]-cGMP. Sofern nicht anders angegeben, war das verwendete Enzym eine menschliche rekombinante PDE5 (ICOS Corp., Bothell, Washington).
Verbindungen der Erfindung wurden in DMSO gelöst, wobei sie letztendlich mit 2% im Test vorlagen. Die Inkubationszeit betrug 30 Minuten, während derer die Gesamtsubstratumwandlung 30% nicht überstieg.
Die IC₅₀-Werte für die untersuchten Verbindungen wurden aus Konzentrations-Reaktions-Kurven bestimmt, die typischerweise Konzentrationen verwenden, die im Bereich von 10 nM bis 10 μM reichten. Tests gegen andere PDE-Enzyme unter Verwendung von Standardmethodik zeigten, daß Verbindungen der Erfindung selektiv auf das cGMP-spezifische PDE-Enzym sind.
Biologische Daten
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung typischerweise einen IC₅₀-Wert von weniger als 500 nM (d.h. 0,5 μM) zeigen. In-vitro-Testdaten für repräsentative Verbindungen der Erfindung sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Offensichtlich können viele Modifikationen und Variationen der Erfindung, wie hierin zuvor dargestellt, vorgenommen werden, ohne vom Geist und Schutzumfang derselben abzuweichen, und daher sollten nur solche Beschränkungen auferlegt werden, wie sie durch die beigefügten Ansprüche angegeben sind.

Claims

Verbindung mit einer Formel
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C_1-6-Alkyl und C_3-8-Cycloalkyl besteht; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl, einem bicyclischen Ring
worin der kondensierte Ring A ein 5-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff besteht; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl und C_2-6-Alkenyl besteht; X, Y und Z, unabhängig, ausgewählt sind aus N und CR³; R³, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Allcenyl, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^c, C_1-4-Alkylen-NR^aR^b, CF₃, C(=O)NR^a-C_1-4-AlkylenHet, C(=O)R^a, C_1-3-Alkylen-OR^a, CN und C_1-6-Alkylen-C(=O)OR^a besteht; R⁴ und R⁵, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl besteht; R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-3-Alkylenaryl und C_1-3-Alkylenheteroaryl besteht; R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und C_1-3-Alkylenaryl besteht; R^c ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylen-N(R^a)₂, C_1-6-Alkylenaryl, C_1-6-AlkylenHet, Het, C_1-3-Alkylenheteroaryl und C_1-3-Alkylen-C_3-8-heterocycloalkyl besteht; oder R^a und R^c zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält; und Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und fakultativ substituiert mit C_1-4-Alkyl oder C(=O)OR^a; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und wobei Aryl eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halo, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl oder Haloalkyl substituiert ist; wobei Heteroaryl ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem ist, das einen oder zwei aromatische Ringe enthält und wenigstens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält und das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halo, Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl substituiert sein kann; wobei die Verbindung nicht
ist, worin Z einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl- oder fakultativ substituierten Phenylrest darstellt und Z' Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt; und wobei die Verbindung nicht
ist, worin R H, C₆H₅CH₂ oder p-CH₃OC₆H₄ ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß q 0 ist oder R⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C_3-8-Cycloalkyl besteht, oder zwei R⁰-Gruppen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, fakultativ substituiert und fakultativ ein oder zwei Heteroatome enthaltend, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ das fakultativ substituierte bicyclische Ringsystem
ist.
Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
ist, worin q eine ganze Zahl 1 oder 2 ist und G, unabhängig, C(R^a)₂, O, S oder NR^a sind.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus

besteht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² C_1-6-Alkyl ist.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus N, C-CH₃, C-H,
C-CH₂NH₂, C-CHO, C-C₂H₅, C-CH(CH₃)₂, C-CH₂OH, C-CH₂N-(CH₃)₂ und C-CF₃ besteht.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Y ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C-H, C-CO₂C₂H₅, N, C-(CH₂)₄CO₂H, C-CO₂H,
C-C₂H₅ und C-C(=O)NH₂ besteht.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Z ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C-H, C-CO₂C₂H₅, C-CO₂CH₃, C-CN, C-CO₂H,

besteht.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R² Wasserstoff ist, R⁴ Wasserstoff ist und R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus

