ES2307758T3 - Derivados de pirazino (1',2':1,6)pirido(3,4-b)indol 1,4-diona. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que tiene como fórmula (Ver fórmula) donde R 0 se elige, independientemente dentro del grupo formado por halo o C1 - 6 alquilo; R 1 se elige dentro del grupo formado por hidro, C1 - 6 alquilo, C2 - 6 alquenilo, C2 - 6 alquinilo, halo C1 - 6 alquilo, C3 - 8 ciclo alquilo, C3 - 8 ciclo alquilo C1 - 3 alquilo, aril C1 - 3 alquilo, C1 - 3 alquileno arilo o hetero aril C1 - 3 alquilo; R 2 se elige a partir de un anillo aromático mono cíclico, opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido (Ver fórmula) donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos hetero átomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R 3 se elige entre hidro o C1 - 6 alquilo, o R 1 y R 3 juntos representan un componente de cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados. R 4 se elige entre C1 - 6 alquilo, C3 - 8 ciclo alquilo, C3 - 8 hetero ciclo alquilo, C2 - 6 alquenilo, C1 - 3 alquilen arilo, aril C1 - 3 alquilo, hetero aril C1 - 3 alquilo, arilo, hetero arilo, C1 - 4 alquilen arilo, sustituido por uno o más SO2NR a R b , NR a R b , C(=O)OR a , NR a SO2CF3, CN, NO2, C(O=)R a , OR a , C1 - 4 alquileno NR a R b , y OC1 - 4 alquileno NR a R b , o C1 - 4 alquileno Het; Het representa un anillo hetero cíclico de 5 o 6 lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene por lo menos un hetero átomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C1 - 4 alquilo o C(=O)OR a . R a se elige entre hidro, C1 - 6 alquilo, arilo, aril C1 - 3 alquilo, C1 - 3 alquilen arilo, hetero arilo, hetero aril C1 - 3 alquilo o C1 - 3 alquileno hetero arilo; R b se elige entre hidro, C1 - 6 alquilo, arilo, hetero arilo, aril C1 - 3 alquilo, hetero aril C1 - 3 alquilo, C1 - 3 alquileno N(R a )2, C1 - 3 alquileno arilo, C1 - 3 alquileno Het, halo C1 - 3 alquilo, C3 - 8 ciclo alquilo, C3 - 8 hetero ciclo alquilo, C1 - 3 alquileno hetero arilo, C1 - 3 alquileno C(=O)OR a o C1 - 3 alquileno C3 - 8 hetero ciclo alquilo; o R a y R b se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un hetero átomo; q es 0, 1, 2, 3, o 4 y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de
pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona.
La presente invención se refiere a una serie de
compuestos, a métodos para la preparación de los compuestos, a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a su
utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención
se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de
fosfo diesterasa específica de guanosin 3',5'-mono
fosfato cíclico (PDE cGMP específica), en particular PDE5, y que
resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que
se considera beneficiosa dicha inhibición, inclusive el tratamiento
de trastornos cardiovasculares y la disfunción eréctil.
En el estado anterior de la técnica, el
documento WO 95/19978 describe compuestos así como el proceso de su
preparación y su utilización en toda una serie de terapias.
Según la presente invención, se ofrece un
compuesto que tiene como fórmula
donde
R^{0} se elige, independientemente dentro del
grupo formado por halo o C_{1-6} alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6} alquilo, C_{2-6}
alquenilo, C_{2-6} alquinilo, halo
C_{1-6} alquilo, C_{3-8} ciclo
alquilo, C_{3-8} ciclo alquilo
C_{1-3} alquilo, aril C_{1-3}
alquilo, C_{1-3} alquileno arilo o hetero aril
C_{1-3} alquilo;
R^{2} se elige a partir de un anillo aromático
mono cíclico, opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo
formado por benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo
bicíclico opcionalmente sustituido
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado,
y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos hetero
átomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{3} se elige entre hidro o
C_{1-6} alquilo,
o R^{1} y R^{3} juntos representan un
componente de cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un
anillo de 5 o 6 lados.
R^{4} se elige entre C_{1-6}
alquilo, C_{3-8} ciclo alquilo,
C_{3-8} hetero ciclo alquilo,
C_{2-6} alquenilo, C_{1-3}
alquilen arilo, aril C_{1-3} alquilo, hetero aril
C_{1-3} alquilo, arilo, hetero arilo,
C_{1-4} alquilen arilo, sustituido por uno o más
SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a},
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a},
OR^{a}, C_{1-4} alquileno NR^{a}R^{b}, y
OC_{1-4} alquileno NR^{a}R^{b}, o
C_{1-4} alquileno Het;
Het representa un anillo hetero cíclico de 5 o 6
lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene por
lo menos un hetero átomo elegido dentro del grupo formado por
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4} alquilo o C(=O)OR^{a}.
R^{a} se elige entre hidro,
C_{1-6} alquilo, arilo, aril
C_{1-3} alquilo, C_{1-3}
alquilen arilo, hetero arilo, hetero aril C_{1-3}
alquilo o C_{1-3} alquileno hetero arilo;
R^{b} se elige entre hidro,
C_{1-6} alquilo, arilo, hetero arilo, aril
C_{1-3} alquilo, hetero aril
C_{1-3} alquilo, C_{1-3}
alquileno N(R^{a})_{2}, C_{1-3}
alquileno arilo, C_{1-3} alquileno Het, halo
C_{1-3} alquilo, C_{3-8} ciclo
alquilo, C_{3-8} hetero ciclo alquilo,
C_{1-3} alquileno hetero arilo,
C_{1-3} alquileno C(=O)OR^{a} o
C_{1-3} alquileno C_{3-8} hetero
ciclo alquilo;
\global\parskip0.950000\baselineskip
o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar
un anillo de 5 o 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos
un hetero átomo;
q es 0, 1, 2, 3, o 4
y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
De preferencia, el compuesto tiene como
fórmula
y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Ventajosamente, q es 0 o R^{0} se elige dentro
del grupo formado por halo y C_{1-3} alquilo.
De preferencia, R^{2} es el anillo bicíclico
opcionalmente sustituido
Alternativamente, R^{2} es
y donde n es un número entero 1 o
2, y G, independientemente, es C(R^{a})_{2}, O,
S, o
NR^{a}.
De preferencia, R^{2} se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Convenientemente, el grupo R^{4} se elige
entre C_{1-6} alquilo, arilo, hetero arilo,
C_{1-4} alquileno Het o C_{1-4}
alquileno arilo.
Ventajosamente, R^{4} se elige entre
C_{1-6} alquilo, C_{1-4}
alquileno Het, donde Het se elige entre piperacinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, pirrolidonilo, teetra hidro furano,
piperidinilo,
\vskip1.000000\baselineskip
o C_{1-4}
alquileno C_{6}H_{5}, sustituido por uno a tres grupo elegidos
entre C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b},
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a},
C(=O)R^{a}, C_{1-4} alquileno
NR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4} alquileno arilo o
OC_{1-4} alquileno
NR^{a}R^{b}.
