ES2272695T3 - Derivados de carbolina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene una **fórmula**, en el que R0, independientemente, se selecciona del gru- po que consiste en halo, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, ci- cloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquil(C3-8)-Q, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, alquilen(C1-4)-NRaRb, alquilen(C1- 4)-Het, alquilen(C1-4)-C(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rc, C(=O)- alquilen(C1-4)-Het, (C=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)NRa-alquilen(C1- 4)-ORb, C(=O)NRa-alquilen(C1-4)-Het, ORa, O-alquilen(C1-4)- C(=O)ORa, O-alquilen(C1-4)-NRaRb, O-alquilen(C1-4)-Het, O- alquilen(C1-4)-ORa, O-alquilen(C1-4)-NRaC(=O)ORb, NRaRb, NRa- alquilen(C1-4)-NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2-alquil(C1- 4))2, NRa(SO2-alquil(C1-4)), nitro, trifluorometilo, trifluoro- metoxi, ciano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa y OSO2CF3; R1 se selecciona del grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un anillo bicícli- co opcionalmente sustituido en el que el anillo bicíclico es naftaleno o indeno, o un heterociclo seleccionado debenzoxazol, benzotiazol, benci- soxazol, bencimidazol, quinolina, indol, benzotiofeno o ben- zofurano; alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-8, alquilen(C1-4)-QRa, al- quilen(C1-4)-Q-alquilen(C1-4)-QRa, -CH2ORa, -CH2OCH2ORa; y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos.
Description
Derivados de carbolina.
Esta invención se refiere a una serie de
compuestos, a métodos para preparar los compuestos, a composiciones
farmacéuticas que contienen los compuestos y a su uso como agentes
terapéuticos. En particular, la invención se refiere a compuestos
que son inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasa
específica para 3',5'-monofosfato de guanosina
cíclico (PDE específica para cGMP), en particular PDE5, y tienen
utilidad en una variedad de áreas terapéuticas en las que tal
inhibición se considera beneficiosa, incluyendo el tratamiento de
trastornos cardiovasculares y disfunción eréctil.
El documento
WO-A-97/43287 describe derivados de
carbolina como inhibidores de PDE específica para cGMP.
Organic Letters (2000), 2(13),
9955-1958 describe la preparación de
tetrahidro-beta-carbolinas
enantiopuras a través de reacciones de
Pictet-Spengler.
Hecheng Hauxue (2000), 8(1),
83-86, describe la aplicación de DDQ en la síntesis
de alcaloide de beta-carbolina.
Heterocycles (1999), 50(2),
1033-1039, describe un enfoque auxiliar quiral para
la reacción de Pictet-Spengler asimétrica de
triptaminas.
Tetrahedron Letters (1997), 38(17),
2997-3000, describe la síntesis de un nuevo sistema
de quinolona tricíclica condensada.
Joural de la Société Algérienne de Chimie (1996)
6(1) 17-27 describe la síntesis de
tetrahidro-beta-carbolinas
ópticamente activas mediante la reacción de
pictet-spengler.
Tetrahedron Letters (1995), 36(11),
1857-60, describe una reacción de
Pictet-Spengler asimétrica.
Journal of Organic Chemistry (1993),
58(26), 7482-9, describe la síntesis total de
alcaloides de tipo estricnano y aspidoespermatano.
El documento
JP-A-3287586 describe la preparación
de derivados de
tetrahidro-beta-carbolina.
Chung-hua Hsush Tsa Chih (1989),
41(3), 239-46, describe la síntesis de
algunos análogos de anomontina.
Journal of Organic Chemistry (1979),
44(4), 535-45, describe el estudio de la
reacción de Pictet-Spengler en medios
apróticos.
Diss. Pharm. Pharmacol, (1971), 23(4),
409-417, describe la síntesis de perhidropirido
sustituido en 6.
Tetrahedron (1968), 24(1),
403-13, describe la sustitución electrófila en
indoles.
El documento
WO-A-01/87038 describe derivados de
beta-carbolina útiles como inhibidores de
fosfodiesterasa.
El documento
WO-A-02062339 describe compuestos
útiles en los tratamientos de infecciones bacterianas.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
(1994), 4(29), 2411-16, describe inhibidores
de enoil acil proteína portadora reductasa bacteriana (Fabl).
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto que tiene una fórmula
en el que R^{0},
independientemente, se selecciona del grupo que consiste en halo,
alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3-8}, heterocicloalquilo
C_{3-8},
cicloalquil(C_{3-8})-Q,
C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})-Het,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a},
C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c},
C(=O)-alquilen(C_{1-4})-Het,
(C=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}
R^{c}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-OR^{b}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-Het, OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a}, O-alquilen
(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, O-alquilen(C_{1-4})-Het, O-alquilen(C_{1-4})-OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}-alquil(C_{1-4}))_{2}, NR^{a}(SO_{2}-alquil(C_{1-4})), nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};
R^{c}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-OR^{b}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-Het, OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a}, O-alquilen
(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, O-alquilen(C_{1-4})-Het, O-alquilen(C_{1-4})-OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}-alquil(C_{1-4}))_{2}, NR^{a}(SO_{2}-alquil(C_{1-4})), nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
un anillo de cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente
sustituido, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
en el que el anillo bicíclico es
naftaleno o indeno, o un heterociclo seleccionado de benzoxazol,
benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina, indol,
benzotiofeno o
benzofurano;
alquilo C_{1-6},
cicloalquenilo C_{3-8},
alquilen(C_{1-4})-QR^{a},
alquilen(C_{1-4})-Q-alquilen(C_{1-4})-QR^{a},
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y un sustituyente espiro que tiene
una
estructura:
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterocicloalquilo
C_{3-8}, alquenilo C_{2-6},
alquilen(C_{1-3})-arilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a},
C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c},
C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c},
SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a},
S(=O)NR^{a}R^{b},
C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-OR^{a},
C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-Het,
C(=O)-alquilen(C_{1-4})-arilo,
C(=O)-alquilen(C_{1-4})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-4})-arilo
sustituido con uno o más de SO_{2}NR^{a}R^{b},
NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{c}, C(=O)OR^{a},
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C(=O)R^{a},
OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}
y
O-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})-Het,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)-alquilen(C_{1-4})-arilo,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)-alquilen(C_{1-4})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)Het,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}C(=O)R^{a},
alquilen(C_{1-4})-O-alquilen(C_{1-4})-OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a}
y alquilen
(C_{1-4})-O-alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-arilo,
alquilen(C_{1-3})-Het,
cicloalquilo C_{3-8} y heterocicloalquilo
C_{3-8};
X se selecciona del grupo que consiste en C(=O),
C(=O)C\equivC,
C(=O)C(R^{a})=C(R^{a}), C(=S), SO,
SO_{2},
SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, CR^{a}R^{b}, CR^{a}=CR^{a}, C(=O)NR^{a} y C(=N-OR^{a});
SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, CR^{a}R^{b}, CR^{a}=CR^{a}, C(=O)NR^{a} y C(=N-OR^{a});
Y se selecciona del grupo que consiste en
(CH_{2})_{n}C(=O)R^{c},
(CH_{2})_{n}C(=O)OR^{c},
N(R^{b})(CH_{2})_{n}R^{c},
N(R^{b})C(=O)R^{c},
C(R^{a})=NR^{c}, C(=O)N(R^{a})(R^{c}),
N(R^{a})C(=O)R^{c},
y
N(R^{a})SO_{2}R^{c}, y cuando X es
SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, Y puede ser adicionalmente arilo
o
heteroarilo;
R^{a} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, arilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-arilo,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C_{1-3})
y alquilen
(C_{1-3})-heteroarilo;
R^{b} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8},
alquilen(C_{1-3})-N(R^{a})_{2}
y alquilen(C_{1-3})-arilo;
y
R^{c} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-N(R^{a})_{2},
alquilen(C_{1-6})-arilo,
alquilen (C_{1-6})-Het,
halo-alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo C_{3-8},
alquilen(C_{1-3})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-6})-C(=O)OR^{a}
y
alquilen(C_{1-3})-heterocicloalquilo(C_{3-8});
o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar
un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un
heteroátomo;
Q es O, S o NR^{d};
B es O, S o NR^{d};
G es O, S o NR^{a};
D es CR^{a} o N;
E es CR^{a}, C(R^{a})_{2} o
NR^{d}; y
R^{d} no es nada o se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-arilo y
alquilen(C_{1-3})-heteroarilo;
Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, saturado o parcialmente o totalmente insaturado, que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste
en oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-4} o C(=O)OR^{a};
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y
solvatos.
También se describen compuestos de fórmula
(1)
en los que R^{0},
independientemente, se selecciona del grupo que consiste en halo,
alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3-8}, heterocicloalquilo
C_{3-8},
cicloalquil(C_{3-8})-Q,
C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})-Het,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a},
C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c},
C(=O)-alquilen(C_{1-4})-Het,
(C=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}
R^{c}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-OR^{b}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-Het, OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a}, O-alquilen
(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, O-alquilen(C_{1-4})-Het, O-alquilen(C_{1-4})-OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}-alquil(C_{1-4}))_{2}, NR^{a}(SO_{2}-alquil(C_{1-4})), nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};
R^{c}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-OR^{b}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-Het, OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a}, O-alquilen
(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, O-alquilen(C_{1-4})-Het, O-alquilen(C_{1-4})-OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}-alquil(C_{1-4}))_{2}, NR^{a}(SO_{2}-alquil(C_{1-4})), nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, un anillo de cicloalquilo C_{3-8}
opcionalmente sustituido, un anillo de heterocicloalquilo
C_{3-8} opcionalmente sustituido, un anillo
bicíclico opcionalmente sustituido
en el que el anillo A condensado es
un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, y
comprende átomos de carbono y opcionalmente uno a tres
heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno,
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
aril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-arilo,
halo-alquilo (C_{1-6}),
alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-C(=O)NR^{a}R^{b},
cicloalquenilo C_{3-8}, heterocicloalquenilo
C_{3-8},
alquilen(C_{1-4})-Het,
alquilen(C_{1-4})-QR^{a},
alquilen(C_{2-6})-QR^{a},
alquilen(C_{1-4})
-Q-alquilen(C_{1-4})-R^{a},
y un sustituyente espiro que tiene
una
estructura
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterocicloalquilo
C_{3-8}, alquenilo C_{2-6},
alquilen(C_{1-3})-arilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a},
C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c},
C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c},
SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a},
S(=O)NR^{a}R^{b},
C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-OR^{a},
C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-Het,
C(=O)-alquilen(C_{1-4})-arilo,
C(=O)-alquilen(C_{1-4})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-4})-arilo
sustituido con uno o más de SO_{2}NR^{a}R^{b},
NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{c}, C(=O)OR^{a},
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C(=O)R^{a},
OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}
y
O-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})-Het,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)-alquilen(C_{1-4})-arilo,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)-alquilen(C_{1-4})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)Het,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}C(=O)R^{a},
alquilen(C_{1-4})-O-alquilen(C_{1-4})-OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a}
y alquilen
(C_{1-4})-O-alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-arilo,
alquilen(C_{1-3})-Het,
cicloalquilo C_{3-8} y heterocicloalquilo
C_{3-8};
X se selecciona del grupo que consiste en C(=O),
C(=O)C\equivC,
C(=O)C(R^{a})=C(R^{a}), C(=S), SO,
SO_{2},
SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, CR^{a}R^{b}, CR^{a}=CR^{a}, C(=O)NR^{a} y C(=N-OR^{a});
SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, CR^{a}R^{b}, CR^{a}=CR^{a}, C(=O)NR^{a} y C(=N-OR^{a});
Y se selecciona del grupo que consiste en
(CH_{2})_{n}C(=O)R^{c},
(CH_{2})_{n}C(=O)OR^{c},
N(R^{b})(CH_{2})_{n}R^{c},
O(CH_{2})_{n}Rc,
N(R^{b})C(=O)R^{c},
C(R^{a})=NR^{c}, C(=O)N(R^{a})(R^{c}),
N(R^{a})C(=O)R^{c},
y
N(R^{a})SO_{2}R^{c}, y cuando X es
SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, Y puede ser adicionalmente arilo
o
heteroarilo;
R^{a} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, arilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-arilo,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C_{1-3})
y alquilen
(C_{1-3})-heteroarilo;
R^{b} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8},
alquilen(C_{1-3})-N(R^{a})_{2}
y alquilen(C_{1-3})-arilo;
y
R^{c} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-N(R^{a})_{2},
alquilen(C_{1-6})-arilo,
alquilen (C_{1-6})-Het,
halo-alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo C_{3-8},
alquilen(C_{1-3})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-6})-C(=O)OR^{a}
y
alquilen(C_{1-3})-heterocicloalquilo(C_{3-8});
o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar
un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un
heteroátomo;
Q es O, S o NR^{d};
B es O, S o NR^{d};
G es O, S o NR^{a};
D es CR^{a} o N;
E es CR^{a}, C(R^{a})_{2} o
NR^{d}; y
R^{d} no es nada o se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-arilo y
alquilen(C_{1-3})-heteroarilo;
Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, saturado o parcialmente o totalmente insaturado, que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste
en oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-4} o C(=O)OR^{a};
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y
solvatos.
