DE60121461T2

DE60121461T2 - Kondensierte pyridoindolderivate

Info

Publication number: DE60121461T2
Application number: DE60121461T
Authority: DE
Inventors: W. Mark Seattle ORME; SCOTT Jason Indianapolis SAWYER; Claude-Marie Alain DAUGAN; Luc Romain 25 avenue de Quebec GOSIMINI; M. Lisa Woodinville SCHULTZE
Original assignee: Lilly Icos LLC
Current assignee: Lilly Icos LLC
Priority date: 2000-10-03
Filing date: 2001-09-17
Publication date: 2007-02-08
Anticipated expiration: 2021-09-18
Also published as: CA2423312A1; WO2002028865A2; ES2267831T3; MXPA03002911A; EP1335923B1; WO2002028865A3; EP1335923A2; AU2002213421A1; JP2004511448A; JP4246488B2; ATE332903T1; DE60121461D1; US6858620B2; US20040082787A1

Description

GEBIET UND HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Verbindungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung als therapeutische Mittel. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die potente und selektive Inhibitoren von für cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat spezifischer Phosphodiesterase (cGMP-spezifischer PDE), insbesondere PDE5, sind und Nützlichkeit in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen haben, in denen eine solche Hemmung als günstig angesehen wird, einschließlich der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und erektiler Dysfunktion.
WO 96/32003 offenbart eine Verbindung von Formel (X) und Salze und Solvate derselben, in der R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1–6-Alkyl steht; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) Wasserstoff;
(b) C_1–6-Alkyl, fakultativ substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Phenyl, Halogen, -CO₂R^a und -NR^aR^b;
(c) C_3–6-Cycloalkyl;
(d) Phenyl; und
(e) einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und fakultativ mit einem oder mehreren C_1–6-Alkyl substituiert ist und fakultativ an das Stickstoffatom gebunden ist, an das R¹ über C_1–6-Alkyl gebunden ist; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(f) C_3–6-Cycloalkyl;
(g) Phenyl, fakultativ substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus -OR^a, -NR^aR^b, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano und Nitro;
(h) einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; und
(i) einem bicyclischen Ring (1), der an den Rest des Moleküls über eines der Benzolring-Kohlenstoffatome gebunden ist, und wobei A ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, wie definiert in Punkt (h); und R^a und R^b unabhängig für Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl stehen. Eine Verbindung ist offenbart, die ein potenter und selektiver Inhibitor von cGMP-spezifischer PDE ist, mit einer Nützlichkeit in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen, wo eine solche Hemmung günstig ist.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen von Formel (I)
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Heterocycloalkyl, C_3–8-CycloalkylQ, C(=O)R^b, OC(=O)R^b, C(=O)OR^b, C_1–4-AlkylenNR^bR^c, C_1–4-AlkylenHet, C_1–4-AlkylenC(=O)OR^b, C(=O)NR^bSO₂R^d, C(=O)C_1–4-AlkylenHet, C(=O)NR^bR^c, C(=O)NR^bR^d, C(=O)NR^bC_1–4-AlkylenOR^c, C(=O)NR^bC_1–4-AlkylenHet, OR^b, OC_1–4-AlkylenC(=O)OR^b, OC_1–4-AlkylenNR^bR^c, OC_1–4-AlkylenHet, OC_1–4-AlkylenOR^b, OC_1–4-AlkylenNR^bC(=O)OR^c, NR^bR^c, NR^bC_1–4-AlkylenNR^bR^c, NR^bC(=O)R^c, NR^bC(=O)NR^bR^c, N(SO₂C_1–4-Alkyl)₂, NR^b(SO₂C_1–4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO₂NR^bR^c, SO₂R^b, SOR^b, SR^b und OSO₂CF₃;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem Aryl, fakultativ substituiertem Heteroaryl, einem fakultativ substituierten C_3–8-Cycloalkylring, einem fakultativ substituierten C_3–8-Heterocycloalkylring, einem fakultativ substituierten bicyclischen Ring
worin der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Wasserstoff, Aryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkenylaryl, Halo-C_1–6-alkyl, C_1–4-AlkylenC(=O)OR^b, C_1–4-AlkylenC(=O)NR^bR^c, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Cycloalkenyl, C_3–8-Heterocycloalkenyl, C_1–4-AlkylenHet, C_1–4-AlkylenQR^b, C_2–6-AlkenylenQR^b, C_1–4-AlkylenQC_1–4-alkylenQR^b,