De preferencia, R^{4} se elige entre
C_{1-6} alquilo o C_{1-4}
alquileno arilo.
Convenientemente, q es O o R^{0} es halo o
metilo, R^{1} se elige entre hidrógeno, C_{1-6}
alquilo o halo C_{1-6} alquilo; R^{2} se elige
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es C_{1-6} alquilo; y
R^{4} se elige entre C_{1-6} alquilo o
C_{1-4} alquileno arilo.
Ventajosamente, q es 0, R^{1} es metilo,
R^{3} es hidro y R^{4} se elige entre metilo, bencilo,
C_{2}H_{5} o CH (CH_{3})_{2}.
De preferencia, el compuesto se elige entre
(6R,
12aS)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,7-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexa
hidro
piracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-
1,4-diona
1,4-diona
(6R,
12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,7-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexa
hidro
piracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-
1,4-diona o
1,4-diona o
(6R,
12aS)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-bencil-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexa
hidro
piracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
También se describen compuestos de fórmula
(I)
donde R^{0}, independientemente,
se elige dentro del grupo formado por halo y
C_{1-6}
alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6} alquilo, C_{2-6}
alquenilo, C_{2-6} alquinilo, halo
C_{1-6} alquilo, C_{3-8} ciclo
alquilo, C_{3-8} ciclo alquilo
C_{1-3} alquilo, aril C_{1-3}
alquilo, aril C_{1-3} alquileno arilo y hetero
aril C_{1-3} alquilo;
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y
un anillo bicíclico opcionalmente sustituido.
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado,
y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{3} se elige dentro del grupo formado por
hidro y C_{1-3} alquilo,
o R^{1} y R^{3} juntos representan un
componente de cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un
anillo de 5 o 6 lados.
R^{4} se elige dentro del grupo formado por
C_{1-6} alquilo, C_{3-8} ciclo
alquilo, C_{3-8} hetero ciclo alquilo,
C_{2-6} alquenilo, C_{1-3}
alquilen arilo, arilo C_{1-3} alquilo, hetero
arilo C_{1-3} alquilo, C(=O)R^{a}, arilo,
heteroarilo, C(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
C(=S)NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SO_{2}OR^{a},
SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a},
S(=O)NR^{a}R^{b},
C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquileno OR^{a},
C(=O) NR^{a} C_{1-4} alquileno Het, C(=O)
C_{1-4} alquileno arilo, C(=O)
C_{1-4} alquileno hetero arilo,
C_{1-4} alquilen arilo, sustituido por uno o más
SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O) OR^{a},
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a},
OR^{a}, C_{1-4} alquileno NR^{a}R^{b}, y
OC_{1-4} alquileno NR^{a}R^{b},
C_{1-4} alquileno Het, C_{1-4}
alquileno C(=O) C_{1-4} alquileno arilo,
C_{1-4} alquileno C(=O) C_{1-4}
alquileno hetero arilo, C_{1-4} alquileno C(=O)
Het, C_{1-4} alquileno C(=)NR^{a}R^{b},
C_{1-4} alquileno OR^{a},
C_{1-4} alquileno NR^{a}C(=O)OR^{a},
C_{1-4} alquileno
OC_{1-4}alquileno OR^{a},
C_{1-4} alquileno NR^{a}R^{b},
C_{1-4} alquileno C(=O)OR^{a} y
C_{1-4} alquileno OC_{1-4}
alquileno C(=O)OR^{a};
Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6
lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene por
lo menos un hetero átomo elegido dentro del grupo formado por
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4} alquilo o C(=O) OR^{a}.
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6} alquilo, arilo, aril
C_{1-3} alquilo, C_{1-3}
alquilen arilo, hetero arilo, hetero aril C_{1-3}
alquilo y C_{1-3} alquileno hetero arilo;
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6} alquilo, arilo, hetero arilo,
arilC_{1-3} alquilo, hetero aril
C_{1-3} alquilo, C_{1-3}
alquileno N(R^{a})_{2}, C_{1-3}
alquileno arilo, C_{1-3} alquileno Het, halo
C_{1-3} alquilo, C_{3-8} ciclo
alquilo, C_{3-8} hetero ciclo alquilo,
C_{1-3} alquileno hetero arilo,
C_{1-3} alquileno C(=O) OR^{a} y
C_{1-3} alquileno C_{3-8} hetero
ciclo alquilo;
o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar
un anillo de 5 o 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos
un hetero átomo;
q es 0, 1, 2, 3, o 4;
y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alquilo" comprende grupos hidrocarburos, ramificados y de
cadena recta que contienen el número de átomos de carbono indicado,
por lo general metilo, etilo, y grupos butilo y propilo, ramificados
y de cadena recta. El grupo hidrocarburo puede contener hasta 16
átomos de carbono. El término "alquilo" comprende "alquilo
puenteado", es decir un grupo hidrocarburo bicíclico o
policíclico C_{6}-C_{16}, por ejemplo
norbornilo, adamantilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [2.2.1]
heptilo, biciclo [3.2.1] octilo, o deca hidro naftilo. El término
"ciclo alquilo" se define como un grupo hidrocarburo cíclico
C_{3}-C_{8}, por ejemplo ciclo propilo, ciclo
butilo, ciclo hexilo y ciclo pentilo.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
se definen de forma idéntica al término "alquilo", con la
diferencia de que contienen un doble enlace carbono - carbono o un
triple enlace carbono - carbono, respectivamente. "Ciclo
alquenilo" se define de forma similar a ciclo alquilo, con la
diferencia de que se encuentra presente en el anillo un doble
enlace carbono - carbono.
El término "alquileno" se refiere a un
grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término
"C_{1-3} alquileno arilo" se refiere a un
grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y sustituido
por un grupo arilo.
El término "halo" o "halógeno" se
define aquí como el grupo que incluye flúor, bromo, cloro y
yodo.
El término "halo alquilo" se define aquí
como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo,
ya sea flúor, cloro, bromo o yodo. De forma similar, "halo ciclo
alquilo" se define como grupo ciclo alquilo que tiene uno o más
sustituyentes halo.
El término "arilo", solo o en combinación,
se define aquí como grupo aromático monocíclico o policíclico, de
preferencia un grupo aromático bicíclico o monocíclico, por ejemplo
fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa, un grupo
"arilo" puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo por
uno o más y en particular 1 a 3 halo, alquilo, hidroxi, C(=O)
OR^{a}, hidroxi alquilo, alcoxi, alcoxi alquilo, halo alquilo,
halo alcoxi, ciano, nitro, amino, alquil amino, acil amino, alquil
tio, alquilsulfinilo, alquil sulfinilo y alquil sulfonilo. Como
ejemplo de grupos arilo se puede mencionar el fenilo, naftilo,
tetra hidro naftilo, 2-cloro fenilo,
3-cloro fenilo, 4-cloro fenilo,
2-metil fenilo, 4-metoxi fenilo,
3-trifluor metil fenilo, 4-nitro
fenilo y similares. Los término "aril C_{1-3}
alquilo" y "hetero aril C_{1-3} alquilo"
se definen como un grupo arilo o heteroarilo que tiene un
sustituyente C_{1-3} alquilo.