Según se usa aquí, el término "arilo"
incluye grupos hidrocarbonados de cadena lineal y ramificados que
contienen el número indicado de átomos de carbono, típicamente
grupos metilo, etilo y propilo y butilo de cadena lineal y
ramificados. El grupo hidrocarbonado puede contener hasta 16 átomos
de carbono. El término "alquilo" incluye "alquilo
puenteado", es decir, un grupo hidrocarbonado bicíclico o
policíclico C_{6}-C_{16}, por ejemplo
norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[3.2.1]octilo o decahidronaftilo. El término
"cicloalquilo" se define como un grupo hidrocarbonado
C_{3}-C_{8} cíclico, por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
El término "alquenilo" se define
idénticamente a "alquilo", excepto por contener un doble enlace
carbono-carbono. "Cicloalquenilo" se define de
forma similar a cicloalquilo, excepto que está presente en el anillo
un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquileno" se refiere a un
grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término
"alquilen(C_{1-3})-arilo"
se refiere a un grupo alquilo que contiene uno a tres átomos de
carbono y sustituido con un grupo arilo. El término
"alquenileno", según se usa aquí, se define de forma similar y
contiene el número indicado de átomos de carbono y un doble enlace
carbono-carbono, e incluye grupos alquenileno de
cadena lineal y ramificados, como etenileno.
El término "halo" o "halógeno" se
define aquí para incluir flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se define aquí
como un grupo alquilo sustituido con uno o más sustituyentes halo,
ya sea fluoro, cloro, bromo, yodo o sus combinaciones. De forma
similar, "halocicloalquilo" se define como un grupo
cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.
El término "arilo", solo o en combinación,
se define aquí como un grupo armático monocíclico o policíclico,
preferiblemente un grupo aromático monocíclico o bicíclico, por
ejemplo fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa, un
grupo "arilo" puede no estar sustituido o estar sustituido, por
ejemplo con uno o más, y en particular uno a tres, halo, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino,
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y
alquilsulfonilo. Grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo,
tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-nitrofenilo y similares. Los términos
"aril-alquilo(C_{1-3})"
y
"heteroaril-alquilo(C_{1-3})"
se definen como un grupo arilo o heteroarilo que tiene un
sustituyente alquilo C_{1-3}.
El término "heteroarilo" se define aquí
como un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o
dos anillos aromáticos y que contiene al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede no
estar sustituido o estar sustituido, por ejemplo, con uno o más, y
en particular de uno a tres, sustituyentes, como halo, alquilo,
hidroxi, hdiroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro,
amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y
alquilsulfonilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen tienilo,
furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo,
triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo,
piracinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
El término "Het" se define como grupos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno,
nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" también puede contener un
grupo oxo (=O) ligado al anillo. Ejemplos no limitativos de grupos
Het incluyen 1,3-dioxolano,
2-pirazolina, pirazolidina, pirrolidina,
piperacina, una pirrolina, 2H-pirano,
4H-pirano, morfolina, tiofolina, piperidina,
1,4-ditiano y 1,4-dioxano.
El término "hidroxi" se define como
-OH.
El término "alcoxi" se define como -OR, en
donde R es alquilo.
El término "alcoxialquilo" se define como
un grupo alquilo en el que un hidrógeno se ha reemplazado por un
grupo alcoxi. El término "(alquiltio)alquilo" se define
de forma similar al alcoxialquilo, excepto que está presente un
átomo de azufre, en lugar de un átomo de oxígeno.
El término "hidroxialquilo" se define como
un grupo hidroxi anexo a un grupo alquilo.
El término "amino" se define como -NH_{2}
y el término "alquilamino" se define como -NR^{2}, en donde
al menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.
El término "acilamino" se define como
RC(=O)N, en el que R es alquilo o arilo.
El término "alquiltio" se define como -SR,
en donde R es alquilo.
El término "alquilsulfinilo" se define como
R-SO_{2}, en donde R es alquilo.
El término "alquilsulfonilo" se define como
R-SO_{3}, en donde R es alquilo.
El término "nitro" se define como
-NO_{2}.
El término "trifluorometilo" se define como
-CF_{3}.
El término "trifluorometoxi" se define como
-OCF_{3}.
El término "espiro", según se usa aquí, se
refiere a un grupo que tiene dos átomos de carbono unidos
directamente al átomo de carbono al que está ligado R^{1}.
El término "ciano" se define como -CN.
En una realización preferida, q es 0. En otras
realizaciones preferidas, R^{0} se selecciona del grupo que
consiste en arilo, Het, OR^{a}, C(=O)OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
OC(=O)R^{a}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b},
cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquil(C_{3-8})-Q,
C(=O)NR^{a}R^{b} y C(=O)NR^{a}R^{c}.
En un grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), R^{1} está representado por
en donde el anillo bicíclico puede
representar, por ejemplo, naftaleno o indeno, o un heterociclo, tal
como benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol,
quinolina, indol, benzotiofeno o benzofurano,
o
en donde m es un número entero 1 ó
2, y G, independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S
o NR^{a}. El anillo bicíclico que comprende el sustituyente
R^{1} está ligado típicamente al resto de la molécula por un átomo
de carbono del anillo
fenílico.
En otro grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), R^{1} está representado por un anillo bicíclico opcionalmente
sustituido
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en el que m es 1 ó 2, y G, independientemente,
son C(R^{a})_{2} u O. Sustituyentes R^{1}
especialmente preferidos incluyen
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Dentro de este grupo particular de compuestos,
ejemplos no limitativos de sustituyentes para el anillo bicíclico
incluyen halógeno (por ejemplo, cloro), alquilo
C_{1-3} (por ejemplo, metilo, etilo o
i-propilo), OR^{a} (por ejemplo, metoxi, etoxi o
hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (por ejemplo,
trifluorometilo o trifluorometoxi), ciano, nitro y NR^{a}R^{b}.
Por ejemplo, R^{1} puede ser
En otras realizaciones preferidas, R^{1} está
opcionalmente sustituido y se selecciona del grupo que consiste en
alquilen(C_{1-4})-QR^{a},
alquilen(C_{1-4})-Q-alquilen(C_{1-4})-QR^{a},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{3-8}, alquilo C_{1-6},
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En un grupo más preferido de compuestos de
fórmula (I), R^{1} está representado por
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cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8},
alquilo C_{1-6},
alquilen(C_{1-4})-QR^{a}
y
alquilen(C_{1-4})-Q-alquilen(C_{1-4})-QR^{a}.
Un Q preferido es
oxígeno.
\newpage
Algunos sustituyentes R_{1} preferidos son
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Dentro de este grupo particular de compuestos,
sustituyentes R^{a} preferidos incluyen hidrógeno, alquilo
C_{1-6} y bencilo.
En una realización preferida, R_{2} se
selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, heteroarilo,
OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{c},
alquilen(C_{1-4})-Het,
alquilen(C_{1-4})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-4})-arilo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6},
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo
C_{3-8}, C(=O)R^{a} y
SO_{2}NR^{a}R^{b}.
En realizaciones preferidas, R^{3} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o
heteroarilo.
En realizaciones especialmente preferidas, q es
0 o R^{0} se selecciona del grupo que consiste en halo, metilo,
trifluorometilo y trifluorometoxi;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste
en
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R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, NR^{a}R^{c} y
alquilen(C_{1-4})-Het;
X se selecciona del grupo que consiste en C(=O),
C(=S) y SO_{2}CH=CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en
C(R^{a})=NR^{c}, C(=O)N(R^{a})
(CH_{2})_{n}(R^{c}),
N(R^{b})(CH_{2})_{n}(R^{c}),
N(R^{a})C(=O)R^{c},
N(R^{a})SO_{2}R^{c},
O(CH_{2})_{n}R^{c}, arilo cuando X es
SO_{2}CH=CH, (CH_{2})_{n}C(=O)OR^{c},
(CH_{2})_{n}-arilo y
(CH_{2})_{n}C(=O)R^{c}.
En otras realizaciones preferidas, Y se
selecciona del grupo que consiste en
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Una subclase especialmente preferida de
compuestos dentro del alcance general de la fórmula (I) está
representada por compuestos de fórmula (II)
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos (por ejemplo,
hidratos).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como
estereoisómeros. La presente invención incluye tanto mezclas como
estereoisómeros individuales separados de los compuestos de fórmula
(I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas
tautómeras y la invención incluye tanto sus mezclas como sus
tautómeros individuales separados.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser sales por adición de ácidos
formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales
adecuadas incluyen, pero no se limitan a, las sales de
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, bisulfato, fosfato,
hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato,
lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato,
bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Los
compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales
metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de
metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos, con bases.
Ejemplos incluyen las sales sódicas, potásicas, magnésicas y
cálcicas.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores potentes y selectivos de PDE5 específica para cGMP.
Así, los compuestos de fórmula (I) son de interés para usar en
terapia, especialmente para el tratamiento de una variedad de
estados en los que se considera que es beneficiosa la inhibición
selectiva de PDE5.
Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la
hidrólisis de nucleótidos cíclicos, tales como monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP).
Las PDEs se han clasificado en al menos siete familias de
isoenzimas que están presentes en muchos tejidos (J.A. Beavo,
Physiol. Rev., 75, p. 725 (1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo
particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5
proporciona aspectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos,
todos los cuales son beneficiosos en el tratamiento de diversos
estados de enfermedad. La investigación en esta área ha conducido a
varias clases de inhibidores basados en la estructura básica de
cGMP (E. Sybertz y otros, Expert. Opin. Ther. Patl, 7, p. 631
(1997).
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos
de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una
variedad de estados de enfermedad en los que es deseable la
modulación de la función del músculo liso, renal, hemostática,
inflamatoria y/o endocrina. Por lo tanto, los compuestos de fórmula
(I) tienen utilidad en el tratamiento de un número de trastornos,
incluyendo angina estable, inestable y variable (Prinzmetal),
hipertensión, hipertensión pulmonar, fallo cardíaco congestivo,
síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, fallo renal agudo y
crónico, aterosclerosis, condiciones de patencia reducida de los
vasos sanguíneos (por ejemplo, después de angioplastia coronaria
transluminal percutánea o de carótida, o después de estenosis de
cirugía de "bypass"), enfermedad vascular periférica,
trastornos vasculares, tales como enfermedad de Raynaud,
trombocitemia, enfermedades inflamatorias, apoplejía, bronquitis,
asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma,
osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna,
úlcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual
femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la
movilidad intestinal (por ejemplo, síndrome del intestino
irritable).
Un uso especialmente importante es el
tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de
impotencia y es un problema médico común. La impotencia puede
definirse como una falta de capacidad, en el varón, para copular, y
puede implicar una incapacidad para alcanzar erección del pene o
eyaculación, o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil se
incrementa con la edad, sufriendo aproximadamente 50% de los hombres
por encima de la edad de 40 años algún grado de disfunción
eréctil.