und einem Spiro-Substituenten mit der Struktur
R² und R⁴, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkylenaryl, C_1–3-AlkylenHet, C_3–8-Cycloalkyl und C_3–8-Heterocycloalkyl;
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Heterocycloalkyl, C_2–6-Alkenyl, C_1–3-Alkylenaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, C(=O)R^b, Aryl, Heteroaryl, C(=O)R^b, C(=O)NR^bR^c, C(=O)NR^bR^d, C(=S)NR^bR^c, C(=S)NR^bR^d, SO₂R^b, SO₂NR^bR^c, S(=O)R^b, S(=O)NR^bR^c, C(=O)NR^bC_1–4-AlkylenOR^b, C(=O)NR^bC_1–4-AlkylenHet, C(=O)C_1–4-Alkylenaryl, C(=O)-C_1–4-Alkylenheteroaryl, C_1–4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO₂NR^bR^c, NR^bR^c, C(=O)OR^b, NR^bSO₂CF₃, CN, NO₂, C(=O)R^b, OR^b, C_1–4-AlkylenNR^bR^c und OC_1–4-AlkylenNR^bR^c, C_1–4-Alkylenheteroaryl, C_1–4-AlkylenHet, C_1–4-AlkylenC(=O)C_1–4-alkylenaryl, C_1–4-AlkylenC(=O)C_1–4-alkylenheteroaryl, C_1–4-AlkylenC(=O)Het, C_1–4-AlkylenC(=O)NR^bR^c, C_1–4-AlkylenOR^b, C_1–4-AlkylenNR^bC(=O)R^b, C_1–4-AlkylenOC_1–4-alkylenOR^b, C_1–4-AlkylenNR^bR^c, C_1–4-AlkylenC(=O)OR^b und C_1–4-AlkylenOC_1–4-alkylenC(=O)OR^b;
X und Y, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C(=O), SO, SO₂, C(=S) und C=C(R^a)₂;
Z O, X oder C(R^a)₂ ist oder Z NR^d ist, wenn X SO, SO₂, C(=S) ist oder Y SO oder SO₂ ist;
R^a, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–10-Alkyl, C_2–10-Alkenyl, C_2–10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkylenaryl, C(=O)OR^b, C(=O)NR^bR^d, C_1–4-AlkylenNR^bR^c, Halo, NO₂, CF₃, CF₃O, OR^b, OC(=O)R^b, OC_1–4-AlkylenC(=O)OR^b, C_1–4-AlkylenOC_1–4-alkylenC(=O)OR^b, C(=O)NR^bSO₂R^d, C(=O)C_1–4-AlkylenHet, C_2–6-AlkenylenNR^bR^c, C(=O)NR^aC_1–4-AlkylenOR^c, C(=O)NR^bC_1–4-AlkylenHet, OC_2–4-AlkylenNR^bR^c, OC_1–4-AlkylenCH(OR^b)CH₂NR^bR^c, OC_2–4-AlkylenOR^b, OC_2–4-AlkylenNR^bC(=O)OR^c, NR^bR^c, NR^bC_1–4-AlkylenNR^bR^c, NR^bC(=O)R^c, NR^bC(=O)NR^bR^c, N(SO₂C_1–4-Alkyl)₂, NR^b-(SO₂C_1–4-Alkyl), SO₂NR^bR^c, OSO₂-Trifluormethyl, C(=O)R^b, C_1–3-AlkylenOR^b, CN und C_1–6-AlkylenC(=O)OR^b;
R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1–3-alkyl und C_1–3-Alkylenheteroaryl;
R^c ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–3-AlkylenN(R^b)₂, Aryl, Aryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkylenaryl und Heteroaryl;
R^d ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, Heteroaryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-AlkylenN(R^a)₂, C_1–6-Alkylenaryl, C_1–6-AlkylenHet, Halo-C_1–6-alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Heterocycloalkyl, C_1–3-AlkylenHet, C_1–3-Alkylenheteroaryl, C_1–6-AlkylenC(=O)OR^a und C_1–3-Alkylen-C_3–8-heterocycloalkyl;
oder R^b und R^d zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält;
R^e Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, Heteroary-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkylenaryl und C_1–3-Alkylenheteroaryl;
Q O, S oder NR^b ist;
B O, S oder NR^e ist;
C O, S oder NR^b ist;
D CR^b oder N ist;
E CR^b, C(R^a)₂ oder NR^e ist;
Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und fakultativ mit C_1–6-Alkyl oder C(=O)OR^b substituiert ist;
q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und
pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate derselben.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen ein, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten, typischerweise Methyl-, Ethyl- und geradkettige und verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Die Kohlenwasserstoffkette kann bis zu 16 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff „Alkyl" schließt „überbrücktes Alkyl" ein, d.h. eine bicyclische oder polycyclische C₆-C₁₆-Kohlenwasserstoffgruppe, zum Beispiel Norbornyl, Adamantyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl oder Decahydronaphthyl. Der Begriff „Cycloalkyl" ist definiert als eine cyclische C₃-C₈-Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl.
Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl" sind identisch definiert wie „Alkyl" mit der Ausnahme, daß sie eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bzw. eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. „Cycloalkenyl" ist ähnlich definiert wie Cycloalkyl, mit der Ausnahme, daß eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring vorhanden ist.
Der Begriff „Alkylen" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit einem Substituenten. Der Begriff „C_1–3-Alkylenaryl" bezieht sich zum Beispiel auf eine Alkylgruppe, die ein bis drei Kohlenstoffatome enthält und mit einer Arylgruppe substituiert ist. Der Begriff „Alkenylen", wie hierin verwendet, ist ähnlich definiert und enthält die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und schließt geradkettige und verzweigte Alkenylengruppen, wie Ethenylen, ein.
Der Begriff „Halo" oder „Halogen" ist hierin so definiert, daß er Fluor, Brom, Chlor und Iod einschließt.
Der Begriff „Haloalkyl" ist hierin als eine Alkylgruppe definiert, die mit einem oder mehreren Halo-Substituenten substituiert ist, entweder Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Kombinationen derselben. In ähnlicher Weise ist „Halocycloalkyl" als eine Cycloalkylgruppe mit einem oder mehreren Halo-Substituenten definiert.
Der Begriff „Aryl", allein oder in Kombination, ist hierin als eine monocyclische oder polycyclische aromatische Gruppe definiert, vorzugsweise eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl. Sofern nicht anders angegeben, kann eine „Aryl"-Gruppe unsubstituiert oder substituiert sein, zum Beispiel mit einem oder mehreren, und insbesondere einem bis drei, Halo, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl und dergleichen ein. Die Begriffe „Aryl-C_1–3-alkyl" und „Heteroaryl-C_1–3-alkyl" sind als eine Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einem C_1–3-Alkylsubstituenten definiert.
Der Begriff „Heteroaryl" ist hierin als ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem definiert, das einen oder zwei aromatische Ringe enthält und wenigstens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält und das unsubstituiert oder substituiert sein kann, zum Beispiel mit einem oder mehreren, und insbesondere einem bis drei, Substituenten, wie Halo, Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidizolyl, Benzothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl und Thiadiazolyl ein.
Der Begriff „Het" ist als monocyclische, bicyclische und tricyclische Gruppen definiert, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht. Eine „Het"-Gruppe kann auch eine Oxogruppe (=O) enthalten, die an den Ring gebunden ist. Nicht-beschränkende Beispiele für Het-Gruppen schließen 1,3-Dioxolan, 2-Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Piperazin, ein Pyrrolin, 2H-Pyran, 4H-Pyran, Morpholin, Thiopholin, Piperidin, 1,4-Dithian und 1,4-Dioxan ein.
Der Begriff „Hydroxy" ist definiert als -OH.
Der Begriff „Alkoxy" ist definiert als -OR, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkoxyalkyl" ist als eine Alkylgruppe definiert, in der ein Wasserstoff durch eine Alkoxygruppe ersetzt worden ist. Der Begriff „(Alkylthio)alkyl" ist in ähnlicher Weise wie Alkoxyalkyl definiert, mit der Ausnahme, daß ein Schwefelatom statt eines Sauerstoffatoms vorhanden ist.
Der Begriff „Hydroxyalkyl" ist als eine Hydroxygruppe definiert, die an eine Alkylgruppe gebunden ist.
Der Begriff „Amino" ist as -NH₂ definiert und der Begriff „Alkylamino" ist als -NR₂ definiert, wobei wenigstens ein R Alkyl ist und das zweite R Alkyl oder Wasserstoff ist.
Der Begriff „Acylamino" ist als RC(=O)N definiert, wobei R Alkyl oder Aryl ist.
Der Begriff „Alkylthio" ist als -SR definiert, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkylsulfinyl" ist als R-SO₂ definiert, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkylsulfonyl" ist als R-SO₃ definiert, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Nitro" ist als -NO₂ definiert.
Der Begriff „Trifluormethyl" ist als -CF₃ definiert.
Der Begriff „Trifluormethoxy" ist als -OCF₃ definiert.
Der Begriff „Spiro", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Gruppe mit zwei Kohlenstoffatomen, die direkt an das Kohlenstoffatom gebunden sind, an das R¹ gebunden ist.
Der Begriff „Cyano" ist als -CN definiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁰ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Het, OR^a, C(=O)OR^a, C_1–4-AlkylenNR^aR^b, OC(=O)R^a, C(=O)R^a, NR^aR^b, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-CycloalkylQ, C(=O)NR^aR^b und C(=O)NR^aR^c, oder zwei R⁰-Gruppen sind mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, gesättigt oder teilweise oder vollständig gesättigt, fakultativ substituiert und fakultativ ein oder zwei Heteroatome enthaltend, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.
In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen von Formel (I) steht R¹ für
worin der bicyclische Ring zum Beispiel für Naphthalin oder Inden stehen kann, oder einen Heterocyclus, wie etwa Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisoxazol, Benzimidazol, Chinolin, Indol, Benzothiophen oder Benzofuran, oder
worin q eine ganze Zahl 1 oder 2 ist und G unabhängig C(R^a)₂, O, S oder NR^a ist. Der bicyclische Ring, der den R¹-Substituenten umfaßt, ist typischerweise an den Rest des Moleküls durch ein Phenylring-Kohlenstoffatom gebunden.
In einer weiteren besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen von Formel (I) steht R¹ für einen fakultativ substituierten bicyclischen Ring
worin q 1 oder 2 ist und G unabhängig C(R^a)₂ oder O sind. Besonders bevorzugte R¹-Substituenten schließen
Innerhalb dieser besonderen Gruppe von Verbindungen schließen nicht-beschränkende Beispiele für Substituenten für den bicyclischen Ring Halogen (z.B. Chlor), C_1–3-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl oder i-Propyl), OR^a (z.B. Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy), CO₂R^a, Halomethyl oder Halomethoxy (z.B. Trifluormethyl oder Trifluormethoxy), Cyano, Nitro und NR^aR^b ein.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist R¹ fakultativ substituiert und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1–4-AlkylenQR^a, C_1–4-AlkylenQC_1–4-alkylenQR^a, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Cycloalkenyl, C_1–6-Alkyl,
C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Cycloalkenyl, C_1–6-Alkyl, C_1–4-AlkylenQR^a und C_1–4-AlkylenQC_1–4-alkylenQR^a. Ein bevorzugtes Q ist Sauerstoff.
Besonders bevorzugte R¹-Substituenten schließen
In einer bevorzugteren Gruppe von Verbindungen von Formel (I) steht R¹ für
-CH₂OR^a, -CH₂OCH₂OR^a,
Innerhalb dieser besonderen Gruppe von Verbindungen schließen bevorzugte R^a-Substituenten Wasserstoff, C_1–6-Alkyl und Benzyl ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, OR^b, NR^bR^c, NR^bR^d, C_1–4-AlkylenHet, C_1–4-Alkylenheteroaryl, C_1–4-Alkylenaryl, C_1–4-AlkylenC(=O)C_1–4-alkylenaryl, C_1–4-AlkylenC(=O)OR^b, C_1–4-AlkylenC(=O)NR^bR^c, C_1–4-AlkylenC(=O)NR^bR^d, C_1–4-AlkylenC(=O)Het, C_1–4-AlkylenNR^bR^c, C_1–4-AlkylenNR^bR^d, C_1–4-AlkylenNR^bC(=O)R^b und C_1–4-AlkylenOC_1–4-alkylenOR^b.
In bevorzugteren Ausführungsformen ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1–4-Alkylenheteroaryl, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazol, einem Triazol und Imidazol; C_1–4-AlkylenHet, wobei Het ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Piperidin,

