DE60121587T2

DE60121587T2 - Zyklische gmp-spezifische phosphodiesteraseinhibitoren

Info

Publication number: DE60121587T2
Application number: DE60121587T
Authority: DE
Inventors: W. Mark Seattle ORME; SCOTT Jason Indianapolis SAWYER
Original assignee: Lilly Icos LLC
Current assignee: Lilly Icos LLC
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2001-05-17
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2021-05-18
Also published as: DE60121587D1; EP1294721B1; MXPA02012470A; EP1294721A1; CA2412596C; WO2002000658A1; US20030225093A1; JP2004501920A; CA2412596A1; ES2269408T3; AU2001263278A1; ATE333457T1; US6825197B2

Description

GEBIET UND HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Verbindungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung als therapeutische Mittel. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die potente und selektive Inhibitoren von für cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat spezifischer Phosphodiesterase (cGMP-spezifischer PDE), insbesondere PDE5, sind und Nützlichkeit in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen haben, in denen eine solche Hemmung als günstig angesehen wird, einschließlich der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und erektiler Dysfunktion.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen mit der allgemeinen Strukturformel (I) gerichtet:
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Halo und C_1-6-Alkyl besteht;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem fakultativ substituierten monocyclischen aromatischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin besteht, und einem fakultativ substituierten bicyclischen Ring
besteht, wobei der ankondensierte Ring B ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
Y eine 3-, 4- oder 5-gliedrige Kohlenstoffkette eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen substituierten Ringes ist oder Y eine 3-, 4 oder 5-gliedrige Heteroatomkette eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten Ringes ist, wobei besagte Heteroatomkette ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff besteht;
R², unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Nitro,
Trifluormethyl,
Trifluormethoxy,
Halogen,
Cyano,
C_1-6-Alkyl, fakultativ substituiert mit OR^a,
C(=O)R^a,
OC(=O)R^a,
C(=O)OR^a;
C_1-4-AlkylenHet,
C_1-4-AlkylenC(=O)OR^a,
OC_1-4-AlkylenC(=O)OR^a
C_1-4-AlkylenOC_1-4-alkylenC(=O)OR^a,
C(=O)NR^aSO₂R^c,
C(=O)C_1-4-AlkylenHet,
C(=O)C_1-4-Alkylenaryl, fakultativ substituiert mit einem oder mehreren OR^a,
C_1-4-AlkylenNR^aR^b,
C_2-6-AlkenylenNR^aR^b,
C(=O)NR^aR^b,
C(=O)NR^aR^c,
C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenOR^b,
C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenHet,
OR^a,
OC_2-4-AlkylenNR^aR^b,
OC_1-4-AlkylenCH(OR^a)CH₂NR^aR^b,
OC_1-4-AlkylenHet,
OC_2-4-AlkylenOR^a;
OC_2-4-AlkylenNR^aC(=O)OR^b,
NR^aR^b,
NR^aC_1-4-AlkylenNR^aR^b,
NR^aC(=O)R^b,
NR^aC(=O)NR^aR^b,
N(SO₂C_1-4-Alkyl)₂,
NR^a(SO₂C_1-4-Alkyl),
SO₂NR^aR^b
und OSO₂-Trifluormethyl;
R^a und R^b identisch oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl;
R^c Phenyl oder C_4-6-Cycloalkyl ist, wobei das Phenyl oder C_4-6-Cycloalkyl fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Halogenatomen, C(=O)OR^a und OR^a besteht;
q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
t 0, 1 oder 2 ist; und
pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben.
Wie hierin verwendet schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen ein, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten, typischerweise Methyl-, Ethyl- und geradkettige und verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann bis zu 16 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff „Alkyl" schließt „Cycloalkyl", d.h. eine cyclische C₃-C₈-Kohlenwasserstoffgruppe, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl, und „überbrücktes Alkyl" ein, d.h. eine bicyclische oder polycyclische C₆-C₁₆-Kohlenwasserstoffgruppe, zum Beispiel Norbornyl, Adamantyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl oder Decahydronaphthyl.
Der Begriff „Alkylen" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit einem Substituenten. Der Begriff „C_1-3-Alkylenaryl" bezieht sich zum Beispiel auf eine Alkylgruppe, die ein bis drei Kohlenstoffatome enthält und mit einer Arylgruppe substituiert ist. Der Begriff „Alkenylen", wie hierin verwendet, ist ähnlich definiert und enthält die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und schließt geradkettige und verzweigte Alkenylengruppen, wie Ethenylen, ein.
Der Begriff „Halo" oder „Halogen" ist hierin so definiert, daß er Fluor, Brom, Chlor und Iod einschließt.
Der Begriff „Haloalkyl" ist hierin als eine Alkylgruppe definiert, die mit einem oder mehreren Halo-Substituenten substituiert ist, entweder Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Kombinationen davon. In ähnlicher Weise ist „Halocycloalkyl" als eine Cycloalkylgruppe mit einem oder mehreren Halo-Substituenten definiert.
Der Begriff „Aryl", allein oder in Kombination, ist hierin als eine monocyclische oder polycyclische aromatische Gruppe definiert, vorzugsweise eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert sein kann, zum Beispiel mit einem oder mehreren, und insbesondere einem bis drei, Halo, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl und dergleichen ein.
Der Begriff „Heteroaryl" ist hierin definiert als ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem, das einen oder zwei aromatische Ringe enthält und wenigstens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält und das unsubstituiert oder substituiert sein kann, zum Beispiel mit einem oder mehreren, und insbesondere einem bis drei, Substituenten, wie Halo, Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidizolyl, Benzothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl und Thiadiazolyl ein.
Der Begriff „Het" ist definiert als eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, z.B. Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl und Heteroarylgruppen, wie oben dargestellt.
Die Begriffe „Alkoxyalkyl" und „Aryloxyalkyl" sind als eine Alkylgruppe definiert, in der ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxygruppe bzw. eine Arylgruppe ersetzt worden ist. Die Begriffe „(Alkylthio)alkyl", „(Arylthio)alkyl" und „(Aralkylthio)alkyl" sind in ähnlicher Weise wie die drei obigen Gruppen definiert, mit der Ausnahme, daß statt eines Sauerstoffatoms ein Schwefelatom vorhanden ist.
Der Begriff „Hydroxy" ist definiert als -OH.
Die Begriffe „Alkoxy" und „Aryloxy" sind definiert als -OR, wobei R Alkyl oder Aryl ist.
Der Begriff „Hydroxyalkyl" ist definiert als eine Hydroxygruppe, die an eine Alkylgruppe gebunden ist.
Der Begriff „Amino" ist definiert as -NH₂ und der Begriff „Alkylamino" ist definiert als -NR₂, wobei wenigstens ein R Alkyl ist und das zweite R Alkyl oder Wasserstoff ist.
Der Begriff „Acylamino" ist definiert als RC(=O)N, wobei R Alkyl oder Aryl ist.
Der Begriff „Alkylthio" ist definiert als -SR, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkylsulfinyl" ist definiert als R-SO₂, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkylsulfonyl" ist definiert als R-SO₃, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Nitro" ist definiert als -NO₂.
Der Begriff „Trifluormethyl" ist definiert als -CF₃.
Der Begriff „Trifluormethoxy" ist definiert als -OCF₃.
Der Begriff „Cyano" ist definiert als -CN.