El término "hetero arilo" se define aquí
como un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene 1 o 2
anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede estar
sustituido o insustituido, por ejemplo por uno o más y en particular
por uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi, hidroxi
alquilo, alcoxi, alcoxi alquilo, halo alquilo, nitro, amino, alquil
a mino, acil a mino, alquil tio, alquil sulfinilo y alquil
sulfonilo. Como ejemplo de grupos hetero arilo se pueden citar el
tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
indolilo, triazolilo, isotazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzo
tiazolilo, piracinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
El término "Het" se define como grupos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más
hetero átomos, elegidos dentro del grupo formado por oxígeno,
nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" también puede contener un
grupo oxo (=O) unido al anillo. Como ejemplos no limitativos de
grupos Het se pueden mencionar 1,3-dioxolanilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo,
piperacinilo, pirrolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, morfolinilo, tiofolinilo,
piperidinilo, 1,4-ditianilo y
1,4-dioxano.
El término "hidroxi" se define como
-OH.
El término "alcoxi" se define como -OR,
donde R es alquilo.
El término "alcoxi alquilo " se define como
un grupo alquilo en el que se ha sustituido un hidrógeno por un
grupo alcoxi. El término "(alquil tio) alquilo" se define de
forma similar a alcoxi alquilo, con la diferencia de que se
encuentra presente un átomo de azufre en lugar de un átomo de
oxígeno.
El término "hidroxi alquilo" se define como
un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.
El término "amino" se define como -NH_{2}
y el término "alquil amino" se define como -NR_{2}, donde
por lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o
hidrógeno.
El término "acil amino" se define como
RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.
El término "alquil tio" se define como -SR,
donde R es alquilo.
El término "alquil sulfinilo" se define
como R-SO_{2}, donde R es alquilo.
El término "alquil sulfonilo" se define
como R-SO_{3}, donde R es alquilo.
El término "nitro" se define como
-NO_{2}.
El término "trifluor metilo" se define como
-CF_{3}.
El término "trifluor metoxi" se define como
-OCF_{3}.
El término "ciano" se define como -CN.
En una realización preferida, q es 0 o R^{0}
se elige dentro del grupo formado por Halo y
C_{1-3} alquilo.
En un grupo de compuestos preferido de fórmula
(I), R^{2} se representa por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el anillo bicíclico puede
representar por ejemplo naftaleno o indeno, o un hetero ciclo como
benzoxazol, benzo tiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina,
indol, benzo tiofeno o benzo furano,
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde n es un entero 1 o 2, y G,
independientemente es C(R^{a})_{2}, O, S, o
NR^{a}.
El anillo bicíclico que comprende el
sustituyente R^{2} suele estar unido al resto de la molécula por
un átomo de carbono de anillo de fenilo.
En otro grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), R^{2} está representado por un anillo bicíclico
opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde n es 1 o 2, y G, independientemente, es
C(R^{a})_{2} o O.
Como sustituyentes de R^{2} especialmente
preferidos se pueden citar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de este grupo particular de compuestos,
se pueden citar como ejemplos no limitativos de sustituyentes para
el anillo bicíclico: halo (por ejemplo cloro),
C_{1-3} alquilo (por ejemplo metilo, etilo, o
i-propilo), OR^{a} (por ejemplo metoxi, etoxi o
hidroxi), CO_{2}R^{a}, halo metilo o halo metoxi (por ejemplo
trifluor metilo o trifluor metoxi), ciano, nitro y
NR^{a}R^{b}.
En una realización preferida, R^{4} se elige
dentro del grupo formado por C_{1-6} alquilo,
arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b},
C(=O)OR^{a}, C_{1-4} alquileno Het,
C_{1-4}-alquileno hetero arilo,
C_{1-4} alquileno arilo, C_{1-4}
alquileno C(=O) C_{1-4} alquileno arilo,
C_{1-4} alquileno C(=O)OR^{a},
C_{1-4} alquileno C(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1-4} alquileno C(=O)Het,
C_{1-4} alquileno NR^{a}R^{b},
C_{1-4} alquileno OR^{a} y
C_{1-4} alquileno
NR^{a}C(=O)R^{a}.
En otras realizaciones preferidas, R^{4} se
elige dentro del grupo formado por C_{1-6}
alquilo, SO_{2}NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a},
C_{1-4} alquileno Het, donde Het se elige dentro
del grupo formado por piperacinilo, morfolinilo, pirrolidinilo,
pirrolidonilo, tetra hidro furanilo, piperidinilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
C_{1-4} alquileno
C_{6}H_{5}, opcionalmente sustituido por uno a tres grupos
elegidos dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a},
NR^{a}R^{b} NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b},
CN, OR^{a}, C(=O)R^{a}, C_{1-4}
alquileno NR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4}
alquileno arilo, y
OC_{1-4}-alquileno
NR^{a}R^{b}; C_{1-4} alquileno OR^{a},
C_{1-4} alquileno C(=O) NR^{a}R^{b};
C_{1-4} alquileno C(=O) NR^{a}R^{c};
C_{6}H_{5}; C_{1-4} alquileno NR^{a}R^{b}
y C_{1-4} alquileno
NHC(=O)R^{a}.
En realizaciones especialmente preferidas, q es
0, o R^{0} se elige dentro del grupo formado por halo y metilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por hidro,
C_{1-6} alquilo y halo C_{1-6}
alquilo; R^{2} se elige dentro del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es C_{1-6} alquilo y
R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y
C_{1-6} alquilo; R^{5} se elige dentro del grupo
formado por CH_{3}, (CH_{2})_{4} C(=O) OH, C(=O)
OCH_{3}, C(=O) CH_{3}, CH_{2}NH CH_{2}C_{6}H_{5},
CH_{2}NH_{2}, CHO, C_{2}H_{5},
CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}OH, SO_{2}N (CH_{3})_{2}, y
CH_{2}OH, SO_{2}N (CH_{3})_{2}, y
Una subclase especialmente preferida de
compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) la
constituyen los compuestos de fórmula (II)
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo,
hidratos).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir
como estéreo isómeros. La presente invención incluye mezclas y
estéreo isómeros individuales, separados de los compuestos de
fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir
en formas tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los
tautómeros individuales, separados correspondientes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida,
formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de
sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación,
el hidro cloruro, hidro bromuro, los sulfatos, bisulfatos,
fosfatos, fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos,
fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos,
metano sulfonatos, benceno sulfonatos y sales de
p-tolueno sulfonatos. Los compuestos de fórmula (I)
también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente
aceptables, en particular sales de metales alcalinos y alcalino
térreos con bases. Como ejemplo, se pueden citar las sales de
sodio, potasio, magnesio y calcio.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores potentes y selectivos de PDE5
cGMP-específico. Por lo tanto, los compuestos de
fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia,
específicamente para el tratamiento de toda una serie de cuadros
clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición
selectiva de PDE5.
Las fosfo diesterasas (PDEs) catalizan la
hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de
adenosina cíclica (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP).
Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de
isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo,
Physiol. Rev. 75 p. 725 (1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo
particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5
proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo
lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados
patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas
clases de inhibidores basados en la estructura básica de cGMP (E.
Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631
(1997)).
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos
de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una
variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la
modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática,
inflamatoria y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por
consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto de
trastornos, inclusive la angina de pecho estable, inestable y
variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
cardiopatía congestiva, neumopatía obstructiva crónica,
hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo,
cardiopatía congestiva, insuficiencia renal agua y crónica,
aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los
vasos sanguíneos (por ejemplo, angioplastia de carótida o coronaria
transluminal post-percutánea o estenosis de injerto
en cirugía post-bypass), vasculopatía periférica,
trastornos vasculares como la enfermedad de Raynaud, trombocitemia,
enfermedades inflamatorias, infarto de miocardio, ictus,
bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica,
glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática
benigna, úlcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción
sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la
motilidad intestinal (por ejemplo, síndrome de intestino
irritable).
Una utilización especialmente importante es el
trastorno de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de
impotencia y constituye un problema. La impotencia se puede definir
como carencia de potencia en el varón para copular y puede suponer
la incapacidad para lograr una erección o eyaculación o ambos. La
incidencia de la disfunción eréctil aumenta con la edad y un 50%
aproximadamente de los hombres de más de 40 años padecen en cierta
medida de disfunción eréctil.
Además, otra utilización importante es el
tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos
femeninos de la excitación se definen como una incapacidad
recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de
lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta
finalizar la actividad sexual.
La respuesta de la excitación consiste en
vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y
tumescencia de los genitales externos.
Se considera por lo tanto que los compuestos de
fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción
eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por
consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de
compuestos de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier
entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho
y el trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en
humanos.
El término "tratamiento" incluye la
prevención, disminución, interrupción o la reversión de la
progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas
tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la
administración médica terapéutica y/o profiláctica, según
corresponda.
También se entiende que "un compuesto de
fórmula (I)" o una sal o solvato, fisiológicamente aceptable del
mismo, se puede administrar como compuesto puro o como composición
farmacéutica que contiene cualquiera de las entidades.
Aunque los compuestos de la invención están
previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción
sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los
trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar
para el tratamiento de otros estados patológicos.
Otro aspecto de la presente invención consiste
por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I) que se utiliza
en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y
variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión maligna,
feocromocitoma, hipertensión pulmonar, afección pulmonar obstructiva
crónica, cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo,
insuficiencia renal aguda y crónica, aterosclerosis, cuadros
clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por
ejemplo, angioplastia de carótida o coronaria transluminal
post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía
post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos
vasculares como la enfermedad de Raynaud, trombocitemia,
enfermedades inflamatorias, profilaxis del infarto de miocardio,
profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma
alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto
prematuro, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil
masculina, disfunción sexual femenina o enfermedades caracterizadas
por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo, síndrome de
intestino irritable).
Según otro aspecto de la presente invención, se
ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros
clínicos y trastornos antes citados.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para el tratamiento de los cuadros clínicos y
trastornos antes citados en cuerpos de animales no humanos y en
humanos, que comprende la administración a dicho cuerpo de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
(I).
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por medio de cualquier vía adecuada, por ejemplo en
administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal,
vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir,
transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular,
subcutánea, e intracoronaria).
La administración parenteral se puede realizar
utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una técnica de alta
presión, como POWDERJECT^{TM}.
La vía preferida es la administración oral de un
compuesto de la invención. La administración oral es la más
adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de
administración. Para los pacientes que tienen dificultades al
tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de
la administración oral, el fármaco se puede administrar
parenteralmente, por ejemplo sublingual o bucalmente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos,
cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden
aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una
cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más
específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar
los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de
las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas,
particularmente a la vista de la descripción que se da a
continuación.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" es
aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto
deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos
compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos
normales en cultivos celulares o animales experimentales, por
ejemplo, para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de
la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en
el 50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico
y terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la
relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos
compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La
información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para
la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres
humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de
preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la
ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede
variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada
y la vía de administración utilizada.
La formulación, la vía de administración y la
dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista
del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo
se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de
plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos
terapéuticos.
La cantidad de composición administrada depende
del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad,
de la forma de administración y de la opinión del médico que
prescribe dicha composición.
Específicamente, para la administración a un ser
humano en tratamientos curativos o profilácticos de las
enfermedades y trastornos identificados anteriormente, las
dosificaciones orales de un compuesto de fórmula (I) suelen ser de
aproximadamente 0,5 a 1000 mg aproximadamente al día para un
paciente adulto medio (70 kg). Por consiguiente, para un paciente
adulto típico, las cápsulas o comprimidos individuales contienen de
0,2 a 500 mg de compuesto activo, en un vehículo o portador
adecuado farmacéuticamente aceptable, para la administración en
dosis única o múltiples, una o varias veces al día. Las
dosificaciones para la administración intravenosa, bucal o
sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por dosis, según lo requerido.
En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación más
adecuado para un paciente y la dosificación varia con la edad, el
peso y la respuesta del paciente en cuestión. Las dosificaciones
antes citadas se dan a modo de ejemplo para el caso medio, pero
puede haber casos particulares en los cuales conviene administrar
dosificaciones más elevadas o más bajas, que caen dentro del ámbito
de la presente invención.
Para el uso humano, un compuesto de fórmula (I)
se puede administrar solo, aunque por lo general se administra
mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la
vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica
standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la
presente invención se pueden formular por lo tanto de forma
convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente
aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan
el procesamiento de compuestos de fórmula (I) para obtener
preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos
convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de
grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o
liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de
administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la
composición se encuentra por lo general en forma de comprimido,
cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de
comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido
como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo
contiene aproximadamente de 5% a 95% del compuesto de la presente
invención y, de preferencia, de 25% a 90% aproximadamente del
compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de
líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o
aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la
composición puede contener además solución salina fisiológica,
dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se
administra en forma líquida, la composición contiene
aproximadamente de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la
presente invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un
compuesto de la presente invención.
Si se administra por inyección intravenosa,
cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en
forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de
pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente
aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la
estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica. Una
composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o
subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente
invención, un vehículo isotónico.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I)
con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el
estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los
presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y
similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento. Las
preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo
un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido, moliendo
opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de
gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados, si
se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como
excipientes adecuados se puede mencionar por ejemplo productos de
relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir
agentes disgregantes.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se suministran convenientemente
en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o
nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de
aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar
mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las
cápsulas y cartuchos, por ejemplo gelatina, que se utilizan en
inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a
base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo
adecuado como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la
administración parenteral por inyección, por ejemplo por inyección
intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para
inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria,
por ejemplo en ampollas o en contenedores multidosis, con un
conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o
aceitosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de
suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para la
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden
preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de
inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos
adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de
ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa
pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de
los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran
concentración. Alternativamente, una composición como la presente
puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su
utiliza-
ción.
ción.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o
enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales
para supositorios. Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos también se pueden formular como
preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga
actuación pueden administrarse por implantación (por ejemplo
subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección
intramuscular. Por lo tanto, los compuestos se pueden formular por
ejemplo con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por
ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas
intercambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, por
ejemplo sal poco soluble.