C_1–4-AlkylenC₆H₅, fakultativ substituiert mit einer bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)OR^b, NR^bR^c, NR^bSO₂CF₃, SO₂NR^bR^c, CN, OR^b, C(=O)R^b, C_1–4-AlkylenNR^bR^c, Nitro, OC_1–4-Alkylenaryl und OC_1–4-AlkylenNR^bR^c; C_1–4-AlkylenC(=O)benzyl; C_1–4-AlkylenC(=O)OR^b; C_1–4-AlkylenC(=O)NR^bR^c; C_1–4-AlkylenC(=O)-NR^bR^d; C_1–4-AlkylenHet; NR^bR^c; OH; OC_1–4-Alkyl; C₆H₅; C_1–4-AlkylenNR^bR^c; C_1–4-AlkylenOR^b; C_1–4-AlkylenNHC(=O)R^b; und C_1–4-AlkylenOC_1–4-alkylenOR^b.
In bevorzugten Ausführungsformen sind R² und R⁴ unabhängig Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist R⁰ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Methyl, Trifluormethyl und Trifluormethyl; ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C(=O)NR^bR^d und C_1–4-AlkylenHet; sind R² und R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1–6-Alkyl; und ist -X-Z-Y- ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

wobei R^d Wasserstoff, Benzyl oder C_1–6-Alkyl ist.
Eine besonders bevorzugte Unterklasse von Verbindungen innerhalb des allgemeinen Schutzumfanges von Formel (I) ist dargestellt durch Verbindungen von Formel (II)
Verbindungen von Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können daher als Stereoisomere existieren. Die vorliegende Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Stereoisomere der Verbindungen von Formel (I) ein. Verbindungen von Formel (I) können auch in tautomeren Formen existieren und die Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Tautomere davon ein.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen von Formel (I) können Säureadditionssalze sein, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden. Beispiele für geeignete Salze schließen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Die Verbindungen der Formel (I) können mit Basen auch pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, liefern. Beispiele schließen die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze ein.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente und selektive Inhibitoren von cGMP-spezifischer PDE5. Somit sind Verbindungen von Formel (I) von Interesse zur Verwendung in der Therapie, insbesondere für die Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, bei denen selektive Hemmung von PDE5 als günstig angesehen wird.
Phosphodiesterasen (PDEs) katalysieren die Hydrolyse von cyclischen Nukleotiden, wie etwa cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Die PDEs sind in wenigstens sieben Isoenzym-Familien einklassifiziert worden und sind in vielen Geweben vorhanden (J.A. Beavo, Physiol. Rev., 75, S. 725 (1995)).
PDE5-Inhibition ist ein besonders attraktives Ziel. Ein potenter und selektiver Inhibitor von PDE5 liefert gefäßerweiternde, entspannende und diuretische Wirkungen, die alle bei der Behandlung verschiedene Erkrankungszustände günstig sind. Forschung in diesem Bereich hat zu mehreren Klassen von Inhibitoren geführt, die auf der cGMP-Basisstruktur beruhen (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, S. 631 (1997)).
Die biochemischen, physiologischen und klinischen Wirkungen von PDE5-Inhibitoren legen daher deren Nützlichkeit bei einer Vielzahl von Erkrankungszuständen nahe, bei denen die Modulation von Glattmuskel-, Nieren-, Hämostase-, Entzündungs- und/oder endokriner Funktion wünschenswert ist. Die Verbindungen von Formel (I) haben daher Nützlichkeit bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, einschließlich stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, kongestivem Herzversagen, akutem Atemnotsyndrom, akutem und chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z.B. postperkutane transluminale Koronar- oder Karotidenangioplastik oder Transplantatstenose nach Bypass-Operation), peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie etwa Raynaud-Krankheit, Thrombocythämie, entzündlicher Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Osteoporose, vorzeitigen Wehen, benigner Prostatahypertrophie, peptischem Ulcus, männlicher erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion und Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. Reizdarmsyndrom).
Eine besonders wichtige Verwendung ist die Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion, die eine Form von Impotenz ist und ein häufiges medizinisches Problem ist. Impotenz kann definiert werden als das Fehlen der Kraft, beim Mann, zu kopulieren und kann eine Unfähigkeit umfassen, Peniserektion oder Ejakulation oder beides zu erreichen. Das Auftreten erektiler Dysfunktion steigt im Alter an, wobei etwa 50% der Männer über 40 an einem bestimmten Grad an erektiler Dysfunktion leiden.
Zusätzlich ist eine weitere wichtige Verwendung die Behandlung weiblicher Erregungsstörung. Weibliche Erregungsstörungen sind definiert als eine wiederkehrende Unfähigkeit, eine angemessene Gleit/Anschwellreaktion sexueller Erregung bis zum Abschluß der sexuellen Aktivität zu erreichen oder zu halten. Die Erregungsreaktion besteht aus Vasokongestion im Becken, Gleitfähigkeit der Vagina und Expansion und Anschwellen äußerer Genitalien.
Man stellt sich daher vor, daß Verbindungen von Formel (I) nützlich sind bei der Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher Erregungsstörung. Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen von Formel (I), oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der beiden Einheiten enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier und Erregungsstörung in einem weiblichen Tier, einschließlich Menschen.
Der Begriff „Behandlung" schließt Verhindern, Vermindern, Anhalten oder Umkehren des Fortschreitens oder der Schwere des Zustands oder der Symptome, der/die behandelt werden soll/sollen, ein. Als solcher schließt der Begriff „Behandlung" sowohl medizinische therapeutische und/oder prophylaktische Verabreichung, wie geeignet, ein.
Man sollte auch verstehen, daß „eine Verbindung von Formel (I)", oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon, als die reine Verbindung oder als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, verabreicht werden kann.
Obgleich die Verbindungen der Erfindung primär für die Behandlung sexueller Dysfunktion bei Menschen in Betracht gezogen werden, wie etwa männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher Erregungsstörung, können sie auch zur Behandlung anderer Erkrankungszustände verwendet werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Verbindung von Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung von stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, kongestivem Herzversagen, akutem Atemnotsyndrom, akutem und chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z.B. post-PTCA oder Transplantatstenose nach Bypass-Operation), peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie etwa Raynaud-Krankheit, Thrombocythämie, entzündlichen Erkrankungen, Prophylaxe von Myocardinfarkt, Prophylaxe von Schlaganfall, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Osteoporose, vorzeitigen Wehen, benigner Prostatahypertrophie, männlicher und weiblicher erektiler Dysfunktion oder Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. IBS).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der obengenannten Zustände und Störungen bereitgestellt.
Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung der obengenannten Zustände und Störungen in einem menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körper bereit, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel (I) an besagten Körper umfaßt.
Verbindungen der Erfindung können über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, zum Beispiel durch orale, bukkale, Inhalations-, sublinguale, rektale, vaginale, transurethrale, nasale, topische, perkutane, d.h. transdermale, oder parenterale (einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und intrakoronarer) Verabreichung. Parenterale Verabreichung kann unter Verwendung einer Nadel und Spritze oder unter Verwendung einer Hochdrucktechnik, wie POWDERJECT^®, durchgeführt werden.
Orale Verabreichung einer Verbindung der Erfindung ist der bevorzugte Weg. Orale Verabreichung ist am bequemsten und vermeidet die Nachteile, die mit anderen Verabreichungswegen verbunden sind. Für Patienten, die an einer Schluckstörung oder an Beeinträchtigung der Wirkstoffabsorption nach oraler Verabreichung leiden, kann der Wirkstoff parenteral, z.B. sublingual oder bukkal, verabreicht werden.
Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen diejenigen ein, bei denen der aktive Inhaltsstoff in einer effektiven Menge verabreicht wird, um seinen beabsichtigten Zweck zu erreichen. Genauer gesagt bedeutet eine „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die darin wirksam ist, die Entwicklung der existierenden Symptome der zu behandelnden Person zu verhindern oder diese Symptome zu lindern. Die Bestimmung der wirksamen Mengen liegt innerhalb der Fähigkeiten der Fachleute, insbesondere im Lichte der hierin bereitgestellten detaillierten Offenbarung.
Eine „therapeutisch wirksame Dosis" bezieht sich auf diejenige Menge der Verbindung, die dazu führt, die gewünschte Wirkung zu erzielen. Toxizität und therapeutische Wirksamkeit solcher Verbindungen können mit pharmazeutischen Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden, z.B. zur Bestimmung der LD₅₀ (der Dosis, die für 50% der Population letal ist) und der ED₅₀ (der Dosis, die bei 50% der Population therapeutisch wirksam ist). Das Dosisverhältnis zwischen toxischen und therapeutischen Wirkungen ist der therapeutische Index, der als das Verhältnis zwischen LD₅₀ und ED₅₀ ausgedrückt wird. Verbindungen, die hohe therapeutische Indizes zeigen, sind bevorzugt. Die aus solchen Daten erhaltenen Daten können verwendet werden bei der Formulierung eines Dosierungsbereichs zur Verwendung beim Menschen. Die Dosierung solcher Verbindungen liegt vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von zirkulierenden Konzentrationen, die die ED₅₀ mit wenig oder keiner Toxizität einschließen. Die Dosierung kann innerhalb dieses Bereichs in Abhängigkeit von der eingesetzten Dosierungsform und dem verwendeten Verabreichungsweg variieren.