Der Begriff „Y", wie hier und hier im weiteren verwendet, bezieht sich auf eine 3-, 4- oder 5-gliedrige Komponente eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Rings. Die anderen zwei Komponenten des Rings sind das Kohlenstoffatom und Stickstoffatom eines benachbarten Rings, wie dargestellt in Strukturformel (I). In einer Ausführungsform ist Y eine 3-, 4- oder 5-gliedrige Kohlenstoffkette. In dieser Ausführungsform ist Y fakultativ mit einem oder zwei R²-Substituenten substituiert.
In einer weiteren Ausführungsform ist Y eine 3-, 4- oder 5-gliedrige Heteroatomkette mit den folgenden nicht-beschränkenden Strukturen:
XCH₂CH₂, CH₂XCH₂, XCH₂X, XCH₂CH₂CH₂, CH₂XCH₂CH₂, XCH₂CH₂X, XCH₂XCH₂, X(CH₂)₄, CH₂X(CH₂)₃, CH₂CH₂XCH₂CH₂, CH₂XCH₂XCH₂, XCH₂CH₂XCH₂ und XCH₂XCH₂CH₂, wobei X, unabhängig, NR^a, S oder O ist.
Die Heteroatomkette kann unsubstituiert, d.h. t ist 0, oder substituiert sein, d.h. ein oder zwei der Wasserstoffatome sind durch einen R²-Substituenten ersetzt (t ist 1 oder 2).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹ das fakultativ substituierte bicyclische Ringsystem
worin der bicyclische Ring zum Beispiel Naphthalin oder Inden repräsentieren kann, oder einen Heterocyclus, wie etwa Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisoxazol, Benzimidazol, Chinolin, Indol, Benzothiophen oder Benzofuran, oder
worin n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist und G unabhängig C(R^a)₂, O, S oder NR^a sind. Der bicyclische Ring, der den R¹-Substituenten umfaßt, ist typischerweise durch ein Phenyl-Ringkohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden.
In einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) wird R¹ dargestellt durch einen fakultativ substituierten bicyclischen Ring
worin n 1 oder 2 ist und G unabhängig CH₂ oder O sind. Besonders bevorzugte R¹-Substituenten schließen
und
ein.
In dieser besonderen Gruppe von Verbindungen schließen nicht-beschränkende Beispiele für Substituenten für den bicyclischen Ring Halogen (z.B. Chlor), C_1-3-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl oder i-Propyl), OR^a (z.B. Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy), CO₂R^a, Halomethyl oder Halomethoxy (z.B. Trifluormethyl oder Trifluormethoxy), Cyano, Nitro und NR^aR^b ein.
Eine besonders bevorzugte Unterklasse von Verbindungen innerhalb des allgemeinen Schutzumfanges von Formel (I) wird dargestellt durch Verbindungen von Formel (II)
worin Y und die Atome, an die Y gebunden ist, ein Piperidin-, Piperazin-, Thiomorpholin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Imidazolidin- oder Thiazolidin-Ringsystem bilden, und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) davon.
Verbindungen von Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können daher als Stereoisomere existieren. Die vorliegende Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Stereoisomere der Verbindungen von Formel (I) ein. Verbindungen von Formel (I) können auch in tautomeren Formen existieren und die Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Tautomere davon ein.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen von Formel (I) können Säureadditionssalze sein, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden. Beispiele für geeignete Salze schließen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Die Verbindungen der Formel (I) können mit Basen auch pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, liefern. Beispiele schließen die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze ein.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente und selektive Inhibitoren von cGMP-spezifischer PDE5. Somit sind Verbindungen von Formel (I) von Interesse zur Verwendung in der Therapie, insbesondere für die Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, bei denen selektive Hemmung von PDE5 als günstig angesehen wird.
Phosphodiesterasen (PDEs) katalysieren die Hydrolyse von cyclischen Nukleotiden, wie etwa cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Die PDEs sind in wenigstens sieben Isoenzym-Familien einklassifiziert worden und sind in vielen Geweben vorhanden (J.A. Beavo, Physiol. Rev., 75, S. 725 (1995)).
PDE5-Inhibition ist ein besonders attraktives Ziel. Ein potenter und selektiver Inhibitor von PDE5 liefert gefäßerweiternde, entspannende und diuretische Wirkungen, die alle bei der Behandlung verschiedene Erkrankungszustände günstig sind. Forschung in diesem Bereich hat zu mehreren Klassen von Inhibitoren geführt, die auf der cGMP-Basisstruktur beruhen (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, S. 631 (1997)).
Die biochemischen, physiologischen und klinischen Wirkungen von PDE5-Inhibitoren legen daher deren Nützlichkeit bei einer Vielzahl von Erkrankungszuständen nahe, bei denen die Modulation von Glattmuskel-, Nieren-, Hämostase-, Entzündungs- und/oder endokriner Funktion wünschenswert ist. Die Verbindungen von Formel (I) haben daher Nützlichkeit bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, einschließlich stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, kongestivem Herzversagen, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Hochdruck, Phäochromcytom, akutem Atemnotsyndrom, akutem und chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z.B. postperkutane transluminale Koronar- oder Carotidangioplastik oder Transplantatstenose nach Bypassoperation), peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie etwa Raynaud-Krankheit, Thrombocythämie, entzündliche Erkrankungen, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Osteoporose, Frühgeburt, gutartiger Prostatahypertrophie, peptischem Ulcus, männlicher erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion und Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. Reizdarmsyndrom).
Eine besonders wichtige Verwendung ist die Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion, die eine Form von Impotenz ist und ein häufiges medizinisches Problem ist. Impotenz kann definiert werden als das Fehlen der Kraft, beim Mann, zu kopulieren und kann eine Unfähigkeit umfassen, Peniserektion oder Ejakulation oder beides zu erreichen. Das Auftreten erektiler Dysfunktion steigt im Alter an, wobei etwa 50% der Männer über 40 an einem bestimmten Grad an erektiler Dysfunktion leiden.
Zusätzlich ist eine weitere wichtige Verwendung die Behandlung weiblicher Erregungsstörung, auch weibliche sexuelle Erregungsstörung genannt. Weibliche Erregungsstörungen sind definiert als eine wiederkehrende Unfähigkeit, eine angemessene Gleit/Anschwellreaktion sexueller Erregung bis zum Abschluß der sexuellen Aktivität zu erreichen oder zu halten. Die Erregungsreaktion besteht aus Vasokongestion im Becken, Gleitfähigkeit der Vagina und Expansion und Anschwellen äußerer Genitalien.
Man stellt sich daher vor, daß Verbindungen von Formel (I) nützlich sind bei der Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Erregungsstörung. Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen von Formel (I), oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der beiden Einheiten enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier und Erregungsstörung in einem weiblichen Tier, einschließlich Menschen.
Der Begriff „Behandlung" schließt Verhindern, Vermindern, Anhalten oder Umkehren des Fortschreitens oder der Schwere des Zustands oder der Symptome, der/die behandelt werden soll/sollen, ein. Als solcher schließt der Begriff „Behandlung" sowohl medizinische therapeutische und/oder prophylaktische Verabreichung, wie geeignet, ein.
Man sollte auch verstehen, daß „eine Verbindung von Formel (I)", oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon, als die reine Verbindung oder als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, verabreicht werden kann.
