MXPA03011080A - Compuestos tetraciclicos como inhibidores de pde5. - Google Patents

Compuestos tetraciclicos como inhibidores de pde5.

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MXPA03011080A
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Abstract

Compuestos de formula estructural (I); (ver formula), uso de los compuestos y sales y solvatos de estos como agentes terapeuticos.

Description

COMPUESTOS TETRACICLICOS COMO INHIBIDORES DE PDE5 CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención concierne a una serie de compuestos, a métodos de prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes terapéuticos . En particular, la invención concierne a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiestearasa especifica de 3' , 5' -monofosfato de guanosina cíclica (PDE especifica de cGMP) , en particular PDE5, y tienen utilidad en una variedad de áreas terapéuticas en donde la inhibición se considera benéfica, incluyendo el tratamiento de trastornos cardiovasculares y disfunción eréctil.
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención concierne a compuestos fórmula (I) en donde R° es seleccionado del grupo que consiste halo y Ci_6-alquilo; B1 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci_ 6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, halo-Ci-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C3-8-cicloalquil-Ci-3-alquilo, aril-Ci-3-alquilo, y heteroaril-Ci-3-alquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de un anillo aromático monociclico opcionalmente substituido seleccionado del grupo que consiste de benceno, tiofeno, furano, y piridina, y un anillo biciclico opcionalmente substituido en donde el anillo A fusionado es un anillo de 5- o de 6- elementos, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre, y nitrógeno; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidro y Ci_3-alquilo, o R1 y R3 juntos representan un componente de la cadena alguenilo o alguinilo de 3- o de 4- elementos de un anillo de 5- o de 6- elementos; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci-6-alquilo, C3..8-heterocicloalquilo, C2-6-alquilo, Ci_3-alquilenarilo, aril-Ci-3-alquilo, C(=0)Ra, arilo, heteroarilo, C(=0)Ra, C(=0)NRaRb, C(=S)NRaRb, S02R, S02NRaRb, S(=0)Ra, S(=0)NRaRb, C (=0) NRaCi_4-alquilenORa, C (=0) NRaCi_-alquilenHet, C (=0) Ci-4-alquilenarilo, C(=0)Ci-4-alquilenheteroarilo, Ci-4-alquilenarilo substituido con uno o más de S02NRaRb, NRaRb, C(=0)ORa, NRaS02CF3, CN, N02 , C(=0)Ra, 0Ra, Ci-4-alquilen RaR , y OCi-4-alquilenNRaRb, C1-4-alquilenheteroarilo, Ci-4-alquilenHet, Ci-4-alquilen-C (=0) Ci_ 4-alquilenarilo, Ci_-alquilenC (=0) Ci_4-alquilenheteroarilo, Ci-4-alquilenC (=0) Het, Ci_4-alquilenC (=0) RaRb, C1-4-alquilenORa, C1_4-alquilenNRC (=0) Ra, C1_4-alquilenOCi-4-alquilenOR3, Ci_4-alquilenNRaRb, Ci-4-alquilenC (=0) 0Ra , y C1-.4-alquilenNRaRb, Ci_4-alquilenC (=0) 0Ra , y C1-4-alquilenOCi-4-alquilenC (=0) 0Ra; R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, 0Ra, Ci-g-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-Ci-3-alquilo, Ci_ 3-alquilenarilo, Ci-3-alquilenHet, C3-8-alquilHet, C3-8-cicloalquilo, y C3_8-heterocicloalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci_ s-alquilo, C3_8-cicloalquilo, C3-8-heterocicloalguilo, arilo, heteroarilo, 0Ra, C(=0) 0Ra, C(=0)Ra, C(=0)NRaR , C(=S) 0Ra, y C (=S)NRaRb; X es seleccionado del grupo que consiste de CHR7, CHR7CH2, CH2CHR7, CR7=CH, CH=CR7, QCHR7, y CHR7Q, o X es un enlace; Q es 0, S, o NRa; R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, 0Ra, Ci-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C3-8-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, Ci-3-alquilenarilo, Ci_3-alquilenheteroarilo, Ci-3-alquilenHet, aril-Ci-3~alquilo, y heteroaril-C!-3-alquilo; Het representa un anillo heterociclico de 5- o de 6-elementos, saturado o parcial o totalmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno, y azufre, y opcionalmente substituido con Cj.-4-alquilo o C(=0)ORa; Ra es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci-s-alquilo, arilo, aril-C1-.3-alqu.ilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, heteroaril-Ci_3-alquilo, y QL_3-alquilenheteroarilo; Rb es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci-6-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-Ci_3-alquilo, heteroaril-Ci-3-alquilo, Ci_3-alquilenN (Ra) 2 Ci_3-alquilenarilo, Ci-3-alquilenHet, halo-Ci-3-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C3_g-heterocicloalquilo, Ci_3-alquilenheteroarilo, Ci-3-alquilenC (=0) ORa, y Ci-3-alquilenC3-s-heterocicloalquilo; o Ra y Rb se toman juntos para formar un anillo de 5-o de 6- elementos, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo; Q es 0, 1, 2, 3, o 4; con la condición de que si X es CHR7, al menos uno de R4, R5, R6, y R7 es diferente de hidro; y sales e hidratos de los mismos aceptables farmacéuticamente . Como se usa en la presente, el término "alquilo" incluye grupos hidrocarburos de cadena recta y ramificada que contienen el número indicado de átomos de carbono, típicamente grupos metilo, etilo, y propilo y butilo de cadena recta y ramificada. El grupo hidrocarburo puede contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo" incluye "alquilo puenteado", es decir, un grupo hidrocarburo bicíclico o policiclico de Ce-Cie, por ejemplo, norbornilo, adamantilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [3.2.1] octilo, o decahidronaftilo . El término "cicloalquilo" se define como un grupo hidrocarburo de C3-C8 cíclico, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, y ciclopentilo . Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se definen de manera idéntica que "alquilo", excepto por contener un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono, respectivamente. "Cicloalquenilo" se define de manera similar a cicloalquilo, excepto que está presente en el anillo un doble enlace carbono-carbono. El término "alquileno", se refiere a un grupo alquilo que tiene un substituyente . Pox ejemplo, el término "Ci_3~ alquilenarilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene uno a tres átomos de carbono, y substituido con un grupo arilo. El término "alquenileno" como se usa en la presente se define de manera similar, y contiene el número de átomos de carbono indicado y un doble enlace carbono-carbono, e incluye grupos alquenileno de cadena recta o ramificada, como etienileno. El término whalo" o "halógeno" se define en la presente para incluir flúor, bromo, cloro, y yodo. El término "haloalquilo" se define en la presente como un grupo alquilo substituido con uno o más substituyentes halo, ya sea fluór, cloro, bromo, yodo, o combinaciones de los mismos. De manera similar, "halocicloalquilo", se define como un grupo cicloalquilo que tiene uno o más substituyentes halo. El término "arilo", solo o en combinación, se define en la presente como un grupo aromático monociclico o policiclico, preferiblemente un grupo aromático monociclico o biciclico, por ejemplo, fenilo o naftilo. A menos que se indique de otra manera, un grupo "arilo"' puede ser substituido o no substituido, por ejemplo, con uno o más, y en particular uno a tres grupos halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo . Grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2- clorofenilo, 3- clorofenilo, 4- clorofenilo, 2- metilfenilo, 4- metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4- nitrofenilo, y los similares. Los términos "aril-Ci-3-alquilo" y v¾heteroaril-Ci-3-alquilo" se definen como un grupo arilo o heteroarilo que tienen un substituyente Ci-3-alquilo . El término "heteroarilo" se define en la presente como un sistema anular monociclico o biciclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno, o azufre en un anillo aromático, y el cual puede ser substituido o no substituido, por ejemplo, con uno o más, y en particular uno a tres, substituyentes, como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialguilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo . Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, y tiadiazolilo . El término Het" se define como grupos monociclico, biciclico, y triciclico que contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno, y azufre, ün grupo wHet" también puede contener un grupo oxo (=0) fijado al anillo. Ejemplos no limitantes de grupos Het incluyen 1, 3- dioxolano, 2-pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, piperazina, una pirrolina, 2H-pirano, 4H- pirano, morfolina, tiomorfolina, piperidina, 1,4-ditiano, y 1,4-dioxano. El término "hidroxi" se define como -OH. El término "alcoxi" se define como -0R, en donde R es alquilo . El término "alcoxialquilo" se define como un grupo alquilo en donde un hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxi. El término " (alquiltio) alquilo" se define de manera similar que alcoxialquilo, excepto que está presente un átomo de azufre, en vez de un átomo de oxigeno. El término "hidroxialquilo", se define como un grupo hidroxi anexado a un grupo alquilo. El término "amino" se define como -N¾, y el término "alquilamino" se define como -NR2, en donde al menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno. El término "acilamino" se define como RC(=0)N, en donde R es alquilo o arilo . El término "alquiltio" se define como -SR, en donde R es un alquilo. El término "alquilsulfinilo" se define como R-S02, en donde R es alquilo . El término "alquilsulfonilo" se define como R-S03, en donde R es alquilo. El término "nitro" se define como -N02. El término "trifluorometilo" se define como -CF3.