Muchos de los compuestos de la presente
invención se pueden presentar como sales con
contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas
sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas
sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los
ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas
u orgánicas adecuadas.
En particular, un compuesto de fórmula (I) se
puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma
de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o
en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma
de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o
colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden preparar con
aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión.
Un compuesto también se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo
por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria.
Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de
preferencia en forma de solución acuosa estéril que puede contener
otras sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como
mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la
sangre.
Para los usos veterinarios, se administra un
compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo en forma de
formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica
veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el
régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada
para un animal particular.
Por consiguiente, la invención ofrece, en otro
aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente
invención, un proceso de preparación de una composición
farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso que
comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la invención
incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o
profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres
humanos que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica
o siguiendo los procesos indicados a continuación que forman parte
de la presente invención. En los métodos indicados a continuación,
R^{0}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como en la
fórmula estructural (I) anterior. En particular, los compuestos de
fórmula estructural (I) se pueden preparar según los siguientes
esquemas sintéticos.
Existen varios métodos para sintetizar
\beta-carbolinas. Por ejemplo, la patente Daugan
US n°. 5.859.006, que se incorpora aquí a modo de referencia,
describe la preparación de compuestos de fórmula estructural (III)
y (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula estructural (I) se
pueden preparar de forma análoga a un compuesto de fórmula
estructural (IV) utilizando materiales de partida adecuadamente
sustituidos.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto
de fórmula estructural (IV), luego el nitrógeno indol se puede
alquilar o acilar directamente para obtener el sustituyente deseado
R^{4}. Los expertos en la materia conocen bien la preparación de
indoles N-sustituidos.
Hay que entender que se pueden utilizar grupos
de protección, de conformidad con los principios generales de la
química orgánica sintética para obtener compuestos de fórmula
estructural (I). Los especialistas en la materia conocen bien los
reactivos que forman grupo protector como el bencil cloro formato y
el tricloro etil cloro formato; véase por ejemplo, T.W. Greene
et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third
Edition", (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera
Edición), John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Estos grupos
protectores se quitan en el momento necesario en condiciones
básicas, ácidas o hidrogenolíticas adecuadas conocidas por los
expertos en la materia. Por consiguiente, los compuestos de fórmula
estructural (I) no ejemplificados específicamente en este documento
pueden ser preparados por personas expertas en la materia.
Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir en otros compuestos de fórmula (I) o un compuesto de
fórmula estructural (IV) se puede convertir en un compuesto de
fórmula estructural (I). Así, por ejemplo, se puede interconvertir
un sustituyente R particular para preparar otro compuesto
adecuadamente sustituido de fórmula (I). Como ejemplos de
interconversiones adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga
limitación, OR^{a} a hidroxi utilizando medios adecuados (por
ejemplo, utilizando un agente como SnCl_{2} o un catalizador de
paladio como paladio-sobre-carbono)
o amino a amino sustituido, como acil amino, o sulfonil amino,
utilizando condiciones standard de acilación o de sulfonilación.
Otras interconversiones pueden ser de indol N-H a
indol N-R^{4}, nitro a amino y ciano a C(=O)
OR^{a} o C(=O) NR^{a}R^{b}.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con el método anterior en forma de estereoisómeros individuales o
mezcla racémica. Los estereoisómeros individuales de los compuestos
de la invención se pueden preparar a partir de racematos por
resolución utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica
para la separación de mezclas racémicas en sus estereoisómeros
constituyentes. Por ejemplo, utilizando HPLC sobre una columna
quiral, como Hypersil naftil urea o utilizando la separación de
sales de estereoisómeros. Los compuestos de la invención se pueden
aislar en asociación con moléculas disolventes por cristalización a
partir de o por evaporación de un disolvente adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro
básico se puede preparar de forma convencional. Por ejemplo, se
puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado,
solo o en solución adecuada y aislarse la sal resultante por
filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción.
Se pueden obtener de forma análoga sales de adición básica
farmacéuticamente aceptables, tratando una solución de un compuesto
de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales se
pueden formar o interconvertir utilizando técnica de resina
cambiadoras de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de la
invención, se ofrece un método para preparar un compuesto de fórmula
(I) o una sal o solvato (por ejemplo hidrato) seguido de (i)
formación de sal o (ii) de solvato (por ejemplo hidrato).
Las siguientes abreviaturas adicionales se
utilizan a continuación en los ejemplos siguientes: rt (temperatura
ambiente), min (minuto), h (hora), g (gramo), mmol (milimol), m.p.
(punto de fusión), eq (equivalentes), L (litro), mL (mililitro),
\muL (microlitro), DMSO (dimetil sulfóxido), CH_{2}Cl_{3}
(dicloro metano), IPA (isopropil alcohol), MeOH (metanol), DMF
(dimetil formamida), Ac_{2}O (anhídrido acético), Et_{3}N
(trietil amina), MeNH_{2} (metil amina), sat. (saturado),
CH_{3}I (metil yoduro), NaH (hidruro sódico), NH_{4}Cl (cloruro
de amonio), Na_{2}SO_{4} (sulfato sódico), EtOAc (acetato de
etilo), SOCl_{2} (cloruro de tionilo), Et_{2}O (dietil éter),
CHCl_{3} (cloroformo), NaHSO_{4} (bisulfato sódico), NaHCO_{3}
(bicarbonato sódico), HCl (ácido clorhídrico), NaCl (cloruro
sódico) y THF (tetrahidrofurano).
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Ejemplo
1
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El ejemplo 1 se preparó en una etapa a partir
del compuesto (IV) por alquilación con ioduro de metilo. En
condiciones básicas de reacción, el compuesto (IV) se epimerizó
completamente en la posición C12a.
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Se añadió una solución del compuesto (IV) (1,95
g, 5,0 mmol) en THF (60 mL), (preparado disolviendo el compuesto
(IV) en THF caliente y enfriado a temperatura ambiente), a un lodo
de NaH (80% en aceite mineral, 260 mg, 9,1 mmol) en THF (10 mL) a
0°C bajo cubierta de nitrógeno, durante un período de tiempo de 30
minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después de lo
cual se añadió gota a gota CH3I (0,44 mL, 7,0 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 5°C durante 10 minutos más, tras lo cual se
diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (200 mL). La capa orgánica se
lavó sucesivamente con NH_{4}Cl sat. (50 mL) y salmuera (20 mL),
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se
eliminó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El
residuo se disolvió en una mezcla hirviendo de CH_{2}Cl_{2} (15
mL), THE (30 mL) y metil terc. - butil éter (20 mL); seguidamente,
se filtró la solución bajo vacío mientras estaba caliente. El
precipitado sólido del filtrado se recogió por filtración en vacío
y se secó en un horno de vacío a 70°C durante la noche para obtener
el Ejemplo 1 en forma de sólido blanco (1,62 g, 80%): mp (punto de
fusión) 386 - 387°C; TLC R_{f} (4.1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc) =
0,22. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,53 (d, J= 7,7
Hz, 1H), 7,38 - 7,08 (n, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 -
6,58 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,32 (dd, J= 11,9, 4,2 Hx, 1H), 3,54
(dd, J=15,6, 4,3 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,12 - 2,87 (m, 4H).
