ES2286291T3 - Compustos tetraciclicos como inhibidores de pde5. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que tiene como fórmula (Ver fórmula) donde R o se elige dentro del grupo formado por halo, y C1 - 6alquilo, R 1 se elige dentro del grupo formado por hidro, C1 - 6alquilo, C2 - 6alquenilo, C2 - 6alquinilo, haloC1 - 6alquilo, C3 - 8ci-cloalquilo, C3 - 8cicloalquiloC1 - 3alquilo, arilC1 - 3alquilo, y heteroarilC1 - 3alquilo; R 2 se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina que pueden encontrarse insustituidos o sustituidos por uno o más halo, alqui-lo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinílo y alquilsulfonilo, y un anillo bicíclico (Ver fórmula) donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno que pueden estar insustituidos o sustituidos por halo, C1- 3alquilo, OR a , CO2R a , halometilo o halometoxi, ciano, nitro y NR a R b ; R3 se elige dentro del grupo formado por hidro y C1 - 3alquilo, o R 1 y R 3 juntos representan un componente de cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados; R 4 se elige dentro del grupo formado por hidro, C1 - 6alquilo, C3 - 8cicloalquilo, C3 - 8heterocicloalquilo, C2 - 6alquenilo, C1 - 3alquilenarilo, ariloC1 - 3alquilo, C(=O)R a , arilo, heteroarilo, C(=O)R a , C(=O)NR a R b , C(=S)NR a R b , SO2R a , SO2NR a R b , S(=O)R a , S(=O)NR a R b , C(=O)NR a C1 - 4alquilenoOR a , C(=O)NR a C1 - 4alquilenoHet, C(=O)C1 - 4alquilenoarilo, C(=O)C1 - 4 alquilenoheteroarilo, C1 - 4alquilenarilo, sustituido con uno o más SO2NR a R b , NR a R b , C(=O)OR a , NR a SO2 CF3, CN, NO2, C(O=)R a , OR a , C1 - 4alquilenoNR a R b , y OC1 - 4alquilenoNR a R b , C1 - 4alquilenoheteroarilo, C1 - 4alquile-noHet, C1 - 4 alquilenoC(=O)C1 - 4alquilenoarilo, C1 - 4alquilenoC(=O)C1 - 4alquilenoheteroarilo, C1 - 4alquilenoC(=O)Het, C1 - 4alquilenoC(=)NR a R b , C1 - 4alquilenoOR a , y C1 - 4alquilenoOC1 - 4alquilenoC(=O)OR a , C1 - 4alquilenoOC1 - 4alquile-noOR a , C1 - 4alquilenoNR a R b , C1 - 4alquilenoC(=O)OR a y C1 - 4alquilenoOC1 - 4alquilenoC(=O)OR a ; R 5 se elige dentro del grupo formado por hidro, OR a , C1 - 6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1 - 3alquilo, C1 - 3alquileno-arilo, C1 - 3alquilenoHet, C3 - 8cicloalquilo, y C3 - 8heterocicloalquilo; R 6 se elige dentro del grupo formado por hidro, C1 - 6alquilo, C3 - 8cicloalquilo, C3 - 8heterocicloalquilo, arilo, hete-roarilo, OR a , C(=O)OR a , C(=O)R a , C(=O)NR a R b , C(=S)OR a y C(=S)NR a R b ; X se elige dentro del grupo formado por CHR 7 CH2; CH2 CHR 7 , CR 7 =CH, CH=CR 7 , QCHR 7 , y CHR 7 Q, o X es un enlace; Q es O, S, o NR a ; R 7 se elige dentro del grupo formado por OR a , C1 - 3alquilo, C3 - 8cicloalquilo, C3 - 8heterocicloalquilo, arilo, heteroa-rilo, C1 - 3alquilenoarilo, C1 - 3alquilenoheteroarilo, C1 - 3alquilenoHet, ariloC1- 3alquilo y heteroariloC1 - 3alquilo; Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C1 - 4alquilo o C(=O)OR a .
Description
Compuestos tetracíclicos como inhibidores de
PDE5.
La presente invención se refiere a una serie de
compuestos, a métodos para la preparación de los compuestos, a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a su
utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención
se refiere a compuestos que son inhibid ores potentes y selectivos
de fiestera específica de guanosin 3',
5'-monofosfato cíclico (PDE
cGMP-específica), en particular PDE5, y que
resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que
se considera beneficiosa dicha inhibición, inclusive el tratamiento
de trastornos cardiovasculares y la disfunción eréctil.
El documento WO 00/6609 describe el siguiente
inhibidor de la enzima de la fosfodiesterasa (PDE) para el
tratamiento de la disfunción sexual.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención ofrece compuestos que
tienen la fórmula (I)
donde R^{o} se elige dentro del
grupo formado por halo, y
C_{1-6}alquilo,
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{3-8}ci-
cloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, y heteroarilC_{1-3}alquilo;
cloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, y heteroarilC_{1-3}alquilo;
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un
anillo aromático monocíclico elegido dentro del grupo formado por
benceno, tiofeno, furano y piridina que pueden encontrarse
insustituidos o sustituidos por uno o más halo, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y
alquilsulfonilo, y un anillo bicíclico
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado,
y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno que pueden
estar insustituidos o sustituidos por halo,
C_{1-3}alquilo, OR^{a}, CO_{2}R^{a},
halometilo o halometoxi, ciano, nitro y
NR^{a}R^{b};
R^{3} se elige dentro del grupo formado por
hidro y C_{1-3} alquilo, o R^{1} y R^{3}
juntos representan un componente de cadena alquilo o alquenilo de 3
o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados;
R^{4} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{1-3}alquilenarilo,
ariloC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo,
heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
C(=S)NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a},
SO_{2}NR^{a}
R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4} alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenarilo, sustituido con uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}
CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}al-
quilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, y C_{1-4}alquileno OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}al-
quilenoOR^{a}, C_{1-4}aquileno NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};
R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4} alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenarilo, sustituido con uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}
CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}al-
quilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, y C_{1-4}alquileno OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}al-
quilenoOR^{a}, C_{1-4}aquileno NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};
R^{5} se elige dentro del grupo formado por
hidro, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, arilo,
heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}al-
quilenoarilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo, y C_{3-8}heterocicloalquilo;
quilenoarilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo, y C_{3-8}heterocicloalquilo;
R^{6} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
OR^{a}, C(=O)OR^{a}, C(=O)R^{a},
C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=S)OR^{a} y
C(=S)NR^{a}R^{b};
X se elige dentro del grupo formado por
CHR^{7}CH_{2}; CH_{2}CHR^{7}, CR^{7}=CH, CH=CR^{7},
QCHR^{7}, y CHR^{7}Q, o X es un enlace;
Q es O, S, o NR^{a};
R^{7} se elige dentro del grupo formado por
OR^{a}, C_{1-3}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}
heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
C_{1-3}alquilenoarilo,
C_{1-3}alquilenoheteroarilo,
C_{1-3}alquilenoHet,
ariloC_{1-3}alquilo y
heteroariloC_{1-3}alquilo;
Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6
lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene
por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo, arilo,
arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenarilo, heteroarilo,
heteroarilC_{1-3}alquilo y
C_{1-3}alquilenoheteroarilo;
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
arilC_{1-3}alquilo,
heteroarilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2},
C_{1-3}alquielnoarilo,
C_{1}-alquilenoHet,
haloC_{1-3}agluilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo,
C_{1}-alquilenoheteroarilo,
C_{1-3}alquilenoC(=O)OR^{a} y
C_{1-3}alquilenoC_{3}-heterocicloalquilo;
o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar
un anillo de 5 o 6 lados que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo;
q es 0, 1, 2, 3, o 4;
y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables
de los mismos, donde el término alquilo comprende grupos
hidrocarburos, ramificados y de cadena recta que contienen el
número de átomos de carbono indicado y comprende "alquilo
puenteado" es decir un grupo hidrocarburo bicíclico o policíclico
C_{6}-C_{16},
los términos ``alquenilo y alquinilo se definen
de modo idéntico a alquilo, con la diferencia de que contienen un
enlace carbono-carbono doble o triple,
respectivamente.
También se describen compuestos de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{o} se elige dentro del
grupo formado por halo, y
C_{1-6}alquilo,
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{3-8}ci-
cloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, y heteroarilC_{1-3}alquilo;
cloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, y heteroarilC_{1-3}alquilo;
\newpage
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina,
y un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado,
y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{3} se elige dentro del grupo formado por
hidro y C_{1-3} alquilo, o R^{1} y R^{3}
juntos representan un componente de cadena alquilo o alquenilo de 3
o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados.
R^{4} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{1-3}alquilenarilo,
ariloC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo,
heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
C(=S)NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a},
SO_{2}NR^{a}
R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenarilo, sustituido con uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}
CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}al-
quilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, y C_{1-4}alquileno OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}al-
quilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};
R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenarilo, sustituido con uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}
CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}al-
quilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, y C_{1-4}alquileno OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}al-
quilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};
R^{5} se elige dentro del grupo formado por
hidro, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, arilo,
heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquile-
noarilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo, y C_{3-8}heterocicloalquilo;
noarilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo, y C_{3-8}heterocicloalquilo;
R^{6} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
OR^{a}, C(=O)OR^{a}, C(=O)R^{a},
C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=S)OR^{a} y
C(=S)NR^{a}R^{b};
X se elige dentro del grupo formado por
CHR^{7}, CHR^{7}CH_{2}, CH_{2}CHR^{7}, CR^{7}=CH,
CH=CR^{7}, QCHR^{7}, y CHR^{7}Q, o X es un enlace;
Q es O, S, o NR^{a};
R^{7} se elige dentro del grupo formado por
hidro, OR^{a}, C_{1-3}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
C_{1-3}alquilenoarilo,
C_{1-3}alquilenoheteroarilo,
C_{1-3}alquilenoHet,
ariloC_{1-3}alquilo y
heteroariloC_{1-3}alquilo;
Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6
lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene al
menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno,
nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo, arilo,
arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenarilo, heteroarilo,
heteroarilC_{1-3}alquilo y
C_{1-3}alquilenoheteroarilo;
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
arilC_{1-3}alquilo,
heteroarilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2},
C_{1-3}alquielnoarilo,
C_{1}-alquileno Het,
haloC_{1-3}agluilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo,
C_{1}-alquilenoheteroarilo,
C_{1-3}alquilenoC(=O)OR^{a} y
C_{1-3}alquilenoC_{3}-heterocicloalquilo;
o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar
un anillo de 5 o 6 lados que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo;
q es 0, 1, 2, 3, o 4;
con la condición de que si X es CHR^{7}, por
lo menos uno de los R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} es
diferente de hidro; y
y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alquilo" comprende grupos de hidrocarburos ramificados y de
cadena recta que contienen el número indicado de átomos de carbono,
por lo general grupos de metilo, etilo, y grupos de propilo y de
butilo de cadena recta y ramificados. El grupo de hidrocarburos
puede contener hasta 16 átomos de carbono. El término
"alquilo" también comprende "alquilo puenteado" es decir
un grupo hidrocarburo policíclico o bicíclico
C_{4}-C_{16}, p. ej. norbornilo, adamantilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[3.2.1]octilo, o decahidronaftilo. El término
"cicloalquilo" se define como un grupo hidrocarburo cíclico
C_{3}-C_{8}, p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclohexilo y ciclopentilo.