Además, un uso importante adicional es el
tratamiento del trastorno de la estimulación sexual femenina. Los
trastornos de la estimulación sexual femenina se definen como una
incapacidad recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de
lubricación/hinchazón adecuada de excitación sexual hasta la
terminación de la actividad sexual. La respuesta de estimulación
sexual consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal
y expansión e hinchamiento de los genitales externos.
Por lo tanto, se prevé que los compuestos de
fórmula (I) sean útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil
masculina y el trastorno de estimulación sexual femenina. Así, la
presente invención trata del uso de compuestos de fórmula (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición
farmacéutica que contiene cualquier entidad, para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la
disfunción eréctil en un animal macho y el trastorno de estimulación
sexual en un animal hembra, incluyendo seres humanos.
El término "tratamiento" incluye prevenir,
disminuir, detener o invertir la progresión o la gravedad de la
condición o los síntomas que se tratan. Como tal, el término
"tratamiento" incluye la administración médica terapéutica y/o
profiláctica, según sea apropiado.
También se entiende que "un compuesto de
fórmula (I)" o una de sus sales fisiológicamente aceptables o sus
solvatos pueden administrarse como el compuesto puro o como una
composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.
Aunque los compuestos de la invención están
previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción
sexual en seres humanos, tal como disfunción eréctil masculina y
trastorno de estimulación sexual femenina, también pueden usarse
para el tratamiento de otros estados de enfermedad.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la
presente invención es proporcionar un compuesto de fórmula (I) para
usar en un tratamiento de angina estable, inestable y variable
(Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, fallo cardíaco congestivo, síndrome de
dificultad respiratoria aguada, fallo renal agudo y crónico,
aterosclerosis, condiciones de patencia reducida de los vasos
sanguíneos (por ejemplo, después de PTCA o después de estenosis de
injerto de "bypass"), enfermedad vascular periférica,
trastornos vasculares tales como enfermedad de Raynaud,
trombocitemia, enfermedades inflamatorias, profilaxis del infarto
de miocardio, profilaxis de la apoplejía, apoplejía, bronquitis,
asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma,
osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna,
disfunción eréctil masculina y femenina o enfermedades
caracterizadas por trastornos de la movilidad intestinal (por
ejemplo, IBS).
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I)
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las
condiciones y los trastornos apuntados anteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para tratar las condiciones y los trastornos
apuntados anteriormente en un cuerpo de un ser humano o un animal no
humano, que comprende administrar a dicho cuerpo una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la invención pueden
administrarse mediante cualquier ruta adecuada, por ejemplo mediante
administración oral, bucal, por inhalación, sublingual, rectal,
vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir,
transdérmica, o parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular,
subcutánea e intracoronaria). La administración parenteral puede
efectuarse usando una aguja y una jeringa o usando una técnica de
alta presión, como POWDERJECT™.
La administración oral de un compuesto de la
invención es la ruta preferida. La administración oral es la más
conveniente y evita las desventajas asociadas con otras rutas de
administración. Para pacientes que sufren un trastorno en el
tragado o un deterioro de la absorción de fármacos después de la
administración oral, el fármaco puede administrarse
parenteralmente, por ejemplo sublingualmente o bucalmente.
Compuestos y composiciones farmacéuticas
adecuados para usar en la presente invención incluyen aquellos en
los que el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz
para alcanzar su propósito pretendido. Más específicamente, una
"cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad
eficaz para evitar el desarrollo de o para aliviar los síntomas
existentes del sujeto que se trata. La determinación de las
cantidades eficaces está totalmente dentro de la capacidad de los
expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción
detallada proporcionada aquí.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" se
refiere a la cantidad del compuesto que da como resultado alcanzar
el efecto deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales
compuestos pueden determinarse mediante procedimientos
farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales
experimentales, por ejemplo, para determinar la LD_{50} (la dosis
letal para 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis
terapéuticamente eficaz en 50% de la población). La relación de
dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico,
que se expresa como la relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se
prefieren compuestos que exhiben altos índices terapéuticos. Los
datos obtenidos a partir de tales datos pueden usarse para formular
un intervalo de dosificación para el uso en seres humanos. La
dosificación de tales compuestos preferiblemente está dentro de un
intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la
ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede
variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de
dosificación empleada y la ruta de administración utilizada.
La formulación, la ruta de administración y la
dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico individual a
la vista de la condición del paciente. La cantidad y el intervalo de
dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar
niveles en plasma del resto activo que sean suficientes para
mantener los efectos terapéuticos.
La cantidad de la composición administrada
depende del sujeto que se trate, del peso del sujeto, de la gravedad
de la afección, del modo de administración y del juicio del médico
prescriptor.
Específicamente, para la administración a un ser
humano en el tratamiento curativo o profiláctico de las condiciones
y los trastornos identificados anteriormente, dosificaciones orales
de un compuesto de fórmula (I) son generalmente aproximadamente 0,5
a aproximadamente 1000 mg al día para un paciente adulto medio (70
kg). Así, para un paciente adulto típico, las tabletas o cápsulas
individuales contienen 0,2 a 500 mg de compuesto activo, en un
vehículo o portador farmacéuticamente aceptable adecuado, para la
administración en dosis simples o múltiples, una vez o varias veces
al día. Dosificaciones para administración intravenosa, bucal o
sublingual son típicamente 0,1 a 500 mg por dosis simple, según se
requiera. En la práctica, el médico determina el régimen de
dosificación real que sea el más adecuado para un paciente
individual, y la dosificación varía con la edad, el peso y la
respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son
ejemplares del caso medio, pero puede haber casos individuales en
los que se consideren dosificaciones superiores o inferiores, y
estos están dentro del alcance de esta invención.
Para uso en seres humanos, un compuesto de
fórmula (I) puede administrarse solo pero generalmente se administra
mezclado con un portador farmacéutico seleccionado con respecto a
la ruta de administración pretendida y la práctica farmacéutica
estándar. Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con
la presente invención pueden formularse así de manera convencional
usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que
comprenden excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento
de compuestos de fórmula (I) en preparaciones que pueden usarse
farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
fabricarse de manera convencional, por ejemplo, mediante
procedimientos de mezcladura, disolución, granulación, elaboración
de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento
o liofilización convencionales. La formulación apropiada depende de
la ruta de administración elegida. Cuando una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención se
administra oralmente, la composición está típicamente en la forma
de una tableta, una cápsula, un polvo, una solución o un elixir.
Cuando se administra en forma de tableta, la composición puede
contener adicionalmente un portador sólido, tal como gelatina o un
adyuvante. La tableta, la cápsula y el polvo contienen
aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto de la
presente invención, y preferiblemente de aproximadamente 25% a
aproximadamente 90% de compuesto de la presente invención. Cuando
se administra en forma líquida, puede añadirse un portador líquido
tal como agua, vaselina o aceites de origen animal o vegetal. La
forma líquida de la composición puede contener además solución
salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacáridos, o
glicoles. Cuando se administra en forma líquida, la composición
tiene aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de un
compuesto de la presente invención y preferiblemente aproximadamente
1% a aproximadamente 50% de un compuesto de la presente
invención.
Cuando una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de la presente invención se administra mediante
inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, la composición está en
la forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable libre de
pirógenos. La preparación de tales soluciones parenteralmente
aceptables, prestando la debida atención al pH, la isotonicidad, la
estabilidad y similares, está dentro de la experiencia de la
técnica. Una composición preferida para inyección intravenosa,
cutánea o subcutánea contiene típicamente, además de un compuesto
de la presente invención, un vehículo isotónico.
Para la administración oral, los compuestos
pueden formularse fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I)
con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la
técnica. Tales portadores permiten que los presentes compuestos se
formulen como tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos,
geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para la
ingestión oral por parte de un paciente que ha de ser tratado. Las
preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al añadir
un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido, opcionalmente
triturando una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos,
después de añadir adyuvantes adecuados, si se desea, para obtener
tabletas o núcleos de gragea. Excipientes adecuados incluyen, por
ejemplo, cargas y preparaciones de celulosa. Si se desea, pueden
añadirse agentes desintegrantes.
Para la administración mediante inhalación, los
compuestos de la presente invención se aportan convenientemente en
la forma de una presentación de pulverización de aerosol desde
envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente
adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de
dosificación puede determinarse al proporcionar una válvula para
aportar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos de, por
ejemplo, gelatina, para usar en un inhalador o insuflador pueden
formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base
de polvo adecuada tal como lactosa y almidón.
Los compuestos pueden formularse para
administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante
inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para
inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por
ejemplo, en ampollas o en recipientes de varias dosis, con un
conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales
como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, que pueden contener agentes formuladores tales como
agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, pueden
prepararse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones
aceitosas para inyección apropiadas. Disolventes o vehículos
lipófilos adecuados incluyen aceites grasos o ésteres de ácidos
grasos sintéticos. Las suspensiones acuosas para inyección pueden
contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión.
Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes
adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos
y permiten la preparación de soluciones altamente concentradas.
Alternativamente, la presente composición puede estar en forma de
polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua
estéril libre de pirógenos, antes de usar.
Los compuestos de la presente invención también
pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios
o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de
supositorios convencionales. Además de las formulaciones descritas
previamente, los compuestos también pueden formularse como
preparaciones en depósito. Tales formulaciones de acción prolongada
pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo,
subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección
intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse
con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como
una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio
iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como
una sal escasamente soluble.
Muchos de los compuestos de la presente
invención pueden proporcionarse como sales con iones conjugados
farmacéuticamente compatibles. Tales sales por adición de bases
farmacéuticamente aceptables son las sales que retienen la eficacia
biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se obtienen
mediante reacción con bases inorgánicas u orgánicas adecuadas.
En particular, un compuesto de fórmula (I) puede
administrarse oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de
tabletas que contienen excipientes, tales como almidón o lactosa, o
en cápsulas u óvulos, solo o mezclado con excipientes, o en la
forma de elixires o suspensiones que contienen agentes saboreantes o
colorantes. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse con
aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de
suspensión. Un compuesto también puede inyectarse parenteralmente,
por ejemplo intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente o
intracoronariamente. Para la administración parenteral, el compuesto
se usa idóneamente en la forma de una solución acuosa estéril que
puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o monosacáridos,
tales como manitol o glucosa, para hacer a la solución isotónica con
la sangre.
Para uso veterinario, un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales atóxicas se administra como una formulación
adecuadamente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria
normal. El veterinario puede determinar fácilmente el régimen de
dosificación y la ruta de administración que sea más apropiada para
un animal particular.
Así, la invención proporciona en un aspecto
adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), junto con un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable para él. Se proporciona además mediante
la presente invención un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
procedimiento que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I)
junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para
él.
En una realización particular, la invención
incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o
profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho, o un
trastorno de estimulación sexual en un animal hembra, incluyendo
seres humanos, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables junto con un diluyente o
portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, o
mediante los siguientes procedimientos que forman parte de la
presente invención. En los métodos posteriores, R^{0}, R^{1},
R^{2} y R^{3}, así como X e Y, se definen como en la fórmula (I)
estructural anterior. En particular, los compuestos de fórmula
estructural (I) pueden prepararse de acuerdo con los esquemas
sintéticos ilustrados en los siguientes ejemplos.
Ha de apuntarse que los ejemplos numerados
posteriormente no forman parte de la presente invención sino que se
proporcionan meramente como ejemplos comparativos para ayudar a los
expertos a entender mejor la invención:
2a, 2b, 3 a 5, 12 a 14, 15a, 15b, 17 a 19, 23 a
40.