El término "trifluorometoxi" se define como -OCF3. El término "ciano" se define como -CN. En una modalidad preferida, q es 0. En modalidades preferidas, R1 es seleccionado del grupo que consiste de Cj.-6_alquilo, C3-8-cicloalquilo, C2-6- alquenilo, y halo-Ci-6_alquilo . En unas modalidades preferidas, R2 es un sistema anular biciclico opcionalmente substituido en donde el anillo biciclico puede representar, por ejemplo, naftaleno o indeno, o un heterociclo, tales como benzoxazol, benzotiazol, bencioxazol, bencimidazol, quinolina, indol, benzotiofeno, o benzofurano, o en donde n es un entero 1 o 2, y G, independientemente, es C(Ra)2, O, S, o NRa. El anillo biciclico que comprende el substituyente R2 típicamente está fijado al resto de la molécula por un átomo de carbono del anillo fenilo. En otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) , R2 es representado por un anillo biciclico opcionalmente substituido en donde n es 1 o 2, y G, independientemente, es CH O. Se prefiere de manera especial que los substituyente: incluyan En este grupo particular de compuestos, ejemplos no limitantes para el anillo biciclico incluyen halo (por ejemplo, cloro), Ci-3-alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, o i-propilo) , 0Ra (por ejemplo, metoxi, etoxi, o hidroxi) , C02Ra, halometilo o halometoxi (por ejemplo, trifluorometilo o trifluorometoxi) , ciano, nitro, y NRaRb.
En una modalidad preferida, R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, arilo, heteroarxlo, Ci_4-alquilenHet, Ci_4-alquilenarilo, Ci_4-alquilenC (=0) Ci-4-alquilenarilo, Ci_-alquilenC (=0) 0Ra, Ci-4-alquilenC (=0) NRaRb, Ci-4-alquilenC (=0) Het, ¾_4-alquilenNRaRb, Ci_4-alquilenNRaC (=0) Ra, y C1-4-alquilenOCi-4-alquilenORa. En modalidades más preferidas, R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; Ci_4-alquilenheteroarilo, en do de el grupo heteroarxlo es seleccionado del grupo que consiste de bencimidazol, un triazol, e imidazol; Ci_4-alquilenHet, en donde Het es seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, morfolinilo-, pirrolidinilo, pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, Ci_4-alqu.ilenC6H5, opcionalmente substituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de C(=0)0Ra, NRaRb, NRaRb, NRaS02CF3, S02NRaRb, CN, 0Ra, C(=0)Ra, Ci-4-alquilenNRaRb, nitro, OCi-4~alquilenarilo, y 0Ci_4-alquilenNRaRb; Ci~4-alquilenC (=0) bencilo; Ci_4-alquilenC (=0) 0Ra; Ci_4-alquilenC (=0) NRaRb; Ca_-alquilenC (=0) -NRaR°; 0Ci-4-alquilo; C6H5; Ci_-alquilenNRaRb; Ci_4~ alquilenOR3; Ci_4-alquilenNHC (=0) Ra; y Ci_4-alquilenOCi--alquilenOR3. En modalidades preferidas, R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, 0Ra, Ci-s-alquilo, arilo, y heteroarilo . En modalidades preferidas, R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, C]_6~alquilo, C3-8-cicloalquilo, C3_8-heterocicloalquilo, 0Ra, arilo, y heteroarilo.
En modalidades preferidas, X es un enlace, o X es seleccionado del grupo que consiste de CHR7, CHR7CH2, CH2CHR7, CH=CRa, y CRa=CH; y R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, 0Ra, Ci-6-alquilo, arilo, heteroarilo, C3_8-cicloalquilo, y C3-8-heterocicloalquilo . En modalidades especialmente preferidas, q es 0, o R° es seleccionado del grupo que consiste de halo y metilo; R1 es metilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y Ci-6~alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, C¾, y OH; R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, metilo, OH, fenilo, y ciclohexilo; y X es seleccionado del grupo que consiste de CHR7 y CHR7CH2, o X es un enlace; y R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, OH, metilo, y fenilo. Una subclase especialmente preferida de compuestos en el alcance general de fórmula (I) está representada por compuestos de fórmula (II) (R° ) y sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) de los mismos aceptables farmacéuticamente. Compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos, y, por consiguiente, pueden existir como estereoisómeros . La presente invención incluye ambas mezclas y separa estéreo isómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) . Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas, y la invención incluye ambas mezclas y separa tautómeros individuales de los mismos. Las sales de los compuestos de fórmula (I) aceptables farmacéuticamente pueden ser sales de adición de ácido formadas con ácidos aceptables farmacéuticamente. Ejemplos de sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato bifosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metansulfonato, bencensulfonato, y p-toluensulfonato . Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales metálicas aceptables farmacéuticamente, en particular sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio, potasio, magnesio, y calcio. Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 especifica de cGMP. Asi, los compuestos de fórmula (I) son de interés para uso en terapia, especifreamente para el tratamiento de una variedad de condiciones donde la inhibición selectiva de PDE5 se considera benéfica. Las fosfodiestearasas (PDE5) catalizan la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, tales como monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) y el monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) . Las PDEs han sido clasificadas en al menos siete familias de isoenzimas y están presentes en muchos tejidos (J.A. Beavo, Physiol. Rev. r 75, p. 725 (1995)) . La inhibición de PDE5 es un objetivo particularmente atractivo. Un' inhibidor potente y selectivo de PDE5 proporciona efectos vasodilatadores, relajantes, y diuréticos, todos los cuales son benéficos en el tratamiento de varios estados de enfermedades. La investigación en esta área ha conducido a varias clases de inhibidores basados en la estructura básica de cGMP (E. Sybertz y colaboradores, Expert. Opin. Ther. Pat.r 7, p. 631 (1997)). Los efectos bioquímicos, fisiológicos, y clínicos de los inhibidores de PDE5 por consiguiente, sugieren su utilidad en una variedad de estados de enfermedades en donde es deseable la modulación de la función del músculo liso, renal, hemostática, inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) , por consiguiente, tiene utilidad en el tratamiento de numerosos trastornos, que incluyen angina estable, inestable, y variante (Prinzmetal) , hipertensión, hipertensión pulmonar, fallas cardiacas congestivas, síndrome de fatiga respiratoria aguda, falla renal crónica y aguda, arterieesclerosis, condiciones de potencia reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo, angioplastia de carótida o coronaria transluminal postpercutánea, o estenosis de injerto por cirugía postdesviación) , enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares tales como la enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, apoplejía, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, labor pretérmino, hipertrofia prostética benigna, úlcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, y enfermedades caracterizadas por trastornos de la movilidad intestinal (por ejemplo, síndrome de intestino irritable) . Un uso especialmente importante es el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, la cual es una forma de impotencia y es un problema médico común. La impotencia puede definirse como una falta de poder, en el macho, para copular, y puede involucrar una incapacidad para lograr erección f lica o eyaculación, o ambas . La incidencia de la disfunción eréctil aumenta con la edad, con aproximadamente 50 % de los hombres sobre la edad de 40 sufren de algún grado de disfunción eréctil . Además, un uso adicional importante es el tratamiento de trastorno de la excitación femenina. Los trastornos de la excitación femenina se definen como una incapacidad recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de excitación sexual de lubricación/esponj amiento adecuados hasta completar la actividad sexual. La respuesta de excitación consiste de vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal, y expansión y esponjamiento de los genitales externos. Se contempla, por consiguiente, que compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de disfunción eréctil masculina y de trastorno de la excitación sexual femenina. Asi, la presente invención concierne al uso de compuestos de fórmula (I) , o de sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, o a una composición farmacéutica que contenga una u otra entidad, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho y trastorno de la excitación en un animal hembra, incluyendo los humanos. El término wtratamiento" incluye prevenir, abatir, detener, o invertir el progreso o la severidad de la condición o de los síntomas que son tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye ambas administraciones médicas terapéutica y/o profiláctica, según sea apropiado.