^{13}C NMR (125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 165,5, 161,3, 148,2,
148,0, 137,3, 131,6, 131,1, 125,9, 122,2, 119,6, 118,4, 109,1,
108,9, 108,3, 107,6, 101,3, 52,0, 51,4, 50,9, 33,3, 29,9, 27,5 ppm;
API MS m/z 404 [C_{23}H_{21}N_{3}O_{4} +H]^{+};
[\alpha]_{D}^{22^{o}C} = -346,0º
(c=1,0, DMSO). Anal. Calc. para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}; C,
68, 47; H, 5,25; N, 10,42. Hallado: C, 68,12, H, 5,56; N, 10,05. La
estereoquímica relativa del Ejemplo 1 resultó ser trans isómero,
según se confirmó por una serie de experimentos de diferencia NOE
(DMSO-d_{6}): ninguna potenciación NOE desde el
protón C12a en 4,16 ppm hasta el protón C6 en 6,98 ppm; ninguna
potenciación NOE desde el protón C6 en 6,98 ppm hasta el protón C6
en 4,16 ppm. La estereoquímica absoluta del Ejemplo 1 se confirmó
mediante un experimento empírico de dicroismo
circular.
circular.
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Ejemplo
2
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El ejemplo 2 se preparó a partir de
1-metil-D-triptófano
según se muestra en el esquema sintético 2 siguiente.
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Esquema
2
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Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,3
mL, 18,4 mmol) a una suspensión de
1-metil-D-triptófano
(2,0 g, 9,2 mmol) en MeOH (30 mL) a 0°C bajo cubierta de nitrógeno.
La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y
se agitó durante un total de 20 horas. Se eliminó el disolvente
bajo presión reducida y se trituró con Et_{2}O (20 mL). Se
recogieron los sólidos por filtración en vacío, luego se secaron en
un horno de vacío a 60°C durante 3 días, para obtener el Intermedio
1 en forma de polvo blanco mate, que se utilizó sin purificación
ulterior (2,4 g, 96%): TLC R_{f} (1:2 EtOAc/CHCl_{3}) =
0,22.
Se agitó a reflujo bajo cubierta de nitrógeno
durante 4 horas una suspensión de Intermedio 1 (2,4 g, 8,9 mmol) y
piperonal (1,5 g, 9,8 mmol) en IPA (25 mL). La mezcla enfriada se
diluyó con IPA (20 mL), luego se eliminó el sólido por filtración
en vacío. El filtrado se concentró para obtener un aceite pardo, que
se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (1:9), para obtener el Intermedio 2 en forma
de sólido blanco, aunque no caracterizado (0,50 g, 16%): TLC
R_{f} (1:2 EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) = 0,84. La trans carbolina se
obtuvo también en forma de sólido blanco, aunque no caracterizado
(1,6 g, 50%): TLC R_{f} (1:2) = 0,76.
Se añadió gota a gota cloruro de cloro acetilo
(0,13 mL, 1,6 mmol) a una solución de Intermedio 2 (0,44 g, 1,2
mmol) y Et_{3}N (0,22 mL, 1,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a
0°C bajo cubierta de nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente a
temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La suspensión
blanca resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 mL), se lavó
con una salmuera (100 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener
el Intermedio 3 en forma de espuma amarilla que se utilizó sin
purificación ulterior (0,47 g): TLC R_{f} (1:2 EtOAc/CHCl_{2} =
0,91.
Se calentó a reflujo bajo cubierta de nitrógeno,
durante 18 horas, una mezcla de Intermedio crudo 3 (0,46 g, 1,0
mmol) y CH_{3}NH_{2} (2,5 mL, 0,5 mmol, 2,0 M en THF) en
CH_{3}OH (20 mL), tras lo cual se enfrió la solución naranja
resultante a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente bajo
presión reducida para obtener un aceite pardo. Este residuo se
purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con
EtOAc/CHCl_{3} (1:3), para obtener el Ejemplo 2 en forma de polvo
ámbar (0,3 g, 75% en dos etapas): mp (punto de fusión) 228 - 231ºC;
TLC R_{f} (1:3 EtOAc/CHCl_{3}) = 0,41. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 7,68 (d, J= 7,9 Hz, 1H),
7,08 - 7,13 (m, 3H), 7,85 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,75
(d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,87 (s, 1H) 4,27 -
4,21 (m, 1H), 4,12 (d, J= 17,4 Hz, 1H), 3,91 (d, J= 17,4 Hz, 1H),
3,80 - 3,75 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,03 (s, 3H); API MS m/z
404 [C_{23}H_{21}N_{3}O_{4} +H]^{+};
[\alpha]_{D}^{25c} = +10,0º (c=1,0, CHCl_{3}). Anal. Calc. para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}; C, 66, 98; H, 5,38; N, 10,19. Hallado: C: 67,26; H: 5,38; N: 9,83. La estereoquímica del Ejemplo 2 resultó ser el cis isómero deseado, según se confirmó por una serie de experimentos de diferencia NOE: una potenciación positiva NOE desde el protón C12a en 4,24 ppm hasta el protón C6 en 6,30 ppm; una potenciación NOE positiva desde el protón C6 en 6,30 ppm hasta el protón C12a en 4,24
ppm.
[\alpha]_{D}^{25c} = +10,0º (c=1,0, CHCl_{3}). Anal. Calc. para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}; C, 66, 98; H, 5,38; N, 10,19. Hallado: C: 67,26; H: 5,38; N: 9,83. La estereoquímica del Ejemplo 2 resultó ser el cis isómero deseado, según se confirmó por una serie de experimentos de diferencia NOE: una potenciación positiva NOE desde el protón C12a en 4,24 ppm hasta el protón C6 en 6,30 ppm; una potenciación NOE positiva desde el protón C6 en 6,30 ppm hasta el protón C12a en 4,24
ppm.