Debe entenderse que pueden utilizarse grupos
protectores de acuerdo con principios generales de la química
orgánica sintética para proporcionar compuestos de fórmula
estructural (I). Los reaccionantes que forman grupos protectores,
como el cloroformiato de bencilo y el cloroformiato de dicloroetilo,
son bien conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo,
véase T.W. Greene y otros, "Protective Groups in Organic
Synthesis, Tercera Edición", John Wiley and Sons, Inc., NY, NY
(1999). Estos grupos protectores se retiran cuando es necesario
mediante condiciones básicas, ácidas o hidrogenolíticas apropiadas,
conocidas por los expertos en la técnica. De acuerdo con esto, los
compuestos de fórmula estructural (I) no ejemplificados
específicamente aquí pueden ser preparados por los expertos en la
técnica.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden
convertirse en otros compuestos de fórmula (I). Así, por ejemplo,
un sustituyente R particular puede interconvertirse para preparar
otro compuesto de fórmula (I) adecuadamente sustituido. Ejemplos de
interconversiones apropiadas incluyen, pero no se limitan a,
OR^{a} en hidroxi mediante medios adecuados (por ejemplo, usando
un agente tal como SnCl_{2} o un catalizador de paladio, como
paladio sobre carbono), o amino en amino sustituido, tal como
acilamino o sulfonilamino, usando condiciones de acilación o
sulfonilación estándar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
como estereoisómeros individuales o como una mezcla racémica. Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden prepararse a partir de racematos mediante resolución usando
métodos conocidos en la técnica para la separación de mezclas
racémicas en sus estereoisómeros constituyentes, por ejemplo,
usando HPLC sobre una columna quiral, tal como naftilurea Hypersil,
o usando separación de sales de estereoisómeros. Los compuestos de
la invención pueden aislarse conjuntamente con moléculas de
disolvente mediante cristalización en, o evaporación de, un
disolvente apropiado.
Las sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) que
contienen un centro básico pueden prepararse de manera
convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede
tratarse con un ácido adecuado, puro o en una solución adecuada, y
la sal resultante aislarse mediante filtración o mediante
evaporación bajo vacío del disolvente de reacción. Sales por adición
de bases farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de una
manera análoga al tratar una solución de un compuesto de fórmula (I)
con una base adecuada. Ambos tipos de sal pueden formarse o
interconvertirse usando técnicas de resinas de intercambio iónico.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o
una sal o solvato (por ejemplo, hidrato), seguido por (i) formación
de sal o (ii) formación de solvato (por ejemplo, hidrato).
Las siguientes abreviaturas adicionales se usan
posteriormente aquí en los ejemplos adjuntos: ta (temperatura
ambiente), min (minuto), h (hora), g (gramo), sat (saturado), mmol
(milimol), p.f. (punto de fusión), LiOH (hidróxido de litio), eq
(equivalentes), l (litros), ml (mililitros), \mul (microlitros),
DMSO (dimetilsulfóxido), CH_{2}Cl_{2} (diclorometano), IPA
(alcohol isopropílico), TFA (ácido trifluoroacético), EtOH (etanol),
MeOH (metanol), DMF (dimetilformamida), EtOAc (acetato de etilo),
Na_{2}SO_{4} (sulfato sódico), HCl (ácido clorhídrico), M
(molar), N (normal), KOH (hidróxido potásico), MgSO_{4} (sulfato
magnésico), NaHCO_{3} (bicarbonato sódico), NaCl (cloruro
sódico), Ac_{2}O (anhídrido acético), Et_{3}N (trietilamina),
AcOH (ácido acético) y THF (tetrahidrofurano).
Muchos de los siguientes ejemplos se prepararon
a partir del compuesto de fórmula estructural (II), es decir,
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina.
La síntesis del compuesto (III) se describe en la Patente de EE.UU.
Nº 6.117.881 de Bombrun, incorporada aquí en su totalidad mediante
referencia. Compuestos análogos al compuesto (III), pero que tienen
un grupo R^{1} diferente, pueden sintetizarse de una manera
idéntica o similar al compuesto (III) al utilizar el material de
partida R^{1}CHO apropiado.
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\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 1 se preparó a partir de carbolina
(III) usando la siguiente secuencia sintética.
Producto intermedio
1
Se disolvió anilina (3,4 g, 37 mmol) en piridina
(50 ml) y a continuación se añadió gota a gota clorooxoacetato de
etilo (5,0 g, 37 mmol) a la solución resultante. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, a
continuación se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1N, agua,
salmuera, a continuación se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron para proporcionar 5,8 g (81%) de un aceite que
cristalizaba al reposar. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,3 (t, J=7 Hz, 3H) , 4,3
(q, J=7 Hz, 2H), 7,1-7,8 (m, 5H), 10,7 (s, 1H); MS
ES+m/e 194,2 (p+1), ES-m/e 192,3
(p-1).
\newpage
Producto intermedio
2
Una solución de KOH (1,68 g, 30 mmol) en agua
(25 ml) y MeOH (25 ml) se añadió al Producto Intermedio 1 (5,8 g,
30 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y a
continuación se extrajo con EtOAc, la capa acuosa se enfrió en un
baño de hielo, se acidificó con HCl 1N, se extrajo con EtOAc, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar 3,8
g (77%) de un sólido incoloro. ^{1}H NMR
(DSMO-d_{6}) \delta 7,1-7,8 (m,
6H), 10,5 (s, 1H) ; MS ES+m/e 166,0 (p+1), ES-m/e
164,1 (p-1). Análisis Calculado para
C_{8}H_{7}NO_{3}: C, 58,18; H, 4,27; N, 8,48. Encontrado: C,
57,99; H, 4,25; N, 8,46.
Preparación del ejemplo
1
Una mezcla de compuesto (III) (1,0 g, 3,4 mmol),
Producto Intermedio 2 (561 mg, 3,4 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(671 mg, 3,5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg)
disuelta en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. La reacción se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar 1,4 g de
producto en bruto. La cromatografía (gel de sílice, EtOAc al
30%/hexanos al 70%) proporcionaba 450 mg (30%) del Ejemplo 1 como
una espuma. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
2,92 (dd, J=4, 15 Hz, 1H), 3,15 (dt, J=4, 12 Hz, 2H), 3,45 (dt, J=4,
12 Hz, 1H), 5,27 (dd, J=4, 13 Hz, 1H), 5,9 (s, 2H),
6,7-7,81 (m, 13H), 9,2 (s, 1H); MS ES+m/e 440,2
(p+1), ES-m/e 438,2 (p-1). Análisis
Calculado para C_{26}H_{21}N_{3}O_{4}: C, 71,06; H, 4,82; N,
9,56. Encontrado: C, 70,70; H, 4,86; N, 9,4. HPLC Quiral (Chiracel
OD, isopropilamina al 5-50% en heptano durante 30
minutos): >95% de ee.
El Ejemplo 1 también puede prepararse mediante
la siguiente secuencia sintética:
Ejemplos 2a y
2b
Los Ejemplos 2a y 2b se sintetizaron mediante el
siguiente procedimiento general para la preparación de tioureas
utilizando el compuesto (III) como el material de partida.
Un isotiocianato (3,4 mmol, 1,01 eq) se añadió a
una suspensión de compuesto (III) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}
enfriados en un baño de hielo. El baño de hielo se retiró y a
continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. Se añadió a la mezcla cloruro de metileno en una cantidad
suficiente para disolver todos los sólidos y la solución resultante
se lavó con 25 ml de HCl 1M y 25 ml de solución sat. de NaHCO_{3}.
La fase orgánica se secó a continuación sobre MgSO_{4} y la
lechada resultante se filtró. Los disolventes se retiraron del
filtrado bajo vacío para dar el producto en bruto. La purificación
se alcanzó mediante recristalización en EtOH o mediante
cromatografía. El análisis del exceso enantiómero se realizó usando
HPLC quiral (Chiracel OD, isopropilamina al 5 a 50% en hexano
durante 30 minutos).
Preparación del ejemplo
2a
La adición de isotiocianato de bencilo al
compuesto (III) producía bencilamida de ácido
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
(Ejemplo 2a) con un rendimiento de 83%: pf 197ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (s, 1H,), 8,5 (t, J=5
Hz, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,43,(d, J=7 Hz, 1H),
7,4-7,28 (m, 8H), 6,85 (dd, J=1,4, 8 Hz, 1H), 6,69
(d, J=8 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,88 (dd solapado, J=4,7, 14 Hz, 2H),
4,11 (dd, J=4,4, 14 Hz, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H),
2,94-2,84 (m, 1H), 2,78 (dd, J=4,, 15 Hz, 1H); MS
ES+m/e 442 (p+1), ES-m/e 440 (p-1);
IR (KBr, cm^{-1}): 1518, 1503, 1487; Análisis elemental:
Análisis Calculado para C_{26}H_{23}N_{3}O_{2}S: C, 70,72;
H, 5,25; N, 9,51. Encontrado: C, 70,30; H, 5,27; N, 9,42.
Preparación del ejemplo
2b
La adición de isotiocianato de bencilo a
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(isómero 1R del compuesto (III) proporcionaba el Ejemplo 2b con un
rendimiento de 80%: pf 205-207ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (s, 1H,), 8,5 (t, J=5
Hz, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,43,(d, J=7 Hz, 1H),
7,4-7,28 (m, 8H), 6,85 (dd, J=1,4, 8 Hz, 1H), 6,69
(d, J=8 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,88 (dd solapado, J=4,7, 14 Hz,
2H), 4,11 (dd, J=4,4, 14 Hz, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H),
2,94-2,84 (m, 1H), 2,78 (dd, J=4,, 15 Hz, 1H); MS
ES+m/e 442 (p+1), ES-m/e 440 (p-1);
IR (KBr, cm^{-1}): 1518, 1503, 1487; Análisis elemental: Análisis
Calculado para C_{26}H_{23}N_{3}O_{2}S: C, 70,72; H, 5,25;
N, 9,51. Encontrado: C, 70,30; H, 5,27; N, 9,42; 74% de ee.
El Ejemplo 3 se preparó mediante la siguiente
reacción, que es esencialmente idéntica a la reacción usada para
proporcionar los Ejemplos 2a y 2b.
El Ejemplo 4 se preparó de manera idéntica al
Ejemplo 3 usando compuesto (IV) e isocianato de bencilo.
El compuesto (IV) se preparó de manera idéntica
al compuesto (III) usando benzaldehído como un sustituto para el
piperonal.
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El Ejemplo 5 se preparó de una manera idéntica
al Ejemplo 4 usando el compuesto (IV) e isocianato de fenilo.
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El Ejemplo 6 se preparó de una manera idéntica
al Ejemplo 4 usando compuesto (IV) e isocianato de
1-naftilo.
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El Ejemplo 7 se preparó de una manera idéntica
al Ejemplo 3 usando compuesto (III) e isocianato de ciclohexilo.
Los Ejemplos 8 y 9 se prepararon de una manera
análoga a los Ejemplos 1-7.
\newpage
Ejemplos 8 y
9
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Preparación del ejemplo
10
La adición de isocianato de
(S)-\alpha-metilbencilo al
compuesto (III) proporcionaba el Ejemplo 10 con un rendimiento de
85%: p.f. 120-121ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,92, 10,90 (s solapado,
1H), 7,46 (d, J=7 Hz, 1H), 7,39-6,97 (m, 8H), 6,85
(d, J=8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,62 (t, 9 Hz, 1H), 6,50 (d, J=10
Hz, 1H), 5,97, 5,98, 5,99 (2 solapados, 2H), 4,96 (dq, J=7,0 7,6 Hz,
1H), 4,90 (dq, J=7,0 7,6 Hz, 1H), 4,20 ancho (d, J=14 Hz, 1H),
3,12-3,02 (m, 1H), 2,89-2,60 (m,
2H), 1,40 (d, J=3 Hz, 3H); MS FAB 439 (m^{+}); 100% de ee.
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Preparación del ejemplo
11
La adición de isocianato de
(R)-\alpha-metilbencilo al
compuesto (III) proporcionaba el Ejemplo 11 con un rendimiento de
83%. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,92,
10,90 (s solapado, 1H), 7,46 (d, J=7 Hz, 1H),
7,39-6,97 (m, 8H), 6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 6,75 (s,
1H), 6,62 (t, 9 Hz, 1H), 6,50 (d, J=10 Hz, 1H), 5,97, 5,98, 5,99 (2
solapados, 2H), 4,96 (dq, J=7,0 7,6 Hz, 1H), 4,90 (dq, J=7,0 7,6 Hz,
1H), 4,20 (d ancho, J=14 Hz, 1H), 3,12-3,02 (m,
1H), 2,89-2,60 (m, 2H), 1,40 (d, J=3 Hz, 3H); MS
ES+m/e 440 (p+1), ES-m/e (438 p-1);
82% de ee.