Die exakte Formulierung, der Verabreichungsweg und die Dosierung können vom einzelnen Arzt angesichts des Zustandes des Patienten ausgewählt werden. Dosierungsmenge und -intervall können individuell eingestellt werden, um Plasmaspiegel der aktiven Einheit zu liefern, die ausreichend sind, um die therapeutischen Wirkungen aufrechtzuerhalten.
Die verabreichte Menge an Zusammensetzung hängt ab von der zu behandelnden Person, vom Gewicht der Person, von der Schwere des Leidens, der Art der Verabreichung und der Beurteilung des verschreibenden Arztes.
Genauer liegen orale Dosierungen einer Verbindung von Formel (I), zur Verabreichung an einen Menschen bei der kurativen und prophylaktischen Behandlung der oben identifizierten Zustände und Störungen, bei etwa 0,5 bis etwa 1000 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Somit enthalten einzelne Tabletten oder Kapseln, für einen typischen erwachsenen Patienten, 0,2 bis 500 mg aktive Verbindung, in einem geeigneten pharmazeutischen annehmbaren Vehikel oder Trägerstoff zur Verabreichung in einzelnen oder mehreren Dosen, einmal oder mehrmals pro Tag. Dosierungen für intravenöse, bukkale oder sublinguale Verabreichung liegen typischerweise bei 0,1 bis 500 mg pro Einzeldosis, nach Erfordernis. In der Praxis bestimmt der Arzt das aktuelle Dosierungsregime, das für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und die Dosierung variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, es kann aber individuelle Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angebracht sind, und solche liegen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
Für die menschliche Verwendung kann eine Verbindung der Formel (I) allein verabreicht werden, wird aber im allgemeinen in Vermischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können somit in einer herkömmlichen Art und Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch annehmbarer Trägerstoffe formuliert werden, die Füllstoffe und Hilfsstoffe umfassen, die die Verarbeitung von Verbindungen von Formel (I) zu Zubereitungen erleichtern, die pharmazeutisch verwendet werden können.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf eine herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, z.B. mit herkömmlichen Misch-, Lösungs-, Granulier-, Drageeherstellungs-, Zerreib-, Emulgier-, Einkapselungs-, Einschließungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Die richtige Formulierung hängt vom ausgewählten Verabreichungsweg ab. Wenn eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oral verabreicht wird, liegt die Zusammensetzung typischerweise in Form einer/eines Tablette, Kapsel, Pulvers, Lösung oder Elixiers vor. Wenn sie in Tablettenform verabreicht wird, kann die Zusammensetzung zusätzlich einen festen Trägerstoff enthalten, wie etwa eine Gelatine oder ein Adjuvans. Die Tablette, die Kapsel und das Pulver enthalten etwa 5% bis etwa 95% Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise von etwa 25% bis etwa 90% Verbindung der vorliegenden Erfindung. Wenn sie in flüssiger Form verabreicht wird, kann ein flüssiger Trägerstoff zugesetzt werden, wie etwa Wasser, Petroleum oder Öle tierischen oder pflanzlichen Ursprungs. Die flüssige Form der Zusammensetzung kann weiter physiologische Kochsalzlösung, Dextrose- oder andere Saccharidlösungen oder Glykole enthalten. Wenn sie in flüssiger Form verabreicht wird, enthält die Zusammensetzung etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Wenn eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung durch intravenöse, kutane oder subkutane Injektion verabreicht wird, liegt die Zusammensetzung in Form einer pyrogenfreien, parenteral annehmbaren wäßrigen Lösung vor. Die Herstellung solcher parenteral annehmbaren Lösungen, die pH, Isotonizität, Stabilität und dergleichen angemessen berücksichtigt, liegt innerhalb des Fachwissens. Eine bevorzugt Zusammensetzung zur intravenösen, kutanen oder subkutanen Injektion enthält typischerweise, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, ein isotonisches Vehikel.
Für orale Verabreichung können die Verbindungen leicht formuliert werden, indem eine Verbindung von Formel (I) mit aus dem Stand der Technik gut bekannten pharmazeutischen annehmbaren Trägerstoffen zusammengebracht wird. Solche Trägerstoffe ermöglichen, die vorliegenden Verbindungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gels, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen zur oralen Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten zu formulieren. Pharmazeutische Zubereitungen für orale Verwendung können erhalten werden, indem eine Verbindung von Formel (I) mit einem festen Füllstoff zugegeben wird, fakultativ eine resultierende Mischung vermahlen wird und die Mischung von Granülen, nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe, falls gewünscht, verarbeitet wird, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Füllstoffe schließen zum Beispiel Füller und Cellulosezubereitungen ein. Falls gewünscht können Desintegrationsmittel zugesetzt werden.
Für Verabreichung durch Inhalation werden Verbindungen der vorliegenden Verbindung geeigneterweise in Form einer Aerosolspraypräsentation aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Vernebelungsgerät unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels zugeführt. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge zuzuführen, bestimmt werden. Kapseln und Patronen, z.B. Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch aus der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie etwa Lactose oder Stärke, enthalten.
Die Verbindungen können für parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen für Injektion können in Dosiseinheitsform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zusätzlichen Konservierungsstoff, präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können Formulationshilfsstoffe, wie etwa Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.
Pharmazeutische Formulierungen für parenterale Verabreichung schließen wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form ein. Zusätzlich können Suspensionen der aktiven Verbindung als geeignete ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösemittel oder Vehikel schließen Fettöle oder synthetische Fettsäureester ein. Wäßrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen. Fakultativ kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Mittel, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen und die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen ermöglichen, enthalten. Alternativ kann eine vorliegende Zusammensetzung in Pulverform für Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor Gebrauch vorliegen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie etwa Suppositorien oder Retensionseinläufe, die z.B. herkömmliche Suppositoriengrundstoffe enthalten. Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als eine Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, zum Beispiel als ein kaum lösliches Salz, formuliert werden.
Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Salze mit pharmazeutisch kompatiblen Gegenionen bereitgestellt werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze sind diejenigen Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Säuren beibehalten und die durch Reaktion mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen erhalten werden.
Insbesondere kann eine Verbindung von Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, die Füllstoffe, wie etwa Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder
Ovulis, entweder allein oder in Vermischung mit Füllstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie etwa Suspensionsmitteln, hergestellt werden. Eine Verbindung kann auch parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan oder intrakoronar. Für parenterale Verabreichung wird die Verbindung am besten in Form einer sterilen wäßrigen Form verwendet, die weitere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel Salze oder Monosaccharide, wie etwa Mannitol oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Für Veterinärgebrauch wird eine Verbindung von Formel (I) oder ein ungiftiges Salz davon als eine geeignet annehmbare Formulierung gemäß normaler tierärztlicher Praxis verabreicht. Der Tierarzt kann das Dosierungsregime und den Verabreichungsweg, das/der für ein bestimmtes Tier am geeignetsten ist, leicht bestimmen.
So stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff dafür umfaßt. Es wird weiter von der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung von Formel (I) umfaßt, wobei das Verfahren das Zusammenmischen einer Verbindung von Formel (I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff dafür umfaßt.
In einer besonderen Ausführungsform schließt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichem Tier oder Erregungsstörung in einem weiblichem Tier, einschließlich Menschen, ein, die eine Verbindung von Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff umfaßt.
Verbindungen von Formel (I) können mit jedem geeigneten Verfahren, das im Stand der Technik bekannt ist, oder mit den folgenden Verfahren, die Teil der vorliegenden Erfindung bilden, hergestellt werden. In den Verfahren unten sind R⁰, R¹, R², R³ und R⁴ wie in Strukturformel (I) oben definiert. Insbesondere offenbart U.S.-Patent Nr. 5,859,006 (Daugan), hierin durch Bezugnahme miteinbezogen, die Herstellung einer Verbindung von Strukturformel (III).
Kurz gesagt wurde die Verbindung von Strukturformel (III), d.h. das cis-Isomer der Zwischenprodukte 1 und 2 von U.S.-Patent Nr. 5,859,006 (Daugan), gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