Se comprende que "un compuesto de fórmula (I)", o una sal o solvato de los mismos aceptable farmacéuticamente, pueden ser administrados como el compuesto puro, o como una composición farmacéutica que contiene una u otra entidad. Aunque los compuestos de la invención se contemplan primeramente para el tratamiento de la disfunción sexual en humanos, tal como la disfunción eréctil masculina y el trastorno de la excitación femenina, también pueden ser usados para el tratamiento de otros estados de enfermedades . Un aspecto adicional de la presente invención, por consiguiente, es proporcionar un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de angina estable, inestable y variante (Prinzmetal) , hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, falla cardiaca congestiva, síndrome de fatiga respiratoria aguda, falla renal crónica y aguda, arterioesclerosis, condiciones de potencia reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo, estenosis de injerto post-desviación o post-PTCA) , enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares tales como la enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, profilaxis de infarto al miocardio, profilaxis de apoplejía, apoplejía, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, labor pretérmino, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil masculina y disfunción femenina,- o enfermedades caracterizadas por trastornos de la movilidad intestinal (por ejemplo, IBS) . De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de las condiciones y trastornos anteriormente mencionados . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratar las condiciones y trastornos anteriormente mencionados en un cuerpo animal humano o no humano, el cual comprende administrar a dicho cuerpo una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) . Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, por administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica, o parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intracoronaria) . La administración parenteral puede lograrse usando una aguja y una jeringa, o usando una técnica de alta presión, como POWDERJECT™ . La administración oral de un compuesto de la invención es la ruta preferida. La administración oral es la más conveniente y evita la desventaja asociada con otras rutas de administración. Para pacientes que sufren de un trastorno de hinchazón o de deterioro de la absorción del fármaco después de administración oral, el fármaco puede ser administrado parenteralmente, por ejemplo, sublingual o bucalmente . Compuestos y composiciones farmacéuticas adecuados para uso en la presente invención incluyen aquellos en donde el ingrediente activo es administrado en una cantidad efectiva para lograr el propósito pretendido. Más específicamente, una "cantidad efectiva terapéuticamente", significa una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de, o aliviar los síntomas existentes del sujeto que es tratado. La determinación de las cantidades efectivas está bien en las capacidades de los expertos en la materia, especialmente a la vista de la descripción detallada proporcionada en la presente. Una "dosis efectiva terapéuticamente", se refiere a la cantidad del compuesto que da como resultado lograr el efecto deseado. La toxicidad y el efecto terapéutico de dichos compuestos pueden determinarse por medio de procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para 50 % de la población) y la ED5o (la dosis efectiva terapéuticamente en 50 % de la población) . La relación entre la dosis y los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, el cual es expresado como la relación entre LD50 y ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos desde dichos datos pueden usarse al formular un intervalo de dosificación para uso en humanos. La dosificación de dichos compuestos preferiblemente se efectúa en un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar en este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada, y la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, ruta de administración, y dosificación pueden ser seleccionados por el médico individual en vista de las condiciones del paciente. La cantidad e intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de la porción activa que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos . La cantidad de composición administrada es dependiente del sujeto que es tratado, del peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la manera de administración, y el juicio del médico que prescribe. Específicamente, para administración a un humano en el tratamiento curativo o profiláctico de las condiciones y trastornos anteriormente identificados, las dosificaciones orales de un compuesto de fórmula (I), generalmente son aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1000 · mg diariamente para un paciente adulto promedio (70 gs . ) . Asi, para un paciente adulto tipico, tabletas o cápsulas individuales contienen 0.2 a 500 mg de compuesto activo, en un vehículo o portador aceptable farmacéuticamente, para administración en dosis única o múltiples, una vez o varias veces por día. Dosificaciones para administración intravenosa, bucal, o sublingual, típicamente son de 0.1 a 500 mg por dosis única cuando se requiera. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación actual, la cual es más adecuada para un paciente individual, y la dosificación varía con la edad, peso, y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso promedio, pero pueden ser casos individuales en los cuales se amerita dosificaciones superiores e inferiores, y éstos están en el alcance de esta invención. Para uso humano, un compuesto de la fórmula (I) puede ser administrado solo, pero generalmente es administrado en mezcla con un portador farmacéutico seleccionado con respecto a la ruta de administración y prácticas farmacéuticas programadas. Composiciones farmacéuticas para uso de conformidad con la presente invención pueden asi ser formulados de una manera convencional usando uno o más portadores aceptables fisiológicamente que comprenden excipientes y auxiliares que faciliten el proceso de compuestos de fórmula (I) en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser fabricadas de una manera convencional, por ejemplo, por procesos de mezclado, disolución, granulado, grageado, levigado, emulsificación, encapsulación, entrampado, o liofilizado. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración seleccionada. Cuando una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la presente invención es administrada oralmente, la composición está típicamente en la forma de una tableta, cápsula, polvo, solución, o elixir. Cuando se administra en forma de tableta, la composición puede contener adicionalmente un portador sólido, tal como gelatina o un adyuvante. La tableta, cápsula, y polvo contiene aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 % de compuesto de la presente invención, y preferiblemente desde aproximadamente 25 % hasta aproximadamente 90 % de compuesto de la presente invención. Cuando se administra en forma liquida, puede añadirse un portador liquido tal como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma liquida de la composición puede contener adicionalmente solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones sacáridas, o glicoles. Cuando se administra en forma liquida, la composición contiene aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 90 % en peso de un compuesto de la presente invención, y preferiblemente aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 50 % de un compuesto de la presente invención. Cuando una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la presente invención es administrado por inyección intravenosa, cutánea, o subcutánea, la composición está en la forma de una solución acuosa aceptable parenteralmente, libre de pirógenos. La preparación de las soluciones aceptables parenteralmente, que tienen los debidos pH, isotonicidad, estabilidad, y los similares, están en la experiencia en la materia, üna composición preferida para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea contiene típicamente, además de un compuesto de la presente invención, un vehículo isotónico . Para administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente al combinar un compuesto de fórmula (I) con portadores aceptables farmacéuticamente bien conocidos en la materia. Dichos portadores facilitan que los compuestos de la presente sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y los similares, para ingestión oral por un paciente a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al añadir un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido, opcionalmente triturando la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo-,- rellenos y preparaciones de celulosa. Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes. Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención son liberados convenientemente en la forma de una presentación para nebulización en aerosol desde empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado . En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolus o por infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores con dosis múltiples, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizantes, y/o dispersantes . Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma acuosoluble. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones inyectables oleosas apropiadas . Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos o ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones inyectables acuosas . pueden contener substancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones muy concentradas. Alternativamente, una composición de la presente puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes de uso. Los compuestos de la presente invención también pueden ser formulados en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases para supositorios convencionales. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden ser formulados como una preparación para depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Asi, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales hidrofóbicos o poliméricos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados ligeramente solubles, por ejemplo, como una sal ligeramente soluble. Muchos de los compuestos de la presente invención pueden ser proporcionados como sales con iones contrarios compatibles farmacéuticamente. Dichas sales de adición de bases aceptables farmacéuticamente son aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos libres, y que se obtienen por reacción con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas . En particular, un compuesto de fórmula (I) puede ser administrado oral, bucal, o sublingualmente en la forma de tabletas que contengan excipientes, tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, ya sea solo o en mezcla con excipientes, o en la forma de elixires o suspensiones que contengan agentes colorantes y saborizantes . Dichas preparaciones líquidas pueden ser preparadas con aditivos aceptables farmacéuticamente, tales como agentes de suspensión. Un compuesto también puede ser inyectado parenteralmente, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea, o intracoronariamente . Para administración parenteral, el compuesto es mejor usado en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras substancias, por ejemplo, sales, o monosacáridos, tales como manitol o glucosa, para elaborar la solución isotónica con sangre. Para uso veterinario, un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo, es administrada como una formulación adecuadamente aceptable de conformidad con la práctica veterinaria normal. Los veterinarios pueden determinar fácilmente el régimen de dosificación y ruta de administración que sea más apropiada para un animal particular . Asi, la invención proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con un diluyente o portador del mismos aceptable farmacéuticamente. Por la presente invención se proporciona adicionalmente un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), dicho proceso comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) , junto con un diluyente o portador del mismo aceptables farmacéuticamente.