Lo siguiente es un procedimiento general para la
preparación de ureas usando el compuesto (III) como el material de
partida:
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El isocianato R^{a}N=C=O (3,5 mm, 1,1 eq) se
añadió a una suspensión agitada de compuesto (III) en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se retiró bajo vacío y a continuación la mezcla de
reacción en bruto se purificó mediante cromatografía
(CH_{2}Cl_{2} al 10% en hexano seguido por 50% de EtOAc en
hexano). El producto se aisló mediante la retirada del disolvente
de las fracciones combinadas que contienen solo el producto
deseado.
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La adición de isocianato de benzoílo al isómero
(R) del compuesto (III) proporcionaba el Ejemplo 12 con un
rendimiento de 79%. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta: 10,98 (s, 1H), 10,40 (s ancho, 1H), 7,89 (d, J=7 Hz,
2H), 7,63-7,46 (m, 4H), 7,32 (d, J=8 Hz, 1H),,
7,12-7,01 (m, 2H), 6,89 (d, J=8 Hz, 2H), 6,73 (d,
J=8 Hz, 1H), 6,54 (s ancho, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,10 (s ancho, 1H),
3,38-3,21 (m, 1H), 2,98-2,90 (m,
1H), 2,78 (dd, J=2, 12 Hz, 1H); MS ES+m/e 440 (p+1),
ES-m/e 438 (p-1); Análisis Calculado
para C_{26}H_{21}N_{3}O_{4}: C, 71,06; H, 4,81; N, 9,56.
Encontrado: C, 71,01; H, 4,92; N, 9,50; 90% de ee.
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El Ejemplo 13 se preparó de una manera similar
al Ejemplo 12 usando compuesto (III) e isotiocianato de
benzoílo.
El Ejemplo 14 se prepara mediante el siguiente
procedimiento sintético.
Ejemplos 15a y
15b
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El Ejemplo 15a se preparó mediante el siguiente
procedimiento general para la preparación de compuestos acilados
utilizando el compuesto (III).
Se añadió cloroformiato de bencilo (0,51 ml, 3,6
mmol) a una suspensión agitada de compuesto (III) en 13 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro a temperatura ambiente. Se añadió
trietilamina (0,50 ml, 3,6 mmol) y la agitación se continuó durante
1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con 15 ml de HCl 1M. Las
capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 15 ml de solución
sat. de NaHCO_{3}. Las capas se separaron y la fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se retiró bajo vacío para dar el
Ejemplo 15a en bruto como una espuma blanca. La purificación a
través de cromatografía de desarrollo rápido daba el Ejemplo 15a con
un rendimiento de 62%: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta: 10,85 (s, 1H), 7,45 (d, J=7 Hz, 1H),
7,42-7,26 (m, 5H), 7,3 (d, J=8 Hz, 1H), 7,28 (t,
J=1, 7 Hz, 1H), 7,08 (t, J=1, 7Hz, 1H), 7,02 (d, J=8 Hz, 1H), 6,84
(d, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7 Hz, 1H), 6,31 (s ancho, 1H), 5,98 (s,
2H), 5,22 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 5,18 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 4,22 (d
ancho, J=4,7 Hz, 1H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,75 (m,
2H); MS ES+m/e 427 (p+1), ES-m/e 425
(p-1); IR (KBr, cm^{-1}) 1687.
El Ejemplo 15b se preparó a partir del isómero R
del compuesto (III) usando el mismo procedimiento usado en la
síntesis del Ejemplo 15a para dar 1,41 g (rendimiento de 97%) del
Ejemplo 15b como una espuma blanca: 98-101°C.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,85 (s, 1H),
7,45 (d, J=7 Hz, 1H), 7,42-7,26 (m, 5H), 7,3 (d, J=8
Hz, 1H), 7,28 (t, J=1, 7 Hz; 1H), 7,08 (t, J=1, 7 Hz, 1H), 7,02 (d,
J=8 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7 Hz, 1H), 6,31 (s
ancho, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,22 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 5,18 (dd, J=2,
12 Hz, 1H), 4,22 (d ancho, J=4,7 Hz, 1H), 3,18-3,05
(m, 1H), 2,75 (m, 2H); MS ES+m/e 427 (p+1), ES-m/e
425 (m-1); IR (KBr, cm^{-1}): 3399, 1633;
Análisis Calculado para C_{25}H_{22}N_{2}O_{4}: C, 73,22; H,
5,19, N, 6,56. Encontrado: C, 73,29; H, 5,26; N, 6,58; 93% de
ee.
El Ejemplo 16 se preparó mediante la siguiente
secuencia sintética.
\newpage
Producto Intermedio
3
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Se disolvió fosfonoacetato de trietilo (5,0 g,
22,3 mmol) en THF (25 ml) y se enfrió hasta -78ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota
n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 13,9 ml,
22,3 mmol) a través de una jeringa seguido por la adición de
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona
(3 ml). La reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se añadió
una solución de ciclohexanona (1,1 g, 11,2 mmol) disuelta en THF (5
ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con HCl 1N y se
extrajo con EtOAc, a continuación se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar 1,7 g
(89%) de Producto Intermedio 3 como un aceite. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (t, J=7 Hz, 3H), 1,55
(s ancho, 6H), 2,2 (s ancho, 2H), 2,75 (s ancho, 2H), 4,05 (q, J=7
Hz, 2H), 5,6 (s, 1H).
Producto Intermedio
4
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Una mezcla de KOH (1,0 g, 18 mmol) disuelto en
agua (25 ml) y Producto Intermedio 3 (1,6 g, 9,5 mmol) disuelto en
MeOH (5 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La
reacción se sometió a reflujo durante una hora, se enfrió y a
continuación se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con
HCl 1N y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar 1,3 g
(100%) de Producto Intermedio 4. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,55 (s ancho, 6H), 2,1 (m,
2H), 2, 8 (m, 2H), 5, 5 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); MS
ES-m/e 139,1 (p-1).
La adición de Producto Intermedio 4 al isómero R
del compuesto (III) proporcionaba 1,04 g (76%) del Ejemplo 16 como
un sólido. pf 116-118ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,52 (m, 6H), 2,2 (m, 2H),
2,26 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,25 (dt, J=4, 12 Hz, 1H) 4,05 (dd,
J=4, 12 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,6-7,5
(m, 8H), 10,95 (s, 1H); MS ES+m/e 415,2 (p+1),
ES-m/e 413,3 (p-1).
Producto Intermedio
5
Se disolvió hidróxido potásico (1,25 g, 22 mmol)
en agua (25 ml) y a continuación se añadió benzoilacetato de etilo
(2,5 g, 13 mmol) a la solución de KOH. La mezcla de reacción se
agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, a continuación se
enfrió en un baño de hielo y se acidificó mediante una adición lenta
de HCl 1N. El precipitado incoloro resultante se filtró para dar
1,4 g (67%) de Producto Intermedio 5 como un sólido. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,55 (s, 2H),
7,5-8,0 (m, 6H); MS ES+m/e 165,0 (p+1),
ES-m/e 163,1 (p-1), Análisis
Calculado para C_{9}H_{8}O_{2}: C, 65,85; H, 4,91. Encontrado:
C, 65,66; H, 4,75.
La adición de ácido
3-oxo-3-fenilpropiónico
al isómero R del compuesto (III) proporcionaba 950 mg (63%) del
Ejemplo 17 como una espuma. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,93 (m, 2H), 3,45 (dt,
J=4, 12 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 5,94 (s,
2H), 6,6-8,0 (m, 15H); MS ES+m/e 439,2 (p+1),
ES-m/e 437,2 (p-1); HPLC quiral
>95% de ee.
Ejemplos
18-23
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Los Ejemplos 18-23 se prepararon
a partir del compuesto (III) de una manera similar a los Ejemplos
1-17.
La adición de isotiocianato de
2-clorobencilo al isómero R del compuesto (III)
proporcionaba el Ejemplo 24 con un rendimiento de 92%. pf
123-128ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,08 (s, 1H), 8,50 (t, J=5
Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 749 (d, J=7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=1,6, 7 Hz,
1H), 7,32 (d, J=8 Hz, 1H), 7,29-7,18 (m, 3H),
7,12-6,98 (m, 3H) 6,88 (d, J=8 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8
Hz, 1H), 6,01, 6,00 (s solapado, 2H), 5,02 (dd, J=5, 12 Hz, 1H),
4,84 (dd, J=5, 12 Hz, 1H), 4,49 (d ancho, J=12 Hz, 1H),
3,37-3,27 (m, 1H), 3,01, 2,90 (m, 1H), 2,81 (dd,
J=3, 15 Hz, 1H); MS ES+m/e 476 (p+1), ES-m/e 474
(p-1); 19% de ee.
La adición de isotiocianato de
2,4-diclorobencilo al isómero R del compuesto (III)
proporcionaba el Ejemplo 25 con un rendimiento de 100%. pf
124-127ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,08 (s, 1H), 8,52 (t,
J=5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J=7 Hz, 1H), 7,39
(d, J=8 Hz, 1H), 7,12-6,98 (m, 5H), 6,89 (d, J=8
Hz, 1H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,01, 6,00 (s solapado, 2H), 4,96
(dd, J=5, 16 Hz, 1H), 4,79 (dd, J=5, 16 Hz, 1H), 4,47 (d ancho,
J=12 Hz, 1H), 3,38-3,28 (m, 1H), 3,01, 2,91 (m, 1H),
2,79 (dd, J=3,15 Hz, 1H); MS ES+m/e 511 (p+1),
ES-m/e 509 (p-1); 19% de ee.
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El Ejemplo 26 se preparó de una manera idéntica
al Ejemplo 25 usando isotiocianato de
2-fluorometilo.
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El Ejemplo 27 (750 mg, 48%) se preparó mediante
el mismo método dado anteriormente para el Ejemplo 23 a partir de
compuesto (III) e isotiocianato de
(L)-\alpha-metilbencilo. pf
117-121ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,03 (s, 1H),
7,5-6,7 (m, 13H), 6,01 (d, J=3 Hz, 2H), 5,85 (5, J=5
Hz, 1H), 4,56 (d ancho, J=10 Hz, 1H), 3,35 (dd, J=3 Hz, 1H), 2,8
(dd, J=3, 10 Hz, 2H), 1,5 (d, J=5 Hz, 3H); MS ES+m/e 456,1 (p+1),
ES-m/e 454,3, (p-1).
El Ejemplo 28 se preparó mediante la siguiente
secuencia sintética.
Una mezcla de éster metílico de ácido
4-bromometilbenzoico (5,0 g, 21,8 mmol),
isotiocianato potásico (2,23 g, 25 mmol) y
18-corona-6 (158 mg, 0,06 mmol)
suspendida en 1,2-diclorobenceno (100 ml) se calentó
a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y a continuación el
disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y
se filtró para retirar los sólidos. El filtrado se evaporó para dar
Producto Intermedio 6 en bruto (8 g) que se usó sin
purificación.
El Producto Intermedio 6 en bruto (4 g) y el
isómero R del compuesto (III) (500 mg, 1,7 mmol) se disolvieron en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 18
horas sin enfriar. La mezcla de reacción se lavó a continuación una
vez con agua y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice,
EtOAc al 30%:hexanos al 70%) del residuo proporcionaba 370 mg (44%)
de Producto Intermedio 7 como una espuma. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,05 (s, 1H), 8, 57 (t,
J=5 Hz, 1H), 7,95-6,7 (m, 12H), 6,0 (s, 2H), 4,92
(ABq, J=5, 16 Hz, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,3 (dt, J=5, 16
Hz, 1H), 2,85 (dt, J=5, 16 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=5, 16 Hz, 1H); MS
ES+m/e 500,1 (p+1), ES-m/e 498,2
(p-1); IR (KBr, cm^{-1}): 1719, 1521, 1503, 1488;
Análisis Calculado para C_{28}H_{25}N_{3}O_{4}S: C, 67, 31;
H, 5,04; N, 8,41. Encontrado: C, 66,95; H, 4,88; N, 8,19.