(III) (cis-Isomer)
(IIIa) (trans-Isomer)
Eine Verbindung von Strukturformel (I) wird in ähnlicher Weise durch Umsetzen eines Tryptophanesters, oder eines Tryptophanesters, der mit geeigneten R⁰-Substituenten substituiert ist, mit einem geeigneten Aldehyd, um den gewünschten R¹-Substituenten bereitzustellen, hergestellt. Das resultierende Produkt wird dann zur Carbonsäure hydrolysiert und durch Reaktion mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel wie zum Beispiel Phosgen, Thiocarbonyldiimidazol oder Thiophosgen cyclisiert, um eine Verbindung von Strukturformel (I) bereitzustellen.
In der Synthese von Verbindungen von Strukturformel (I) können Schutzverbindungen und Schutzgruppen, wie Benzylchlorformiat und Trichlorethylchlorformiat, die den Fachleuten gut bekannt sind, verwendet werden. Solche Schutzgruppen sind zum Beispiel in T.W. Greene et al. „Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition," John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999), offenbart. Die Struktur einer Verbindung von Strukturformel (I) kann durch Verwendung eines geeigneten Aldehyds variiert werden, um die Identität von R¹ zu verändern, oder durch Verwendung eines Halo- oder Alkylphenyl-substituierten Tryptophanesters.
Verbindungen von Formel (I) können in andere Verbindungen von Formel (I) umgewandelt werden. So ist es, wenn zum Beispiel eine Verbindung einen substituierten aromatischen Ring enthält, möglich, eine andere geeignet substituierte Verbindung von Formel (I) herzustellen. Beispiele für geeignete Interkonversionen schließen, aber ohne Beschränkung hierauf, OR^b zu Hydroxy mit geeigneten Mitteln (z.B. durch Verwendung eines Mittels, wie etwa SnCl₂ oder eines Palladium-Katalysators, wie etwa Palladium-auf-Kohlenstoff) oder Amino zu substituiertem Amino, wie etwa Alkylamin, unter Verwendung von standardmäßigen Acylierungs- oder Sulfonylierungsbedingungen, ein.
Verbindungen von Formel (I) können mit dem obigen Verfahren als einzelne Stereoisomere aus dem geeigneten Stereoisomer von Formel (III) oder als eine razemische Mischung aus der geeigneten razemischen Verbindung von Formel (III) hergestellt werden. Einzelne Stereoisomere der Verbindungen der Erfindung können aus Razematen durch Trennung unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik zur Trennung razemischer Mischungen in ihre konstituierenden Stereoisomere bekannt sind, zum Beispiel unter Verwendung von HPLC auf einer chiralen Säure, wie etwa Hypersil-Naphthylharnstoff, oder durch Verwendung der Trennung von Salzen von Stereoisomeren hergestellt werden. Verbindungen der Erfindung können in Assoziation mit Lösemittelmolekülen durch Kristallisation aus, oder Verdampfung von, einem geeigneten Lösemittel isoliert werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalze der Verbindungen von Formel (I), die ein basisches Zentrum enthalten, können auf eine herkömmliche Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure behandelt werden, entweder rein oder in einer geeigneten Lösung, und das resultierende Salz entweder durch Filtration oder durch Verdampfen des Reaktionslösemittels unter Vakuum isoliert werden. Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze können in einer analogen Weise durch Behandeln einer Lösung einer Verbindung von Formel (I) mit einer geeigneten Base erhalten werden. Beide Arten von Salz können unter Verwendung von Ionenaustauschharztechniken gebildet oder ineinander umgewandelt werden. So wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I) oder eines Salzes oder Solvates (z.B. Hydrates) bereitgestellt, gefolgt von (i) Salzbildung oder (ii) Solvatbildung (z.B. Hydratbildung).
Die folgenden Abkürzungen werden im weiteren in den begleitenden Beispielen verwendet: rt (Raumtemperatur), min (Minute), h (Stunde), g (Gramm), mmol (Millimol), m.p. (Schmelzpunkt), Äq. (Äquivalente), 1 (Liter), ml (Milliliter), μl (Mikroliter), DMSO (Dimethylsulfoxid), CH₂Cl₂ (Dichlormethan), MeOH (Methanol), Et₃N (Triethylamin), EtOAc (Ethylacetat), AcOH (Essigsäure), HCl (Salzsäure), H₂S (Schwefelwasserstoff), aq (wäßrig), NaOH (Natriumhydroxid), t-Bu (tertiäres Butyl), NaCl (Natriumchlorid), MgSO₄ (Magnesiumsulfat) und THF (Tetrahydrofuran).
Das Folgende veranschaulicht spezifische Beispiele für Verbindungen von Strukturformel (I) und Synthesewege zu einigen dieser Strukturen. Die Materie, die keinen Teil der Erfindung, wie beansprucht, bildet, wird in den Beispielen als für ausschließlich Referenzzwecke bezeichnet.
Darstellung von Beispiel 1
(3aR,10R)-(+)-10-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3a,4,9,10-tetrahydro-2-oxa-9,10a-diazacyclopenta[β]fluoren-1,3-dion
Beispiel 1 kann unter Verwendung der folgenden Synthesesequenz hergestellt werden.
Zwischenprodukt 1
Die Zugabe von Phosgen (COCl₂) zu Homoprolin ist beschrieben in S.H. Reich et al., J. Med. Chem., 39, S. 2781-2794 (1996).
Beispiel 1 wurde mit der folgenden alternativen Methode hergestellt. Eine Suspension von Zwischenprodukt 1 (1,0 g, 3,0 mmol), Et₃N (1,0 ml, 7,1 mmol, 2,5 Äq.) und THF (25 ml) wurde in einem Ultraschallbad eingetaucht, bis sich alle festen Teilchen lösten. Triphosgen (800 mg, 2,7 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Suspension wurde für 18 Stunden gerührt. Ein farbloser Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und der rohe Rückstand wurde durch Chromatographie (Silicagel, 30% Ethylacetat:70% Hexane) gereinigt, um 602 mg (55%) Beispiel 1 als einen Feststoff zu liefern. mp 197-202°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10,7 (s, 1H), 7,55-6,35 (m, 7H), 6,0 (d, J = 15 Hz, 2H), 5,8 (s, 1H), 4,9 (dd, J = 5,11 Hz, 1H), 3,3 (m, 2H); MS FD m/e 362 (p).
Darstellung von Beispiel 2
Beispiel 2 wurde unter Verwendung der folgenden Synthesesequenz hergestellt.
Zwischenprodukt 2
Zwischenprodukt 3
Zwischenprodukt 4
Darstellung von Beispiel 3
(3aR,10R)-10-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-thioxo-3a,4,9,10-tetrahydro-2-oxa-9,10a-diazacyclonenta[β]fluoren-3-on
Beispiel 3 wurde mit den folgenden Syntheseschemata hergestellt.
Triethylamin (0,39 ml, 2,98 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung von Zwischenprodukt 1 (1 g, 2,7 mmol) und Thiocarbonyldiimidazol (0,57 g, 3,2 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Chromatographie (Silicagel, Hexane bis 6:4 Methylenchlorid:Hexane) des Rückstandes lieferte 0,33 g (32%) Beispiel 3 als einen cremefarbenen Feststoff: 129-132°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10,9 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,01-7,14 (m, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,10 (dd, J = 5,12, 10,98 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 5,12, 15 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 1,46, 15,00 Hz, 1H), 2,48-2,52 (m, 1H); IR (CHCl₃, cm^–1): 1735, 1691; MS FD m/e 378 (m+).