En una modalidad particular, la invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho, o trastornos de la excitación en un animal hembra, incluyendo humanos, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, junto con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados por cualquier método adecuado conocido en la materia, o por los procesos siguientes, los cuales forman parte de la presente invención. En los métodos siguientes, R°, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7, asi como también X, son como se definen como en la fórmula estructural (I) anterior. En particular, compuestos de fórmula estructural (I) pueden ser preparados de conformidad con el siguiente esquema sintético de reacción. La Patente de EUA No. 5,859,006 de Daugan, incorporada a la presente como referencia, describe la preparación de un compuesto de fórmula estructural (III) : Los compuestos de fórmula estructural (I) pueden ser preparados de una manera análoga que un compuesto de fórmula estructural (III) usando apropiadamente materiales iniciales substituidos. En el Método A siguiente, la 1, 2, 3, 4- tetrahidro-ß-carbolina (IV) se prepara desde el Compuesto (III) por medio de la Reacción de Pictet-Spengler . Ver A. Madrigal y colaboradores, Org. Chem. , 63, p. 2724 (1998); P. D. Bailey y colaboradores, Tetrahedron Lett. , 35, p. 3587 (994); K. M. Czerwinski y colaboradores, Stereochemical Control of the Pictet-Spengler Reaction in the Synthesis of Natural Products, In Adv. Heterocycl. Nat. Prod. Synth., 3, p. 217 (1996), W. H. Pearson Ed., JAI Press, Greenwich; P.D. Bailey y colaboradores, J". Chem. Soc, Perkin Trans. 1, pp. 431 - 439 (1993); y E. D. Cox y colaboradores, Chem. Rev. , 95, p. 1797 (1995) . En particular, el éster de triptofano substituido (III) se hace reaccionar ya sea con un aldehido, cetona, o equivalente para dar el Compuesto (IV) . Ver, R. S. Hoerner y colaboradores, Tetrahedron Lett., 39, p. 3455 (1998); L. Jeannin y colaboradores, Tetrahedron Lett., 36, p. 2057 (1995); L. W. Boteju y colaboradores, Tetrahedron Lett., 33, p. 7491 (1992); y T. Nagy y colaboradores, Eur. J. Med. Chem., 30, p. 575 (1995). Luego el Compuesto (IV) se trata ya sea con un aminoácido o bien con un haluro de ácido bajo condiciones de acilación adecuadas para formar un compuesto de fórmula estructural (I) - La ciclización del anillo para formar la dicetopiperazina se logra por ataque de la amina intramolecular sobre el éster. ün compuesto (I) también puede derivarse de un compuesto (V) que tiene una cadena lateral que apoya a un grupo desplazable que puede reaccionar con una amina primaria. Método A (IV) (I) o Lg = Grupo desplazable 15 25 Método B Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula estructural (I) primero por reacción de un triptofano (VI) con un aminoácido bajo condiciones de acoplamiento peptidico típicas para formar un N- aciltriptofano (VII) . La ciclización del anillo para formar una dicetopiperazina (VIII) se logra por ataque de la amina molecular sobre el éster. La piperazina resultante puede sufrir una concensación con un aldehido o cetona bajo condiciones de la reacción de Pictet-Spengler modificada para dar un compuesto de fórmula (I) . Ver T. A. Miller y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pag. 1065 (1998) ; A. Previero y colaboradores, Canadian J. Of Chemistry, 46, p. 3404 (1968); y D. Ducrot y colaboradores, Tet Lett., 40, pag. 9037 (1999) .
(VI) (VIH) (I) Método C. El esqueleto de ß-carbolina puede también ser construido usando la reacción de Bischler-Napieralski que incluye una ciclodeshidratación de un triptofano acilado (X) . Ver . M. Whaley y colaboradores, "The Preparation of 3, 4- dihydroisoquinolines and Related Compounds by the Bischler-Napieralski Reaction", Org. React., VI, págs . 74-150 (1951) ; A. Ishida y colaboradores, Chem. Pharm. Bull, 30, pag. 4226 (1982) ; T. Nakamura y colaboradores, Chem. Pharm, Bull, 32, pag. 2859 (1984); y A. Ishida y colaboradores, Chem. Pharm. Bull, 33, pag. 3237 (1985) . P205 o POCI3 son los reactivos de ciclización usados más comúnmente. La reducción de la imina (XI) con borohidruro de sodio (NaBH4) , por ejemplo, da la 1, 2, 3, 4-tetrahidro- ß- carbolina (IV) . El Compuesto (IV) es convertido entonces a un compuesto de fórmula estructural (I) que usa el Método A, por ejemplo.
Método C Modificado Un método C modificado evita la racemización en donde la amina (IX) es primero acilada para proporcionar (X), y luego se convierte a la tioamida (XII) con, por ejemplo, el reactivo de La esson. El tratamiento de tioamida (XII) con un haluro de alquilo o haluro de acilo conduce a un haluro de iminium (XIII) . La reducción del producto crudo (XIII) con NaBH4r a una temperatura reducida conduce estereoselectivamente a la 1, 2, 3, 4, - tetrahidro-ß-carbolina (IV) . El Compuesto (IV) es entonces convertido a un compuesto (I) usando el Método A.
Reactivo de Lawesson (X) (XII) (XIII) Método D Se ha reportado la síntesis de un derivado C-12, 13 deshidro (XIV) por oxidación con DDQ en solución acuosa de acetonitrilo . Ver M. Nakagawa y colaboradores, Chem. Pharm. Bull, 37, pág. 23 (1989) . El compuesto 13-hidroxi (XV) se obtuvo como un producto colateral . La oxidación adicional en el 12, 13-diol (XVI) se logró con NBS.
(XV) fcoxlefcano-H0 Se comprenderá que pueden utilizarse grupos protectores de conformidad con los principios generales de química orgánica sintética para proporcionar compuestos de fórmula estructural (I) . Los reactivos formadores de grupos protectores, como cloroformiato de bencilo y cloroformiato de tricloroetilo, son bien conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, ver T. W. Greene y colaboradores, ??Protective Groups in Organic Synthesls, Tercera Edición", John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1999) . Estos grupos protectores son removidos cuando sea necesario por condiciones básicas, ácidas, o hidrogenolíticas conocidas por los expertos en la materia. Por consiguiente, compuestos de fórmula estructural (I) no e emplificadas específicamente en la presente pueden ser preparadas por los expertos en la materia. Además, compuestos de fórmula (I) pueden ser convertidos a otros compuestos de fórmula (I) . Así, por ejemplo, un substituyente R particular puede ser interconvertido para preparar otro compuesto substituido adecuadamente de fórmula (I) . Ejemplos de interconversiones apropiadas incluyen, pero no se limitan a, ORa a hidroxi por medios adecuados (por ejemplo, usando un agente tal como SnCl o un catalizador de paladio, como paladio-sobre-carbono) , o amino a amino substituido, tal como acilamino o sulfo ilamino, usando condiciones de acilación o de sulfonación estándares. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por medio del método anterior como estereoisómeros individuales o como una mezcla racémica. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden prepararse desde racematos por resolución usando métodos conocidos en la materia para la separación de mezclas racémicas en sus estereoisómeros constituyentes, por ejemplo, usando HPLC sobre una columna quiral, tal como Hypersil naftil urea, o usando la separación de sales de estereoisómeros. Los compuestos de la invención pueden ser aislados en asociación con moléculas solventes por cristalización desde, o por evaporación de, un solvente apropiado . Las sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro básico pueden ser preparadas de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede ser tratada con un ácido adecuado, ya se apuro o en solución adecuada, y la sal resultante pude ser aislada ya sea por filtración o bien por evaporación al vacio del solvente de reacción. Sales de adición de base aceptables farmacéuticamente pueden obtenerse de una manera análoga por tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden ser formadas o interconvertidas usando técnicas de resinas de intercambio iónico. Asi, de conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato (por ejemplo, hidrato) , seguido por (i) formación de sal, o (ii) formación de solvato (por ejemplo hidrato) . Las siguientes abreviaciones adicionales se usarán a partir de aquí en los ejemplos que se acompañan: ta, (temperatura ambiente) , ac (acuosa) , min (minuto) , h (hora), g (gramo), mmol (milimol) , p.f. (punto de fusión), LiOH (hidróxido de litio) , eq (equivalentes) , 1 (litros) , mi (mililitro), µ? (microlitro) , DMSO (dimetil sulfoxida) , CH2C12 (diclorometano) , IPA (alcohol isopropilico) , TFA (ácido trifluoroacético) , EtOH (etanol) , MeOH (metanol) , DMF (dimetilformamida) , NaBH4 (borohidruro de sodio) , MgBr2 (bromuro de magnesio) , Et3N (trietilamina) , MeN¾ (metilamina) , AcOH (ácido acético) , HC1 (ácido clorhídrico), Na2S04 (sulfato de sodio), EtOAc (acetato de etilo) , NaHC03 (bicarbonato de sodio) , Et20 (éster dietílico) , MaOH (hidróxido de sodio) , CHC13 (cloroformo) , Et3N (trietilamina), CH3CM (acetonitrilo) , y THF (tetrahidrofurano) . Ejemplo 1 (6R, 12aR)- 6- Benzofl ,31dioxol- 5- il- 2, 12a-dimetil- 2, 3, 6, 1, 12, 12a- hexahidro- pirazino- 1' , 2': 1, 6lpirido f3, 4- b] indol- 1, 4- diona El Ejemplo 1 se preparó desde el éster etílico de D-alfa-metil triptofano como se ilustra en el siguiente esquema sintético de reacción. El Intermediario I puede prepararse por medio del procedimiento descrito en la Patente EUA No. 5,859,006 de Daugan.