\newpage
El término "alquenilo" y "alquinilo"
se definen de forma idéntica al término "alquilo", con la
diferencia de que contiene un doble enlace
carbono-carbono o un triple enlace
carbono-carbono, respectivamente.
"Cicloalquenilo" se define de forma similar a cicloalquilo,
con la diferencia de que se encuentra presente en el anillo un
doble enlace carbono-carbono.
El término "alquileno" se refiere a un
grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término
"C_{1-3}alquile- noarilo" se refiere
a un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y
sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" como
se usa aquí se define de forma similar y contiene el número
indicado de átomos de carbono y un doble enlace
carbono-carbono e incluye grupos de alquenileno
ramificados y de cadena recta como etienileno.
El término "halo" o "halógeno" se
define aquí como el grupo que incluye fluor, bromo, cloro y
yodo.
El término "haloalquilo" se define aquí
como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo,
ya sea fluor, cloro, bromo, yodo o combinaciones de los mismos. De
forma similar, "halocicloalquilo" se define como grupo
cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.
El término "arilo", solo o en combinación,
se define aquí como grupo aromático monocíclico o policíclico, de
preferencia un grupo aromático bicíclico o monocíclico, p. ej.
fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa un grupo
"arilo" puede estar insustituido o sustituido, p. ej. por uno
o más y en particular 1 a 3 halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi,
alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino,
alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. Como ejemplo de
grupos arilo se puede mencionar el fenilo, naftilo,
tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo
y similares. Los término
"arilC_{1-3}alquilo" y
"heteroarilC_{1-3} alquilo" se definen como
un grupo arilo o heteroarilo que tiene un sustituyente
C_{1-3}alquilo.
El término "heteroarilo" se define aquí
como un sistema anular bicíclico o monocíclico que contiene 1 o 2
anillos aromáticos y contiene al menos un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede estar
sustituido o insustituido, p. ej. por uno o más y en particular por
uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino,
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y
alquilsulfonilo. Como ejemplo de grupos heteroarilo se pueden citar
el tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo,
benzotiazolilo, piracinilo, pirimidinilo, tiazolilo y
tiadiazolilo.
El término "Het" se define como grupos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más
heteroátomos, elegidos independientemente dentro del grupo formado
por oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" también puede
contener un grupo oxo (=O) unido al anillo. Como ejemplos no
limitativos de grupos Het se pueden mencionar
1,3-dioxolano, 2-pirazolina,
pirazolidina, pirrolidina, piperacina, pirrolina,
2H-pirano, 4H-pirano, morfolina,
tiofolina, piperidina, 1,4-ditiano y
1,4-dioxano.
El término "hidroxi" se define como
-OH.
El término "alcoxi" se define como -OR,
donde R es alquilo.
El término "alcoxialquilo" se define como
un grupo alquilo en el que se ha sustituido un hidrógeno por un
grupo alcoxi. El término "(alquiltio) alquilo" se define de
forma similar a alcoxialquilo, con la diferencia de que se
encuentra presente un átomo de azufre en lugar de un átomo de
oxígeno.
El término "hidroxialquilo" se define como
un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.
El término "amino" se define como -NH_{2}
y el término "alquilamino" se define como -NR_{2}, donde por
lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.
El término "acilamino" se define como
RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.
El término "alquiltio" se define como -SR,
donde R es alquilo.
El término "alquilsulfinilo" se define como
R-SO_{2}, donde R es alquilo.
El término "alquilsulfonilo" se define como
R-S_{3}, donde R es alquilo.
El término "nitro" se define como
-NO_{2}.
El término "trifluormetilo" se define como
-CF_{3}.
El término "trifluormetoxi" se define como
-OCF_{3}.
El término "ciano" se define como -CN.
En una realización preferida, q es 0.
En otras realizaciones preferidas, R^{1} se
elige dentro del grupo formado por
C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{2-6}al-
quenilo y haloC_{1-6}alquilo.
quenilo y haloC_{1-6}alquilo.
En unas realizaciones preferidas, R^{2} es un
sistema anular biciclico opcionalmente sustituido
donde el anillo bicíclico puede
representar p. ej. naftaleno o indeno, o un heterociclo como
benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina,
indol, benzotiofeno o benzofurano,
o
donde n es un entero 1 o 2, y G,
independientemente es C(R^{a})_{2}, O, S, o
NR^{a}. El anillo biciclico que comprende el sustituyente R^{2}
suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono
de anillo de
fenilo.
En otro grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), R^{2} está representado por un anillo bicíclico
opcionalmente sustituido.
donde n es 1 o 2, y G,
independientemente, es CH_{2} u O. Como sustituyentes R2
especialmente preferidos se pueden
citar
y
Dentro de este grupo particular de compuestos se
pueden citar como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el
anillo bicíclico el halógeno (p. ej. cloro),
C_{1-3}alquilo (p. ej. metilo, etilo, o
i-propilo), OR^{a} (p. ej. metoxi, etoxi o
hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (p. ej.
trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, nitro y
NR^{a}R^{b}.
En una realización preferida, R^{4} se elige
dentro del grupo formado por hidro, arilo, heteroarilo,
C_{1-4}alquilenoHet,
C_{1-4}-alquilenoheteroarilo,
C_{1-4}alquilenoarilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C_{1}-alquilenoC(=O)OR^{a},
C_{1-4}al-
quilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a} y C_{1-4}alquileno
OC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
quilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a} y C_{1-4}alquileno
OC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
En otras realizaciones preferidas, R^{4} se
elige dentro del grupo formado por hidrógeno,
C_{1-4}-alquilenoheteroarilo,
donde el grupo heteroarilo se elige dentro del grupo formado por
bencimidazol, un triazol e imidazol;
C_{1-4}alquilenoHet, donde Het se elige dentro
del grupo formado por piperacinilo, morfolinilo, pirrolidinilo,
pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo,
y
C_{1-4}alquilenoC_{6}H_{5},
opcionalmente sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del
grupo formado por C(=O)OR^{a}, NR^{a} R^{b}
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a},
C(=O)R^{a},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, nitro,
OC_{1-4}alquilenoarilo, y
OC_{1-4}-alquilenoNR^{a}R^{b};
C_{1-4}alquilenoC(=O)bencilo;
C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b};
C_{1-4}alquileno
C(=O)NR^{a}R^{c}; OC_{1-4}alquilo; C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4} alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNHC(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquile-
noOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
C(=O)NR^{a}R^{c}; OC_{1-4}alquilo; C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4} alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNHC(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquile-
noOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
En realizaciones preferidas, R^{5} se elige
del grupo formado por hidro, OR^{a},
C_{1-6}alquilo, arilo y heteroarilo.
En realizaciones preferidas, R^{6} se elige
dentro del grupo formado por hidro,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}he-
terocicloalquilo, OR^{a},arilo y heteroarilo.
terocicloalquilo, OR^{a},arilo y heteroarilo.
En realizaciones preferidas, X es un enlace o X
se elige dentro del grupo formado por CHR^{7}, CHR^{7}CH_{2},
CH_{2}CHR^{7}, CH=CR^{a} y CR^{a}=CH y R^{7} se elige
dentro del grupo formado por hidro, OR^{a},
C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
C_{3-8}ciclo-
alquilo y C_{3-8} heterocicloalquilo.
alquilo y C_{3-8} heterocicloalquilo.
En realizaciones especialmente preferidas, q es
0, o R^{o} se elige dentro del grupo formado por halo y metilo;
R^{1} es metilo; R^{2} se elige dentro del grupo formado
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno y C_{1-6}alquilo; R^{5} se elige
dentro del grupo formado por H, CH_{3} y OH; R^{6} se elige
dentro del grupo formado por hidro, metilo, OH, fenilo y
ciclohexilo; y X se elige dentro del grupo formado por CHR^{7} y
CHR^{7}CH_{2}, o X es un enlace; y R^{7} se elige del grupo
formado por hidrógeno, OH, metilo y fenilo.
Una subclase especialmente preferida de
compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) la
constituyen los compuestos de fórmula (II)
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos (p. ej.
hidratos).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir
como estereoisómeros. La presente invención incluye mezclas y
estereoisómeros individuales y separados de los compuestos de
fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir
en formas tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los
tautómeros individuales y separados correspondientes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida,
formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de
sales adecuadas se pueden citar, sin suponer limitación, el
hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos,
fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos,
maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos,
metanosulfonatos, bencenosulfonatos y sales de
p-toluenosulfonatos. Los compuestos de fórmula (I)
también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente
aceptables, en particular sales de metales alcalinos y alcalino
térreos con bases. Como ejemplo se pueden citar las sales de sodio,
potasio, magnesio y calcio.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores potentes y selectivos de PDE5
cGMP-específico. Por lo tanto, los compuestos de
fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia,
específicamente para el tratamiento de toda una serie de cuadros
clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición
selectiva de PDE5.
Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la
hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de
adenosina cíclica (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP).
Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de
isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo,
Physiol. Rev.75 p. 725 (1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo
particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5
proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo
lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados
patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas
clases de inhibidores basados en la estructura básica de cGMP (E.
Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631
(1997)).
Los efectos bioquímicos son, fisiológicos y
clínicos de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su
utilidad en una variedad de estados patológicos, en los cuales es
deseable la modulación de la musculatura lisa, la función renal,
hemostática, inflamatoria y/o endocrina. Los compuestos de fórmula
(I) por consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto de
trastornos, inclusive la angina de pecho estable, inestable y
variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia
renal agua y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de
permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej. angioplastia
de carótida o coronaria transluminal
post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía
post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos
vasculares como la enfermedad de Raynaud, trombocitemia,
enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma crónica, asma
alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, artroprematuro,
hipertrofia prostática benigna, úlcera péptica, disfunción eréctil
masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades caracterizadas
por trastornos de la motilidad intestinal (p. ej. síndrome de
intestino irritable).
Una utilización especialmente importante es el
trastorno de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de
impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia
se puede definir como carencia de potencia en el varón para copular
y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o
eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta
con la edad y un 50% aprox. de los hombres de más de 40 años
padecen en cierta medida de disfunción eréctil.
Además, otra utilización importante es el
tratamiento femenino de la excitación. Los trastornos femeninos de
la excitación se definen como una incapacidad recurrente para
alcanzar o mantener una respuesta de lubricación/tumescen-
cia adecuada de excitación sexual hasta finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y tumescencia de los genitales externos.
cia adecuada de excitación sexual hasta finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y tumescencia de los genitales externos.
Se considera por lo tanto que los compuestos de
fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción
eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por
consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de
compuestos de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier
entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho
y el trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en
humanos.
El término "tratamiento" incluye la
prevención, disminución, interrupción o la reversión de la
progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas
tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la
administración médica terapéutica y/o profiláctica, según
corresponda.
También se entiende que "un compuesto de
fórmula (I)" o una sal o solvato, fisiológicamente aceptable, se
puede administrar como compuesto puro o como composición
farmacéutica que contiene cualquiera de las entidades.