Una mezcla de Producto Intermedio 7 (350 mg, 0,7
mmol) y LiOH (18 mg, 0,75 mmol) disuelta en MeOH al 30%:THF (10 ml)
y agua (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Una cantidad
adicional de LiOH (14 mg) se añadió a la solución y el reflujo se
continuó durante 2 horas adicionales. La mezcla se enfrió, se diluyó
con agua y HCl 1N y a continuación se extrajo una vez con EtOAc. La
capa orgánica se separó, se lavó con solución sat. de NaCl, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
cromatografía (gel de sílice, EtOAc) del residuo proporcionaba 300
mg (88%) del Ejemplo 28 como un sólido incoloro. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 12,80 (s, 1H), 11,05 (s,
1H), 8,57 (t, 5Hz, 1H), 7,9-6,73 (m, 12H), 6,0 (d,
J=2 Hz, 2H), 4, 95 (ABq, J=5, 16 Hz, 2H), 4,45 (d, J=13 Hz, 1H),
3,3 (dt, J=5, 16 Hz, 1H), 2,9 (dt, J=5, 16 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=5,
16 Hz, 1H); MS ES+m/e 486,1 (p+1) ES-m/e 484,2
(p-1); Análisis Calculado par
C_{27}H_{23}N_{3}O_{4}S: C, 66,78; H, 4,77; N, 8,65.
Encontrado: C, 66,81; H, 4,85; N, 8,38.
El Ejemplo 29 se preparó mediante la siguiente
secuencia sintética.
El Producto Intermedio 8 se preparó mediante el
mismo procedimiento usado para preparar el Producto Intermedio 7
usando éster metílico de ácido 3-bromometilbenzoico.
El Producto Intermedio 8 en bruto se usó sin purificación
adicional.
El Producto Intermedio 9 se preparó mediante el
mismo procedimiento usado para preparar el Producto Intermedio 7.
La purificación del material en bruto mediante cromatografía (gel de
sílice, EtOAc al 30%:hexanos) daba 800 mg (47%) de Producto
Intermedio 8 como una espuma. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,05 (s, 1H), 8,6 (t, J=5
Hz, 1H), 7,9-6,7 (m, 12H), 6,0 (d, J=2,5 Hz, 2H),
4,9 (ABq, J=5, 15 Hz, 2H), 4,42 (d, J=15 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,3
(dt, J=3, 15 Hz, 1H), 2,9 (dt, J=3, 15 Hz, 1H), 2,77 (dd, J=3, 15
Hz, 1H); MS ES+m/e 500,1 (p+1), ES-m/e 498,2
(p-1).
El Ejemplo 29 se preparó mediante el mismo
procedimiento usado para preparar el Ejemplo 28. El material en
bruto se recristalizó en EtOAc para dar 180 mg (23%) del Ejemplo 29
como un sólido incoloro: pf 218-220ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,05 (s, 1H), 8,6 (t, J=5
Hz, 1H), 7,9-6,7 (m, 12H), 6,0 (d, J=2,5 Hz, 2H),
4,9 (ABq, J=5, 15 Hz, 2H), 4,42 (d, J=15 Hz, 1H), 3,3 (dt, J=3, 15
Hz, 1H), 2,9 (dt, J=3, 15 Hz, 1H), 2,77 (dd, J=3, 15 Hz, 1H); MS
ES+m/e 500,1 (p+1), ES-m/e 498,2
(p-1); MS ES+m/e 486,1 (p+1), ES-m/e
484,2 (p-1); IR (KBr, cm^{-1}): 1683, 1538, 1484;
Análisis Calculado para C_{27}H_{23}N_{3}O_{4}S: C, 66,79;
H, 4,77; N, 8,65. Encontrado: C, 66,39; H, 4,62; N, 8,41.
La adición de isotiocianato de
4-cloro-3-trifluorometilfenilo
al isómero (R) del compuesto (III) proporcionaba el Ejemplo 30 con
un rendimiento de 79%. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta: 11,1 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,90-7,86 (m,
1H), 7,82 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,50 (d, J=7
Hz, 1H), 7,32 (d, J=8 Hz, 1H), 7,13-6,98 (m, 4H),
6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8 Hz, 1H), 6,02, 6,01 (s solapado,
2H), 4,62 (d ancho, J=12 Hz, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,84
(dd, J=3, 15 Hz, 1H); MS ES+m/e 530 (p+1), ES-m/e
528 (p-1); IR (KBr, cm^{-1}): 3462, 1503, 1488,
1446; 82% de ee.
La adición de isotiocianato de
1-trifluorometilfenilo al isómero (R) del compuesto
(III) proporcionaba el Ejemplo 31 con un rendimiento de 70%.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (s, 1H),
9,3 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H),
7,45-7,43 (m, 3H), 7,29 (d, J=8 Hz, 1H),
7,10-6,95 (m, 3H), 6,8-6,73 (m, 2H),
5,94-5,93 (s, 2H), 4,56 (d ancho, J=8 Hz, 1H),
3,43-3,30 (m, 1H), 3,1-2,95 (m, 1H),
2,77 (d, J=3, 15 Hz, 1H); MS ES+m/e 496 (p+1),
ES-m/e 494 (p-1); IR (KBr,
cm^{-1}): 1513, 1503, 1488; Análisis Calculado para
C_{26}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 63,02; H, 4,06; N, 8,47.
Encontrado: C, 62,94; H, 3,80; N, 8,39; 100% de ee.
La adición de isotiocianato de
4-clorometilbencilo al isómero (R) del compuesto
(III) proporcionaba el Ejemplo 32 con un rendimiento de 79%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38
(d, J=8 Hz, 1H), 7,22-7,00 (m, 9H), 6,77 (d, J=8
Hz, 1H), 6,61 (d, J=8 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,85 (dd, J=5, 14 Hz,
1H), 4,75 (dd, J=5, 14, Hz, 1H), 4,07 (dd, J=4, 14 Hz, 1H),
3,50-3,37 (m, 1H), 2,80-2,75 (m,
1H), 2,67 (dd, J=3, 15 Hz, 1H); MS ES+m/e 476 (p+1),
ES-m/e 474 (p-1); IR (KBr,
cm^{-1}): 1520, 1503, 1489; 53% de ee.
La adición de isotiocianato de
3-fluorobencilo al isómero (R) del compuesto (III)
proporcionaba el Ejemplo 33 con un rendimiento de 100%. pf
179-181ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,08 (s, 1H), 8,53 (s,
1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (d, J=7 Hz, 1H), 7,38-7,31
(m, 2H), 7,15-6,99 (m, 7H), 6,87 (d, J=8 Hz, 1H),
6,76 (d; J=8 Hz, 1H), 6,01, 6,00 (s solapado, 2H), 4,96 (dd, J=4,
15 Hz, 1H), 4,75 (dd, J=4, 15 Hz, 1H), 4,46 (d ancho, J=12 Hz, 1H),
3,35-3,25 (m, 1H), 2,96-2,85 (m,
1H), 2,70 (dd, J=3, 15 Hz, 1H); MS ES+m/e 460 (p+1),
ES-m/e 458 (p-1); 77% de ee.
La adición de isotiocianato de
3,4-diclorobencilo al isómero (R) del compuesto
(III) proporcionaba el Ejemplo 34 con un rendimiento de 94%.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 11,10 (s, 1H),
8,58 (t, J=5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52-7,48 (m,
2H), 7,47 (d, J=7 Hz, 1H), 7,30 (t, J=8 Hz, 2H), 7,08 (t, J=7 Hz,
1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J=8 Hz, 1H), 6,75
(d, J=8 Hz, 1H), 6,01, 6,0 (s solapado, 2H), 4,90 (dd, J=5, 15 Hz,
1H), 4,80 (dd, J=5, 15 Hz, 1H), 4,45 (d ancho, J=14 Hz, 1H),
3,40-3,25 (m, 1H), 3,00-2,82 (m,
1H), 2,77 (dd, J=4, 15 Hz, 1H); MS ES+m/e 510 (p+1),
ES-m/e 508 (p-1); IR (KBr,
cm^{-1}): 1520, 1503, 1488; Análisis Calculado para
C_{26}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{2}S: C, 61,17; H, 4,14; N, 8,23.
Encontrado: C, 61,33; H, 4,18; N, 8,29; 30% de ee.
La adición de isotiocianato de
4-fluorobencilo al isómero (R) del compuesto (III)
proporcionaba el Ejemplo 35 con un rendimiento de 60%. pf
137-139ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,08 (s, 1H), 8,54, (t,
J=5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,47 (d, J=7 Hz, 1H),
7,37-7,30 (m, 3H), 7,16-6,98 (m,,
5H), 6,87 (d, 7 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8 Hz, 1H), 6,01, 6,0 (s
solapado, 2H), 4,90 (dd, J=5, 15 Hz, 1H), 4,80 (dd, J=5, 15 Hz, 1H),
4,43 (d ancho, J=12 Hz, 1H), 3,40-3,25 (m, 1H),
3,00-2,82 (m, 1H), 2,77 (dd, J=4, 15 Hz, 1H), MS
ES+m/e 460 (p+1), ES-m/e 458 (p-1);
9% de ee.
La adición de isotiocianato de
3-clorobencilo al isómero (R) del compuesto (III)
proporcionaba el Ejemplo 36 con un rendimiento de 95%. pf
189-191ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,08 (s, 1H), 8,56 (t,
J=5 Hz, 1H),, 7,78 (s, 1H), 7,48 (d, J=7 Hz, 1H),
7,36-7,22 (m, 6H), 7,12-6,99 (m,
3H), 6,87 (d, J=8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,01, 6,00 (s
solapado, 2H), 4,93 (dd, J=5, 15 Hz, 1H), 4,81 (dd, J=5, 15 Hz, 1H),
4,45 (d ancho d, J=12 Hz, 1H), 3,36-3,25 (m, 1H),
2,96-2,85 (m, 1H), 2,77 (dd, J=3, 15 Hz, 1H); MS
ES+m/e 477 (p+1), ES-m/e 475 (p-1);
Análisis Calculado para C_{26}H_{22}ClN_{3}O_{2}S: 65,60; H,
4,65; N, 8,82. Encontrado: C, 65,75; H, 4,61; N, 8,71; 17% de
ee.
La adición de isotiocianato de
3,4-dimetilbencilo al isómero (R) del compuesto
(III) proporcionaba el Ejemplo 37 con un rendimiento de 100%. pf
138-142ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 11,10 (s, 1H), 8,45 (t,
J=5 Hz, 0,7H,), 8,31 (t, J=5 Hz, 0,3 H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J=7
Hz, 1H), 7,31 (d, J=8 Hz, 1H), 7,12-6,99 (m, 8H),
6,86 (d, J=8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,01, 6,0 (s solapado,
2H), 4,92 (dd, J=5, 15 Hz, 1H), 4,65 (d ancho, J=5, 15 Hz, 1H),
4,46 (d ancho, J=12 Hz, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H),
2,93-2,84 (m, 1H), 2,74 (dd, J=3, 15 Hz, 1H), 2,18
(s, 6H); MS ES+m/e 470 (p+1), ES-m/e 468
(p-1); Análisis Calculado para
C_{28}H_{27}N_{3}O_{2}S: C 76,61; H, 5,97; N, 8,94.
Encontrado: C, 71,73; H, 5,80; N, 8,99.