Obgleich Verbindungen der Erfindung primär für die Behandlung sexueller Dysfunktion bei Menschen in Betracht gezogen werden, wie etwa männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher Erregungsstörung, können sie auch zur Behandlung anderer Erkrankungszustände verwendet werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Verbindung von Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung von stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, malignem Hochdruck, Phäocrymocyten, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, kongestivem Herzversagen, akutem Atemnotsyndrom, akutem und chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z.B. post-PTCA oder Transplantatstenose nach Bypassoperation), peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie etwa Raynaud- Krankheit, Thrombocythämie, entzündlichen Erkrankungen, Prophylaxe von Myocardinfarkt, Prophylaxe von Schlaganfall, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Osteoporose, Frühgeburt, gutartiger Prostatahypertrophie, männlicher und weiblicher erektiler Dysfunktion oder Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. IBS).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der obengenannten Zustände und Störungen bereitgestellt.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der obengenannten Zustände und Störungen in einem menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körper bereit, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel (I) an besagten Körper umfaßt.
Verbindungen der Erfindung können über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, zum Beispiel durch orale, bukkale, Inhalations-, sublinguale, rektale, vaginale, transurethrale, nasale, topische, perkutane, d.h. transdermale, oder parenterale (einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und intrakoronarer) Verabreichung. Parenterale Verabreichung kann unter Verwendung einer Nadel und Spritze oder unter Verwendung einer Hochdrucktechnik, wie POWDERJECT^®, durchgeführt werden.
Orale Verabreichung einer Verbindung der Erfindung ist der bevorzugte Weg. Orale Verabreichung ist am bequemsten und vermeidet die Nachteile, die mit anderen Verabreichungswegen verbunden sind. Für Patienten, die an einer Schluckstörung oder an Beeinträchtigung der Wirkstoffabsorption nach oraler Verabreichung leiden, kann der Wirkstoff parenteral, z.B. sublingual oder bukkal, verabreicht werden.
Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen diejenigen ein, bei denen der aktive Inhaltsstoff in einer effektiven Menge verabreicht wird, um seinen beabsichtigten Zweck zu erreichen. Genauer gesagt bedeutet eine „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die darin wirksam ist, die Entwicklung der existierenden Symptome der zu behandelnden Person zu verhindern oder diese Symptome zu lindern. Die Bestimmung der wirksamen Mengen liegt innerhalb der Fähigkeiten der Fachleute, insbesondere im Lichte der hierin bereitgestellten detaillierten Offenbarung.
Eine „therapeutisch wirksame Dosis" bezieht sich auf diejenige Menge der Verbindung, die dazu führt, die gewünschte Wirkung zu erzielen. Toxizität und therapeutische Wirksamkeit solcher Verbindungen können mit pharmazeutischen Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden, z.B. zur Bestimmung der LD₅₀ (der Dosis, die für 50% der Population letal ist) und der ED₅₀ (der Dosis, die bei 50% der Population therapeutisch wirksam ist). Das Dosisverhältnis zwischen toxischen und therapeutischen Wirkungen ist der therapeutische Index, der als das Verhältnis zwischen LD₅₀ und ED₅₀ ausgedrückt wird. Verbindungen, die hohe therapeutische Indizes zeigen, sind bevorzugt. Die aus solchen Daten erhaltenen Daten können verwendet werden bei der Formulierung eines Dosierungsbereichs zur Verwendung bei Menschen. Die Dosierung solcher Verbindungen liegt vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von zirkulierenden Konzentrationen, die die ED₅₀ mit wenig oder keiner Toxizität einschließen. Die Dosierung kann innerhalb dieses Bereichs in Abhängigkeit von der eingesetzten Dosierungsform und dem verwendeten Verabreichungsweg variieren.
Die exakte Formulierung, der Verabreichungsweg und die Dosierung können vom einzelnen Arzt angesichts des Zustandes des Patienten ausgewählt werden. Dosierungsmenge und -intervall können individuell eingestellt werden, um Plasmaspiegel der aktiven Einheit zu liefern, die ausreichend sind, um die therapeutischen Wirkungen aufrechtzuerhalten.
Die verabreichte Menge an Zusammensetzung hängt ab von der zu behandelnden Person, vom Gewicht der Person, von der Schwere des Leidens, der Art der Verabreichung und der Beurteilung des verschreibenden Arztes.
Genauer liegen orale Dosierungen einer Verbindung von Formel (I), zur Verabreichung an einen Menschen bei der kurativen und prophylaktischen Behandlung der oben identifizierten Zustände und Störungen, bei etwa 0,5 bis etwa 1000 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Somit enthalten einzelne Tabletten oder Kapseln, für einen typischen erwachsenen Patienten, 0,2 bis 500 mg aktive Verbindung, in einem geeigneten pharmazeutischen annehmbaren Vehikel oder Trägerstoff zur Verabreichung in einzelnen oder mehreren Dosen, einmal oder mehrmals pro Tag. Dosierungen für intravenöse, bukkale oder sublinguale Verabreichung liegen typischerweise bei 0,1 bis 500 mg pro Einzeldosis, nach Erfordernis. In der Praxis bestimmt der Arzt das aktuelle Dosierungsregime, das für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und die Dosierung variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, es kann aber individuelle Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angebracht sind, und solche liegen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
Für die menschliche Verwendung kann eine Verbindung der Formel (I) allein verabreicht werden, wird aber im allgemeinen in Vermischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können somit in einer herkömmlichen Art und Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch annehmbarer Trägerstoffe formuliert werden, die Füllstoffe und Hilfsstoffe umfassen, die die Verarbeitung von Verbindungen von Formel (I) zu Zubereitungen erleichtern, die pharmazeutisch verwendet werden können.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf eine herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, z.B. mit herkömmlichen Misch-, Lösungs-, Granulier-, Drageeherstellungs-, Zerreib-, Emulgier-, Einkapselungs-, Einschließungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Die richtige Formulierung hängt vom ausgewählten Verabreichungsweg ab. Wenn eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oral verabreicht wird, liegt die Zusammensetzung typischerweise in Form einer/eines Tablette, Kapsel, Pulvers, Lösung oder Elixiers vor. Wenn sie in Tablettenform verabreicht wird, kann die Zusammensetzung zusätzlich einen festen Trägerstoff enthalten, wie etwa eine Gelatine oder ein Adjuvans. Die Tablette, die Kapsel und das Pulver enthalten etwa 5% bis etwa 95% Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise von etwa 25% bis etwa 90% Verbindung der vorliegenden Erfindung. Wenn sie in flüssiger Form verabreicht wird, kann ein flüssiger Trägerstoff zugesetzt werden, wie etwa Wasser, Petroleum oder Öle tierischen oder pflanzlichen Ursprungs. Die flüssige Form der Zusammensetzung kann weiter physiologische Kochsalzlösung, Dextrose- oder andere Saccharidlösungen oder Glykole enthalten. Wenn sie in flüssiger Form verabreicht wird, enthält die Zusammensetzung etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Wenn eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung durch intravenöse, kutane oder subkutane Injektion verabreicht wird, liegt die Zusammensetzung in Form einer pyrogenfreien, parenteral annehmbaren wäßrigen Lösung vor. Die Herstellung solcher parenteral annehmbaren Lösungen, die pH, Isotonizität, Stabilität und dergleichen angemessen berücksichtigt, liegt innerhalb des Fachwissens. Eine bevorzugte Zusammensetzung zur intravenösen, kutanen oder subkutanen Injektion enthält typischerweise, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, ein isotonisches Vehikel.