Aunque los compuestos de la invención están
previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción
sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y
los trastornos de la excitación femenina, también se pueden
utilizar para el tratamiento de otros estados patológicos.
Otro aspecto de la presente invención consiste
por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I) que se utiliza
en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y
variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
afección pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía congestiva,
síndrome disneico agudo, insuficiencia renal aguda y crónica,
aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los
vasos sanguíneos (p. ej. angioplastia de carótida o coronaria
transluminal post-percutánea o estenosis de injerto
en cirugía post-bypass), vasculopatía periférica,
trastornos vasculares como la enfermedad de Raynaud, trombocitemia,
enfermedades inflamatorias, profilaxis del infarto de miocardio,
profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma
alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto
prematuro, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil
masculina, disfunción sexual femenina o enfermedades caracterizadas
por trastornos de la motilidad intestinal (p. ej. síndrome de
intestino irritable).
Según otro aspecto de la presente invención, se
ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros
clínicos y trastornos antes citados.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar en un método para el tratamiento de los cuadros
clínicos y trastornos antes citados en cuerpos de animales no
humanos y en humanos, que comprende la administración a dicho
cuerpo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por medio de cualquier vía adecuada, p. ej. en
administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal,
vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir,
transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular,
subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se
puede realizar utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una
técnica de alta presión, como POWDERJECT^{TM}.
La vía preferida es la administración oral de un
compuesto de la invención. La administración oral es la más
adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de
administración. Para los pacientes que tienen dificultades al
tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de
la administración oral, el fármaco puede administrarse
parenteralmente, p. ej. sublingual o bucalmente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos,
cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden
aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una
cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más
específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar
los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de
las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas,
particularmente a la vista de la descripción que se da a
continuación.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" es
aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto
deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos
compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos
normales en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej.
para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la
población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el
50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y
terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la
relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos
compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La
información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para
la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres
humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de
preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la
ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede
variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada
y la vía de administración utilizada.
La formulación, la vía de administración y la
dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista
del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo
se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de
plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos
terapéuticos.
La cantidad de composición administrada depende
del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad,
de la forma de administración y de la opinión del médico que
prescribe dicha composición.
Específicamente, para la administración a un ser
humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades
y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones
orales de un compuesto de la presente invención suelen ser de
aprox. 0,5 a aprox. 1000 mg al día para un paciente adulto medio
(70 kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las
cápsulas o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de
compuesto activo, en un vehículo o portador adecuado
farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis única
o múltiples, una o varias veces al día. Las dosificaciones para la
administración intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a
500 mg por dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico
determina el régimen de dosificación más adecuado para un paciente
y la dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del
paciente en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a
modo de ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos
particulares en los cuales conviene administrar dosificaciones más
elevadas o más bajas, que caen dentro del ámbito de la presente
invención.
Para el uso humano, un compuesto de la presente
invención se puede administrar solo, aunque por lo general se
administra mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la
vista de la vía de administración prevista y de la práctica
farmacéutica standard. Las composiciones farmacéuticas que se
utilizan según la presente invención se pueden formular por lo
tanto de forma convencional utilizando uno o más vehículos
fisiológicamente aceptables como excipientes y sustancias
auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos de la
presente invención para obtener preparados que se pueden utilizar
farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
fabricar de forma convencional, p. ej. mediante procesos
convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de
grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o
liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de
administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, la
composición se encuentra por lo general en forma de comprimido,
cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de
comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido
como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo
contiene aprox. de 5% a 95% del compuesto de la presente invención
y, de preferencia, de 25% a 90% aprox. del compuesto de la presente
invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir
un vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal
o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además
solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de
sacárido o glicoles. Si se administra en forma líquida, la
composición contiene aprox. de 0,5% a
90% en peso de un compuesto de la invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de la invención.
90% en peso de un compuesto de la invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de la invención.
Si se administra por inyección intravenosa,
cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de la invención, la composición se encuentra en forma de
solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de pirógeno. La
preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables,
teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y
similares, es conocida en el estado de la técnica. Una composición
preferida para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele
contener además de un compuesto de la invención, un vehículo
isotónico.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular fácilmente combinando un compuesto de la invención
con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el
estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los
presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y
similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento.
Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener
añadiendo un compuesto de la invención con un excipiente sólido,
moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla
de gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados,
si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como
excipientes adecuados se puede mencionar p. ej. productos de
relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir
agentes disgregantes.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la invención se suministran convenientemente en forma
de presentación de spray aerosol de envases presurizados o
nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de
aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar
mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las
cápsulas y cartuchos, p. ej. gelatina, que se utilizan en
inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a
base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo
adecuado como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la
administración parenteral por inyección, p. ej. por inyección
intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para
inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p.
ej. en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante
añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden
contener agentes de formulación como agentes de suspension,
estabilización y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden
preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones
de inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos
lipofílicos adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los
ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección
acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de
los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran
concentración. Alternativamente, una composición como la presente
puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo
adecuado, p. ej. agua estéril libre de pirógeno, antes de su
utilización.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o
enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales
para supositorios. Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos también se pueden formular como
preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga
actuación pueden administrarse por implantación (p. ej. subcutánea
o intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por
tanto, los compuestos se pueden formular por ejemplo con materiales
poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej. como emulsión en un
aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como
derivados poco solubles, p. ej. sal poco soluble.
Muchos de los compuestos de la presente
invención se pueden presentar como sales con
contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas
sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas
sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los
ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas
u orgánicas adecuadas.
En particular, un compuesto de la presente
invención se puede administrar oralmente, bucalmente o
sublingualmente en forma de comprimidos que contienen excipientes,
como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados
con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que
contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estas preparaciones
liquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente
aceptables como agentes de suspensión. Un compuesto también se
puede inyectar parenteralmente, p. ej. por vía intravenosa,
intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración
parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia en forma de
solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, como
p. ej. sales o monosacáridos como mannitol o glucosa, para hacer
que la solución sea isotónica con la sangre.
Para los usos veterinarios, se administra un
compuesto de la presente invención o una sal no tóxica del mismo en
forma de formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la
práctica veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente
determinar el régimen de dosificación y la vía de administración
más adecuada para un animal particular.
Por consiguiente, la invención ofrece, en otro
aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la presente invención, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable para la misma. Se ofrece además, con la
presente invención, un proceso de preparación de una composición
farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención,
proceso que comprende la mezcla de un compuesto de la presente
invención junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En una realización particular, la invención
incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o
profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres
humanos que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la
técnica o siguiendo los procesos indicados a continuación que
forman parte de la presente invención. En los métodos indicados a
continuación, R^{o}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} así como X se definen como en la fórmula
estructural (I) anterior. En particular, los compuestos de fórmula
estructural (I) se pueden preparar según los siguientes esquemas
sintéticos.
La patente Daugan US 5,859,006 describe la
preparación de un compuesto de fórmula estructural (III).
\newpage
Los compuestos de fórmula estructural (I) se
pueden preparar de forma análoga al compuesto de fórmula
estructural (III) usando materiales de partida sustituidos
adecuados.
En el siguiente Método A, la
tetrahidro-\beta-carbolina (IV) se
prepara a partir del Compuesto (III) mediante la reacción
Pictet-Spengler. Véase A. Madrigal et al.,
Org. Chem., 63, p. 2724 (1998); P.D. Bailey et al.,
Tetrahedron Lett., 35, 3587 (1994); K.M. Czerwinski et al.,
Stereochemical Control of the Pictet-Spengler
Reaction in the Synthesis of Natural Products, in Adv., Heterocycl.
Nat. Prod. Synth., 3, p. 217 (1996), W,H. Pearson Ed., JAI Press,
Greenwich; P.D. Bailey et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1, pp. 431-439 (1993); y E.D. Cox et al.,
Chem. Rev, 95, 1797 (1995).
En particular, el triptófano éster (III)
sustituido se hace reaccionar con un aldehído, cetona o equivalente
para obtener el Compuesto (IV). Véase R.S. Hoerner et al.,
Tetrahedron Lett., 39, p. 3455 (1998); L. Jeannin et al.,
Tetrahedron Lett., 36, p. 2057 (1995) ; L.W. Boteju et al.,
Tetrahedron Lett., 33, p. 7491 (19929; y T. Nagy et al.,
Eur. J. Med. Chem., 30, p, 575 (1995). Se trata entonces el
compuesto (IV) con un aminoácido o un haluro ácido en condiciones
acilación adecuada para formar un compuesto de fórmula estructural
(I). La ciclización anular para formar la dicetopiperacina se
realiza por ataque de amina intramolecular sobre el éster. Un
compuesto (I) también se puede derivar de un compuesto (V) que
tiene una cadena lateral con un grupo de salida que puede
reaccionar con una amina primaria.
Método
A
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Método
B
Alternativamente, se puede preparar un compuesto
de fórmula estructural (I) primeramente por reacción de un
triptófano (VI) con un aminoácido en condiciones de acoplamiento
peptídico típicas para formar un N-aciltriptófano
(VII). La ciclización anular para formar una dicetopiperacina
(VIII) se realiza por ataque de amina intramolecular sobre el
éster. La piperacina resultante se puede someter a condensación con
un aldehído o cetona en condiciones modificadas
Pictet-Spengler para obtener un compuesto de fórmula
(I). Ver T.A. Miller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8,
p. 1065 (998); A. Previero et al., Canadian J. of Chemistry,
46, p. 3404 (1968); y D. Ducrot et al., Tet Lett., 40, p.
9037 (1999).
Método
C
El esqueleto de
\beta-carbolina también se puede construir
utilizando la reacción Bischler-Napieralski que
comprende una ciclo deshidratación de un triptófano acilado (X).
Véase W.M. Whaley et al., "The Preparation of
3,4-Dihydroisoquniolines and Related Compunds by
the Bischler-Napieralski reaction" Org React.,
VI, pp. 74-150 (1951); A. Ishida et al.,
Chem. Pharm. Bull, 30, p. 4226 (1992) ; T. Nakamura et al.,
Chem. Pharm. Bull, 32, p. 2859 (1984) ; y A, Ishida et al.,
Chem. Pharm. Bull, 33, p.3237 (1985). P_{2}O_{5} o POCl_{3}
son los reactivos de ciclización más utilizados habitualmente. La
reducción de la imina (XI) con hidróxido sódico (NaBH_{4}), p. ej.
da la
1,2,3,4,-tetrahidro-\beta-carbolina
(IV).
El compuesto (IV) se convierte entonces en un
compuesto de fórmula estructural (I) usando el Método A, por
ejemplo.
Método Modificado
C
Un método modificado C evita la racemización en
la que la amina (IX) se acila primero para obtener (X), y luego se
convierte en la tioamida (XII) con, p. ej. reactivo de Lawesson. El
tratamiento de tioamida (XII) con un alquil haluro o acil haluro
conduce a un haluro de iminio (XIII). La reducción del crudo (XIII)
con NaBH_{4}, a temperatura reducida conduce estereo
selectivamente a la
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina
(IV). El compuesto (IV) se convierte entonces en un
compuesto(I) utilizando A.