La adición de isotiocianato de benzoílo al
isómero (R) del compuesto (III) proporcionaba el Ejemplo 38 con un
rendimiento de 88%. pf 207-208ºC, ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,96 (d, J=7,3 Hz, 2 H),
7,85 (s, 1H), 7,46-7,65 (m, 2H), 7,34 (d, J=8,4 Hz,
1H), 7,04-7,15 (m, 5H); 6,8-7,0 (m,
2H), 6,04 (s, 2H), 4,32 (dd, J=4,1, 8,7 Hz, 1H),
3,40-3,49 (m, 1H), 2,90-3,08 (m,
1H), 2,82 (dd, J=1,4, 15,7 Hz, 1H); MS Es+m/e 456,3 (p+1),
ES-m/e 454,1 (p-1).
La adición de isotiocianato de
\alpha-naftilmetilo al isómero (R) del compuesto
(III) proporcionaba el Ejemplo 39 con un rendimiento de 81%. pf
111-113ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,75 (dd, J=4, 15 Hz, 1H),
2,92 (dt, J=4, 12 Hz, 1H), 3,27 (dt, J=4, 12 Hz, 2H), 4,5 (dd, J=4,
12 Hz, 1H), 4,82 (dq, J=4, 22 Hz, 2H), 6,05 (s, 2H),
6,7-8,5 (m, 16H), 8,5 (t, J=4 Hz, 1H), 11,08 (s,
1H); MS ES+m/e 492,2 (p+1), ES-m/e 490,3
(p-1), MS FD m/e 491,2.
La adición de isotiocianato de
3,4-metilendioxibencilo al isómero (R) del compuesto
(III) proporcionaba el Ejemplo 40 con un rendimiento de 38%. pf
97-100ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,7 (dd, J=4, 15 Hz, 1H),
2,83 (dt, J=4, 12 Hz, 1H), 3,25 (dt, J=4, 12 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=4,
12 Hz, 1H), 4,75 (dq, J=4, 18 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,02 (s, 2H),
6,6-7,7 (m, 12H), 8,42 (t, J=4 Hz, 1H), 11,04 (s,
1H); MS ES+m/e 486,2 (p+1), ES-m/e 484,2
(p-1).
Ejemplos 41a y
41b
Se añadió cloruro de
2-feniletenosulfonilo al compuesto (III) para
proporcionar el Ejemplo 41a con un rendimiento de 60%. pf
191-192ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,85 (s, 1H),
7,46-7,22 (s, 9H), 7,08-6,96 (m,
3H), 6,87 (d, J=7 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (dd, J=1,4 Hz, 8 Hz,
1H), 5,98 (s, 2H), 3,92 (dd, J=5, 14 Hz, 1H),
3,40-3,20 (m, 1H), 2,97-2,86 (m,
1H), 2,78 (dd, J=4, 15 Hz, 1H); MS ES+m/e 459 (p+1),
ES-m/e 457 (p-1); IR (KBr,
cm^{-1}): 3462, 1503, 1488, 1446.
La adición de cloruro de
2-feniletenosulfonilo al isómero (R) del compuesto
(III) proporcionaba el Ejemplo 41b con un rendimiento de 44%. pf
193-194ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,85 (s, 1H),
7,46-7,22 (s, 9H), 7,08-6,96 (m,
3H), 6,87 (d, J=7 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (dd, J=1,4 Hz, 8 Hz,
1H), 5,98 (s, 2H), 3,92 (dd, J=5, 14 Hz, 1H),
3,40-3,20 (m, 1H), 2,97-2,86 (m,
1H), 2,78 (dd, J=4, 15 Hz, 1H); MS ES+m/e 459 (p+1),
ES-m/e 457 (p-1); IR (KBr,
cm^{-1}): 3462, 1503, 1488, 1446; Análisis Calculado para
C_{26}H_{22}N_{2}O_{4}S: C, 68,10; H, 4,83; N, 6,10.
Encontrado: C, 67,77; H, 4,84; N, 6,09; 92% de ee.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse como tabletas para administración oral. Por ejemplo, un
compuesto de fórmula (I) puede formarse como una dispersión con un
portador polímero mediante el método de coprecipitación indicado en
la Patente de EE.UU. Nº 5.985.326 de Butler incorporada aquí
mediante referencia. La dispersión coprecipitada puede combinarse a
continuación con excipientes y a continuación comprimirse en
tabletas que opcionalmente se revisten con película.
Los compuestos de fórmula estructural (I) se
probaron con respecto a la capacidad para inhibir PDE5. La capacidad
de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 se relaciona con
el valor de IC_{50} del compuesto, es decir, la concentración de
inhibidor requerida para 50% de inhibición de actividad de la
enzima. El valor IC_{50} para compuestos de fórmula estructural
(I) se determinó usando PDE5 humana recombinante.
Los compuestos de la presente invención exhiben
típicamente un valor de IC_{50} contra PDE5 humana recombinante
de menos de aproximadamente 50 \muM y preferiblemente menos de
aproximadamente 25 \muM y más preferiblemente menos de
aproximadamente 15 \muM. Los compuestos de la presente invención
exhiben típicamente un valor de IC_{50} contra PDE5 humana
recombinante de menos de aproximadamente 1 \muM y a menudo menos
de aproximadamente 0,05 \muM. Para alcanzar todo el beneficio de
la presente invención, un inhibidor de PDE5 actual tiene una
IC_{50} de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 15 \muM.
La producción de PDEs humana recombinante y las
determinaciones de IC_{50} pueden efectuarse mediante métodos
bien conocidos en la técnica. Métodos ejemplares se describen como
sigue:
La producción recombinante de PDE1B, PDE2,
PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 Y PDE7 humana se llevó a cabo de
forma similar a la descrita en el Ejemplo 7 de la Patente de EE.UU.
Nº 5.702.936, incorporada aquí mediante referencia, excepto que el
vector de transformación de levadura empleado, que se deriva del
plásmido ADH2 básico descrito en Price y otros, Methods in
Enzymology, 185, pp. 308-318 (1990), incorporaba
secuencias promotora y terminadora de ADH2 de levadura y el huésped
Saccharomyces cerevisiae era la cepa BJ2-54
deficiente en proteasa depositada el 31 de Agosto de 1998 en the
American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, bajo el número
de registro ATCC 74465. Las células huésped transformadas se
desarrollaron en medio 2X SC-leu, pH 6,2, con
metales traza y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió glicerol
que contenía medio YEP hasta una concentración final de 2X
YEP/glicerol al 3%. Aproximadamente 24 h más tarde, las células se
recogieron, se lavaron y se almacenaron a -70ºC.
La actividad de fosfodiesterasa de las
preparaciones se determinó como sigue. Se realizaron ensayos de PDE
que utilizan una técnica de separación con carbón vegetal
esencialmente como se describe en Loughney y otros, (1996). En este
ensayo, la actividad de PDE convierte [32P]cAMP o
[32P]cGMP en el correspondiente
[32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP en proporción a la cantidad de
actividad de PDE presente. El [32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP se convirtió a continuación
cuantitativamente en [32P]fosfato libre y adenosina o
guanosina no marcadas mediante la acción de
5'-nucleotidasa de veneno de serpiente. De ahí que
la cantidad de [32P]fosfato liberado sea proporcional a la
actividad de la enzima. El ensayo se realizó a 30ºC en una mezcla de
reacción de 100 \mul que contenía (concentraciones finales) Tris
HCl 40 mM (pH 8,0), ZnSO_{4} 1 \muM, MgCl_{2} 5 mM y 0,1 mg/ml
de albúmina de suero bovino (BSA). La enzima PDE estaba presente en
cantidades que dan <30% de hidrólisis total de sustrato
(condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició mediante la
adición de sustrato ([32P]cAMP o cGMP 1 mM) y la mezcla se
incubó durante 12 minutos. Se añadieron setenta y cinco (75) \mug
de veneno de Crotalus atrox y la incubación se continuó durante 3
minutos (15 minutos totales). La reacción se detuvo mediante la
adición de 200 \mul de carbón vegetal activado (25 mg/ml de
suspensión en NaH_{2}PO_{4} 0,1 M, pH 4). Después de la
centrifugación (750 x g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón
vegetal, se tomó una muestra del sobrenadante para la determinación
de la reactividad en un contador de centelleo y se calculó la
actividad de PDE.
Nódulos celulares (29 g) se descongelaron sobre
hielo con un volumen igual de tampón de lisis (Tris HCl 25 mM, pH
8, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,25 mM, benzamidina 1 mM y ZnSO_{4} 10
\muM). Las células se sometieron a lisis en un Microfluidizer®
(Microfluidics Corp.) usando nitrógeno a 1407,4 kg/cm^{2}. El
lisado se centrifugó y se filtró a través de filtros desechables de
0,45 \mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 ml de Q
SEPHAROSE® Fast-Flow (Pharmacia). La columna se lavó
con 1,5 volúmenes de Tampón A
(Bis-Tris-propano 20 mM, pH 6,8,
MgCl_{2} 1 mM, DTT 0,25 mM, ZnSO_{4} 10 \muM) y se eluyó con
un gradiente por etapas de NaCl 125 mM en Tampón A seguido por un
gradiente lineal de NaCl 125-1000 mM en Tampón A.
Las fracciones activas procedentes del gradiente lineal se
aplicaron a una columna de hidroxiapatito de 180 ml en Tampón B
(Bis-Tris-propano 20 mM (pH 6,8),
MgCl_{2} 1 mM, DTT 0,25 mM, ZnSO_{4} 10 \muM y KCl 250 mM).
Después de la carga, la columna se lavó con dos volúmenes de Tampón
B y se eluyó con un gradiente lineal de fosfato potásico
0-125 mM en Tampón B. Las fracciones activas se
reunieron, se precipitaron con sulfato amónico al 60% y se
resuspendieron en Tampón C (Bis-Tris propano 20 mM,
pH 6,8, NaCl 125 mM, DTT 0,5 mM y ZnSO_{4} 10 \muM). La
fracción reunida se aplicó a una columna de 140 ml de SEPHACRYL®
S-300 HR y se eluyó con Tampón C. Las fracciones
activas se diluyeron hasta glicerol al 50% y se almacenaron a
-20ºC.
Las preparaciones resultantes eran
aproximadamente puras al 85% mediante SDS-PAGE.
Estas preparaciones tenían actividades específicas de
aproximadamente 3 \mumol de cGMP hidrolizado por minuto por
miligramo de proteína.
La actividad de PDE para cGMP de los compuestos
de la presente invención se midió usando un ensayo en una etapa
adaptado de Wells y otros, Biochim. Biophys. Acta, 384, 430
(1975). El medio de reacción contenía Tris-HCl 50
mM, pH 7,5, acetato magnésico 5 mM, 250 \mug/ml de
5'-nucleotidasa, EGTA 1 mM y
8-[H^{3}]-cGMP 0,15 \muM. A no ser que se
indique otra cosa, la enzima usada era una PDE5 recombinante humana
(ICOS Corp., Bothell, Washington).
Los compuestos de la invención se disolvieron en
DMSO presente finalmente en 2% en el ensayo. El tiempo de
incubación era 30 minutos, durante el cual la conversión de sustrato
total no superaba 30%.
Los valores de IC_{50} para los compuestos
examinados se determinaron a partir de curvas de
concentración-respuesta usando típicamente
concentraciones que variaban de 10 nM a 10 \muM. Las pruebas
contra otras enzimas PDE usando metodología estándar mostraban que
los compuestos de la invención son selectivos para la enzima PDE
específica para cGMP.