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Ejemplo
3
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El ejemplo 3 se preparó en una etapa a partir
del compuesto (IV) por alquilación con bromuro de bencilo. Al igual
que el ejemplo 1, las condiciones básicas de la reacción dieron
como resultado la epimerización completa del compuesto (IV)
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Se cargó con 2,05 g (5,26 mmol) de compuesto
(IV) y THF seco un matraz secado bajo cubierta de nitrógeno, luego
se enfrió a 0ºC agitando. Se añadió NaH (0,32 g, 7,9 mmol) en forma
de dispersión oleosa al 60% en varias porciones. Se dejó calentar
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos,
luego se añadió 0,69 ml (5,8 mmol) de bromuro de bencilo. Al cabo
de 20 horas, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con
NaHSO_{4} sat. Al 3%, NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se destiló sobre un
rotavapor. El aceite resultante se purificó por cromatografía flash
(4,8 x 23 cm, CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH (90:10:1) para obtener,
después de secar en vacío 2,14 g (85% de rendimiento) de un sólido
amorfo blanco: mp (punto de fusión) 110 - 145ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,59 (d, J= 7,6 Hz, 1H),
7,40 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,26 - 7,07 (m, 5H), 6,88 - 6,80 (m, 4H),
6,71 (s, 1H), 6,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J= 10,8 Hz, 2H),
5,36 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 4,23(d,
J= 17,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 4,12 (d de d;
J_{1}=11,7, J_{2}= 4,0, 1H), 3,99 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 3,35 (d
de d, J_{1}=14,1, J_{2} oscurecida por pico de agua, 1 H), 3,01
(d de d; J_{1}= 12,1, J_{2}=15,1, 1H), 2,83 (s, 3H); TLC
R_{f} (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/;eOH) (90:10:1) = 0,31; MS m/z 502
(M+Na); [\alpha]_{D}^{25C} = - 230,2 (c=1,0, DMSO).
Anal. Calc. para C_{29}H_{25}N_{3}O_{4}; C: 72,64; H: 5,25;
N: 8,76. Hallado: C: 72,46; H: 5,40; N: 8,42. La estereoquímica
trans se confirmó por una serie de experimentos HMQC y NOE: HMQC
asigna singlete 6,80 ppm al protón C6; se observa una potenciación
positiva NOE desde los protón C12a (4,12 ppm) hasta los protones
arijo colgantes en 6,58 ppm y 6,71 ppm y no hasta C6, y no se
observa NOE de C6 a C12a.
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Ejemplo
4
(Ejemplo
comparativo)
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El ejemplo 4 se preparó por acetilación del
compuesto (IV) utilizando anhídrido acético
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Se mezcló en THF el compuesto (IV) (2,01 g, 5,16
mmol),
4-dimetil-amino-piridina
(0,946 g, 7,74 mmol) y Ac_{2}O (0,97 ml, 10 mmol), en un matraz
secp bajo cubierta de nitrógeno y se agitó magnéticamente. La
reacción se controló por TLC. Al cabo de 24 horas, se añadió 0,97
ml de Ac_{2}O. Al cabo de 7 días, se apagó la reacción diluyendo
con EtOAc y tratamiento acuoso (se lavó con NaHCO_{3} sat., HCl 1
N y NaCl sat., se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
destiló sobre rotavapor). El residuo se purificó por cromatografía
flash (4,8 x 22 cm, CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH) (90:10:1) para
obtener, después de secar en vacío 1,87 g (84%) de sólido amorfo
blanco:
mp (punto de fusión) 145 - 159ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,85 (d, J= 6,8 Hz, 1H),
7,78 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,78 (s,
1H), 6,71 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,92 (d, J=
4,4 Hz, 2H), 4,42 (d de d, J_{1}=11,7, J_{2}= 4,5, 1H), 4,21
(d, J= 17,0 Hz, 1H), 3,93(d, J= 17,1 Hz, 1H), 3,55 (d de d,
J_{1}=16,4, J_{2}= 4,7, 1H), 2,96 (d de d, J_{1}=16,4,
J_{2}= 12,6, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,71 (s, 3H);
TLC R_{f} (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/;eOH)
(90:10:1) = 0,2; MS m/z 454 (M+Na); Anal. Calc. para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{5}; 0,33 H_{2}O: C: 65,91; H: 4,99; N:
9,61. Hallado: C: 65,95; H: 4,75; N: 9,64. La estereoquímica cis se
confirmó por una serie de experimentos NOE: se observan una
potenciaciones positivas NOE desde C12a (4,42 ppm) hasta C6, y de
C6 a
C12a.
C12a.
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Ejemplo
5
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por
ejemplo, un compuesto de fórmula (I) puede formarse en dispersión
con un vehículo polimérico, utilizando el método de coprecipitación
expuesto en WO 96/38131. La dispersión por coprecipitación se puede
mezclar con excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos
que pueden estar revestidos con una lámina.
Los compuestos de fórmula estructural (I) se
sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5.
La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está
relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la
concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de
la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de
fórmula estructural (I) se determinó utilizando recombinante humano
PDE5.
Los compuestos de la presente invención suelen
tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de
menos de aproximadamente 50 \muM y de preferencia menos de 25
\muM y todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la
presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de
recombinante humano PDE5 de menos de aproximadamente 1 \muM y
muchas veces menos de aproximadamente 0,25 \muM. Para obtener
todas las ventajas de la presente invención, un inhibidor PDE5
presente tiene un IC_{50} de aproximadamente 0,1 nM a
aproximadamente 15 \muM.
La producción de recombinante humano PDEs y las
determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos
bien conocidos en el estado de la técnica. A continuación, se
describe unos métodos a modo de ejemplo:
La producción recombinante de PDE1B, PDE2,
PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma
similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5.702.936,
que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el
vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del
plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in
Enzymology, 185, páginas. 308-318 (1990),
incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y
el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa
BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de
agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas,
Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes
transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH
6,2 con oligometales y vitaminas.
Después de 24 horas, se añadió YEP que contenía
glicerol, hasta obtener una concentración final de 2X YET/3%
glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se recogieron las
células, se lavaron y se almacenaron a -70°C.
La actividad de la fosfodiesterasa de las
preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos
ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón
vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et
al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P]
cAMP o [32P] cGMP en [32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP correspondiente en proporción a
la cantidad de actividad PDE presente. El
[32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente
entonces en fosfato [32P] libre y adenosina o guanosina no rotulada
por la acción del veneno de serpiente
5'-nucleotidasa. Por lo tanto la cantidad de [32P]
fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El
ensayo se realizó a 30°C en 100 \muL de mezcla de reacción que
contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1\mu
ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino
(BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que
producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de
ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM
[32P] cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos. Se
añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de
Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3
minutos (15 minutos en total). La reacción se detuvo por adición de
200 \muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspensión en
0,1 M NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación (750 X g durante
3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra
del sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de
centelleo y se calculó la actividad de PDE.
Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre
hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH
8, 5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM
ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador®
(Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato
se centrífugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45
\mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q
SEPHAROSE® Fast- Flow (Farmacia). La columna se lavó con 1,5
volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris propano, pH
6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}) y se eluyó
con un gradiente escalonado de 125-1000 mM NaCl en
tampón A seguido de un gradiente lineal de 125-1000
mM NaCl en tampón A. Se aplicaron fracciones activas del gradiente
lineal a una columna de hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM
Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM
DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se
lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un
gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en
tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60%
de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM
Bis-Tris propano, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT,
y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una
columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó
con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol
y se almacenaron a -20°C.
Las preparaciones resultantes eran puras en 85%
aproximadamente con SDS-PAGE. Estas preparaciones
tenían actividades específicas de aproximadamente 3 \mumol cGMP
hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.
La actividad cGMP-PDE de
compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo
de una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim.