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Método
D
Se ha descrito la síntesis de un
C-12,13 dehidro derivado (XIV) por oxidación por
DDQ en acetonitrilo acuoso. Véase M. Nakagawa et al., Chem.
Pharm. Bull, 37, p. 23 (1989). El compuesto
13-hidroxi (XV) se obtuvo como subproducto. Se
realizó una oxidación ulterior del 12,13-diol (XVI)
con NBS.
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\vskip1.000000\baselineskip
Hay que entender que se pueden utilizar grupos
de protección, de conformidad con los principios generales de la
química orgánica sintética para obtener compuestos de fórmula
estructural (I). Los especialistas en la materia conocen bien los
reactivos que forman grupo protector como el bencil cloroformato y
el tricloroetil cloroformato, véase p. ej. T.W. Greene et
al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third
Edition", (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera
Edición, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Estos grupos
protectores se quitan en el momento necesario en condiciones
básicas, ácidas o hidrogenolíticas adecuadas conocidas por los
expertos en la materia. Por consiguiente, los compuestos de fórmula
estructural (I) no ejemplificados específicamente en este documento
pueden ser preparados por personas expertas en la materia.
Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir en otros compuestos de fórmula (I). Así, por ejemplo, se
puede interconvertir un sustituyente R particular para preparar
otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I). Como
ejemplos de interconversiones adecuadas se pueden citar, sin que
esto suponga limitación, OR^{a} a hidroxi utilizando medios
adecuados (p. ej. utilizando un agente como SnCl_{2} o un
catalizador de paladio como
paladio-sobre-carbono) o amino a
amino sustituido, como acilamino, o sulfonilamino, utilizando
condiciones standard de acilación o de sulfonilación.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con el método anterior en forma de estereoisómeros individuales o
mezcla racémica. Los estereoisómeros individuales de los compuestos
de la invención se pueden preparar a partir de racematos por
resolución utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica
para la separación de mezclas racémicas en sus estereoisómeros
constituyentes. Por ejemplo, utilizando HPLC sobre una columna
quiral, como Hypersil naftil urea o utilizando la separación de
sales de estereo-isómeros. Los compuestos de la
invención se pueden aislar en asociación con moléculas disolventes
por cristalización a partir de o por evaporación de un disolvente
adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro
básico se puede preparar de forma convencional. Por ejemplo, se
puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado,
solo o en solución adecuada y aislarse la sal resultante por
filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción.
Se pueden obtener de forma análoga sales de adición básica
farmacéuticamente aceptables, tratando una solución de un compuesto
de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales se pueden
formar o interconvertir usando técnica de resina cambiadoras de
iones. Por consiguiente, según otro aspecto de la invención, se
ofrece un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato (p. ej. hidrato) seguido de (i) formación de sal o
(ii) de solvato (p. ej. hidrato).
Las siguientes abreviaturas adicionales se
utilizan a continuación en los ejemplos siguientes:
rt(temperatura ambiente), aq(acuoso),
min(minuto), h(hora), g(gramo), mmol
(milimol), m.p.(punto de fusión), LiOH(hidróxido de litio),
eq(equivalente), L(litro), mL(mililitro),
\muL(microlitro), DMSO(dimetil sulfóxido),
CH_{2}Cl_{3}(diclorometano), IPA(isopropil
alcohol), TFA(ácido trifluoracético), EtOH(etanol),
MeOH(metanol), DMF(dimetil formamida),
NaBH_{4}(boro hidruro sódico), MgBr_{2}(bromuro
de magnesio), Et_{3}N(trietilamina), Me
NH_{2}(metilamina), AcOH(ácido acético), HCl(ácido
clorhídrico), Na_{2}SO_{4}(sulfato sódico),
EtOAc(acetato de etilo), NaHCO_{3} (bicarbonato sódico),
Et_{2}O(dietil éter), NaOH(hidróxido sódico),
CHCl_{3} (cloroformo), Et_{3}N(trietilamina),
CH_{3}CN(acetonatrilo) y THF(tetrahidrofurano).
El contenido que no forma parte de la invención,
según las reivindicaciones, se da en los ejemplos, a modo de
comparación/referencia únicamente.
(Ejemplo
comparativo)
El ejemplo 1 se preparó a partir de
D-alfa-metiltriptófano etil éster
según se ilustra en el siguiente esquema sintético. El Intermedio I
se puede preparar con el procedimiento descrito en la patente
Daugan US 5,859,006.
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Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo
(0,16 mL, 2,14 mmol) a una mezcla de Intermedio 1 (0,31 g, 0,82
mmol) y Et_{3}N (0,46 mL, 3,28 mmol) en THF (5 mL) a 0ºC bajo
cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura
ambiente y se agitó aprox. durante 4 horas. La reacción se enfrió
con HCL 1 N (2 mL), luego se concentró para eliminar el THF. El
residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y agua (3 mL). Las
capas se separaron y se lavó lo orgánico con agua (5 mL) y salmuera
(5 mL), luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La filtración
y la concentración en vacío dio como resultado un aceite pardo. La
purificación por cromatografía en columna (gel de sílice,
0-10% EtOAc/CH_{2}Cl_{2} dio como resultado el
Intermedio 2 en forma de sólido pardo claro 0,25 g (66,2%); TLC
R_{f} (10% EtOAc/CH_{2}Cl_{2})=0,52.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
11,31 (s, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H),
7,33-7,39 (m, 2H), 7,07 (dt, J=1 Hz, H=7,5 Hz, 1H),
6,91, 7,00 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,98 (dd, J=0,8 Hz, J=6,8 z, 2H),
4,62 (d, J=14,1 Hz, 1H), 4,13-4,27 (m, 2H), 3,84
(d, J14,1 Hz, 1H), 3,10 (s, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,1 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 40ºC bajo cubierta de nitrógeno
durante 4 horas una mezcla de Intermedio 2 (0,248 g, 0,54 mmol),
40% CH_{3}NH_{2} en agua (0,24 mL, 2,73 mmol) y THF (2 mL). En
este tiempo se formó un precipitado blanco. La suspensión se
enfrió a temperatura ambiente, luego se enfrió con HCL concentrado
(0,13 mL). Se eliminó el THF en vacío y se añadió 10% agua/MeOH (1
mL) al residuo. El sólido se recogió por filtración para obtener
0,15 g (68,0%) del Ej. 1 después de secar: mp
327-332ºC; TLC R_{f} (10%
EtOAc/CH_{2}Cl_{2})=0,23.
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 10,96 (s, 1H), 7,52 (d,
J=7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (dt, J=1,1 Hz, J=7,5
Hz, 1H), 6,98 (dt, J=1,1 Hz, J=7,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H),
6,75-6,82 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,92 (d, J=1,0 z,
2H), 4,31 (d, J=18,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J=18,1 Hz, 1H), 3,37 (d,
J=15,9 Hz, 1H), 3,17 (d, J=1,59 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,29 (s,
3H); MS (API) m/z 404 (M+H), 426 (M+Na);
[\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+62,2º
(c=0,21, DMSO). Anal. Calc. para C_{23}H_{31}N_{3}O_{4}; C,
68,47; H, 5,25; N, 10,42. Hallado: C, 68,20, H, 5,33; N, 10,35. La
estereoquímica relativa del producto principal resultó ser según se
confirmó por experimentos de diferencia NOE
(DMSO-d_{6}): potenciación positiva NOE desde el
C12a metilo a 1,29 ppm hasta el protón C6 a 6,02 ppm.
\newpage
Ejemplos 2a y
2b
(Ejemplo
comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(+-,
Cis)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,6-dimetil-2,3,6,712,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(+-,trans)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,6-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido
[3,4-b]indol-1,4-diona
[3,4-b]indol-1,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 2a y 2b se prepararon a partir de
D-triptófano metil éster y
3',4'-(metilendioxi)-acetofenona según se muestra
en el siguiente esquema.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo bajo capa de nitrógeno con
condensador Dean-Stark durante 20 horas una mezcla
de D-triptófano metil éster (3,25 g, 15,2 mmol) y
3',4'-(metilendioxi)acetofenona en xilenos. La mezcla
amarilla se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió monohidrato
de ácido p-tolueno sulfónico (0,25 g). La mezcla se
volvió entonces a calentar a reflujo durante otras 7 horas. La
mezcla pardo oscura se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó
con EtOAc (100 mL). La mezcla se lavó entonces sucesivamente con
NaHCO_{3} saturado (15 mL), agua (20 mL) y salmuera (mL), se secó
sobre Na2SO4r se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión
reducida. El aceite pardo resultante se purificó por cromatografía
en columna flash, se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (9:1), para
obtener isómero Intermedio 3a como sólido amarillo (397 mg, 6%): TLC
R_{f} (9:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH)=0,61.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,56-7,49 (m, 2H), 7,25-7,09 (m,
3H), (6,95-6,88 (m, 2H), 6,75 (d, J=8,3 Hz, 1H),
5,91 (s, 2H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,77 (s, 3H),
3,24-3,16 (m, 1H), 2,95-282 (m,
1H), 1,87 (s, 3H). Se obtuvo entonces el Intermedio isómero 3b que
eluye más tarde como sólido amarillo (1,17 g, 18%: TLC R_{f} (9:1
CH_{2}Cl_{2}/MeOH)=0,51.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,92
(bs, 1H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,26.7,10
(m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,66 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J=8,0, 1H),
5,92 (s, 2H), 3,77 8s, 3H), 3,76-3,58 (m, 1H),
3,17-3,07 (m, 1H), 2,91-2,279 (m,
1H), 1,81 (s, 3H).
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo
(0,12 mL, 1,5 mmol) a una mezcla del Intermedio 3a
(6R)-carbolina (364 mg, 1,00 mmol) y Et_{3}N
(0,21 mL, 1,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a 0ºC bajo una
cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante
1 hora, tras lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante otra hora. La solución parda se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(30 mL), se lavó entonces sucesivamente con NaHCO_{3} saturado
(10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión
reducida para obtener un aceite pardo. El residuo se purificó por
cromatografía en columna flash, se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc
(10:1), para obtener
(6R)-2-cloroacetil-\beta-carbolina
(Intermedio 4a) en forma de aceite pardo, que se utilizó en la
siguiente etapa (297 mg): TLC R_{f} (CH_{2}Cl_{2})=0,42.