besteht.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die aus (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(benzylaminomethyl)-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure; (+–)-3-Aminomethyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzofuran-5-yl-3-formyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol; (+–)-5-Methoxy-2,6-dimethylphenyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-ethyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarbonsäurediethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-ethyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarbonsäure; (+–)-(+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)amid; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-isopropyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarbonsäurediethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-isopropyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäuremethyl-(1-methylpiperidin-4-yl)amid; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure(2-pyrazol-1-yl-ethyl)amid; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxymethyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-isopropyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure(1-oxypyridin-2-ylmethyl)amid; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarbonsäurediethylester; (+–)-1-[1-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-yl)methanoyl]piperidin-4-carbonsäure; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-formyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure(2-pyridin-2-yl-ethyl)amid; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure(pyridin-3-ylmethyl)amid; (+–)-5-Benzo-[1,3]dioxol-5-yl-6,11-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure-(2-dimethylaminethyl)amid; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonitril; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure(pyridin-2-ylmethyl)amid; (+–)-{[1-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-yl)methanoyl]methylamino}essigsäure; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure(2-aminoethyl)amid; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)amid; (+–)-5-(4-Methoxyphenyl)-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure; (+–)-5-(4-Methoxyphenyl)-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure-3,4-dimethoxybenzylamid; (+–)-5-(4-Methoxyphenyl)-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)amid; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino(6,7-b]indol-1-carbonsäure; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carbonsäureethylester; (+–)-5-Phenyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carbonsäureethylester; (+–)-5-Phenyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]-dioxol-5-yl-3-methyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Phenyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carbonsäure; (+–)-5-Phenyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure-3,4-dimethoxybenzylamid; (+–)-5-(4-Methoxyphenyl)-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-(4-Methoxyphenyl)-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxo-5-yl-3-methyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1,2-dicarbonsäuredimethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-ethyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-2-carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)amid; (+–)-5-p-Tolyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-(4-Chlorphenyl)-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzofuran-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzofuran-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1- carbonsäure(4-methylpiperazin-1-yl)amid; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-dimethylaminomethyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-ethyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäure(pyridin-2-ylmethyl)amid; (+–)-3-Ethyl-5-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-ethyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-3-carbonsäureethylester; (+–)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-ethyl-6,11-dihydro-5H-indolizino[6,7-b]indol-1-carbonsäureethylester besteht; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben.
Verbindung mit der Formel:
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder Zusammensetzung nach Anspruch 15, zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 16, zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustandes, bei dem die Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 16, zur Verwendung in der Behandlung eines menschlichen oder nicht-menschlichen Tieres mit einem Zustand, bei dem die Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand in einem männlichen oder weiblichen Tier besteht.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung kurative oder prophylaktische Behandlung ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand männliche erektile Dysfunktion ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand weibliche Erregungsstörung ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus stabiler Angina, instabiler Angina, varianter Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Hochdruck, Phäochromocytom, akutem Atemnotsyndrom, kongestivem Herzversagen, akutem Nierenversagen, chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, einem Zustand verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit, einer peripheren Gefäßerkrankung, einer Gefäßstörung, Thrombocythämie, einer entzündlichen Erkrankung, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, peptischem Ulcus, einer Darmmotilitätsstörung, postperkutaner transluminaler Koronarangioplastik, Karotidenangioplastik, Transplantatstenose nach Bypass-Operation, Osteoporose, vorzeitigen Wehen, benigner Prostatahypertrophie und Reizdarmsyndrom besteht.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung eine orale Behandlung ist.
Verwendung einer Verbindung mit einer Formel
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C_1-6-Alkyl und C_3-8-Cycloalkyl besteht; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl, einem bicyclischen Ring
worin der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, besteht; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl und C_2-6-Allcenyl besteht; X, Y und Z, unabhängig, ausgewählt sind aus N und CR³; R³, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^c, C_1-4-Alkylen-NR^aR^b, CF₃, C(=O)NR^a-C_1-4-AlkylenHet, C(=O)R^a, C_1-3-Alkylen-OR^a, CN und C_1-6-Alkylen-C(=O)OR^a besteht; R⁴ und R⁵, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl besteht; R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-3-Alkylenaryl und C_1-3-Alkylenheteroaryl besteht; R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und C_1-3-Alkylenaryl besteht; R^c ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylen-N(R^a)₂, C_1-6-Alkylenaryl, C_1-6-AlkylenHet, Het, C_1-3-Alkylenheteroaryl und C_1-3-Alkylen-C_3-8-heterocycloalkyl besteht; oder R^a und R^c zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält; und Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und fakultativ substituiert mit C_1-4-Alkyl oder C(=O)OR^a; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und wobei Aryl eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halo, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl oder Haloalkyl substituiert ist; wobei Heteroaryl ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem ist, das einen oder zwei aromatische Ringe enthält und wenigstens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält und das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halo, Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl substituiert sein kann; und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Hydraten derselben oder einer Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion oder weiblicher Erregungsstörung.
Verwendung einer Verbindung mit einer Formel
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C_1-6-Alkyl und C_3-8-Cycloalkyl besteht; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl, einem bicyclischen Ring
worin der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, besteht; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl und C_2-6-Alkenyl besteht; X, Y und Z, unabhängig, ausgewählt sind aus N und CR³; R³, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^c, C_1-4-Alkylen-NR^aR^b, CF₃, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenHet, C(=O)R^a, C_1-3-Alkylen-OR^a, CN und C_1-6-Alkylen-C(=O)OR^a besteht; R⁴ und R⁵, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl besteht; R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-3-Alkylenaryl und C_1-3-Alkylenheteroaryl besteht; R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und C_1-3-Alkylenaryl besteht; R^c ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylen-N(R^a)₂, C_1-6-Alkylenaryl, C_1-6-AlkylenHet, Het, C_1-3-Alkylenheteroaryl und C_1-3-Alkylen-C_3-8-heterocycloalkyl besteht; oder R^a und R^c zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält; und Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und fakultativ substituiert mit C_1-4-Alkyl oder C(=O)OR^a; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und wobei Aryl eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halo, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl oder Haloalkyl substituiert ist; wobei Heteroaryl ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem ist, das einen oder zwei aromatische Ringe enthält und wenigstens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält und das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halo, Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl substituiert sein kann; und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Hydrate derselben oder einer Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus stabiler Angina, instabiler Angina, varianter Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Hochdruck, Phäochromocytom, akutem Atemnotsyndrom, kongestivem Herzversagen, akutem Nierenversagen, chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, einem Zustand verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit, einer peripheren Gefäßerkrankung, einer Gefäßstörung, Thrombocythämie, einer entzündlichen Erkrankung, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, peptischem Ulcus, einer Darmmotilitätsstörung, postperkutaner transluminaler Koronarangioplastik, Karotidenangioplastik, Transplantatstenose nach Bypass-Operation, Osteoporose, vorzeitigen Wehen, benigner Prostatahypertrophie und Reizdarmsyndrom besteht.
Verwendung nach einem der Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung eine orale Behandlung ist.