?? Preparación de (+/-)- cis- 2- cloroacetil- ß-carbolina (intermediario 2) Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0.16 mi, 2.14 mmoles) a una mezcla de Intermediario 1 (0.31 g, 0.82 mmoles) y Et3N (0.46 mi, 3.28 mmoles) en THF (5 mi) a 0 °C bajo una cobertura de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó por aproximadamente 4 h. La reacción se extinguió con HC1 1 N (2 mi) , luego se concentró para remover el THF. El residuo se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y agua (3 mi) . Las capas se separaron, y el material orgánico se lavó con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), luego se secó sobre Na2S04 anhidro. La filtración y concentración al vacio dio un aceite marrón. La purificación por cromatografía de columna (gel de sílice, 0 - 10 % EtOAc/CH2Cl2) produjo el Intermediario 2 como un sólido marrón brillante 0.25 g (66.2 %) ; Rf de TLC (EtOAc al 10 %/C¾Cl2) = 0.52. ¾ NMR (300 MHZ, CDCI3) d: 11.31 (s, 1H) , 7.46-7.48 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H) , 7.07 (dt, J=l Hz, J=7.5 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H) , 6.18 (s, 1H) , 5.98 (dd, J= 0.8 Hz, J=6. 8 Hz, 2H) , 4.62 (d, J=14. 1 Hz, 1H) , 4.13-4.27 (m, 2?), 3.84 (d, J=14.1 HZ, 1H) , 3.10 (S, 2H) , 1.34 (s, 3H) , 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H) . Preparación del Ejemplo 1 Una mezcla de Intermediario 2 (0.248 g, 0.54 mmoles), CH3NH2 al 40 % en agua (0.24 mi, 2.73 mmoles) , y THF (2 mi) se calentó a 40 °C bajo- una cobertura de nitrógeno por 4 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, luego se extinguió con HCl , concentrado (0.13 mi) . Se removió el THF al vacío y se añadió agua/ MeOH (1 mi) al residuo. El sólido se colectó por filtración para producir 0.15 g (68.0 %) de Ejemplo 1 después de secar: p.f. 327-332 °C Rf de TLC (EtOAc al 10 /CH2Cl2) = 0.23. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.96 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.05 (dt, J=l .1 Hz, J= 7.5 Hz, 1H) , 6.98 (dt, J=l.l Hz, J=7.4 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.75 - 6.82 (m, 2H) , 6.02 (s, 1H) , 5.92 (d, J=l .0 Hz, 2H) , 4.31 (d, J=18.2 Hz, 1H) , 4.01 (d, J=18.1 Hz, 1H) , 3.37 (d, J=15.9 Hz, 1H) , 3.17 (d, J= 1.59 Hz, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) ; MS (API) m/z 404 (MiH), 426 (M+Na) ; [a]D25°c = + 62.2° (c = 0.21, DMSO) . Análisis calculado para C23H31N3O4; C, 68.47; H, 5.25; N, 10.42. Encontrado: C, 68.20; H, 5.33; N, 10.35. Se confirmó que la estereoquímica relativa del producto principal fue del isómero cis por medio de experimentos por diferencia de NOE (DMSO-ds) ) : mejoras de NOE positivas desde el metilo C12a a 129 ppm al protón C6 a 6.02 ppm.
Ejemplos 2a y 2b (+-, cis)- 6- Benzo [1, 3]dioxol- 5- il- 2, 6-dimetil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- hexahidropirazino- [1', 2':1, 4] pirido [3, 4- b] indol- 1, 4- diona (+-, trans)- 6- Benzo [1,3] dioxol- 5- il- 2, 6-dimetil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- hexahidropirazino-[l' , 2' : 1, 6] pirido [3,4-b] indol- 1, 4- diona Los Ejemplos 2a y 2b fueron preparados desde el éster metílico de D- triptofano y 3', '- (metilendioxi) -acetofenona como se expone en el esquema de reacción siguiente .
Intermediario 3a y 3b Intermediario 3a Intermediario 15 Intermediario 4b 25 Ejemplo 2b Preparación de (6R) -Carbolina (Intermediario 3a) y (6S) -Carbolina (Intermediario 3b) Una mezcla de éster metílico de D- triptofano (3.25 g, 15.2 mmoles) y 3', 4'- (metilendioxi) acetofenona en xilenos se calentó a reflujo bajo una cobertura de nitrógeno con un condensador de Dean-Stark por 20 horas. La mezcla amarilla se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.25 g) . La mezcla se recalentó entonces a reflujo por 7 horas adicionales. La mezcla marrón obscuro se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mi) . La mezcla se lavó entonces sucesivamente con NaHC03 (15 mi), agua (20 mi), y salmuera (20 mi) , se secó sobre a2S04, se filtró, y se removió el solvente bajo presión reducida. El aceite marrón resultante se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (9:1), para proporcionar el Intermediario 3a del isómero como un sólido amarillo (397 mg, 6 %) : Rf de TLC (9: 1 CH2Cl2/MeOH) = 0.61. 1H N R (300 MHz, CDC13) d: 7.56-7.4.9 (m, 2H) , 7.25- 7.09 [m, 3H), 6.95-6.88 (m, 2H) , 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 5.91 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.24-3.16 (m, 1H) , 2.95-2.82 (m, 1H) , 1.87 (s, 3H) . Se obtuvo entonces el Intermediario 3b del isómero que eluyó después como un sólido amarillo (1.17 g, 18 %) : Rf de TLC (9: 1 CH2Cl2/MeOH) = 0.51. ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) d: 7.92 (bs, 1H) , 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.26-7.10 (m, 2 H) , 6.87 (s, 1H) , 6.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.58 (d, J=8.0, 1H) , 5.92 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.67-3.58 (m, 1H) , 3.17-3.07 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H) , 1.81 (s, 3H) . Preparación de (6R)- 2- Cloroacetil- ß- carbolina (Intermediario 4a) Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.12 mi, 1.5 mmoles) a una mezcla del Intermediario 3a, (6R)~ carbolina (364 mg, 1.00 mmoles) y Et3N (0.21 mi, 1.5 mmoles) en CH2C12 (10 mi) a 0 °C bajo una cobertura de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C por 1 hora, después de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente por otra hora. La solución marrón se diluyó con CH2C12 (30 mi), luego se lavó sucesivamente con solución saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (10 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un aceite espeso marrón. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (10: 1) , para proporcionar (6R)- 2- cloroacetil- ß- carbolina (Intermediario 4a) como un aceite marrón, el cual se usó en la siguiente etapa (297 mg) : Rf de TLC (CH2C12) = 0.42. Preparación del Ejemplo 2a Una mezcla del Intermediario 4a (295 mg, 0.67 inmoles), C¾NH2 (1.4 mi, 2.0 en THF, 2.8 mmoles) y MeOH (7 mi) se calentó a 45 °C bajo una cobertura de nitrógeno por 18 horas . La suspensión amarilla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se colectó el precipitado por filtración al vacio. El sólido se lavó con CH3OH (2 x 2 mi), luego se secó el sólido en un horno al vacio a 80 °C por 6 horas para proporcionar el Ejemplo 2a como un polvo blanco (135 mg, 33 % para dos etapas) . Se confirmó que el polvo fue el isómero-cis deseado por medio del experimento por diferencia de NOE (mejora positiva) : p.f . 319- 323 °C; Rf de TLC (9: 1 CH2Cl2/EtOAc) = 0.15. ¾ JSIMR (300 MHz, CDC13) 8: 7.58-7.50 (m, 1H) , 7.41 (bs, 1H) , 7.22-7.07 (m, 3H) , 6.93-6.87 (m, 1H) , 6.76-6.66 (m, 2H) , 5.89 (s, 1H) , 5. 85 (2, 1H) , 4.50- 4.40 (m, 1H) , 3.99 (d, J=17.4 Hz, 1H) , 3.89-3.73 (m, 2H) , 3.17-3.08 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) 13C MR (75 MHz, CDC13) d: 165.2, 162.5, 147.9, 146.3, 138.8, 137.5, 136.6, 126.2, 122.5, 120.0, 118.7, 117.9, 111.0, 107.8, 106.0, 101.1, 62.7, 55.8, 52.2, 33.3, 27.3, 21.4 ppm; API MS m/z 404 [C23H2iN304+H]+ [ajD25°c = + 3.3 (c = 0.5, CHCI3) . .Análisis calculado para C23H21N3O4: C, 68.47; H, 5.25; N, 10.42. encontrado: C, 68.41; H, 5.25; N, 10.13. Preparación de (6S)- 2- Cloroacetil- ß- carbolina (Intermediario 4b) Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.29 mi, 3.6 mmoles) a una mezcla del (6S)- carbolina, Intermediario 3b (1.09 g, 2.99mmoles) y Et3N (0.51 mi, 3.59 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) a 0 °C bajo una cobertura de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C por 0.5 horas, después de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente por otras 2.5 horas, la solución marrón rojizo se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y se lavó sucesivamente con solución saturada de NaHC03 (15 mi) y salmuera (30 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea, eluyendo con CH2CI2 para proporcionar (6S)- 2- cloroacetil- ß- carbolina, Intermediario 4b como un sólido marrón, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (780 mg) : Rf de TLC (CH2C12) = 0.29. Preparación del Ejemplo 2b Una mezcla de Intermediario 4b (770 mg, 1.75 mmoles) , CH3NH2 (3.5 mi, 2.0 M en THF, 7.0 mmoles) y CH3OH (10 mi) se calentó a 40 °C bajo una cobertura de nitrógeno por 30 horas. La solución amarilla resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con CH2C12/ -EtOAc (10:1), para producir el Ejemplo 2b como un polvo blanco (601 mg, 50 % en dos etapas): p.f. 212- 219 °C; Rf de TLC (9:1 CH2Cl2/EtOAc) = 0.31. ½ NMR (300 MHz, CDC13) d: 7.81 (bs, 1H) , 7.56 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.30-7.06 (m, 3H) , 6.88 (d, J=l .7 Hz, 1H) , 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.69 (d, J=0.1 Hz, 1H) , 5.92 (d, J.