\newpage
Se calentó a 45ºC bajo cubierta de nitrógeno
durante 18 horas una mezcla de Intermedio 4a (295, mg, 0,67 mmol),
CH_{3}NH_{2} (1,4 mL, 2,0 M en THF, 2,8 mmol) y MeOH (7 mL). El
lodo amarillo resultante se enfrió a temperatura ambiente y se
recogió el precipitado por filtración en vacío. El sólido se lavó
con CH_{3}OH (2 x 2 mL), y luego el sólido se secó en un horno al
vacío a 80ºC durante 6 horas para obtener el Ejemplo 2a en forma de
polvo blanco (135 mg, 33% para dos etapas). Se confirmó que el
polvo era el cis-isómero deseado, por experimento
de diferencia de NOE (potenciación positiva): mp
319-323ºC; TLC R_{f} (9:1
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,15.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,58-7,50 (m, 1H), 7,41 (bs, 1H),
7,22-7,07 (m, 3H), 6,93-6,87 (m,
1H), 6,76-6,66 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,85 (2, 1H),
4,50-4,40 (m, 1H), 3,99 (d, J=17,4 Hz, 1H,
3,89-3,73 (m, 2H), 3,17-3,08 (m,
1H), 3,02 (s, 3H), 2,15 (s, 3H): ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}\delta: 165, 2, 122, 5, 147, 9, 146, 3, 138, 8, 137, 5, 136, 6,
126, 2, 122,5, 120,0, 118,7, 117,9, 111,0, 107,8, 106,0, 101,1,
62,7, 55,8, 52,2, 33,3, 27,3, 21,4 ppm; API MS m/z 404
[C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}+H]^{+};
[\alpha]_{D}^{25^{o}C}=3,3 (c=0,5, CHCl_{3}. Anal.
Calc. para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}: C, 68,47; H, 5,25; N,
10,42. Hallado: C, 68,41; H; 5,25; N, 10,13.
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo
(0,29 mL, 3,6 mmol) a una mezcla del Intermedio 3b
(6S)-carbolina (1,09 g, 2,99 mmol) y Et_{3}N
(0,51 mL, 3,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a 0ºC bajo
cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC, durante
0,5 horas, tras lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante otras 2,5 horas. La solución pardo-rojiza
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se lavó sucesivamente con
NaHCO_{3} saturado (15 mL) y salmuera (30 mL). La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se
eliminó bajo presión reducida para obtener un sólido pardo. El
residuo se purificó por cromatografía en columna flash, se eluyó
con CH_{2}Cl_{2} para obtener
(6S)-2-cloroacetil-\beta-carbolina
Intermedio 4a como solido pardo, que se utilizó en la próxima etapa
sin purificación ulterior (780 mg): TLC R_{f}
(CH_{2}Cl_{2})=0,29.
Se calentó a 40ºC bajo cubierta de nitrógeno
durante 30 horas una mezcla de Intermedio 4b (70 mg, 1,75 mmol),
CH_{3}NH_{3} (3,5 mL, 2,0 M en THF, 7,0 mmol) y CH_{3}OH (10
mL) la solución amarilla resultante se enfrió a temperatura
ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna flash, se eluyó con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:1), para obtener el Ejemplo 2b en forma
de polvo blanco (601 mg, 50% para dos etapas): mp
212-219ºC; TLC R_{f} (9:1
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc=0,31.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,81
(bs, 1H), 7,56 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,30-7,06 (m,
3H), 6,88 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8,1
Hz, 1H), 5,92 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J=1,0 Hz, 1H),
4,37-4,24 (m, 1H),4,01 (d, J=17,8 Hz, 1H), 3,81 (d,
J=1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,37-4,24
(m, 1H), 4,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,77-3,62 (m, 1H),
3,05-2,87 (m, 4H), 2,33 (s, 3H) ; ^{13}C NMR (75
MHz, CDCl_{3}) \delta: 165,5, 163,0, 148,0, 147,3, 137,2 136,6,
136,2, 126,1, 122,6, 120,4, 120,0, 111,6, 111,1, 107,8, 107,5,
101,3, 64,3, 56,7 52,6, 33,2, 28,0, 26,8 ppm; API MS m/z 404
[C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}+H]+;
[\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+1,43 (c=0,5, CHCl_{3}). Anal.
Calc para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}. 0,75 H_{2}O: c, 66,26,
H, 5,44; N, 10,08. Hallado: C, 66,53; H, 5,30; N, 9,97.
(Ejemplo
comparativo)
El Ejemplo 3 se preparó en la forma indicada en
los siguientes esquemas 1 a 3. Véase T. Nagy, Eur. J. Med. Chem.,
30, p. 575 (1995). A partir del indol se preparó eritro isómero
(+/-) Intermedio 5a y treo isómero (+/-) Intermedio 5b. Los
isómeros separados se utilizaron por separado para obtener el
Ejemplo 3 como se muestra en el Esquema 2 y Esquema 3,
respectivamente. En el caso de eritro isómero Intermedio 5a, se
observó epimerización en la etapa final para obtener la
estereoquímica invertida en C12.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-bencilidenoisopropilamina (7,5 g, 51 mmol) en
benceno (10 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno, se añadió una
solución de indol (5,0 g, 43 mmol) AcOH (30 mL) durante un período
de 3 horas, tras lo cual se siguió agitando a 0ºC durante un
período de tiempo adicional de 3 horas. El material de base del
disolvente se eliminó bajo presión reducida y la mezcla de reacción
restante se vertió en 400 mL de agua helada. La mezcla se extrajo
con Et_{2}O (3 x 75 mL), y la capa acuosa se enfrió a 0ºC y se
hizo básica con NaOH acuoso 30% con un pH comprendido entre
11-12. El precipitado se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 mL) y los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y el disolvente se
eliminó bajo presión reducida para obtener gramina Intermedio 6 en
forma de semisólido amarillo (3,06 g, 27%): TLC R_{f} (1:1
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,45.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,97
(br s, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=6,0 Hz, 1H),
7,36-7,02 (m, 6H), 6,96 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,27 (s,
1H), 2,85 (sep, J=7,0 Hz, 1H), 1,17 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,08 (d,
J=7,0 Hz, 3H).
Se calentó a 90-100ºC durante 48
horas una mezcla de Intermedio 6 (5,8 g, 22 mmol), dietil
N-formilaminomalonato (4,64 g, 23 mmol), y butóxido
terc. de potasio (256 mg. 2,3 mmol) en tolueno (85 mL). Se
introdujo por burbujeo una corriente lenta de nitrógeno a través de
la mezcla de reacción para eliminar la isopropilamina separada. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con
una mezcla de tolueno (50 mL) y EtOAc (60 mL). La mezcla orgánica
se lavó sucesivamente con agua (20 mL), HCl 1N 815 mL), agua (20
mL) y salmuera (15 mL). La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión
reducida para obtener N-formilaminomalonato
Intermedio 7 en forma de sólido pardo similar a la espuma que se
podía utilizar sin purificación ulterior (9,1 g, 100%): TLC R_{f}
(1:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,75.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,46
(br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,65-6,87 (m, 11H), 5,76
(s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,23-3,81 (m, 4H),
1,45-0,88 (m, 6H).
A una solución de Intermedio 7 (9,1 g, 22 mmol)
en CH_{3}OH (200 mL), se añadió una solución de HCl (45 mL, 45
mmol, solución 1 N en Et_{2}O), tras lo cual se mantuvo la mezcla
de reacción a temperatura ambiente sin agitar durante 21 horas. El
disolvente se eliminó bajo presión reducida, y luego el residuo se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 mL). La mezcla se lavó con una
solución de NaHCO_{3} (2 x 20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20
mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener un
aceite rojo que se purificó por cromatografía en columna flash,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, para obtener aminomalonato
Intermedio 8 en forma de sólido ámbar (6,0 g, 71%: TLC R_{f}
(20:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,71.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,03
(br s, 1H), 7,78 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,56-6,95 (m,
9H), 5,46 (s, 1H), 4,15, (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,95 (q, J=7,5 Hz, 2H),
2,20 (br s, 2H), 1,21 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,85 (t, J=7,5 Hz,
3H).
A una solución de Intermedio 8 (5,31 g, 14 mmol)
en CH_{3}OH (56 ml) y agua (16 mL) se añadió una solución de NaOH
(0,61 g, 15 mmol) en agua (2 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla resultante se
concentró bajo presión reducida (temperatura del baño 25ºC) hasta
un volumen de 30 mL y el residuo resultante se diluyó con agua (250
mL). La mezcla lechosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 mL) para
eliminar el malonato inicial que no había reaccionado y una capa
acuosa se enfrió en un baño de hielo y se modificó con AcOH hasta
un pH de 4. El precipitado se filtró bajo presión reducida para
obtener 3,2 g de sólido que se secó al aire durante varias horas.
El filtrado acuoso se concentró a 20 mL, luego se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (70 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} se filtró y se concentró con presión
reducida para obtener una mezcla 1:1 de Intermedios 5a y 5b.
El sólido precipitado se disolvió en una mezcla
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2:1, 40 mL) y se calentó a reflujo
durante 1,5 horas para promover la descarboxilación. La solución
resultante se concentró para obtener un sólido amarillo que se
combinó con la mezcla de los Intermedios 5a y 5b. La mezcla sólida
resultante se disolvió en una mezcla de (10:1, 20 mL), y se mantuvo
a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado blanco se
filtró bajo presión reducida para obtener una segunda cosecha de
Intermedio 5a en forma de sólido blanco (0,46 g). El filtrado se
concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna
flash eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para obtener treo
isómero (+/-) Intermedio 5b en forma de sólido blanco (587 mg,
13%): TLC R_{f} (20:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH)=0,50.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18
(br s, 1H), 7,40-6,97 (m, 10H), 4,68 (d, J=6,7 Hz,
1H), 4,27 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,05 (q, J=7,6 Hz, 2H), 208 (s, 2H),
1,07 (t, J=7, 6 Hz, 3H).
El rendimiento global del eritro isómero
Intermedio 5a aislado fue de 25%: TLC R_{f} (20:1)=0,43.
^{1}H NMR (300 MHz CDCl_{3}) \delta: 8,18
(br s, 1H), 7,47-6,97 (m, 10H), 4,66 (d, J=8,5 Hz,
1H), 4,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,95 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,06 (s, 2H),
0,96 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoracético (0,263 mL, 3,40
mmol) a una mezcla de Intermedio 5a (500 mg, 1,62 mmol) y piperonal
(292 mg, 1,94 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a 0ºC bajo cubierta
de nitrógeno, tras lo que se calentó la mezcla a temperatura
ambiente y se agitó por 6 horas. La mezcla de dilución con
CH_{2}Cl_{2} (80 mL) y se neutralizó con solución de
NaHCO_{3} saturada (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera
(10 mL) se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente
se eliminó bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de flash,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:1) para obtener
(+/-)-cis-\beta-carbolina
Intermedio 9 en forma de sólido amarillo (535 mg, 77%): TLC R_{f}
(10:1 CH_{2}Cl_{2},/EtOAc)=0,40.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,55
(br s, 1H), 7,32-7,12 (m, 7H) 7,06 (t, J=8,3 Hz,
1H), 6,90 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,85-6,75 (m, 3H),
6,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,32 (s, 1H),
4,51-4,43 (m, 1H), 4,08-3,94 (m,
2H), 3,89-3,79 (m, 1H), 1,02 (t, J=7,7 Hz, 3H).
\newpage
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo
(0,120 mL, 1,51 mmol) a una mezcla de Intermedio 9 (510 mg, 1,16
mmol) y Et_{3}N (0,211 mL, 1,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 mL) a
0ºC bajo cubierta de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a
0ºC durantes 2 horas. La solución amarilla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (80 mL). Se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3} (10 mL) y salmuera (10 mL) y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida para obtener el Intermedio 10 en forma de
sólido amarillo que se podía utilizar sin purificación ulterior
(600 mg): TLC R_{f} (10:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=
0,94.