Für orale Verabreichung können die Verbindungen leicht formuliert werden, indem eine Verbindung von Formel (I) mit aus dem Stand der Technik gut bekannten pharmazeutischen annehmbaren Trägerstoffen zusammengebracht wird. Solche Trägerstoffe ermöglichen, die vorliegenden Verbindungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gels, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen zur oralen Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten zu formulieren. Pharmazeutische Zubereitungen für orale Verwendung können erhalten werden, indem eine Verbindung von Formel (I) mit einem festen Füllstoff zugegeben wird, fakultativ eine resultierende Mischung vermahlen wird und die Mischung von Granülen, nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe, falls gewünscht, verarbeitet wird, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Füllstoffe schließen zum Beispiel Füller und Cellulosezubereitungen ein. Falls gewünscht können Desintegrationsmittel zugesetzt werden.
Für Verabreichung durch Inhalation werden Verbindungen der vorliegenden Verbindung geeigneterweise in Form einer Aerosolspraypräsentation aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Vernebelungsgerät unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels zugeführt. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge zuzuführen, bestimmt werden. Kapseln und Patronen, z.B. Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch aus der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie etwa Lactose oder Stärke, enthalten.
Die Verbindungen können für parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen für Injektion können in Dosiseinheitsform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zusätzlichen Konservierungsstoff, präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können Formulationshilfsstoffe, wie etwa Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.
Pharmazeutische Formulierungen für parenterale Verabreichung schließen wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form ein. Zusätzlich können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösemittel oder Vehikel schließen Fettöle oder synthetische Fettsäureester ein. Wäßrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen. Fakultativ kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Mittel, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen und die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen ermöglichen, enthalten. Alternativ kann eine vorliegende Zusammensetzung in Pulverform für Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor Gebrauch vorliegen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie etwa Suppositorien oder Retentionseinläufe, die z.B. herkömmliche Suppositoriengrundstoffe enthalten. Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als eine Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, zum Beispiel als ein kaum lösliches Salz, formuliert werden.
Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Salze mit pharmazeutisch kompatiblen Gegenionen bereitgestellt werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze sind diejenigen Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Säuren beibehalten und die durch Reaktion mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen erhalten werden.
Insbesondere kann eine Verbindung von Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, die Füllstoffe, wie etwa Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovuli, entweder allein oder in Vermischung mit Füllstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie etwa Suspensionsmitteln, hergestellt werden. Eine Verbindung kann auch parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan oder intrakoronar. Für parenterale Verabreichung wird die Verbindung am besten in Form einer sterilen wäßrigen Form verwendet, die weitere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel Salze oder Monosaccharide, wie etwa Mannitol oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Für Veterinärgebrauch wird eine Verbindung von Formel (I) oder ein ungiftiges Salz davon als eine geeignet annehmbare Formulierung gemäß normaler tierärztlicher Praxis verabreicht. Der Tierarzt kann das Dosierungsregime und den Verabreichungsweg, das/der für ein bestimmtes Tier am geeignetsten ist, leicht bestimmen.
So stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff dafür umfaßt. Durch die vorliegende Erfindung wird weiter ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung von Formel (I) umfaßt, wobei das Verfahren umfaßt, daß eine Verbindung von Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff dafür vermischt wird.
In einer besonderen Ausführungsform schließt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichem Tier oder Erregungsstörung in einem weiblichem Tier, einschließlich Menschen, ein, die eine Verbindung von Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff umfaßt.
Verbindungen von Formel (I) können mit jeder auf diesem Gebiet bekannten Methode oder mit den folgenden Verfahren, die Teil der vorliegenden Erfindung bilden, hergestellt werden. In den Methoden unten sind R⁰, R¹, R² und Y definiert wie in Strukturformel (I) oben. Insbesondere offenbart U.S.-Patent Nr. 5,859,006, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist, die Herstellung einer Verbindung von Strukturformel (III).
Kurz gesagt wurde die Verbindung von Strukturformel (III), d.h. das cis-Isomer der Zwischenprodukte 1 und 2 von U.S.-Patent Nr. 5,859,006, gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
Eine Verbindung von Strukturformel (I) wird durch Reaktion der Verbindung von Strukturformel (III) mit einer Verbindung von Strukturformel (IV) hergestellt:
Eine Verbindung von Strukturformel (IV) wird durch Reaktion einer Verbindung von Strukturformel (V) mit einer Schutzverbindung hergestellt, d.h.
Schutzverbindungen und Schutzgruppen, wie Benzylchlorformiat und Trichlorethylchlorformiat, sind den Fachleuten gut bekannt, siehe zum Beispiel T.W. Greene et al. „Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition," John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999).
Die Verbindungen von Strukturformeln (III) und (IV) werden dann umgesetzt, um eine Verbindung von Strukturformel (VI) zu bilden, die ihrerseits mit der Abspaltung von Schutzgruppen cyclisiert wird, um eine Verbindung von Strukturformel (I) zu bilden. Die Struktur einer Verbindung von Strukturformel (I) kann variiert werden, zum Beispiel durch Verwendung eines anderen Aldehyds als Piperonal, um die Identität von R¹ zu verändern, durch Verwendung eines Halo- oder Alkylphenyl-substituierten Tryptophanesters oder durch Verwendung einer geeignet substituierten Verbindung von Strukturformel (V).
Verbindungen von Formel (I) können in andere Verbindungen von Formel (I) umgewandelt werden. So ist es zum Beispiel möglich, wenn R¹ einen substituierten Benzolring enthält, eine andere in geeigneter Weise substituierte Verbindung von Formel (I) herzustellen. Beispiele für geeignete Interkonversionen schließen Nitro zu Amino, OR^a zu Hydroxy mit geeigneten Mitteln (z.B. durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie etwa SnCl₂, oder eines Palladium-Katalysators, wie etwa Palladium-auf-Kohlenstoff) oder Amino zu substituiertem Amino, wie etwa Acylamino oder Sulfonylamino, durch Verwendung von standardmäßigen Acylierungs- oder Sulfonylierungsbedingungen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. In Fällen, in denen R¹ ein substituiertes bicyclisches System darstellt, können geeignete Interkonversionen die Entfernung eines Substituenten involvieren, wie etwa durch Behandlung mit einem Palladium-Katalysator, wodurch zum Beispiel ein Benzyl-Substituent von einem geeigneten bicyclischen System abgespalten wird. Ähnliche Interkonversionen können auf R²-Substituenten vorgenommen werden, d.h. Umwandlung einer Carbonsäure in einen Ester oder ein Amid, oder Umwandlung von Amino in substituiertes Amino.
Verbindungen von Formel (I) können mit der obigen Methode als individuelle Stereoisomere oder als eine razemische Mischung hergestellt werden. Individuelle Stereoisomere der Verbindungen der Erfindung können aus Razematen durch Auflösung unter Verwendung von im Stand der Technik für die Trennung razemischer Mischungen in deren konstituierende Stereoisomere hergestellt werden, zum Beispiel durch Verwendung von HPLC auf einer chiralen Säure, wie etwa Hypersil-Naphthylharnstoff, oder durch Verwendung der Trennung von Salzen von Stereoisomeren. Verbindungen der Erfindung können in Assoziation mit Lösemittelmolekülen durch Kristallisation aus, oder Verdampfung von, einem geeigneten Lösemittel isoliert werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalze der Verbindungen von Formel (I), die ein basisches Zentrum enthalten, können auf eine herkömmliche Art und Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure, entweder rein oder in einer geeigneten Lösung, behandelt und das resultierende Salz entweder durch Filtration oder durch Verdampfung des Reaktionslösemittels unter Vakuum isoliert werden. Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze können in einer analogen Art und Weise durch Behandeln einer Lösung einer Verbindung von Formel (I) mit einer geeigneten Base erhalten werden. Beide Arten von Salz können durch Verwendung von Ionenaustauschharztechniken gebildet oder ineinander umgewandelt werden. So wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Methode zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I) oder eines Salzes oder Solvates (z.B. Hydrates) bereitgestellt, gefolgt (i) Salzbildung oder (ii) Solvatbildung (z.B. Hydratbildung).