=1.2 Hz, 1H) , 5.90 (d, J=1.0 Hz, 1H) , 4.37-4.24 (m, 1H) , 4.01 (d, J=17.8 Hz, 1H) , 3.81 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 5.90 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H) , 4.01 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 3.77-3.62 (m, 1H) , 3.05-2.87 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) ; 13C MR (75 MHz, CDCI3) d: 165.5, 163.0, 148.0, 147.3, 137.2, 136.6, 136.2, 126.1, 122.6, 120.4, 120.0, 118.6, 111.1, 107.8, 107.5, 101.3, 64.31. 56.7, 52.6, 33.2, 28.0, 26.8 ppm; API MS m/z 404 [CZSHZSNSC +H]"1"; [ ]D25°c = + 1.43 (c = 0.5, CHCI3) . Análisis calculado para C23H23 3O»0.75 H20: C, 66.26; H, 5.44; N, 10.08. Encontrado: C, 66.53; H, 5.30; N, 9.97. Ejemplo 3 (+-,6, 12a cis-12, 12a-trans)- 6- Benzo- (1,3)- dioxol-5- il- metil- 12- fenil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- hexahidro-pirazinofl' ,2' : 1, 61piridof2, 4- b~|indol- 1, 4- diona El Ejemplo 3 se preparó como se expone en el Esquema de Reacción 1 hasta el 3. Ver T. Nagy, Eur. J. Med. Chem. , 30, p. 575 (1995). El isómero Ezythro (+/-), el Intermediario 5a y el isómero treo (+/-) , Intermediario 5b se prepararon desde indol. Los isómeros separados se usaron separadamente para proporcionar el Ejemplo 3, como se muestra en el Esquema de Reacción 2 y el Esquema de Reacción 3, respectivamente. En el caso de isómero eritro, Intermediario 5a, se observó la epimerización en la etapa final para proporcionar la estereoquímica invertida en C12. Esquema de Reacción 1 Intermediario 6 Intermediario 7 Intermediario 8 Preparación de Gramina (Intermediario 6) A una solución de N-bencilidenisopropilamina (7.5 g, 51 mmoles) en benceno (10 mi) a 0 °C bajo una cobertura de nitrógeno se añadió una solución de indol (5.0 g.f 43 mmoles) AcOH (30 mi) durante un periodo de 3 horas, después de lo cual se continuó agitando a 0 °C por 3 horas adicionales. El volumen del solvente se removió bajo presión reducida y la mezcla de reacción remanente se vertió en 400 mi de agua helada. La mezcla se extrajo con Et20 (3 x 75 mi) , y la capa acuosa se enfrió a 0 °C y se hizo básica con solución acuosa al 30 % de NaOH a un pH en un intervalo de 11-12. Se extrajo el precipitado con CH2CI2 (2 x 75 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar gramina, Intermediario 6 como un semisólido amarillo (3.06 g, 27 %) :Rf de TLC (1:1 CH2CI2/ EtOAc) = 0.45. ½ NMR (300 MHz, CDC13) d: 7.97 (br s, 1H) , 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.36-7.02 (ra, 6H) , 6.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.27 (s, IR), 2.85 (sep, J=7.0 Hz, 1H) , 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H) , 1.08 (d, J=7. 0 Hz, 3H) . Preparación de N-formilaminomalonato (Intermediario 7) Una mezcla del Intermediario 6 (5.8 g, 22 inmoles), N-formilaminomalonato de dietilo (4.64 g, 23 mmoles) , y ter-butóxido de potasio (256 mg., 2.3 mmoles) en tolueno (85 mi) se calentó a 90 - 100 °C por 48 horas. Se burbujeó una corriente lenta de nitrógeno a través de la mezcla de reacción para eliminar la isopropilamina fragmentada. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de tolueno (50 mi) y EtOAc (60 mi). La mezcla orgánica se lavó sucesivamente con agua (20 mi) , HCl 1 N (15 mi), agua (20 mi), y salmuera (15 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para producir N-formilaminomalonato, Intermediario 7, como un sólido similar a una espuma marrón, el cual fue adecuado para usar sin purificación adicional (9.1 g, 100 %) : Rf de TLC (1: 1 CH2C12/ EtOAc) = 0.75. XH NMR-(300 MHz, CDC13) d: 8.46 (br s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.65-6.87 (m, 11H) , 5.76 (s, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 4.23-3.81 (m, 4H) , 1.45-0.88 (m, 6H) . Preparación de Aminomalonato (intermediario 8) A una solución de Intermediario 7 (9.1 g, 22 mmoles) en CH3OH (200 mi) , se añadió una solución de HCl (45 mi, 45 mmoles, solución 1 N en Et20) , después de lo cual la mezcla de reacción se guardó a temperatura ambiente sin agitación por 21 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, luego el residuo se diluyó con CH2CI2 (200 mi) . La mezcla se lavó con solución de NaHC03 (2 x 20 mi) , agua (20 mi) , y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2SO,, se filtró, y se removió el solvente bajo presión reducida para proporcionar un aceite rojo que fue purificado por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con CH2Cl2/ EtOAc, para proporcionar aminomalonato, Intermediario 8, como un sólido ámbar (6.0 g, 71 %) : Rf de TLC (20 : 1 C¾C12/ EtOAc) = 0.71. aH N R (300 MHz, CDC13) d 8.03 (br s, 1H) , 7.78 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 7.56-6.95 (m, 9H) , 5.46 (s, 1H) , 4.15 (q, J= 7.5 Hz, 2H) , 3.95 (q, J= 7.5 Hz, 2H) , 2.20 (br s, 2H) , 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 0.85 (t, J=7. 5 Hz, 3H) . Preparación de (+/-3-Feniltriptofano (Intermediarios 5a y 5b ? una solución de Intermediario 8 (5.31 g, 14 mmoles) en CH30H (56 mi) y agua (16 mi), se añadió una solución de NaOH (0.61 g, 15 inmoles) en agua (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 días. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida (temperatura del baño, 25 °C) hasta un volumen de 30 mi y el residuo resultante se diluyó con agua (250 mi) . La mezcla lechoza se extrajo con EtO (3 x 50 mi) para remover el malonato inicial sin reaccionar, y la capa acuosa se enfrió en un baño helado y se acidificó con AcOH a pH 4. El precipitado se filtró bajo presión reducida para proporcionar 3.2 g de un sólido que se secó en aire por varios días. El filtrado acuoso se concentró a 20 mi, luego se extrajo con CH2CI2 (70 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO,j, se filtró, y se concentró sobre presión reducida para producir una mezcla 1:1 de los Intermediarios 5a y 5b. El precipitado sólido se disolvió en una mezcla de CH2CI2/ MeOH (2:1, 40 mi) y se calentó a reflujo por 1.5 horas para promover la descarboxilación. La solución resultante se concentró para proporcionar un sólido amarillo, el cual se combinó con la mezcla de Intermediarios 5a y 5b. La mezcla sólida resultante se disolvió en una mezcla de (10: 1, 20 mi), y se dejó reposar a la temperatura ambiente por 1 hora. El precipitado blanco se filtró bajo presión reducida para producir una segunda cosecha del Intermediario 5a como un sólido blanco (0.46 g) . El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con CH2CI2/ MeOH (20: 1), para proporcionar el isómero treo (+/-), Intermediario 5b como un sólido blanco (587 mg, 13 %) : Rf de TLC (20: 1 CH2C12/ MeOH) = 0.50. XE NMR (300 MHz, CDCl3) d: 8.18 (br s, 1H) , 7.40 -6.97 (m, 10H), 4.68 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 4.27 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 4.05 (q, J=7.6 Hz, 2H) , 2.08 (s, 2H) , 1. 07 (t, J=7. 6 Hz, 3H) . El rendimiento total del isómero eritro aislado, Intermediario 5a fue 25 %: Rf de TLC (20: 1) = 0.43. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d: 8.18 (br s, 1H) , 7.47- 6.97 (m, 10H), 4.66 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 4.23 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 3.95 (q, J=7.6 Hz, 2H) , 2.06 (s, 2H) , 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H) . Esquema de Reacción 2 Piperonal ¦ Intermediario 5a TFA, CH2C12, ta 77 % (isómero único) Intermediario 9 Ph.