Se encontró típicamente que los compuestos de
acuerdo con la presente invención exhibían un valor de IC_{50} de
menos de 500 nM (es decir, 0,5 \muM). Los datos de pruebas in
vitro para compuestos representativos de la invención se dan en
la siguiente tabla.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Obviamente, pueden realizarse muchas
modificaciones y variaciones de la invención según se indica
anteriormente aquí sin apartarse de su espíritu y alcance y, por lo
tanto, solo deben imponerse limitaciones tales como las que están
indicadas por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (38)
1. Un compuesto que tiene una fórmula
en el que R^{0},
independientemente, se selecciona del grupo que consiste en halo,
alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3-8}, heterocicloalquilo
C_{3-8},
cicloalquil(C_{3-8})-Q,
C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
alquilen (C_{1-4})-Het,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a},
C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c},
C(=O)-alquilen(C_{1-4})-Het,
(C=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}
R^{c}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-OR^{b}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-Het, OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a}, O-alquilen
(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, O-alquilen(C_{1-4})-Het, O-alquilen(C_{1-4})-OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}-alquil(C_{1-4}))_{2}, NR^{a}(SO_{2}-alquil(C_{1-4})), nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};
R^{c}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-OR^{b}, C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-Het, OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a}, O-alquilen
(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, O-alquilen(C_{1-4})-Het, O-alquilen(C_{1-4})-OR^{a}, O-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}-alquil(C_{1-4}))_{2}, NR^{a}(SO_{2}-alquil(C_{1-4})), nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
un anillo de cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente
sustituido, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
en el que el anillo bicíclico es
naftaleno o indeno, o un heterociclo seleccionado de benzoxazol,
benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina, indol,
benzotiofeno o
benzofurano;
alquilo C_{1-6},
cicloalquenilo C_{3-8},
alquilen(C_{1-4})-QR^{a},
alquilen(C_{1-4})-Q-alquilen(C_{1-4})-QR^{a},
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y un sustituyente espiro que tiene
una
estructura:
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R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterocicloalquilo
C_{3-8}, alquenilo C_{2-6},
alquilen(C_{1-3})-arilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a},
C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c},
C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c},
SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a},
S(=O)NR^{a}R^{b},
C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-OR^{a},
C(=O)NR^{a}-alquilen(C_{1-4})-Het,
C(=O)-alquilen(C_{1-4})-arilo,
C(=O)-alquilen(C_{1-4})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-4})-arilo
sustituido con uno o más de SO_{2}NR^{a}R^{b},
NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{c}, C(=O)OR^{a},
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C(=O)R^{a},
OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b}
y
O-alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})-Het,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)-alquilen(C_{1-4})-arilo,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)-alquilen(C_{1-4})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)Het,
alquilen(C_{1-4})-C(=O)NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}C(=O)R^{a},
alquilen(C_{1-4})-O-alquilen(C_{1-4})-OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a}
y alquilen
(C_{1-4})-O-alquilen(C_{1-4})-C(=O)OR^{a};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-arilo,
alquilen(C_{1-3})-Het,
cicloalquilo C_{3-8} y heterocicloalquilo
C_{3-8};
X se selecciona del grupo que consiste en C(=O),
C(=O)C\equivC,
C(=O)C(R^{a})=C(R^{a}), C(=S), SO,
SO_{2},
SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, CR^{a}R^{b}, CR^{a}=CR^{a}, C(=O)NR^{a} y C(=N-OR^{a});
SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, CR^{a}R^{b}, CR^{a}=CR^{a}, C(=O)NR^{a} y C(=N-OR^{a});
Y se selecciona del grupo que consiste en
(CH_{2})_{n}C(=O)R^{c},
(CH_{2})_{n}C(=O)OR^{c},
N(R^{b})(CH_{2})_{n}R^{c},
O(CH_{2})_{n}Rc,
N(R^{b})C(=O)R^{c},
C(R^{a})=NR^{c}, C(=O)N(R^{a})(R^{c}),
N(R^{a})C(=O)R^{c},
y
N(R^{a})SO_{2}R^{c}, y cuando X es
SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, Y puede ser adicionalmente arilo
o
heteroarilo;
R^{a} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, arilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-arilo,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C_{1-3})
y alquilen
(C_{1-3})-heteroarilo;
R^{b} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8},
alquilen(C_{1-3})-N(R^{a})_{2}
y alquilen(C_{1-3})-arilo;
y
R^{c} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-N(R^{a})_{2},
alquilen(C_{1-6})-arilo,
alquilen (C_{1-6})-Het,
halo-alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo C_{3-8},
alquilen(C_{1-3})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-6})-C(=O)OR^{a}
y
alquilen(C_{1-3})-heterocicloalquilo(C_{3-8});
o R^{a} y R^{c} se toman juntos para formar
un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un
heteroátomo;
Q es O, S o NR^{d};
B es O, S o NR^{d};
G es O, S o NR^{a};
D es CR^{a} o N;
E es CR^{a}, C(R^{a})_{2} o
NR^{d}; y
R^{d} no es nada o se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo,
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
alquilen(C_{1-3})-arilo y
alquilen(C_{1-3})-heteroarilo;
Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, saturado o parcialmente o totalmente insaturado, que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste
en oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-4} o C(=O)OR^{a};
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y
solvatos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, representado por una fórmula
y sus sales farmacéuticamente
aceptables e
hidratos.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que q es O.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{0} se selecciona del grupo que consiste en arilo,
Het, OR^{a}, C(=O)OR^{a},
alquilen(C_{1-4})-NR^{a}R^{b},
OC(=O)R^{a}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b},
cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquil(C_{3-8})-Q,
C(=O)NR^{a}R^{b} y C(=O)NR^{a}R^{c}.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
alquilen(C_{1-4})-QR^{a},
alquilen(C_{1-4})-Q-alquilen(C_{1-4})-QR^{a},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{3-8}, alquilo C_{1-6},
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es el sistema anular bicíclico opcionalmente
sustituido
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
y en el que m es un número entero 1
ó 2, y G, independientemente, son C(R^{a})_{2}, O,
S o
NR^{a}.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
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9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el grupo R^{2} se selecciona del grupo que consiste
en hidrógeno, arilo, heteroarilo, OR^{a}, NR^{a}R^{b},
NR^{a}R^{c},
alquilen(C_{1-4})-Het,
alquilen(C_{1-4})-heteroarilo,
alquilen(C_{1-4})-arilo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6},
aril-alquilo(C_{1-3}),
heteroaril-alquilo(C_{1-3}),
cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo
C_{3-8}, C(=O)R^{a} y
SO_{2}NR^{a}R^{b}.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que R^{2} es hidrógeno.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo y
heteroarilo.
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno.
\newpage
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo que consiste
en C=O, C=S y SO_{2}CH=CH.
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que Y se selecciona del grupo que consiste
en C(R^{a})=NR^{c},
C(=O)N(R^{a})(CH_{2})_{n}(R^{c}),
N(R^{b})(CH_{2})_{n}(R^{c}),
N(R^{a})C(=O)R^{c},
N(R^{a})SO_{2}R^{c},
O(CH_{2})_{n}R^{c}, arilo cuando X es
SO_{2}CH=CH, (CH_{2})_{n}C(=O)OR^{a} y
(CH_{2})_{n}C(=O)R^{c}.
15. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que R^{2} es hidrógeno y R^{3} es
hidrógeno.
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que R^{2} se selecciona del grupo que
consiste en
17. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que q es 0 o R^{0} se selecciona del grupo
que consiste en halo, metilo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, NR^{a}R^{c} y
alquilen(C_{1-4})-Het;
R_{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
X se selecciona del grupo que consiste en C(=O),
C(=S) y SO_{2}CH=CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en
C(R^{a})=NR^{c}, C(=O)N(R^{a})(R^{c}),
N(R^{b})(CH_{2})_{n}(R^{c}),
N(R^{a})C(=O)R^{c},
N(R^{a})SO_{2}R^{c},
O(CH_{2})_{n}R^{c}, arilo cuando X es
SO_{2}CH=CH, (CH_{2})C(=O)OR^{a} y
(CH_{2})_{n}C(=O)R^{c}.
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que Y se selecciona del grupo que consiste
en
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19. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
(1R)-2-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-2-oxo-N-fenilacetamida
bencilamida de ácido
(1R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-i1-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
(1S)-(feniletil)amida de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carboxílico
(1R)-(feniletil)amida de ácido
(1R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carboxílico
N-((1R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbonil)benzamida
éster bencílico de ácido
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carboxílico
éster bencílico de ácido
(1R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carboxílico
(1R)-1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-3-il)-2-ciclohexilidenetanona
(1R)-1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-fenilpropano-1,3-diona
2-clorobencilamida de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
2,4-diclorobencilamida de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
((S)-1-feniletil)amida
de ácido
(1R)-1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
ácido
(1R)-4-{[(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotiolil)amino]metil}benzoico
ácido
(1R)-3-{[(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotiolil)amino]metil}benzoico
(4-cloro-3-trifluorometilfenil)amida
de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
(2-trifluorometilfenil)amida
de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
4-clorobencilamida de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
3-fluorobencilamida de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
3,4-diclorobencilamida de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
4-fluorobencilamida de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
3-clorobencilamida de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
3,4-dimetilbencilamida de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
N-[(1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)(1,2,3,4-tetrahidrobetacarbolin-2-il)tioxometil]benzamida
(naftalen-1-iletil)amida
de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amida
de ácido
(1R)-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino-2-carbotioico
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-feniletenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(1R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-feniletenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y
solvatos.
\newpage
20. Un compuesto que tiene una fórmula:
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21. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 20, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente
aceptable.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 o una composición farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 21, para usar en terapia.
23. Un compuesto o una composición de acuerdo
con la reivindicación 22, para usar en el tratamiento de una
condición en la que la inhibición de una PDE específica para cGMP es
terapéuticamente beneficiosa.
24. Un compuesto o una composición de acuerdo
con la reivindicación 22, para usar en el tratamiento de un ser
humano o un animal no humano con una condición en la que la
inhibición de una PDE específica para cGMP es terapéuticamente
beneficiosa.
25. Un compuesto o una composición de acuerdo
con la reivindicación 23 ó 24, en los que el tratamiento es un
tratamiento curativo o profiláctico.
26. Un compuesto o una composición de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en los que la
condición es en un animal macho o hembra.
27. Un compuesto o una composición de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en los que la
condición es la disfunción eréctil masculina.
28. Un compuesto o una composición de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en los que la
condición es trastorno de estimulación sexual femenina.
29. Un compuesto o una composición de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en los que la
condición se selecciona del grupo que consiste en angina estable,
angina inestable, angina variable, hipertensión, hipertensión
pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión
maligna, feocromocitoma, síndrome de fatiga respiratoria aguda,
fallo cardíaco congestivo, fallo renal agudo, fallo renal crónico,
aterosclerosis, una condición de patencia reducida de los vasos
sanguíneos, una enfermedad vascular periférica, un trastorno
vascular, trombocitemia, una enfermedad inflamatoria, infarto de
miocardio, apoplejía, bronquitis, asma crónica, asma alérgica,
rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, un trastorno de la
movilidad intestinal, después de angioplastia coronaria
transluminal percutánea, angioplastia de carótida, después de
estenosis de injerto de cirugía de "bypass", osteoporosis,
parto prematuro, hipertrofia prostática benigna y síndrome del
intestino irritable.
30. Un compuesto o una composición de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en los que el
tratamiento es un tratamiento oral.
31. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una condición en la que la
inhibición de una PDE específica para cGMP es terapéuticamente
beneficiosa.
32. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de un ser humano o un animal
no humano con una condición en la que la inhibición de una PDE
específica para cGMP es terapéuticamente beneficiosa.
33. Un uso de acuerdo con la reivindicación 31 ó
32, en el que el tratamiento es un tratamiento curativo o
profiláctico.
34. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 31 a 33, en el que la condición es en un animal
macho o hembra.
35. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 31 a 34, en el que la condición es disfunción
eréctil masculina.
36. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 31 a 34, en el que la condición es trastorno de
estimulación sexual femenina.
37. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 31 a 34, en el que la condición se selecciona del
grupo que consiste en angina estable, angina inestable, angina
variable, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome
de fatiga respiratoria aguda, fallo cardíaco congestivo, fallo
renal agudo, fallo renal crónico, aterosclerosis, una condición de
patencia reducida de los vasos sanguíneos, una enfermedad vascular
periférica, un trastorno vascular, trombocitemia, una enfermedad
inflamatoria, infarto de miocardio, apoplejía, bronquitis, asma
crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica,
un trastorno de la movilidad intestinal, después de angioplastia
coronaria transluminal percutánea, angioplastia de carótida,
después de estenosis de injerto de cirugía de "bypass",
osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna y
síndrome del intestino irritable.
38. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 31 a 37, en el que el tratamiento es un tratamiento
oral.
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