Die folgenden Abkürzungen werden im Folgenden in den beigefügten Beispielen verwendet: rt (Raumtemperatur), min (Minute), h (Stunde), g (Gramm), mmol (Millimol), m.p. (Schmelzpunkt), eq (Äquivalente), l (Liter), ml (Milliliter), μl (Mikroliter), DMSO (Dimethylsulfoxid), CH₂Cl₂ (Dichlormethan), CHCl₃ (Chloroform), IPA (Isopropylalkohol), TFA (Trifluoressigsäure), EtOH (Ethanol), MeOH (Methanol), Et₃N (Triethylamin) und THF (Tetrahydrofuran).
Darstellung von Beispiel 1
(Mischung von Diastereomeren) Beispiel 1
Beispiel 1 wurde aus den Zwischenprodukten 1 und 2 hergestellt, wie dargestellt im folgenden Syntheseschema. Zwischenprodukt 1 wurde hergestellt aus 2-Carboxypiperazin-Dihydrochlorid, einer kommerziell erhältlichen Verbindung, von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
Beispiel 1
Zwischenprodukt 1
Darstellung von N,N-Bis-Cbz-2-carboxypiperazin
Zu einer Mischung von 2-Carboxypiperazin-Dihydrochlorid (5,08 g, 25 mmol), 1,3-Dioxolan (45 ml) und Wasser (30 ml) bei 0°C wurde 50%-iges wäßriges Natriumhydroxid (NaOH) (6 ml) tropfenweise zugegeben. Benzylchlorformiat (BzCOCl) (7,8 ml, 55 mmol) wurde dann in alternierenden Portionen mit 50%-igem wäßrigem Natriumhydroxid (4 ml), um einen pH zwischen 8-11 zu halten, tropfenweise zur resultierenden Mischung zugegeben. Die Temperatur der Reaktion wurde während eines 30-minütigen Zugabezeitraums unter 15°C gehalten. Die resultierende zweiphasige Mischung wurde bei 0°C für zusätzliche 30 Minuten gerührt, wonach die Reaktion mit 2 N Salzsäure (HCl) auf pH 2 angesäuert, dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, und die wäßrige Phase wurde erneut mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann über Natriumsulfat (Na₂SO₄) getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (40:1 bis 10:1) gereinigt, um das zweifach geschützte Piperazin als einen weißen Feststoff zu liefern (7,0 g, 70%): TLC R_f (10:1 Methylenchlorid/Methanol) = 0,55; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,40 – 7,20 (m, 10H), 5,01 – 5,27 (m, 4H), 4,92 – 4,60 (m, 2H), 4,20 – 3,81 (m, 2H), 3,40 – 2,82 (m, 3H).
Zwischenprodukt 2
Darstellung von Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-9H-pyrido-[3,4-b]indol-3-carboxylat
Zwischenprodukt 2, d.h. die Verbindung von Strukturformel (III), wurde hergestellt, wie angegeben in U.S.-Patent Nr. 5,859,006 (Daugan), das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist.
Zwischenprodukt 3
Darstellung des cis-Amids
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (4,5 g, 11,3 mmol) in Chloroform (CHCl₃) (50 ml) bei 0°C wurde Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (2,3 g, 11,2 mmol) in einer Portion zugegeben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde bei 0°C für 40 min gerührt, wonach Zwischenprodukt 2 (3,9 g, 11,0 mmol) zugegeben wurde. Die resultierende gelbe Aufschlämmung wurde bei 60°C für 3 Stunden erhitzt, wonach die Mischung bei 50°C für zusätzliche 20 Stunden erhitzt wurde. Die Aufschlämmung wurde dann auf Raumtemperpatur abgekühlt, vakuumfiltriert, und der Feststoff wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Ethylacetat (1:0 bis 20:1) gereinigt, um das cis-Amid von Zwischenprodukt 3 als einen gelben Feststoff zu liefern (6,1 g): TLC R_f (20:1 Methylenchlorid/Ethylacetat) = 0,29.
Beispiel 1
Darstellung von (5aR,12R)-12-Benzo(1,3)dioxol-5-yl-5,5a,8,9,10,10a,12,13-octahydro-7H-6a,9,11a,13-tetraza-indeno[1,2-b]anthracen-6,11-dion
Das mit Cbz geschützte Zwischenprodukt 3 in Methanol (200 ml) wurde mit einer katalytischen Menge von 5% Palladium auf Kohlenstoff (0,55 g, etwa 55% feucht) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 60°C für 6 Stunden gerührt, wonach der Palladiumkatalysator durch Vakuumfiltration durch einen Celite-Pfropfen unter Elution mit Methanol entfernt wurde. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Ethylacetat/Methanol/Acetonitril (4:1:0,2:0,1) gereinigt, um die Verbindung von Beispiel 1 zu liefern (1,79 g, 38% über zwei Schritte, 1:1-Mischung von Diastereomeren): mp 226-237°C; TLC R_f (4:1:0,2 Methylenchlorid/Ethylacetat/Methanol) = 0,50; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,04 (s, 0,5H), 7,97 (s, 0,5H), 7,60 – 7,50 (m, 2H), 7,25 – 7,02 (m, 3H), 6,87 – 6,74 (m, 1H), 6,70 – 6,60 (m, 2H), 6,00 (s, 0,5H), 5,94 (s, 0,5H), 5,85 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,70 – 4,59 (m, 0,5H), 4,55 – 4,42 (m, 0,5H), 4,40 – 4,24 (m, 1H), 4,08 – 3,79 (m, 2H), 3,56 – 3,42 (m, 1H), 3,20 – 2,89 (m, 2H), 2,87 – 2,48 (m, 3H), 1,92 (bs, 2H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 167,3, 166,3, 166,1, 163,9, 147,9, 147,0, 136,7, 136,1, 135,8, 132,8, 126,2, 122,5, 120,4, 120,1, 119,9, 118,6, 111,1, 108,4, 108,3, 107,1, 106,7, 106,5, 101,1, 59,6, 57,8, 57,6, 57,2, 56,7, 56,4, 49,9, 49,3, 44,9, 44,7, 43,0, 42,3, 25,5, 25,0 ppm; API MS m/z 431 (C₂₄H₂₂N₄O₄+H)⁺; [α]_D ^25°C=+86,5° (c=0,5, DMSO). Anal. Berechn. für C₂₄H₂₂N₄O₄·H₂O: C, 64,28; H, 5,39; N, 12,49. Gefunden: C, 64,36; H, 5,21; N, 12,46.
Darstellung von Beispiel 2
2:1-Mischung von Diastereomeren Beispiel 2
Beispiel 2 wurde aus den Zwischenprodukten 2 und 4 hergestellt, wie dargestellt im folgenden Syntheseschema. L-Thiaprolin ist kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Co.