Ej emplo 3 Intermediario 10 Esquema de Reacción 3 Piperonal Intermediario 5b » TFA, CH2C12, ta Intermediario 11 Ejemplo 3 Intermediario 12 Preparación de cis-P-Carbolina, Intermediario 9 Se añadió ácido trifluoroacético (0.263 mi, 3.40 inmoles) a una mezcla de Intermediario 5a (500 mg., 1.62 inmoles) y piperonal (292 mg, 1.94 inmoles) en CH2CI2 (10 mi) a 0 °C bajo una cobertura de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (80 ml) y se neutralizó con solución saturada de N HC03 (10 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. El residuo se purificó por cromatografia instantánea de columna, eluyendo · con CH2C12/ EtOAc (10:1), para proporcionar (H-/-)- cis- ß- carbolina, Intermediario 9 como un sólido amarillo (535 mg., 77 %) : Rf de TLC (10:1 CH2C12/ EtOAc) = 0.40. ½ NMR (300 MHz, CDC13) d: 7.55 (br s, 1H) , 7.32 -7.12 (m, TE), 7.06 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.85-6.75 (m, 3H) , 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 5.97 (s, 2H), 5.32 (s, 1H) , 4.51-4.43 (m, 1H) , 4.08- 3. 94 (m, 2H) , 3.89-3.79 (m, 1H) , 1.02 (t, J=7.7 Hz, 3H) . Preparación de cis-2-CloroacQtil- ß-carbolina, Intermediario 10 Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.120 ml, 1.51 inmoles) a una mezcla de Intermediario 9 (510 mg, 1.16 mmoles) y Et3N (0.211 ml, 1.51 mmoles) en CH2C12 (6 ml) a 0 °C bajo una cobertura de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C por 2 horas. La solución amarilla se diluyó con CH2C12 (80 ml) , se lavó con solución saturada de NaHC03 (10 ml) y salmuera (10 ml) , y el solvente se removió bajo presión saturada para proporcionar el Intermediario 10 como un sólido amarillo, el cual fue adecuado para uso sin purificación adicional (600 mg) : Rf de TLC (10: 1 CH2C12/ EtOAc) = 0.94. Preparación de cis- -carbolina, Intermediario 11 Se añadió ácido trifluoroacético (0.304 mi, 3.95 mmoles) a una mezcla de Intermediario 5b (580 mg., 1.88 inmoles) y piperonal (338 mg, 2.26 mmoles) en CH2C12 (10 mi) a 0 °C bajo una cobertura de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó por 3 dias. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (60 mi) y se neutralizó con solución saturada de NaHCC>3 (5 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna, eluyendo los hexanos/ EtOAc (2: 1) para proporcionar el Intermediario 11 como un aceite viscoso claro, el cual se usó sin caracterización (435 mg, 54 %) : 54 %) : R£ de TLC (2: 1 hexanos/ EtOAc) = 0.51. Preparación de cis-2-Cloroacetil- ß- carbolina, Intermediario 12 Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.103 mi, 1.30 mmoles) a una mezcla de Intermediario 11 (431 mg, 1.00 mmoles) y Et3N (0.182 mi, 1.30 mmoles) en CH2C12 (10 mi) a 0 °C bajo una cobertura de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C por 2 horas, después de lo cual se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 4 horas adicionales. La solución amarilla se diluyó con CH2C12 (60 mi), se lavó con solución saturada de NaHC03 (10 mi), se secó sobre Na2S04, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo, el cual se disolvió en una pequeña cantidad de EtOAc, luego se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice para remover el clorhidrato de trietilamina . El filtrado se concentró y se purificó adicionalmente por una suspensión con hexanos/ EtOAc/MeOH (2: 1: 0.2). El precipitado se colectó por filtración bajo presión reducida para producir el Intermediario 12 como un sólido blanco (235 mg, 43 %) : Rf de TLC (2 : 1 Hexanos/ EtOAc) = 0.45. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 7.80 (br s, 1H) , 7.40-6.76 (m, 10H), 6.56 (s, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 5.20 (s, 1H) , 5.02-4.98 (m, 1H) , 4.00-3.78 (m, 4H) , 3.57-3.43 (m, 1H) , 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H) ; API MS m/z 517 Preparación del Ejemplo 3 desde el Intermediario 10 Una mezcla de Intermediario 10 (600 mg, 1.16 mmoles) y CH3NH2 (2.3 mi, 4.6 mmoles, solución 2 M en THF) en MeOH (8 mi) se calentó a 50 °C bajo una cobertura de nitrógeno por 4 días. La solución marrón resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con hexanos/ EtOAc (8:1), seguido por una trituración con una pequeña cantidad de CH2C12 para proporcionar el Ejemplo 3 como un sólido blanco (154 mg, 28 %) · Preparación del Ejemplo 3 desde el Intermediario 12 Una mezcla de Intermediario 12 (230 mg, 0.44 inmoles) y CH3NH2 (0.84 mi, 1.68 inmoles, solución 2M en THF) en MeOH (5 mi), se calentó a 45 QC bajo una cobertura de nitrógeno por 24 horas. El producto marrón resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido rosa, el cual se trituró con hexanos/ EtOAc (1:1) seguido por filtración al vacio. El sólido se trituró otra vez con CH2C12 seguido por filtración al vacio para proporcionar el Ejemplo 3 como un sólido blanco (130 mg, 63 %) ; p.f. 295 - 298 °C; Rf de TLC (1: 1 hexanos/ EtOAc) = 0.22.
¾ WMR (300 MHz, CDC13) d: 7.83 (br s, 1H) , 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.43-7.30 (m, 2H) , 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.05 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 6.86 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 6.81 - 6.69 (m, 3H) , 6.39 (s, 1H) , 6.16 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 5.11 (d, J=9.8 Hz, 1H) , 4.49 (d, J=9. 8 Hz, 1H) , 4.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 2.95 (s, 3H) ; API MS m/z 466 [C28H23N304+H]+ . Análisis calculado para C28H23 3O4: C, 72.24; H, 4.98; N, 9.03. Encontrado C, 71.86; H, 5.10; N, 8.90. La estereoquímica del Ejemplo 3 análogo confirmó ser el isómero cis deseado por medio de una serie de experimentos por diferencia de NOE: Una mejora de NOE positiva desde el protón C12a a 4.49 ppm al protón C6 a 6.39 ppm; una mejora positiva de NOE desde el protón C6 a 6.39 ppm al protón C12a a 4.49 ppm. El análisis por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 250 x 4.6 rom, Tiempo de Retención = 13.5 minutos y 17.8 minutos; 1: 1 EPA/ hexanos; flujo = 0.5 mi/ minuto; detector @ 254 nm; 25 °C) mostró dos picos principales, con una proporción de 1:1 y una pureza total de 100 %. Ejemplos 4a y 4b Ejemplo 4a (+-, cis, trans metal)- 6- Benzo [1,3] dioxol- 5- il- 2, 12- dimetil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- hexahidro-pirazino[l' , 2 ' : 1, 1] pirido [3,4-b] indol- 1, 3- diona Ejemplo 4b (+-r trans, trans metil)- 6- Benzo [1, 3]dioxol- 5-il- 2, 12- dimetil- 2, 3, 6, 1, 12, 12a- hexahidro-pirazino [l',2':l,6] pirido [3, 4-b]indol- 1, 3- diona Se prepararon los Ejemplos 4a y 4b desde indol como se expone en los siguientes Esquemas de Reacción 4 hasta 6. El isómero treo (+/-, Intermediario 13a y el isómero eritreo (+/-) , Intermediario 13b se prepararon desde indol como se muestra en el Esquema de Reacción 4. El isómero eritro aislado, Intermediario 13a se usó entonces para proporcionar una mezcla de los isómeros cis y trans en C6, los cuales fueron separados como isómeros cis- de cloroacetilo (Intermediario 14a) y trans (Intermediario 14b), como se muestra en el Esquema de Reacción 5. Cada uno de estos isómeros, Intermediarios 14a y 14b se usó para proporcionar el Ejemplo 4a cis y el Ejemplo 4b trans, respectivamente, como se muestra en el Esquema de Reacción 6. Esquema de Reacción 4 Intermediario 15 Intermediario 16 Intermediario 17 treo erxtro Intermediario 13a Intermediario 13b Esquema de Reacción 5 Piperonal Intermediario 13a > TFA, CH2Cl2/ta Mezcla inseparable 65 % MeNH2 ac. Al 40 *o Intermediario 14a Ejemplo 4a MeOH, 50 °C 79 Q, O MeNH2, MeOH, THF Intermediario 14b Ej emplo 4b 50 °C, 4d 50 % Preparación de Gramina, Intermediario 15 A una solución de indol (46.8 g, 0.40 inmoles) en AcOH glacial (200 mi) a 0 °C bajo una cobertura de nitrógeno se añadió isopropilamina (37.6 mi, 0.44 moles) durante un periodo de 10 minutos. A una solución fría se añadió una solución de acetaldehido (22.4 mi, 0.44 mi) en benceno (60 mi) durante 30 minutos. La solución marrón resultante se agitó a 0 °C por 24 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se vertió en 400 mi de agua helada. La mezcla se extrajo con Et20 (3 x 200 mi) . Los extractos de éter combinados se extrajeron con HC1 0.5 N (3 x 150 mi) y los extractos acuosa combinados se lavaron con Et20 (2 x 200 mi) . Los extractos acuosos combinados se enfriaron a 0 °C, luego se hicieron básicos con solución acuosa de NaOH al 50 % a H 12. El precipitado se extrajo con CH2C12 (3 x 300 mi) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mi) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se removió el solvente bajo presión reducida para producir el Intermediario 15 como un semisólido amarillo (30 g, 37 %) : : Rf de TLC (1:1 CH2Cl2/EtOAc) = =.11. ½ NMR (300 MHz, CDC13) d: 8.05 (br s, 1H) , 7.70 (d, J=8.0 HZ, 1H) , 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.25-7.05 (m, 3H) , 4.34-4.23 (m, 1H) , 2.87 (sep, J=7.0 Hz, 1H) , 1.54 (d, J=7.6 Hz, 3H) , 1.15-1.02 (m, 6H) . Preparación de N-formilaminomalonato, Intermediario 16 Una mezcla de Intermediario 15 (19.6 g, 99.7 mmoles) , N-formilaminomalonato de dietilo (19.7 g, 99.7 mmoles), y ter-butóxido de potasio (1.09 g, 9.7 mmoles) en tolueno (250 mi) se calentó a 90 °C bajo una cobertura de nitrógeno por 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 mi) . La mezcla orgánica se lavó sucesivamente con HC1 1N (3 x 150 mi) y salmuera (50 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 , se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el Intermediario 16 como un sólido como espuma marrón, el cual fue adecuado para uso sin purificación adicional (32 g, 93 %) : Rf de TLC (1:1 CH2C12/ EtOAc) = 0.83.