0,94.
Se añadió ácido trifluoracético (0,304 mL, 3,95
mmol) a una mezcla de Intermedio 5b (580 mg, 1,88 mmol) y piperonal
(338 mg, 2,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a 0ºC bajo cubierta
de nitrógeno, tras lo cual se calentó la mezcla a temperatura
ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} (60 mL) y se neutralizó con una solución de
NaHCO_{3} saturada (5 mL) la capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna
flash, eluyendo los hexanos/EtOAc (2:1) para obtener Intermedio 11
en forma de aceite viscoso claro que se utilizó sin caracterización
(435 mg, 54%): TLC R_{f} (2:1 hexanos/EtOAc)=0,51.
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo
(0,103 mL, 1,30 mmol) a una mezcla de Intermedio 11 (431 mg, 1,00
mmol) y Et_{3}N (0,182 mL, 1,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL)
a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a
0ºC durante 2, tras lo cual se calentó a temperatura ambiente y se
agitó durante otras 4 horas. La solución amarilla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (60 mL), se lavó con una solución de NaHCO_{3}
saturada (10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El
disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener un sólido
amarillo, que se disolvió en una pequeña cantidad de EtOAc, luego
se filtró a través de un corto de gel de sílice para eliminar el
hidrocloruro de trietilamina. El filtrado se concentró y se siguió
purificando mediante un lodo con hexanos/EtOAc/MeOH (2:1:0,2). El
precipitado blanco se recogió por filtración bajo presión reducida
para obtener el Intermedio 12 como sólido blanco (235 mg, 43%): TLC
R_{f} (2: hexanos/EtOAc)=0,45.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80
(br s, 1H), 7,40-6,76 (m, 10H), 6,56 (s, 1H), 6,04
(s, 1H)m, 6,02 (s, 1H), 5,20 (s, 1H),
5,02-4,98 (m, 1H), 4,00-3,78 (m,
4H), 3,57-3,43 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,6 Hz, 3H), API
MS m/z 517 [C_{29}H_{25}ClN_{2}P_{5}]^{+}.
Se calentó a 50ºC bajo cubierta de nitrógeno
durante 4 días una mezcla de Intermedio 10 (600 mg, 1,16 mmol) y
CH_{3}NH_{2} (2,3 mL, 4,6 mmol), solución 2M en THF) en MeOH (8
mL). La solución parda resultante se enfrió a temperatura ambiente
y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna flash, eluyendo con hexanos/EtOAC (8:1),
seguido de trituración con una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2}
para obtener el Ejemplo 3 como sólido blanco (154 mg, 28%).
Se calentó a 45ºC bajo cubierta de nitrógeno
durante 24 horas una mezcla de Intermedio 12 (230 mg, 0,44 mmol) y
CH_{3}NH_{2} (0,84 mL, 1,68 mmol, solución 2M en THF) en MeOH (5
mL). El producto pardo resultante se enfrió a temperatura
ambiente, luego la mezcla se concentró bajo presión reducida para
obtener un sólido rosa, que se trituró con hexanos/EtOAc (1:1)
seguido de filtración en vacío. El sólido se trituró nuevamente con
CH_{2}Cl_{2} seguido de filtración en vacío para obtener el
Ejemplo 3 como sólido blanco (130 mg, 63%): mp
295-298ºC; TLC R_{f} (1:1 hexanos/EtOAc)=0,22.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,83
(br s, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m,
2H), 7,22 (d, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,81-6,69 (m,
2H), 6,39 (s, 1H), 6,16 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H),5,88 (s,
1H), 5,11 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,17 (d,
J=17,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J=17,0 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H) ; API MS m/z
466 [C_{28}H_{23}N_{3}O_{4}+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{28}H_{23}N_{3}O_{4}: C, 72,24; h, 4,98; n, 9, 03. Hallado C, 71,86; H, 5,10; N, 8,90. Se confirmó que la estereoquímica del Ejemplo 3 análogo era el cis isómero deseado, mediante una serie de experimentos de diferencia de NOE: una potenciación NOE positiva desde el protón C12a en 4,49 ppm hasta el protón C6 en 6,39 ppm; una potenciación NOE positiva desde el protón C6 en 6,39 ppm hasta el protón C12a en 4,49 ppm. El análisis Chiral HPLC (Chiralcel OD Column, 250 x 4,6 mm, tiempo de retención = 13,5 minutos y 17,8 minutos; 1:1 EPA/hexanos; flujo = 0,5 mL/minuto; detector @ 254 nm; 25ºC) mostró dos picos principales con una relación de 1:1 y una pureza total de 100%.
Anal. Calc. para C_{28}H_{23}N_{3}O_{4}: C, 72,24; h, 4,98; n, 9, 03. Hallado C, 71,86; H, 5,10; N, 8,90. Se confirmó que la estereoquímica del Ejemplo 3 análogo era el cis isómero deseado, mediante una serie de experimentos de diferencia de NOE: una potenciación NOE positiva desde el protón C12a en 4,49 ppm hasta el protón C6 en 6,39 ppm; una potenciación NOE positiva desde el protón C6 en 6,39 ppm hasta el protón C12a en 4,49 ppm. El análisis Chiral HPLC (Chiralcel OD Column, 250 x 4,6 mm, tiempo de retención = 13,5 minutos y 17,8 minutos; 1:1 EPA/hexanos; flujo = 0,5 mL/minuto; detector @ 254 nm; 25ºC) mostró dos picos principales con una relación de 1:1 y una pureza total de 100%.
\newpage
Ejemplos 4a y
4b
(Ejemplo
comparativo)
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\vskip1.000000\baselineskip
(+-, cis, trans
metil)-6-benzo[1,3]dioxol-5-it-2-12-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido
[3,4-b]indol-1,3-diona
[3,4-b]indol-1,3-diona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(+-, trans, trans
metil)-6-benzo[1,3]dioxol-5-it-2-12-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido
[3,4-b]indol-1,3-diona
[3,4-b]indol-1,3-diona
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los Ejemplos 4a y 4b a partir de
indol según lo indicado en los siguientes esquemas 4 a 6. Se
prepararon treo isómero (+/-) Intermedio 13a y eritro isómero
(+/-) Intermedio 13b a partir de indol tal como se muestra en el
esquema 4. El treo isómero Intermedio 13a aislado se utilizó
entonces para obtener una mezcla de isómeros cis y trans en C6, que
se prepararon como cloroacetil isómeros cis (Intermedio 14a) y
trans (Intermedio 14b), como se muestra en el esquema 5. Cada uno
de estos Intermedio 14a y 14b isómeros se utilizaron entonces para
proporcionar el Ejemplo 4a cis y el Ejemplo 4b trans,
respectivamente, tal como se muestra en el esquema 6.
\newpage
Esquema
4
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió isopropilamina (37,6 mL, 0,44 mol)
durante un período de 10 minutos a una solución de indol (46,8 g,
0,40 mmol) en AcOH glacial (200 mL) a 0ºC bajo cubierta de
nitrógeno. Se añadió a una solución fría una solución de
acetaldehído (22, 4 mL, 0,44 mL) en benceno (60 mL) durante 30
minutos. La solución parda resultante se agitó a 0ºC durante 24
horas, tras lo cual se vertió la mezcla de reacción en 400 mL de
agua helada. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 200 mL). Los
extractos de éter combinados se extrajeron con HCL 0,5 N (3 x 150
mL) y los extractos acuosos combinados se lavaron Et_{2}O (2 x
200 mL). Los extractos acuosos combinados se enfriaron a 0ºC, y
luego se hicieron básicos con NaOH acuoso 50% a un pH de 12. El
precipitado se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 mL) y los
extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida para obtener el Intermedio 15 en forma de
semisólido amarillo (30 g, 37%): TLC R_{f} (1:1
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,11.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05
(br s, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H),
7,25-7,05 (m, 3H), 4,34-4,23 (m,
1H), 2,87 (sep, J=7,0 Hz, 1H), 1,54 (d, J=7,6 Hz, 3H),
1,15-1,02 (m, 6H).
Se calentó a 90ºC bajo cubierta de nitrógeno
durante 3 días una mezcla de Intermedio 15 (19,6 g, 99,7 mmol),
dietil N-formilaminomalonato (19,7 g, 99,7 mmol) y
butóxido de terc. de potasio (1,09 g, 9,7 mmol) en tolueno (250
mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
diluyó con EtOAc (300 mL). La mezcla orgánica se lavó sucesivamente
con HCl 1 N (3 x 150 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtro y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida para obtener el Intermedio 16 en forma de
sólido pardo esponjoso que se podía utilizar sin purificación
ulterior (32 g, 93%): TLC R_{f} (1:1
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,83.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,26
(s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,0
Hz, 1H), 7,27-6,92 (m, 3H), 6,76 (s, 1H),
4,40-3,70 (m, 5H), 1,57 (d, J=6,5 Hz, 3H),
1,33-1,01 (m, 6H).
Se añadió una solución de HCl (139 mL, 139 mmol,
solución 1 N en Et_{2}O) a una solución de Intermedio 16 (32 g,
92 mmol) en MeOH (500 mL). La mezcla de reacción se mantuvo a
temperatura ambiente sin agitar durante 18 horas. Se añadió
solución de HCL (50 mL, 50 mmol, solución 1 N en Et_{2}O) y luego
la mezcla se agitó a temperatura ambiente guante 22 horas más. Se
eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se diluyó
con agua (500 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 250 mL) y la
fase acuosa se neutralizó con una solución de NaHCO_{3} saturada
a pH 8. La mezcla resultante se extrajo CH_{2}Cl_{2} (3 x 200
mL) y los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo
presión reducida para obtener el Intermedio 17 en forma de aceite
pardo que se podía utilizar sin purificación ulterior (20,5 g,
68%): TLC R_{f} (10:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,73.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,22
(br s, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,35-7,07 8m,
4H), 4,37-3,77 (m, 5H), 2,12 (br s, 2H), 1,46 (d,
J=6,5 Hz, 3H), 1,30 (5, J=7,5 Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,5 Hz, 3H).
A una solución de Intermedio 17 (20,54 g, 64
mmol) en MeOH (260 mL) y agua (74 mL) se añadió una solución de
NaOH (2,8 g, 7,0 mmol) en agua (6 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se
concentró bajo presión reducida (temperatura del baño 25ºC) y el
residuo se diluyó con agua (500 mL). La mezcla lechosa se extrajo
con Et_{2}O (3 x 160 mL) para eliminar el malonato inicial que no
había reaccionado. La capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y
se trató con AcOH hasta un pH 4, y luego la solución resultante se
concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 250 mL. El
precipitado se filtró bajo presión reducida para obtener 6,0 g de
un sólido rosa después de secar al aire durante varias horas. El
sólido se disolvió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2:1, 100
mL). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas para promover
la descarboxilación. La solución resultante se concentró hasta
obtener un sólido pardo. Este residuo se purificó por cromatografía
en columna flash, eluyendo con EtOAc, para obtener treo isómero
Intermedio 13a como aceite viscoso claro (1,75, 11%): TLC R_{f}
(EtOAc)=0,35.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) S: 8,15 (br s,
1H), 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H),
7,22-7,00 (m, 3H), 4,20-4,02 (m,
2H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,57-3,48
(m, 1H), 1,50-1,40 (m, 3H),
1,21-1,15 (m, 3H). No se aisló el eritro isómero
Intermedio 13b.