Zwischenprodukt 4
Darstellung von mit Troc geschütztem Thiaprolin
L-Thiaprolin (3,0 g, 22,5 mmol) wurde in 2M Natriumhydroxid (11,25 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde Trichlorethylchlorformiat (3,4 ml, 24,6 mmol) und 2M Natriumhydroxid (15,5 ml) tropfenweise und gleichzeitig über 1 Stunde zugegeben, während die Reaktionstemperatur bei 0°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die resultierende Mischung langsam unter Rühren für insgesamt 12 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Diethylether (3 ×50 ml) extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde mit 2M HCl auf pH 1 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, um das mit Troc geschützte Thiaprolin, Zwischenprodukt 4, als ein farbloses Öl zu liefern (2,78 g, 40%): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,61 (br s, 1H), 4,99 – 4,90 (m, 1H), 4,85 – 4,71 (m, 3H), 4,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,48 – 3,30 (m, 2H).
Zwischenprodukt 5
Darstellung von cis-β-Carbolinamid
Eine Lösung von mit Troc geschütztem Thiaprolin, Zwischenprodukt 4, (2,0 g, 6,5 mmol) in Thionylchlorid (7 ml) wurde bei Rückfluß für 4 Stunden erhitzt, wonach das überschüssige Thionylchlorid unter verringertem Druck abgezogen wurde. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt. Diese restliche Lösung wurde tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt 2 (2,34 g, 6,10 mmol) und Triethylamin (Et₃N) (2,60 ml, 18,7 mmol) in Methylenchlorid (CH₂Cl₂) (50 ml) bei 0°C unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Die resultierende Mischung wurde langsam über 12 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, dann mit Wasser (100 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (NaHCO₃) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, um einen orangen Schaumrückstand zu liefern. Dieser Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Ethylacetat (97:3) gereinigt, um cis-β-Carbolinamid, Zwischenprodukt 5, als einen gelben Schaum zu liefern (1,8 g, 46%): TLC R_f (95:5 Methylenchlorid/Ethylacetat) = 0,53.
Darstellung von Beispiel 2
Eine Lösung von 1M Ammoniumacetat (NH₄OAc) (40 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 5 (2,00 g, 3,13 mmol) in THF (200 ml) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von frisch aktivierten Zinkgranülen (12,95 g, 0,20 mol). Das aktivierte Zink wurde hergestellt durch Waschen von Zinkgranülen mit 2M HCl, gefolgt von Spülen mit Wasser, bis die Waschlösungen für pH-Papier neutral waren. Das aktivierte Zink wurde dann mit Aceton und Diethylether gewaschen, gefolgt von schnellem Trocknen bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre für 3 Tage gerührt, wonach das Zink durch Vakuumfiltration entfernt und mit THF (3 × 10 ml) gewaschen wurde. Das resultierende Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um einen gelben Schaum zu liefern, der zwischen Ethylacetat (300 ml) und 0,1M HCl (100 ml) aufgeteilt wurde. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser (200 ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und die Lösemittel wurden unter verringertem Druck abgezogen, um einen gelben Schaum zu liefern. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Ethylacetat (8:1) gereinigt, um einen gelben Schaum zu liefern. Der Rückstand wurde weiter durch eine Aufschlämmung gereinigt, gefolgt von Vakuumfiltration, um ein gelbes Pulver herzustellen, das über Nacht unter Vakuum bei 70°C getrocknet wurde, um Beispiel 2 als ein blaßgelbes Pulver zu liefern (0,38 g, 28%, 2:1-Mischung von Diastereomeren an C3): mp 188-192°C; TLC R_f (8:1 Methylenchlorid/Ethylacetat) = 0,41; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11,10 (s, 2H), 10,8 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 – 6,97 (m, 12H), 6,90 – 6,87 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,78 – 6,75 (m, 3H), 6,72 – 6,70 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 5,96 – 5,90 (m, 7H), 5,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,61 – 4,58 (dd, J = 5,1, 11,6 Hz, 2H), 4,48 – 4,46 (m, 3H), 4,42 – 4,38 (m, 1H), 4,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,56 – 3,52 (dd, J = 3,4, 15,6 Hz, 1H), 3,48 – 3,44 (dd, J = 5,0, 16,0 Hz, 2H), 3,41 – 3,20 (m, 5H), 3,12 – 3,08 (m, 2H), 3,02 – 2,97 (dd, J = 11,7, 15,7 Hz, 2H) ppm; CI MS m/z 434 (C₂₃H₁₉N₃O₄S+H)⁺; [α]_D ^25°C=+53,3° (c = 0,5, Chloroform). Anal. Berechn. für C₂₃H₁₉N₃O₄S·O,25H₂O: C, 63,07; H, 4,44; N, 9,59. Gefunden: C, 63,03; H, 4,43; N, 9,39. Chirale HPLC-Analyse (Chiralcel OD-Säule 250 × 4,6 mm, Retentionszeiten = 49,2 und 58,3 Minuten; 1:1 Isopropanol/Hexane; Durchfluß = 0,5 ml/min; Detektor bei 254 nm; 25°C) zeigte zwei Hauptpeaks, mit einem Verhältnis von 67:29 und mit einer Gesamtreinheit von 96,2%. Durch eine Reihe von NOE-Differenzexperimenten wurde bestätigt, daß die relative Stereochemie von Beispiel 2 das cis-Isomer war: positive NOE-Verstärkungen von den C12a-Protonen bei 4,60 ppm und 4,40 ppm zu den C6-Protonen bei 6,24 ppm und 5,96 ppm; eine positive NOE-Verstärkung von den C6-Protonen bei 6,24 ppm und 5,96 ppm zu den C12a-Protonen bei 4,60 ppm und 4,40 ppm.
Darstellung von Beispiel 3
Beispiel 3
Beispiel 3 wurde aus Beispiel 1 mit der folgenden Synthesereaktion hergestellt.
Beispiel 1 (1:1-Mischung von Diastereomeren)
Beispiel 3 (1:1-Mischung von Diastereomeren)
Darstellung von (5aR,12R)-12-Benzo(1,3)dioxol-5-yl-9-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanoyl]-5,5a,8,9,10,10a,12,13-octahydro-7H-6a,9,11a,13-tetraazaindeno[1,2-b]anthracen-6,11-dion
(3,4-Dimethoxyphenyl)acetylchlorid (Zwischenprodukt 6, 139 mg, 0,65 mmol) wurde in einer Portion zu einer Mischung von Beispiel 1 (138 mg, 0,32 mmol) und Triethylamin (0,058 ml, 0,42 mmol) in Chloroform (4,0 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffdecke zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 5 Stunden gerührt. Die Lösung mit Methylenchlorid (60 ml) verdünnt, nacheinander mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, dann wurde das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen. Der isolierte Feststoff wurde mit Methylenchlorid (2 × 1 ml) gewaschen, dann in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur für 18 Stunden getrocknet, um Beispiel 3 als einen schmutzig-weißen Feststoff zu liefern (98 mg, 50%): mp 284 – 289°C; TLC R_f (5:1 Methylenchlorid/Ethylacetat) = 0,33; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 11,00 – 10,80 (m, 1H), 7,55 – 7,50 (m, 1H), 7,31 – 7,24 (m, 1H), 7,10 – 6,68 (m, 8H), 6,09 – 5,88 (m, 3H), 4,72 – 3,87 (m, 4H), 3,87 – 3,40 (m, 8H), 3,30 – 2,55 (m, 4H); API MS m/z 609 [C₃₄H₃₂N₄O₇+H]⁺; [α]_D ^25°C=+49,7 (c = 1,0, DMSO). HPLC-Analyse (Chiralcel OD-Säule, 250 × 4,6 mm, Retentionszeit = 34,4 Minuten; 1:1 Isopropanol/Hexane; Durchfluß = 0,5 ml/min; Detektor @ 254 nm; Umgebungstemperatur) zeigte einen einzigen Peak mit einer Reinheit von 96,7%.