Beispiel 3 kann auch mit der folgenden Synthesesequenz hergestellt werden:
Darstellung von Beispiel 4
Beispiel 4 wurde aus Beispiel 1 mit der folgenden Reaktion hergestellt.
Ein allgemeiner Überblick über Lawesson-Reagens ist zu finden in M.P. Cava et al., Tetrahedron, 41, S. 5061-5087 (1985).
Darstellung von Beispiel 5
(3aS,10R)-10-Benzo(1,3)-dioxol-5-yl-2-methyl-3-thioxo-2,3,3a,4,9,10-hexahydro-2,9,10a-triazacyclopenta[b]fluoren-1-on
Beispiel 5 wurde aus Zwischenprodukt 5 über eine Reaktion mit Lawesson-Reagens hergestellt. Die Synthese von Zwischenprodukt 5 ist zu finden in et al., U.S.-Patent Nr. 6,001,847 (Daugan).
Zwischenprodukt 5
Beispiel 5
Lawesson-Reagens (0,43 g, 1,07 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung von Zwischenprodukt 5 (0,40 g, 1,07 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffdecke für 8 Tage bei Raumtemperatur gerührt. LC/Ms zeigte zwei Peaks, die Beispiel 5 entsprachen, aber nur in 5-10% Ausbeute. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und wurde in Toluol aufgenommen. Zusätzliche 80 mg Lawesson-Reagens wurden zugegeben und die Aufschlämmung wurde für 4 Stunden bis 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit gesättigter NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 0-5% EtOAc/CH₂Cl₂) gereinigt, um einen orangen Schaum zu liefern. Suspendieren des Schaums in MeOH und Zugabe von Wasser ergab einen blaßorangen Feststoff (112 mg, 26%), der durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 45°C getrocknet wurde: mp 168-174°C; TLC R_f (100% CH₂Cl₂) = 0,60; ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,87 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 7,4 Hz, J = 1 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 7 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 6,92-6,86 (m, J = 7,3 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,90 (dd, J = 5,5 Hz, J = 10,6 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 5,5 Hz, J = 15,0 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,76 (ddd, J = 1,1 Hz, J = 10,8 Hz, J = 14,5 Hz, 1H); ¹³C-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 202,6, 153,7, 147,2, 136,8, 133,5, 131,2, 125,7, 121,7, 118,2, 111,4, 108,2, 106,5, 101,2, 62,3, 52,8, 28,8, 26,6. MS (API) m/z 390 (M-H); [α]_D ^25°C = –190,3° (c = 0,21, DMSO). Analyse berechnet für C₂₁H₁₇N₃O₃S·0,35 H₂O: C, 63,41; H, 4,49; N, 10,56; S, 8,06. Gefunden: C, 63,44; H, 4,28; N, 10,48; S, 8,37. Die relative Stereochemie von Beispiel 5 wurde als das trans-Isomer durch NOE-Differenzexperimente (DMSO-d₆) bestätigt: keine NOE-Verstärkungen vom C12a-Proton bei 4,90 ppm zum C6-Proton bei 6,17 ppm und eine positive Verstärkung mit einem C12-Proton bei 3,56 ppm.
Darstellung von Vergleichsbeispiel 6
(3aS,10R)-10-Benzo(1,3)dioxol-5-yl-2-methyl-1-thioxo-1,2,3a,4,9,10-hexahydro-2,9,10a-triazacyclopenta[b]fluoren-3-on
Eine Mischung von Zwischenprodukt IIIa (4,00 g, 10,34 mmol) und 150 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt, dann wurde Triethylamin (2,2 ml) zugegeben, was eine klare Lösung ergab, unmittelbar gefolgt von einem neuen weißen Niederschlag. Der Feststoff wurde filtriert, dann mit THF (2 × 20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um einen weißen Schaum zu liefern. Der Schaum wurde in Methylethylketon (50 ml) aufgenommen, dann wurde Methylthioisocyanat (0,94 g, 12,92 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 5 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Mischung wurde im Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel (0-3% EtOAc/CH₂Cl₂) und Trituration mit Diethylether (2 × 10 ml) lieferte das Produkt als einen hellgelben Feststoff (3,05 g, 75%): mp 234-236°C; TLC R_f (5% EtOAc/CH₂Cl₂) = 0,68; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,97 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,10 (dt, J = 7,3 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 6,89-7,05 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,87 (dd, J = 6,0 Hz, J = 10,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 6,1 Hz, J = 15,1 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,88-2,97 (m, 1H); MS (API) m/z 390 (M-H); [α]_D ^25°C = –410,25° (c = 0,77, DMSO). Analyse berechnet für C₂₁H₁₇N₃O₃S: C, 64,43; H, 4,38; N, 10,73; S, 8,19. Gefunden: C, 64,52; H, 4,49; N, 10,54; S, 8,36. Die relative Stereochemie von Beispiel 6 wurde als das trans-Isomer durch NOE-Differenzexperimente (DMSO-d₆) bestätigt: keine NOE-Verstärkungen vom C3a-Proton bei 4,87 ppm zum C10-Proton bei 6,77 ppm und eine positive Verstärkung mit Benzolprotonen bei 6,89-7,05 ppm.
Darstellung von Vergleichsbeispiel 6a
Beispiel 6a wurde in einer zu Beispiel 6 identischen Weise unter Verwendung des geeigneten Stereoisomers von β-Carbolin-Hydrochlorid, d.h. Zwischenprodukt III, hergestellt.
Beispiele 7-16
Beispiele 7-16 wurden in einer zu den Beispielen 1-6a ähnlichen Weise hergestellt.
Vergleichsbeispiel 7
(+-,trans)-2-Butyl-10-(4-methoxyphenyl)-1-thioxo-1,2,3a,4,9,10-hexahydro-2,9,10a-triazacyclopenta[b]fluoren-3-on
Beispiel 8
Beispiel 9
5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5,6,11,11a-tetrahydroindolizino[6,7-b]indol-1,3-dion
Vergleichsbeispiel 11
(+-,cis)-10-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-methyl-2,3,3a,4,9,10-hexahydro-2,9,10a-triazacyclonenta[b]fluoren-1-on
Vergleichsbeispiel 12
(+-,cis)-2-Benzyl-10-(4-methoxyphenyl)-1,2,3a,4,9,10-hexahydro-2,9,10a-triazacyclopenta[b]fluoren-3-on
Vergleichsbeispiel 13
10-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3a,4,9,10-tetrahydro-3H-2-oxa-9,10a-diazacyclopenta[b]fluoren-1-on
Vergleichsbeispiel 14
(+-,trans)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2,3,5,6,11,11a-hexahydro-indolizino[6,7-b]indol-1-on
Vergleichsbeispiel 15
10-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3a,4,9,10-tetrahydro-3H-2-oxa-1-thia-9,10a-diazacyclopenta[b]fluoren-1-oxid
Beispiel 16
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu Tabletten für orale Verabreichung formuliert werden. Eine Verbindung von Formel (I) kann zum Beispiel mit einem polymeren Trägerstoff mit dem Copräzipitationsverfahren, das in WO 96/38131 angegeben ist, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist, in eine Dispersion hinein ausgebildet werden. Die copräzipitierte Dispersion kann dann mit Hilfsstoffen gemischt, dann zu Tabletten verpreßt werden, die fakultativ filmbeschichtet werden.