Biophys. Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50
mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250
\mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM
8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa,
la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp.,
Bothell, Washington).
Se disolvieron compuestos de la invención en
DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de
incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de
substrato no excedió de 30%.
Los valores IC_{50} para los compuestos
examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de
concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan
entre 10 nM y 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas
PDE utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de
la invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.
Los compuestos según la presente invención
mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM
(es decir 0,5 \muM). En la siguiente tabla se ofrecen los datos
in vitro para compuestos representativos de la invención.
Claims (23)
1. Compuesto que tiene como fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{0} se elige, independientemente dentro del
grupo formado por halo o C_{1-6} alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6} alquilo, C_{2-6}
alquenilo, C_{2-6} alquinilo, halo
C_{1-6} alquilo, C_{3-8} ciclo
alquilo, C_{3-8} ciclo alquilo
C_{1-3} alquilo, aril C_{1-3}
alquilo, C_{1-3} alquileno arilo o hetero aril
C_{1-3} alquilo;
R^{2} se elige a partir de un anillo aromático
mono cíclico, opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo
formado por benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo
bicíclico opcionalmente sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado,
y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos hetero
átomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{3} se elige entre hidro o
C_{1-6} alquilo,
o R^{1} y R^{3} juntos representan un
componente de cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un
anillo de 5 o 6 lados.
R^{4} se elige entre C_{1-6}
alquilo, C_{3-8} ciclo alquilo,
C_{3-8} hetero ciclo alquilo,
C_{2-6} alquenilo, C_{1-3}
alquilen arilo, aril C_{1-3} alquilo, hetero aril
C_{1-3} alquilo, arilo, hetero arilo,
C_{1-4} alquilen arilo, sustituido por uno o más
SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a},
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a},
OR^{a}, C_{1-4} alquileno NR^{a}R^{b}, y
OC_{1-4} alquileno NR^{a}R^{b}, o
C_{1-4} alquileno Het;
Het representa un anillo hetero cíclico de 5 o 6
lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene por
lo menos un hetero átomo elegido dentro del grupo formado por
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4} alquilo o C(=O)OR^{a}.
R^{a} se elige entre hidro,
C_{1-6} alquilo, arilo, aril
C_{1-3} alquilo, C_{1-3}
alquilen arilo, hetero arilo, hetero aril C_{1-3}
alquilo o C_{1-3} alquileno hetero arilo;
R^{b} se elige entre hidro,
C_{1-6} alquilo, arilo, hetero arilo, aril
C_{1-3} alquilo, hetero aril
C_{1-3} alquilo, C_{1-3}
alquileno N(R^{a})_{2}, C_{1-3}
alquileno arilo, C_{1-3} alquileno Het, halo
C_{1-3} alquilo, C_{3-8} ciclo
alquilo, C_{3-8} hetero ciclo alquilo,
C_{1-3} alquileno hetero arilo,
C_{1-3} alquileno C(=O)OR^{a} o
C_{1-3} alquileno C_{3-8} hetero
ciclo alquilo;
o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar
un anillo de 5 o 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos
un hetero átomo;
q es 0, 1, 2, 3, o 4
y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1,
representado por la fórmula
y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde q
es 0 o R^{0} se elige dentro del grupo formado por halo y
C_{1-3} alquilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} es el anillo bicíclico opcionalmente sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y donde n es un número entero 1 o 2
y G, independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S, o
NR^{a}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde el
grupo R^{4} se elige entre
C_{1-6}-alquilo, arilo, hetero
arilo, C_{1-4} alquileno Het o
C_{1-4} alquileno arilo.
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde
R^{4} se elige entre C_{1-6} alquilo,
C_{1-4} alquileno Het, donde Het se elige entre
piperacinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, teetra
hidro furano, piperidinilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o C_{1-4}
alquileno C_{6}H_{5}, sustituido por uno a tres grupos elegidos
entre C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b},
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a},
C(=O)R^{a}, C_{1-4} alquileno
NR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4} alquileno arilo o
OC_{1-4} alquileno
NR^{a}R^{b}.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde
R^{4} se elige entre C_{1-6} alquilo o
C_{1-4} alquileno arilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde q
es O o R^{0} es halo o metilo, R^{1} se elige entre hidrógeno,
C_{1-6} alquilo o halo C_{1-6}
alquilo; R^{2} se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es C_{1-6} alquilo; y
R^{4} se elige entre C_{1-6} alquilo o
C_{1-4} alquileno arilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, donde
q es 0, R^{1} es metilo, R^{3} es hidro y R^{4} se elige
entre metilo, bencilo, C_{2}H_{5} o
CH(CH_{3})_{2}.
12. El compuesto elegido entre
(6R,
12aS)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,7-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexa
hidro
piracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-
1,4-diona
1,4-diona
(6R,
12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,7-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexa
hidro
piracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-
1,4-diona o
1,4-diona o
(6R,
12aS)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-bencil-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexa
hidro
piracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
Y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
13. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 13, que se utiliza como agente terapéutico.
15. Compuesto o composición según la
reivindicación 14, que se utiliza en un método de tratamiento
curativo o profiláctico de un animal macho o hembra para un cuadro
clínico en el que la inhibición de una PDE
cGMP-específica presenta beneficio terapéutico.
16. Compuesto o composición según la
reivindicación 14, que se utiliza en un método de tratamiento
curativo o profiláctico de un cuadro clínico en el que la
inhibición de una PDE cGMP-específica presenta
beneficio terapéutico, en un cuerpo animal humano o
no-humano.
17. El compuesto o la composición de la
reivindicación 15 o 16, en el que el cuadro clínico es la
disfunción eréctil masculina.
18. El compuesto o la composición de la
reivindicación 15 o 16, en el que el cuadro clínico es la
disfunción sexual femenina.
19. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 15 a 16, donde el cuadro clínico puede ser:
angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión,
hipertensión pulmonar, afección pulmonar obstructiva crónica,
hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo,
cardiopatía congestiva, insuficiencia renal aguda y crónica,
aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los
vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares,
trombocitemia, enfermedades inflamatorias, infarto de miocardio,
ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica,
glaucoma, úlcera péptica, trastornos de la motilidad intestinal,
angioplastia de carótida o coronaria transluminal
post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía
post-bypass, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna o síndrome de intestino
irritable.
20. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 15 a 19, donde el tratamiento es un
tratamiento oral.
21. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición según la
reivindicación 13, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil
masculina o la disfunción sexual femenina.
22. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición según la
reivindicación 13, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento curativo o profiláctico de angina de pecho estable,
inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, afección
pulmonar obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma,
síndrome disneico agudo, cardiopatía congestiva, insuficiencia
renal aguda y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de
permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía
periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, enfermedades
inflamatorias, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma
crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica,
trastornos de la motilidad intestinal, angioplastia de carótida o
coronaria transluminal post- percutánea o estenosis de injerto en
cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna o síndrome de intestino irritable en
un cuerpo de animal humano o no-humano.
23. Utilización según una de las
reivindicaciones 21 a 22, donde el tratamiento es un tratamiento
oral.
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