Die folgenden Verbindungen sind zwei zusätzliche Beispiele für Verbindungen von Strukturformel (I), die mit zu der Darstellung der Beispiele 1-3 analogen Methoden hergestellt werden können.
Beispiel 4
Beispiel 5
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu Tabletten für orale Verabreichung formuliert werden. Eine Verbindung von Formel (I) kann zum Beispiel mit einem polymeren Trägerstoff mit der Copräzipitationsmethode, die in WO 96/38131 angegeben ist, die hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist, in eine Dispersion hinein ausgebildet werden. Die copräzipitierte Dispersion kann mit Hilfsstoffen vermischt, dann zu Tabletten verpresst werden, die fakultativ filmbeschichtet sind.
Die Verbindungen von Strukturformel (I) wurden auf eine Fähigkeit, PDE5 zu hemmen, getestet. Die Fähigkeit einer Verbindung, PDE5-Aktivität zu hemmen, steht im Zusammenhang mit dem IC₅₀-Wert für die Verbindung, d.h. die Inhibitorkonzentration, die für 50% Hemmung der Enzymaktivität erforderlich ist. Der IC₅₀-Wert für Verbindungen von Strukturformel (I) wurden unter Verwendung von rekombinanter menschlicher PDE5 bestimmt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen typischerweise einen IC₅₀-Wert gegen rekombinante menschlische PDE5 von weniger als etwa 50 μM und vorzugsweise weniger als etwa 25 μM und bevorzugter weniger als 15 μM. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen typischerweise einen IC₅₀-Wert gegen rekombinante menschliche PDE5 von weniger als etwa 1 μM und oft weniger als etwa 0,05 μM. Um den vollen Vorteil der vorliegenden Erfindung zu erreichen, hat ein vorliegender PDE5-Inhibitor eine IC₅₀ von etwa 0,1 nM bis etwa 15 μM.
Die Herstellung rekombinanter menschlicher PDEs und die IC₅₀-Bestimmung können mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielhafte Methoden sind wie folgt beschrieben:
EXPRESSION VON MENSCHLICHEN PDEs
Expression in Saccharomyces cerevisae (Hefe)
Rekombinante Produktion von menschlicher PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 und PDE7 wurde in ähnlicher Weise zu derjenigen durchgeführt, die in Beispiel 7 von U.S.-Patent Nr. 5,702,936 beschrieben ist, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen wird, mit der Ausnahme, daß der eingesetzte Hefetransformationsvektor, der vom Basis-ADH2-Plasmid abgeleitet ist, beschrieben in Price et al., Methods in Enzymology, 185, S. 308-318 (1990), Hefe-ADH2-Promotor- und -Terminatorsequenzen enthielt und der Saccharomyces cerevisae-Wirt der Protease-defizitäre Stamm BJ2-54 war, hinterlegt am 31. August 1998 bei der American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, unter Zugangsnummer ATCC 74465. Transformierte Wirtszellen wurden in 2X SC-Ieu-Medium, pH 6,2, mit Spurenmetallen und Vitaminen, angezogen. Nach 24 Stunden wurde YEP-Medium enthaltendes Glycerol bis zu einer Endkonzentration von 2X YET/3% Glycerol zugegeben. Ungefähr 24 Std. später wurden Zellen geerntet, gewaschen und bei –70°C aufbewahrt.
ZUBEREITUNGEN MENSCHLICHER PHOSPHODIESTERASE
Bestimmungen der Phosphodiesterase-Aktivität
Phosphodiesterase-Aktivität der Zubereitungen wurde wie folgt bestimmt. PDE-Tests, die eine Kohletrenntechnik einsetzten, wurden durchgeführt, im wesentlichen wie beschrieben in Loughney et al. (1996). In diesem Test wandelt PDE-Aktivität [32P]cAMP oder [32P]cGMP in das entsprechende [32P]5'-AMP oder [32P]5'-GMP im Verhältnis zur vorliegenden Menge der PDE-Aktivität um. Das [32P]5'-AMP oder [32P]5'-GMP wurde dann durch die Wirkung von Schlangengift-5'-Nukleotidase in freies [32P]Phosphat und nicht-markiertes Adenosin oder Guanosin umgewandelt. Daher ist die Menge an freigesetztem [32P]Phosphat proportional zur Enzymaktivität. Der Test wurde bei 30°C in einer 100 μl Reaktionsmischung durchgeführt, die (Endkonzentrationen) 40 mM Tris-HCl (pH 8,0), 1 μM ZnSO₄, 5 mM MgCl₂ und 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA) enthielt. PDE-Enzym war in Mengen vorhanden, die <30% Gesamthydrolyse des Substrats lieferten (lineare Testbedingungen). Der Test wurde durch Zugabe von Substrat (1 mM [32P]cAMP oder -cGMP) initiiert und die Mischung wurde für 12 Minuten inkubiert. Fünfundsiebzig (75) μg Crotalus atrox-Gift wurde dann zugegeben und die Inkubation wurde für 3 Minuten fortgesetzt (15 Minuten insgesamt). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 μl Aktivkohle (25 mg/ml Suspension in 0,1 M NaH₂PO₄, pH 4) gestoppt. Nach Zentrifugation (750 × g für 3 Minuten), um die Kohle absetzen zu lassen, wurde eine Probe des Überstandes für Radioaktivitätsbestimmung in einem Szintillationszähler abgenommen und die PDE-Aktivität wurde berechnet.
Reinigung von PDE5 aus S. cerevisiae
Zellpellets (29 g) wurden auf Eis mit einem gleichen Volumen Lysepuffer (25 mM Tris-HCl, pH 8, 5 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 1 mM Benzamidin und 10 μM ZnSO₄) aufgetaut. Zellen wurden in einem Mikrofluidizer^® (Microfluidics Corp.) unter Verwendung von Stickstoff bei 20.000 psi lysiert. Das Lysat wurde zentrifugiert und durch 0,45 μm-Einwegfilter filtriert. Das Filtrat wurde auf eine 150 ml-Säule aus Q SEPHAROSE^® Fast-Flow (Pharmacia) aufgebracht. Die Säule wurde mit 1,5 Volumenteilen Puffer A (20 mM Bis-Tris-Propan, pH 6,8, 1 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 10 μM ZnSO₄) gewaschen und mit einem Stufengradienten von 125 mM NaCl in Puffer A, gefolgt von einem linearen Gradienten von 125-1000 mM NaCl in Puffer A eluiert. Aktive Fraktionen aus dem linearen Gradienten wurden auf eine 180 ml-Hydroxyapatitsäule in Puffer B (20 mM Bis-Tris-Propan (pH 6,8), 1 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 10 μM ZnSO₄ und 250 mM KCl) aufgebracht. Nach dem Beladen wurde die Säule mit 2 Volumenteilen Puffer B gewaschen und mit einem linearen Gradienten von 0-125 mM Kaliumphosphat in Puffer B eluiert. Aktive Fraktionen wurden gepoolt, mit 60% Ammoniumsulfat ausgefällt und in Puffer C (20 mM Bis-Tris-Propan, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, und 10 μM ZnSO₄) resuspendiert. Der Pool wurde auf eine 140 ml-Säule SEPHACRYL^® 5-300 HR aufgebracht und mit Puffer C eluiert. Aktive Fraktionen wurden auf 50% Glycerol verdünnt und bei –20°C aufbewahrt.