Die Verbindungen von Strukturformel (I) wurden auf die Fähigkeit, PDE5 zu hemmen, getestet. Die Fähigkeit einer Verbindung, PDE5-Aktivität zu hemmen, steht in Zusammenhang mit den IC₅₀-Werten für die Verbindung, d.h. der Konzentration von Inhibitor, die erforderlich ist für 50%ige Hemmung der Enzymaktivität. Der IC₅₀-Wert für Verbindungen von Strukturformel (I) wurde unter Verwendung von rekombinanter menschlicher PDE5 bestimmt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen typischerweise einen IC₅₀-Wert gegen rekombinante menschliche PDE5 von weniger als etwa 50 μM und vorzugsweise weniger als etwa 25 μM und bevorzugter weniger als etwa 15 μM. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen typischerweise einen IC₅₀-Wert gegen rekombinante menschliche PDE5 von weniger als etwa 1 μM und oft weniger als etwa 0,05 μM. Um den vollen Vorteil der vorliegenden Erfindung zu erreichen, hat ein vorliegender PDE5-Inhibitor eine IC₅₀ von etwa 0,1 nM bis etwa 15 μM.
Die Herstellung von rekombinanten menschlichen PDEs und die IC₅₀-Bestimmungen können mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielhafte Methoden sind wie folgt beschrieben:
EXPRESSION VON MENSCHLICHEN PDEs
Expression in Saccharomyces cerevisae (Hefe)
Rekombinante Produktion von menschlicher PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 und PDE7 wurde in ähnlicher Weise zu derjenigen durchgeführt, die in Beispiel 7 von U.S.-Patent Nr. 5,702,936 beschrieben ist, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen wird, mit der Ausnahme, daß der eingesetzte Hefetransformationsvektor, der vom Basis-ADH2-Plasmid abgeleitet ist, beschrieben in Price et al., Methods in Enzymology, 185, S. 308-318 (1990), Hefe-ADH2-Promotor- und -Terminatorsequenzen enthielt und der Saccharomyces cerevisae-Wirt der Protease-defizitäre Stamm BJ2-54 war, hinterlegt am 31.
August 1998 bei der American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, unter Zugangsnummer ATCC 74465. Transformierte Wirtszellen wurden in 2X SC-leu-Medium, pH 6,2, mit Spurenmetallen und Vitaminen, angezogen. Nach 24 Stunden wurde YEP-Medium enthaltendes Glycerol bis zu einer Endkonzentration von 2X YET/3% Glycerol zugegeben. Ungefähr 24 Std. später wurden Zellen geerntet, gewaschen und bei –70°C aufbewahrt.
ZUBEREITUNGEN MENSCHLICHER PHOSPHODIESTERASE
Bestimmungen der Phosphodiesterase-Aktivität
Phosphodiesterase-Aktivität der Zubereitungen wurde wie folgt bestimmt. PDE-Tests, die eine Kohletrenntechnik einsetzten, wurden durchgeführt, im wesentlichen wie beschrieben in Loughney et al. (1996). In diesem Test wandelt PDE-Aktivität [32P]cAMP oder [32P]cGMP in das entsprechende [32P]5'-AMP oder [32P]5'-GMP im Verhältnis zur vorliegenden Menge der PDE-Aktivität um. Das [32P]5'-AMP oder [32P]5'-GMP wurde dann durch die Wirkung von Schlangengift-5'-Nukleotidase in freies [32P]Phosphat und nicht-markiertes Adenosin oder Guanosin umgewandelt. Daher ist die Menge an freigesetztem [32P]Phosphat proportional zur Enzymaktivität. Der Test wurde bei 30°C in einer 100 μl Reaktionsmischung durchgeführt, die (Endkonzentrationen) 40 mM Tris-HCl (pH 8,0), 1 μM ZnSO₄, 5 mM MgCl₂ und 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA) enthielt. PDE-Enzym war in Mengen vorhanden, die <30% Gesamthydrolyse des Substrats lieferten (lineare Testbedingungen). Der Test wurde durch Zugabe von Substrat (1 mM [32P]cAMP oder -cGMP) initiiert und die Mischung wurde für 12 Minuten inkubiert. Fünfundsiebzig (75) μg Crotalus atrox-Gift wurde dann zugegeben und die Inkubation wurde für 3 Minuten fortgesetzt (15 Minuten insgesamt). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 μl Aktivkohle (25 mg/ml Suspension in 0,1 M NaH₂PO₄, pH 4) gestoppt. Nach Zentrifugation (750 X g für 3 Minuten), um die Kohle absetzen zu lassen, wurde eine Probe des Überstandes für Radioaktivitätsbestimmung in einem Szintillationszähler abgenommen und die PDE-Aktivität wurde berechnet.
Reinigung von PDE5 aus S. cerevisiae
Zellpellets (29 g) wurden auf Eis mit einem gleichen Volumen Lysepuffer (25 mM Tris-HCl, pH 8, 5 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 1 mM Benzamidin und 10 μM ZnSO₄) aufgetaut. Zellen wurden in einem Mikrofluidizer^® (Microfluidics Corp.) unter Verwendung von Stickstoff bei 20.000 psi lysiert. Das Lysat wurde zentrifugiert und durch 0,45 μm-Einwegfilter filtriert. Das Filtrat wurde auf eine 150 ml-Säule aus Q SEPHAROSE^® Fast-Flow (Pharmacia) aufgebracht. Die Säule wurde mit 1,5 Volumenteilen Puffer A (20 mM Bis-Tris-Propan, pH 6,8, 1 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 10 μM ZnSO₄) gewaschen und mit einem Stufengradienten von 125 mM NaCl in Puffer A, gefolgt von einem linearen Gradienten von 125-1000 mM NaCl in Puffer A eluiert. Aktive Fraktionen aus dem linearen Gradienten wurden auf eine 180 ml-Hydroxyapatitsäule in Puffer B (20 mM Bis-Tris-Propan (pH 6,8), 1 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 10 μM ZnSO₄ und 250 mM KCl) aufgebracht. Nach dem Beladen wurde die Säule mit 2 Volumenteilen Puffer B gewaschen und mit einem linearen Gradienten von 0-125 mM Kaliumphosphat in Puffer B eluiert. Aktive Fraktionen wurden gepoolt, mit 60% Ammoniumsulfat ausgefällt und in Puffer C (20 mM Bis-Tris-Propan, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, und 10 μM ZnSO₄) resuspendiert. Der Pool wurde auf eine 140 ml-Säule SEPHACRYL^® S-300 HR aufgebracht und mit Puffer C eluiert. Aktive Fraktionen wurden auf 50% Glycerol verdünnt und bei –20°C aufbewahrt.
Die resultierenden Zubereitungen waren nach SDS-PAGE etwa 85% rein. Diese Zubereitungen hatten spezifische Aktivitäten von etwa 3 μmol cGMP hydrolysiert pro Minute pro Milligramm Protein.
Hemmende Wirkung auf cGMP-PDE
cGMP-PDE-Aktivität von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung eines einstufigen Tests gemessen, der von Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975) adaptiert worden war. Das Reaktionsmedium enthielt 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Magnesiumacetat, 250 μg/ml 5'-Nukleotidase, 1 mM EGTA und 0,15 μm 8-[H³]-cGMP. Sofern nicht anders angegeben, war das verwendete Enzym eine menschliche rekombinante PDE5 (ICOS Corp., Bothell, Washington).
Verbindungen der Erfindung wurden in DMSO gelöst, wobei sie letztendlich mit 2% im Test vorlagen. Die Inkubationszeit betrug 30 Minuten, während derer die Gesamtsubstratumwandlung 30% nicht überstieg.
Die IC₅₀-Werte für die untersuchten Verbindungen wurden aus Konzentrations-Reaktions-Kurven bestimmt, die typischerweise Konzentrationen verwenden, die im Bereich von 10 nM bis 10 μM reichten. Tests gegen andere PDE-Enzyme unter Verwendung von Standardmethodik zeigten, daß Verbindungen der Erfindung selektiv auf das cGMP-spezifische PDE-Enzym sind.
Biologische Daten
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung typischerweise einen IC₅₀-Wert von weniger als 500 nM zeigen. In-vitro-Testdaten für repräsentative Verbindungen der Erfindung sind in der folgenden Tabelle angegeben, zusammen mit Materie, die nicht Teil der Erfindung, wie beansprucht, bildet, für ausschließliche Referenzzwecke.