Se añadió ácido trifluoracético (0,62 mL, 8,11
mmol) a una mezcla de Intermedio 13a (950 mg, 3,86 mmol) y
piperonal (695 mg, 4,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) a 0ºC
bajo cubierta de nitrógeno, tras lo cual se calentó la mezcla a
temperatura ambiente y agitó durante 24 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se neutralizó con
una solución NaHCO_{3} saturada (10 mL). La capa orgánica se lavó
con agua (10 mL) y salmuera (15 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:10) para obtener
\beta-carbolina Intermedio 18 como mezcla
inseparable de isómeros cis y trans y se usó para la próxima etapa
sin purificación ulterior (950 mg, 65%): TLC R_{f} (10:1
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,40.
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo
(0,103 mL, 1, 30 mmol) a una mezcla de Intermedio 18 (379 mg, 1,0
mmol, mezcla inseparable de isómeros cis y trans) y Et_{3}N
(0,182 mL, 1,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a 0ºC bajo cubierta
de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2
horas, tras lo que se calentó a temperatura ambiente y se agitó por
otras 6 horas. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (60 mL) se
lavó con una solución de NaHCO_{3} saturada (10 mL), agua (10 mL)
y salmuera (10 mL) y luego el disolvente se eliminó bajo presión
reducida para obtener un sólido pardo espumoso. La mezcla se
purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (30:1) para obtener
cis-2-cloroacetil-\beta-carbolina
Intermedio 14a como sólido blanco (245 mg, 54%): TLC R_{f} (30:1
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,60.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,67-7,51 (m, 2H), 7,30-7,10 (m,
2H), 6,90-6,60 (m, 4H), 5,91 (s, 2H), 4,56 (s, 1H),
4,35 (d, J=13,1 Hz, 1H), 4,24 (d, J=13,1 Hz, 1H),4,10 (q, J=7,4
Hz, 2H), 3,97-3,80 (m, 1H),
3,51-3,37 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,9 Hz, 3H),
1,0-0,85 (n, 3H); API MS m/z 455
[C_{25}H_{27}N_{2}O_{5}+H]^{+}.
Se obtuvo la
trans-2-cloroacetil-\beta-carbolina
Intermedio 14b de elución tardía como sólido blanco (50 mg, 11):
TLC R_{f} (30:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,37.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,60-7,49 (m, 2H), 7,27-7,08 (m,
3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,87-6,75
(m, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (s, 1H),
4,20-3,75 (m, 6H), 1,67 (d, J=6,9 Hz, 3H),
1,20-1,10 (m, 3H); API MS m/z 455
[C_{25}H_{27}N_{2}O_{5}+]^{+}.
Se calentó a 45ºC bajo cubierta de nitrógeno
durante 3 días una mezcla de Intermedio 14a (250 mg, 0,55 mmol) y
CH_{3}NH_{2} (0,28 mL, 4,4 mmol, 40% p/p solución en agua) en
CH_{3}OH (18 mL). Se añadió a la mezcla de reacción más
CH_{3}NH_{2} (0,10 mL, 0,16 mmol), 40% p/p solución en agua) y
se siguió agitando a 50ºC durante 18 horas más. El lodo resultante
se enfrió a temperatura ambiente y se filtró bajo presión reducida.
El sólido se lavó con MeOH (5 x 1 mL), luego se secó en un horno
de vacío a 70ºC durante 1 día para obtener el Ejemplo 4a como
sólido blanco (176 mg, 79%): mp 327-333ºC TLC
R_{f} (4:1:05 CH_{2}Cl_{2}/EtOAC/MeOH)=0,83.
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 11,16 (s, 1H), 7,72 (d,
J=7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,06 (t, J=6,9 Hz, 1H),
6,97 (t, J=6,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J=1,5 Hz,
1H), 6,63 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,37
(d, J=16,6 Hz, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 2,97 (s,
3H), 1,75 (d, J=6,3 Hz, 1H), API MS m/z 404
[C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}+H]^{+}. Anal. Calc. para
C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}: C, 68,47, H, 5,25; n 10,42.
Hallado: C, 68,31; H, 5,15; N, 10,30. Se confirmó que la
estereoquímica del Ejemplo 4a era el cis isómero deseado, mediante
una serie de experimentos de diferencia NOE: una potenciación
positiva de NOE desde el protón C12a a 4,14 ppm hasta el protón C6
a 6,29 ppm; una potenciación positiva de NOE desde el protón C12a a
4,14 ppm hasta el protón C6 a 6,29 ppm; una potenciación positiva
de NOE desde el protón C6 a 6,29 ppm hasta el protón C12a a 4,14
ppm.
Se calentó a 50ºC bajo cubierta de nitrógeno
durante 36 horas una mezcla de Intermedio 14b (146 mg, 0,32 mmol) y
CH_{3}NH_{2} (0,60 Ml; 1,2 mmol, 2 N solución en THF) en MeOH
(6 mL). La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y
el residuo se agitó en EtOAc (2 mL) durante 17 horas. El lodo
resultante se filtró bajo presión reducida y luego el sólido se
lavó con CH_{2}Cl_{2} (5 x 2 mL) seguido de recristalización de
una pequeña cantidad de CHCl_{3}/CH_{3}CN (2:1) para obtener el
Ejemplo 4b como sólido blanco (65 mg, 50%): mp
256-259ºC; TLC R_{f} (4:1:0,5
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH)=0,85.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,95
(br s, 1H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1H),
7,25-7,11 (m, 2H), 6,94 (s, 1H),
6,78-6,65 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 4,17 (d, J=17,7
Hz, 1H), 3,95 (d, J=17,7 Hz, 1H), 3,90 (d, J=8,9 Hz, 1H),
3,44-3,33 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,73 (d, J=6,7 Hz,
1H), API MS m/z 404 [C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4} 0,25 H_{2}O: C,
67,72; H, 5,31; N, 10,30. Hallado: c, 68,04; H, 5,09; N, 10,34. La
estereoquímica del Ejemplo 4b resultó ser el trans isómero deseado
según se confirmó mediante una serie de experimentos de diferencia
NOE: ninguna potenciación de NOE desde el protón C12a a 3,90 ppm
hasta el protón C6 a 6,94 ppm; no potenciación de NOE desde el
protón C6 a 6,94 ppm hasta el protón cl2a a 3,90 ppm.
(Ejemplo
comparativo)
El ejemplo 5 se preparó a partir del Intermedio
19 según se ilustra más abajo. El Intermedio 19 se preparó según
lo indicado en la patente US Daugan 5,859,006. Véase también M.
Nakagawa et al., Chem. Pharm Bull., 37, p.23 (1989).
Se añadió
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(227 mg, 2,0 mmol) a una solución de Intermedio 19 (389 mg, 1,0
mmol) en una mezcla de CH_{3}CN (35 mL) y agua (15 mL). La
solución pardo oscura resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 17 horas, seguido de dilución con CH_{2}Cl_{2} (125
mL). La capa orgánica se lavó con una solución de NaHCO_{3}
saturada (3 x 20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y luego el disolvente se eliminó bajo
presión reducida. El sólido amarillo resultante se diluyó formando
lodo en una pequeña cantidad de MeOH, tras lo cual se filtró bajo
presión reducida para obtener el Intermedio 19 que no había
reaccionado como sólido blanco (260 mg, 67% de recuperación). El
filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH (5:1:0,5) para obtener el Ejemplo 5
como sólido blanco mate (38 mg, 9%: mp 224-226ºC;
TLC R_{f} (5:1:05 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH)=0,54.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,62
(bs, 1H), 7,72 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m,
3H), 7,31-7,18 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H),
6,76 (bs, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,45-4,38 (m, 1H),
3,87 (dd, J014,1, 5,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=14,1, 5,6 Hz, 1H), 3,53
(d, J=17,4 Hz, 1H),2,89(d, J=17,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H) ppm;
CI MA m/z 406 [C_{22}H_{19}N_{3}O_{5}+]^{+};
[\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+138,3 (c=0,125, CDCl_{3})
Anal. Calc. para C_{22}H_{19}N_{3}O_{5}: C, 65,18; H, 4,72;
N, 10,37. Hallado: 65,57; H, 4,70; N, 10,24. El análisis HPLC
(Aquasil C18 Column, 100 x 4,6 mm, tiempo de retención=8,0 minutos;
45:55/0,03 acetonitrilo: agua/TFA; caudal=0,35 mL/min; detector @
254 nm; temperatura ambiente) mostró un pico, con una pureza de
97,8%. La estereoquímica del Ejemplo 5 resultó ser el cis isómero
deseado según se confirmó mediante una serie de experimentos de
diferencia NOE: una potenciación positiva de NOE desde el protón
C12a a 4,41 ppm hasta el protón hidroxilo C6 a 6,76 ppm; una
potenciación positiva de NOE desde el protón hidroxilo C6 a 6,76
ppm hasta el protón C12a a 4,41 ppm.
Los Ejemplos 6 y 7 se prepararon de forma
similar a los ejemplos 1-5.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por
ejemplo, un compuesto de fórmula (I) puede formarse en dispersión
con un vehículo polimérico, utilizando el método de coprecipitación
expuesto en WO 96/38131. La dispersión por coprecipitación se puede
mezclar con excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos
que pueden estar revestidos con una lámina.
Los compuestos de fórmula estructural (I) se
sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la
PDE5. La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5
está relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir
la concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50%
de la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de
fórmula estructural (I) se determinó utilizando recombinante humano
PDE5.
Los compuestos de la presente invención suelen
tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de
menos de aprox. 50 \muM y de preferencia menos de 25 \muM y
todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la presente
invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de recombinante
humano PDE5 de menos de aprox. 1 \muM y muchas veces menos de
aprox. 0,05 \muM. Para obtener todas las ventajas de la presente
invención, un inhibidor PDE5 presente tiene un IC_{50} de aprox.
0,1 nM a aprox. 15 \muM.
La producción de recombinante humano PDEs y las
determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos
bien conocidos en el estado de la técnica. A continuación, se
describe unos métodos a modo de ejemplo:
La producción recombinante de PDE1B, PDE2,
PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma
similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5,702,936,
que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el
vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del
plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in
Enzymology, 185, págs. 308-318 (1990), incorporaba
secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped
de Saccharomyces cerevisiae era la cepa
BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de
agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas,
Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes
transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH
6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió
YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de
2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se
recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a 70ºC.
La actividad de la fosfodiesterasa de las
preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos
ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón
vegetal, prácticamente como se describe en Loughney et al.
(1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte
[32P]cAMP o [32P]cGMP en
[32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP correspondiente en proporción a
la cantidad de actividad PDE presente. El
[32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente
entonces en [32P]fosfato libre y adenosina o guanosina no
rotulada por la acción del veneno de serpiente
5'-nucleotidasa. Por lo tanto la cantidad de [32P]
fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El
ensayo se realizó a 30ºC en 100 \muL de mezcla de reacción que
contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1 \muM
ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino
(BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que
producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de
ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM
[32P]cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos.
Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de
Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3 minutos (15
minutos en total). La reacción se detuvo por adición de 200 \muL
de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspensión en 0,1 M
NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación (750 X g durante 3
minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra del
sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de
centelleo y se calculó la actividad de PDE.
Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre
hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH
8,5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM
ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador®
(Microfluidics Corp.) usando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato se
centrifugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45 \mum.
El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q SEPHAROSE®
Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó con 1,5
volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris propano, pH
6,8, 1 mM Mg Cl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}) y se eluyó
con un gradiente escalonado de 125-1000 mM NaCl en
tampón A seguido de un gradiente lineal de 125-1000
mM NaCl en tampón A. Se aplicaron fracciones activas del gradiente
lineal a una columna de hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM
Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM
DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Tras la carga, se lavó la
columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente
lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en tampón B.
Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato
de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM
Bis-Tris propano, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT,
y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una
columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó
con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol
y se almacenaron a -20ºC.
Las preparaciones resultantes eran puras en 85%
aprox. con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían
actividades específicas de aprox. 3 \mumol cGMP hidrolizado por
minuto por miligramo de proteína.
La actividad cGMP-PDE de
compuestos de la invención se midió utilizando un ensayo de una
etapa adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys. Acta,
384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM
Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250
\mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM
8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa,
la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp.,
Bothell, Washington).
Se disolvieron compuestos de la invención en
DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de
incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total
de substrato no excedió de 30%.
\newpage
Los valores IC_{50} para los compuestos
examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de
concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan
entre 10 nM y 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas
PDE utilizando metodología standard mostraron que los compuestos
de la invención son selectivos para la enzima PDE cGMP
específica.
Los compuestos según la presente invención
mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM
(es decir 0,5 \muM). En la siguiente tabla se ofrecen los datos
in vitro para compuestos representativos de la
invención:
Ejemplos | PDE5 IC_{50} (\muM) |
1 | 0,046 |
2a | 0,685 |
2b | 0,26 |
3 | 0,047 |
4a | 0,004 |
4b | 0,063 |
5 | 0,142 |
\vskip1.000000\baselineskip
Como es natural, se pueden hacer muchas
modificaciones y variaciones de la invención que se acaba de
describir. Por consiguiente, únicamente se pueden imponer las
limitaciones indicadas en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (33)
1. Compuesto que tiene como fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{o} se elige dentro del
grupo formado por halo, y
C_{1-6}alquilo,
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{3-8}ci-
cloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, y heteroarilC_{1-3}alquilo;
cloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, y heteroarilC_{1-3}alquilo;
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un
anillo aromático monocíclico elegido dentro del grupo formado por
benceno, tiofeno, furano y piridina que pueden encontrarse
insustituidos o sustituidos por uno o más halo, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinílo y
alquilsulfonilo, y un anillo bicíclico
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado,
y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno que pueden
estar insustituidos o sustituidos por halo,
C_{1-3}alquilo, OR^{a}, CO_{2}R^{a},
halometilo o halometoxi, ciano, nitro y
NR^{a}R^{b};
R_{3} se elige dentro del grupo formado por
hidro y C_{1-3}alquilo, o R^{1} y R^{3}
juntos representan un componente de cadena alquilo o alquenilo de 3
o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados;
R^{4} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{1-3}alquilenarilo,
ariloC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo,
heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
C(=S)NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a},
SO_{2}NR^{a}
R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4} alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenarilo, sustituido con uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}
CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquile-
noHet, C_{1-4} alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquile-
noOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};
R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4} alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenarilo, sustituido con uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}
CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquile-
noHet, C_{1-4} alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquile-
noOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};
R^{5} se elige dentro del grupo formado por
hidro, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, arilo,
heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquileno-
arilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo, y C_{3-8}heterocicloalquilo;
arilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo, y C_{3-8}heterocicloalquilo;
R^{6} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
OR^{a}, C(=O)OR^{a}, C(=O)R^{a},
C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=S)OR^{a} y
C(=S)NR^{a}R^{b};
X se elige dentro del grupo formado por
CHR^{7}CH_{2}; CH_{2} CHR^{7}, CR^{7}=CH, CH=CR^{7},
QCHR^{7}, y CHR^{7}Q, o X es un enlace;
Q es O, S, o NR^{a};
R^{7} se elige dentro del grupo formado por
OR^{a}, C_{1-3}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
C_{1-3}alquilenoarilo,
C_{1-3}alquilenoheteroarilo,
C_{1-3}alquilenoHet,
ariloC_{1-3}alquilo y
heteroariloC_{1-3}alquilo;
Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6
lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene al
menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno,
nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por
C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};
\newpage
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo, arilo,
arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenarilo, heteroarilo,
heteroarilC_{1-3}alquilo y
C_{1-3}alquilenoheteroarilo;
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidro, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
arilC_{1-3}alquilo,
heteroarilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2},
C_{1-3}alquielnoarilo,
C_{1}-alquilenoHet,
haloC_{1-3}agluilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo,
C_{1}-alquilenoheteroarilo,
C_{1-3}alquilenoC(=O)OR^{a} y
C_{1-3}alquilenoC_{3}-heterocicloalquilo;
o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar
un anillo de 5 o 6 lados que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo;
q es 0, 1, 2, 3, o 4;
y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables
de los mismos, donde el término alquilo comprende grupos
hidrocarburos, ramificados y de cadena recta que contienen el
número de átomos de carbono indicado y comprende "alquilo
puenteado" es decir un grupo hidrocarburo biciclico o
policíclico C_{6}-C_{16},
los términos ``alquenilo y alquinilo se definen
de modo idéntico a alquilo, con la diferencia de que contienen un
enlace carbono-carbono doble o triple,
respectivamente.
2. El compuesto de la reivindicación 1,
representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde q
es 0.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalqui-
lo, C_{2-6}alquenilo y haloC_{1-6}alquilo.
lo, C_{2-6}alquenilo y haloC_{1-6}alquilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{3} es hidro.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{3} juntos representan un componente de cadena
alquilo de 3 o 4 lados.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} es el sistema anular biciclico opcionalmente sustituido
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde
R^{2} es
y donde n es un entero 1 o 2, y G,
independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S, o
NR^{a}.
\newpage
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
y
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidro, arilo,
heteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet,
C_{1-4}-alquilenoheteroarilo,
C_{1-4}alquilenoarilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C_{1}-alquilenoC(=O)OR^{a},
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O)Het,
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a} y
C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquileno
OR^{a}.
11. El compuesto de la reivindicación 10, donde
R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno,
C_{1-4}alquile-
noheteroarilo, donde el grupo heteroarilo se elige dentro del grupo formado por bencimidazol, un triazol e imidazol; C_{1-4} alquilenoHet, donde Het se elige dentro del grupo formado por piperacinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo,
noheteroarilo, donde el grupo heteroarilo se elige dentro del grupo formado por bencimidazol, un triazol e imidazol; C_{1-4} alquilenoHet, donde Het se elige dentro del grupo formado por piperacinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo,
y
C_{1-4}alquilenoC_{6}H_{5},
opcionalmente sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del
grupo formado por C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b}
NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a},
C(=O)R^{a},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, nitro,
OC_{1-4}alquilenoarilo, y
OC_{1-4}alquile-
noNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquileno-C(=O)bencilo; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4} alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoC(=O)
NR^{a}R^{c}; OC_{1-4}alquilo; C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4} alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNHC(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquile-
noOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
noNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquileno-C(=O)bencilo; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4} alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoC(=O)
NR^{a}R^{c}; OC_{1-4}alquilo; C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4} alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNHC(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquile-
noOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{5} se elige dentro del grupo formado por hidro, OR^{a},
C_{1-6}alquilo, arilo y heteroarilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{6} se elige dentro del grupo formado por hidro, OR^{a},
C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo, arilo y
heteroarilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, donde X
es un enlace o X se elige dentro del grupo formado por
CHR^{7}CH_{2}, CH_{2} CHR^{7}, CH=CR^{7} y
CR^{7}=CH.
15. El compuesto de la reivindicación 14, donde
R^{7} se elige dentro del grupo formado por OR^{a},
C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
C_{3-8}cicloalquilo y
C_{3-8}heterocicloalquilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde X
es un enlace, o X se elige dentro del grupo formado por
CH_{2}CH(C_{6}H_{5}) y
CH_{2}CH(CH_{3}).
17. El compuesto de la reivindicación 1, donde q
es 0, o R^{o} se elige dentro del grupo formado por halo y
metilo; R^{1} es metilo; ^{R}2 se elige dentro del grupo
formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno y C_{1-6}alquilo; R^{5} se elige
dentro del grupo formado por H, CH_{3} y OH; R^{6} se elige
dentro del grupo formado por hidro, metilo, OH, fenilo y
ciclohexilo; y X es CHR^{7}CH_{2}, o X es un enlace; y R^{7}
se elige dentro del grupo formado por OH, metilo y fenilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, donde q
es 0, R^{1} es metilo, R^{3} es hidrógeno, R^{4} es
hidrógeno, R^{5} es hidro p metilo y R^{6} es hidrógeno o
metilo.
19. El compuesto de la reivindicación 18 donde
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
y
20. El compuesto de la reivindicación 1 que
tiene como fórmula
o
21. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
22. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, o composición farmacéutica según la
reivindicación 21 que se usa en terapia.
23. Compuesto o composición según la
reivindicación 22, que se utiliza en el tratamiento de una
patología en la que la inhibición de PDE específica de cGMP
presenta un beneficio terapéutico.
24. Compuesto o composición según la
reivindicación 22, que se utiliza en el tratamiento, en un animal
humano o no humano, de una patología en la que la inhibición de PDE
específica de cGMP presenta un beneficio terapéutico.
25. Compuesto o composición según la
reivindicación 24, donde el cuadro clínico lo presenta un animal
macho o hembra.
26. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 25, donde el tratamiento es un
tratamiento curativo o profiláctico.
27. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 26, donde el cuadro clínico es disfunción
eréctil masculina.
28. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 26, donde el cuadro clínico es el
trastorno femenino de la excitación.
29. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 18 a 21 donde el cuadro clínico se elige
dentro del grupo formado por angina de pecho estable, inestable y
variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumapatia
obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome
disneico agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia
renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad
reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica,
trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos
inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma
crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica,
trastorno de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria
transluminal post-percutánea, angioplastia de
carótida, estenosis de injerto en cirugía
post-bypass, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna, o síndrome de intestino
irritable.
30. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 29, en las que el tratamiento es un
tratamiento oral.
31. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 20 o de una composición farmacéutica según la
reivindicación 21, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil
masculina o el trastorno femenino de la excitación.
32. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 o de una composición farmacéutica
según la reivindicación 21, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un cuadro clínico elegido dentro del grupo
formado por la angina de pecho estable, inestable y variante, la
hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva
crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico
agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal
crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida
de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos
vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto
de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica,
rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, trastorno de la
motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal
post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis
de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis,
parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, y síndrome de
intestino irritable.
33. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 31 o 32, en la que el tratamiento es un
tratamiento oral.
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