Die resultierenden Zubereitungen waren nach SDS-PAGE etwa 85% rein. Diese Zubereitungen hatten spezifische Aktivitäten von etwa 3 μmol cGMP hydrolysiert pro Minute pro Milligramm Protein.
Hemmende Wirkung auf cGMP-PDE
cGMP-PDE-Aktivität von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung eines einstufigen Tests gemessen, der von Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975) adaptiert worden war. Das Reaktionsmedium enthielt 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Magnesiumacetat, 250 μg/ml 5'-Nukleotidase, 1 mM EGTA und 0,15 μm 8-[H³]-cGMP. Sofern nicht anders angegeben, war das verwendete Enzym eine menschliche rekombinante PDE5 (ICOS Corp., Bothell, Washington).
Verbindungen der Erfindung wurden in DMSO gelöst, wobei sie letztendlich mit 2% im Test vorlagen. Die Inkubationszeit betrug 30 Minuten, während derer die Gesamtsubstratumwandlung 30% nicht überstieg.
Die IC₅₀-Werte für die untersuchten Verbindungen wurden aus Konzentrations-Reaktions-Kurven bestimmt, die typischerweise Konzentrationen verwenden, die von 10 nM bis 10 μM reichten. Tests gegen andere PDE-Enzyme unter Verwendung von Standardmethodik zeigten, daß Verbindungen der Erfindung selektiv auf das cGMP-spezifische PDE-Enzym sind.
Biologische Daten
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung typischerweise einen IC₅₀-Wert von weniger als 500 nM zeigen. Ein in-vitro-Test unter Verwendung der Beispiele 1 und 3, repräsentativen Verbindungen der Erfindung, ergab IC₅₀-Werte gegen PDE5 von 1,7 nM bzw. 3,9 nM.
Offensichtlich können viele Modifikationen und Variationen der Erfindung, wie hierin zuvor dargelegt, ohne Abweichung vom Geist und Schutzumfang derselben vorgenommen werden, und daher sollten nur solche Beschränkungen auferlegt werden, wie sie durch die beigefügten Ansprüche angegeben sind.

Claims

Verbindung mit einer Formel
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Halo und C_1-6-Alkyl besteht; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem fakultativ substituierten monocyclischen aromatischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin besteht, und einem fakultativ substituierten bicyclischen Ring
besteht, wobei der ankondensierte Ring B ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; Y eine 3-, 4- oder 5-gliedrige Kohlenstoffkette eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen substituierten Ringes ist oder Y eine 3-, 4 oder 5-gliedrige Heteroatomkette eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten Ringes ist, wobei besagte Heteroatomkette ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff besteht; R², unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, fakultativ substituiert mit OR^a, C(=O)R^a, OC(=O)R^a, C(=O)OR^a; C_1-4-AlkylenHet, C_1-4-AlkylenC(=O)OR^a, OC_1-4-AlkylenC(=O)OR^a C_1-4-AlkylenOC_1-4-alkylenC(=O)OR^a, C(=O)NR^aSO₂R^c, C(=O)C_1-4-AlkylenHet, C(=O)C_1-4-Alkylenaryl, fakultativ substituiert mit einem oder mehreren OR^a, C_1-4-AlkylenNR^aR^b, C_2-6-AlkenylenNR^aR^b, C(=O)NR^aR^b, C(=O)NR^aR^c, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenOR^b, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenHet, OR^a, OC_2-4-AlkylenNR^aR^b, OC_1-4-AlkylenCH(OR^a)CH₂NR^aR^b, OC_1-4-AlkylenHet, OC_2-4-AlkylenOR^a; OC_2-4-AlkylenNR^aC(=O)OR^b, NR^aR^b, NR^aC_1-4-AlkylenNR^aR^b, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)NR^aR^b, N(SO₂C_1-4-Alkyl)₂, NR^a(SO₂C_1-4-Alkyl), SO₂NR^aR^b und OSO₂-Trifluormethyl; Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und fakultativ mit C_1-4-Alkyl substituiert ist; R^a und R^b identisch oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl; R^c Phenyl oder C_4-6-Cycloalkyl ist, wobei das Phenyl oder C_4-6-Cycloalkyl fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Halogenatomen, C(=O)OR^a und OR^a besteht; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; t 0, 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine 3-, 4- oder 5-gliedrige Kohlenstoffkette eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen substituierten Ringes ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine 3-, 4- oder 5-gliedrige Heteroatomkette eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten Ringes ist, wobei Y ein oder zwei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff besteht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y, substituiert oder unsubstituiert, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus XCH₂CH₂, CH₂XCH₂, XCH₂X, XCH₂CH₂CH₂, CH₂XCH₂CH₂, XCH₂CH₂X, XCH₂XCH₂, X(CH₂)₄, CH₂X(CH₂)₃, CH₂CH₂XCH₂CH₂, CH₂XCH₂XCH₂, XCH₂CH₂XCH₂ und XCH₂XCH₂CH₂, wobei X, unabhängig, NR^a, S oder O ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein fakultativ substituierter monocyclischer aromatischer Ring ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin besteht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein fakultativ substituierter bicyclischer Ring ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Naphthalin, Inden, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisoxazol, Benzimidazol, Chinolin, Indol, Benzothiophen und Benzofuran besteht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
ist und daß n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist und G, unabhängig, C(R^a)₂, O, S oder NR^a sind.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituierten oder unsubstituierten
Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Halogen, C_1-3-Alkyl, OR^a, Cyano, Nitro und NR^aR^b besteht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^c, OR^a, C_1-4-AlkylenNR^aR^b, OC_2-4-AlkylenNR^aR^b, SO₂NR^aR^b und C(=O)C_1-4-Alkylenaryl, fakultativ substituiert mit einem oder mehreren OR^a.
Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH₂NR^aR^b, C(=O)OR^a und C(=O)CH₂-Aryl, fakultativ substituiert mit einem oder zwei OR^a.
Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH₂NH₂, CO₂H, C(=O)CH₂C₆H₅, substituiert mit einem oder zwei OCH₃.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X, substituiert oder unsubstituiert, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus CH₂XCH₂, CH₂CH₂X und CH₂CH₂XCH₂ besteht, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus NR^a, S und O besteht.
Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß X Schwefel oder Stickstoff ist und R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^c, OR^a, C_1-4-AlkylenNR^aR^b, OC_2-4-AlkylenNR^aR^b, SO₂NR^aR^b und C(=O)C_1-4-Alkylenaryl, fakultativ substituiert mit einem oder mehreren OR^a.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine 3- oder 4-gliedrige Kohlenstoffkette ist und t 1 oder 2 ist.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren.
Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung in einem männlichen oder weiblichen Tier eines Zustandes, bei dem Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung eines Zustandes, bei dem Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verwendung nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand männliche erektile Dysfunktion ist.
Verwendung nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand weibliche Erregungsstörung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung eine orale Behandlung ist.
Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus stabiler Angina, instabiler Angina, varianter Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Bluthochdruck, Phäochromocytom, akutem Atemnotsyndrom, kongestivem Herzversagen, akutem Nierenversagen, chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, einem Zustand verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit, einer peripheren Gefäßerkrankung, einer Gefäßstörung, Thrombocythämie, einer entzündlichen Erkrankung, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, peptischem Ulcus, einer Darmmotilitätsstörung, postperkutaner transluminaler Koronarangioplastik, Carotidangioplastik, Transplantatstenose nach Bypassoperation, Osteoporose, Frühgeburt, gutartiger Prostatahypertrophie und Reizdarmsyndrom.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Tier ein Mensch ist.