Claims

Verbindung mit einer Formel
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Heterocycloalkyl, C_3–8-CycloalkylQ, C(=O)R^b, OC(=O)R^b, C(=O)OR^b, C_1–4-AlkylenNR^bR^c, C_1–4-AlkylenHet, C_1–4-AlkylenC(=O)OR^b, C(=O)NR^bSO₂R^d, C(=O)C_1–4-AlkylenHet, C(=O)NR^bR^c, C(=O)NR^bR^d, C(=O)NR^bC_1–4-AlkylenOR^c, C(=O)NR^bC_1–4-AlkylenHet, OR^b, OC_1–4-AlkylenC(=O)OR^b, OC_1–4-AlkylenNR^bR^c, OC_1–4-AlkylenHet, OC_1–4-AlkylenOR^b, OC_1–4-AlkylenNR^bC(=O)OR^c, NR^bR^c, NR^bC_1–4-AlkylenNR^bR^c, NR^bC(=O)R^c, NR^bC(=O)NR^bR^c, N(SO₂C_1–4-Alkyl)₂, NR^b(SO₂C_1–4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO₂NR^bR^c, SO₂R^b, SOR^b, SR^b und OSO₂CF₃; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem Aryl, fakultativ substituiertem Heteroaryl, einem fakultativ substituierten C_3–8-Cycloalkylring, einem fakultativ substituierten C_3–8-Heterocycloalkylring, einem fakultativ substituierten bicyclischen Ring
worin der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Wasserstoff, Aryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkenylaryl, Halo-C_1–6-alkyl, C_1–4-AlkylenC(=O)OR^b, C_1–4-AlkylenC(=O)NR^bR^c, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Cycloalkenyl, C_3–8-Heterocycloalkenyl, C_1–4-AlkylenHet, C_1–4-AlkylenQR^b, C_2–6-AlkenylenQR^b, C_1–4-AlkylenQC_1–4-alkylenQR^b,
und einem Spiro-Substituenten mit der Struktur
R² und R⁴, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkylenaryl, C_1–3-AlkylenHet, C_3–8-Cycloalkyl und C_3–8-Heterocycloalkyl; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Heterocycloalkyl, C_2–6-Alkenyl, C_1–3-Alkylenaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, C(=O)R^b, Aryl, Heteroaryl, C(=O)R^b, C(=O)NR^bR^c, C(=O)NR^bR^d, C(=S)NR^bR^c, C(=S)NR^bR^d, SO₂R^b, SO₂NR^bR^c, S(=O)R^b, S(=O)NR^bR^c, C(=O)NR^bC_1–4-AlkylenOR^b, C(=O)NR^bC_1–4-AlkylenHet, C(=O)C_1–4-Alkylenaryl, C(=O)-C_1–4-Alkylenheteroaryl, C_1–4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO₂NR^bR^c, NR^bR^c, C(=O)OR^b, NR^bSO₂CF₃, CN, NO₂, C(=O)R^b, OR^b, C_1–4-AlkylenNR^bR^c und OC_1–4-AlkylenNR^bR^c, C_1–4-Alkylenheteroaryl, C_1–4-AlkylenHet, C_1–4-AlkylenC(=O)C_1–4-alkylenaryl, C_1–4-AlkylenC(=O)C_1–4-alkylenheteroaryl, C_1–4-AlkylenC(=O)Het, C_1–4-AlkylenC(=O)NR^bR^c, C_1–4-AlkylenOR^b, C_1–4-AlkylenNR^bC(=O)R^b, C_1–4-AlkylenOC_1–4-alkylenOR^b, C_1–4-AlkylenNR^bR^c, C_1–4-AlkylenC(=O)OR^b und C_1–4-AlkylenOC_1–4-alkylenC(=O)OR^b; X und Y, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C(=O), SO, SO₂, C(=S) und C=C(R^a)₂; Z O, X oder C(R^a)₂ ist oder Z NR^d ist, wenn X SO, SO₂, C(=S) ist oder Y SO oder SO₂ ist; R^a, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–10-Alkyl, C_2–10-Alkenyl, C_2–10-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkylenaryl, C(=O)OR^b, C(=O)NR^bR^d, C_1–4-AlkylenNR^bR^c, Halo, NO₂, CF₃, CF₃O, OR^b, OC(=O)R^b, OC_1–4-AlkylenC(=O)OR^b, C_1–4-AlkylenOC_1–4-alkylenC(=O)OR^b, C(=O)NR^bSO₂R^d, C(=O)C_1–4-AlkylenHet, C_2–6-AlkenylenNR^bR^c, C(=O)NR^aC_1–4-AlkylenOR^c, C(=O)NR^bC_1–4-AlkylenHet, OC_2–4-AlkylenNR^bR^c, OC_1–4- AlkylenCH(OR^b)CH₂NR^bR^c, OC_2–4-AlkylenOR^b, OC_2–4-AlkylenNR^bC(=O)OR^c, NR^bR^c, NR^bC_1–4-AlkylenNR^bR^c, NR^bC(=O)R^c, NR^bC(=O)NR^bR^c, N(SO₂C_1–4-Alkyl)₂, NR^b-(SO₂C_1–4-Alkyl), SO₂NR^bR^c, OSO₂-Trifluormethyl, C(=O)R^b, C_1–3-AlkylenOR^b, CN und C_1–6-AlkylenC(=O)OR^b; R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1–3-alkyl und C_1–3-Alkylenheteroaryl; R^c ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_1–3-AlkylenN(R^b)₂, Aryl, Aryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkylenaryl und Heteroaryl; R^d ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, Heteroaryl-C_1–3-alkyl, C_1–3-AlkylenN(R^a)₂, C_1–6-Alkylenaryl, C_1–6-AlkylenHet, Halo-C_1–6-alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–8-Heterocycloalkyl, C_1–3-AlkylenHet, C_1–3-Alkylenheteroaryl, C_1–6-AlkylenC(=O)OR^a und C_1–3-Alkylen-C_3–8-heterocycloalkyl; oder R^b und R^d zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält; R^e Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, Heteroary-C_1–3-alkyl, C_1–3-Alkylenaryl und C_1–3-Alkylenheteroaryl; Q O, S oder NR^b ist; B O, S oder NR^e ist; C O, S oder NR^b ist; D CR^b oder N ist; E CR^b, C(R^a)₂ oder NR^e ist; Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und fakultativ mit C_1–6-Alkyl oder C(=O)OR^b substituiert ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß q 0 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Het, OR^a, C(=O)OR^a, C_1–4-AlkylenNR^aR^b, OC(=O)R^a, C(=O)R^a, NR^aR^b, C_3–7-Cycloalkyl, C_3–7-CycloalkylQ, C(=O)NR^aR^b und C(=O)NR^aR^c, oder zwei R⁰-Gruppen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der fakultativ substituiert ist und fakultativ ein oder zwei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Halo-C_1–4-alkyl, fakultativ substituiertem Benzyl, C_3–6-Cycloalkylmethyl, Pyridyl-C_1–3-alkyl und Furyl-C_1–3-alkyl.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1–6-Alkyl, C_3–8-Cycloalkyl, C_3–6-Cycloalkenyl, C_1–4-AlkylenQR^a, C_2–4-AlkenylenQR^a, C_1–4-AlkylenQC_1–4-alkylenQR^a,

wobei q eine ganze Zahl 1 oder 2 ist und G, unabhängig, C(R^a)₂, O, S oder NR^a ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

wobei jedes fakultativ mit Halogen, C_1–3-Alkyl, OR^a, CO₂R^a, Halomethyl, Halomethoxy, Cyano, Nitro und NR^aR^b substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl und Benzyl.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R⁴, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazol, einem Triazol, Imidazol, C_1–4-AlkylenHet, worin Het ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Piperidin,
C_1–4-AlkylenC₆H₅, fakultativ substituiert mit einer bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)OR^b, NR^bR^c, NR^bSO₂CF₃, SO₂NR^bR^c, CN, OR⁶, C(=O)R^b, C_1–4-AlkylenNR^bR^c, Nitro, OC_1–4-Alkylenaryl und OC_1–4-AlkylenNR^bR^c, C_1–4-AlkylenC(=O)benzyl, C_1–4-AlkylenC(=O)OR^b, C_1–4-AlkylenC(=O)NR^bR^c, C_1–4-AlkylenC(=O)NR^bR^d, C_1–4-AlkylenHet, NR^bR^c, OH, OC_1–4- Alkyl, C₆H₅, C_1–4-AlkylenNR^bR^c, C_1–4-AlkylenOR^b, C_1–4-AlkylenNHC(=O)R^b und C_1–4-AlkylenOC_1–4-alkylenOR^b.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß -X-Z-Y- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

worin R^d Wasserstoff, Benzyl oder C_1–6-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C(=O)NR^bR^d und C_1–4-AlkylenHet; R² und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1–6-Alkyl; und -X-Z-Y- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

worin R^d Wasserstoff, Benzyl oder C_1–6-Alkyl ist.
Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 15, zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustandes, bei dem die Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 15, zur Verwendung bei der Behandlung eines menschlichen oder nicht-menschlichen Tieres mit einem Zustand, bei dem die Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung kurative oder prophylaktische Behandlung ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand in einem männlichen oder weiblichen Tier vorliegt.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand männliche erektile Dysfunktion ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand weibliche Erregungsstörung ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus stabiler Angina, instabiler Angina, varianter Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Bluthochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Bluthochdruck, Phäochromocytom, posttraumatischer Lungeninsuffizienz, kongestivem Herzversagen, akutem Nierenversagen, chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, einem Zustand verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit, einer peripheren Gefäßerkrankung, einer Gefäßstörung, Thrombocythämie, einer entzündlichen Erkrankung, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom, peptischem Ulcus, einer Darmmotilitätsstörung, postperkutaner transluminaler Koronarangioplastik, Carotidangioplastik, Transplantatstenose nach chirurgischem Bypasseingriff, Osteoporose, Frühgeburt, gutartiger Prostatahypertrophie und Reizdarmsyndrom.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung eine orale Behandlung ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, bei dem die Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines menschlichen oder nicht-menschlichen Tieres mit einem Zustand, bei dem die Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verwendung nach Anspruch 24 oder 25. dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung kurative oder prophylaktische Behandlung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand in einem männlichen oder weiblichen Tier vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand männliche erektile Dysfunktion ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand weibliche Erregungsstörung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus stabiler Angina, instabiler Angina, varianter Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Bluthochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Bluthochdruck, Phäochromocytom, posttraumatischer Lungeninsuffizienz, kongestivem Herzversagen, akutem Nierenversagen, chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, einem Zustand verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit, einer peripheren Gefäßerkrankung, einer Gefäßstörung, Thrombocythämie, einer entzündlichen Erkrankung, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom, peptischem Ulcus, einer Darmmotilitätsstörung, postperkutaner transluminaler Koronarangioplastik, Carotidangioplastik, Transplantatstenose nach chirurgischem Bypasseingriff, Osteoporose, Frühgeburt, gutartiger Prostatahypertrophie und Reizdarmsyndrom.
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung eine orale Behandlung ist.