½ NMR (300 MHz, CDC13) d: 8.26 (s, 1H) , 8.20 (br s, 1H) , 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.27-6.92 (m, 3H) , 6.76 (s, 1H) , 4.40-3.70 (m, 5H) , 1.57 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 1.33-1.01 (m, 6H) . Preparación de Aminomalonato, Intermediario 17 A una solución de Intermediario 16 (32 g, 92 moles)en MeOH (500 mi) se añadió una solución de HC1 (139 mi, 139 amóles, solución 1N en Et20) . La mezcla de reacción se conservó a temperatura ambiente sin agitación por 18 horas. Se añadió solución de HCl adicional (50 mi, 50 inmoles, solución 1 N en Et2<3) , luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 22 horas adicionales . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (500 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 250 mi) , y la fase acuosa se neutralizó con solución saturada de NaHC03 a pH 8. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 200 mi) y los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el Intermediario 17, como un aceite marrón, el cual fue adecuado para uso sin purificación adicional (20.5 g, 68 %) : Rf de TLC (10:1 CH2Cl2/EtOAc) = 0.73. XH NMR (300 MHz, CDCI3) d: 8.22 (br s, 1H) , 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35-7.07 (m, 4H) , 4.37-3.77 (m, 5H) , 2.12 (br s, 2H), 1.46 (d, J=6. 5 Hz, 3H) , 1.30 (5, J=7.5 HE, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H) .
Preparación de (+/-) - ¡3^ M tí1triptofano , Intermediario 13a A una solución de Intermediario 17 (20.4 g, 64 mmoles) en MeOH (260 mi) y agua (74 mi) se añadió una solución de NaOH (2.8 g, 7.0 mmoles) en agua (6 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida (temperatura del baño, 25 °C) y el residuo se diluyó con agua (500 mi) . La mezcla lechosa se extrajo con Et20 (3 x 160 mi) para remover el malonato inicial sin reaccionar. La capa acuosa se enfrió en un baño helado y se trató con AcOH hasta pH 4, luego la solución resultante se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 250 mi. El precipitado se filtró bajo presión reducida para proporcionar 6.0 g de un sólido rosa, después de secar en aire por varias horas. El sólido se disolvió en una mezcla de CHaCla/MeOH (2:1, 100 mi) . La solución se calentó a reflujo por 2 horas para promover la descarboxilación. La solución resultante se concentró hasta un sólido marrón. Este residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con EtOAc, para proporcionar el isómero treo, Intermediario 13a como un aceite viscoso claro (1.75, 11 %) : Rf de TLC (EtOAc) = 0.35. XH MR (500 MHz, CDC13)5: 8.15 (br s, 1H) , 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.22-7.00 (m, 3H) , 4.20-4.02 (m, 2H) , 3.71-3.69 (m, 1H) , 3.57-3.48 (m, 1H) , 1.50-1.40 (m, 3H) , 1.21-1.15 (m, 3H) El isómero eritro, Intermediario 13b no se aisló. Preparación de ß-carbolina, Intermediario 18 Se añadió ácido trifluoroacetico (0.62 mi, 8.11 mmoles) a una mezcla de Intermediario 13a (950 mg, 3.86 mmoles) y piperonal (695 mg, 4.63 mmoles) en CH2C12 (25 mi) bajo una cobertura de nitrógeno, después de lo cual la mezcla calentada a temperatura ambiente, se agita por 24. la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y se neutralizó con solución saturada de NaHC03 (10 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (10 mi) y salmuera (15 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (10:1), para producir ß-carbolina, Intermediario 18 como una mezcla inseparable de isómeros cis y trans, y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional (950 mg, 65 %) : Rf de TLC (10: 1 CH2Cl2/EtOAc) = 0.40. Preparación de cis-2-Cloroacetil-P-carbolina, Intermediario 14a y trans-2-Cloroacetil- ß- carbolina, Intermediario 14b Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.103 mi, 1.30 mmoles) a una mezcla de Intermediario 18 (379 mg, 1.0 inmoles, mezcla inseparable de isómeros cis y trans) y Et3N (0.182 mi, 1.3 mmoles) en C¾C12 (10 mi) a 0 °C bajo una cobertura de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C por 2 horas, después de lo cual se calentó a temperatura ambiente para agitar por 6 horas adicionales. La solución se diluyó con CH2CI2 (60 mi), se lavó con solución saturada de NaHC03 (10 mi), agua (10 mi), y salmuera (10 mi) , luego el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón como espuma. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con C¾Cl2/EtOAc (30:1) para proporcionar cis-2-cloroacetil-p-carbolina, Intermediario 14a como un sólido blanco (245 mg, 54 %) : Rf de TLC (30:1 CH2Cl2/EtOAc) = 0.60. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7.67-7.51 (m, 2H) , 7.30- 7.10 (m, 2H) , 6.90-6.60 (m, 4H) , 5.91 (s, 2H) , 4.56 (s, 1H) , 4.35 (d, J=13.1 Hz, 1H) , 4.24 (d, J=13.1 Hz, 1H) , 4.10 (q, J=7.4 Hz, 2H) , 3.97-3.80 (m, 1H) , 3.51-3.37 (m, 1H) , 1.44 (d, J=6.9 Hz, 3H) , 1.0-0.85 (m, 3H) ; API MS m/z 455 [C25H27N205+H]+. El Intermediario 14b, trans- 2- cloroacetil-ß-carbolina que eluyó después, se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 11 %) : Rf de TLC (30: 1 CH2Cl2/EtOAc) = 0.37 XH NMR (300 MHz, CDC13) d: 7.60-7.49 (m, 2H) , 7.27-7.08 (m, 3H) , 7.00 - 6.92 (m, 1H) , 6.87 - 6.75 (m, 2H) , 6.02 (s, 1H), 5.97 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 4.20-3.75 (m, 6H) , 1.67 (d, J=6.9 Hz, 3H) , 1.20-1.10 (m, 3H) ; API S m/z Preparación del E emplo 4a Una mezcla de Intermediario 14a (250 mg, 0.55 mmoles) y CH3NH2 (0.28 mi, 4.4 mmoles, solución en agua al 40 % en peso) en CH30H (18 mi) se calentó a 45 °C bajo una cobertura de nitrógeno por 3 dias . Se añadió a la mezcla de reacción CH3 H2 adicional (0.10 mi, 0.16 mmoles, solución en agua al 40 %) y se continuó agitando a 50 °C por 18 horas adicionales . La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró bajo presión reducida. El sólido se lavó con MeOH (5 x 1 mi) , luego se secó en un horno al vacio a 70 °C por 1 dia para proporcionar el Ejemplo 4a como un sólido blanco (176 mg, 79 %) : p.f . 327 -333 °C; Rf de TLC (4: 1: 0.5 CH2Cl2/EtOAc/MeOH) = 0.83. XE NMR (300 MHz, DMSO~de) d: 11.16 (s, 1H) , 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.06 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 6.97 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.72 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 6.63 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 5.92 (s, 2H), 4.37 (d, J=16.6 Hz, 1H) , 4.14 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=16.6 Hz, 1H) , 3.70-3.59 (m, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 1.75 (d, J=6.3 Hz, 1H) ; API MS m/z 404 [C23H2iN304+H]+. Análisis calculado para C23H21 3O : C, 68.47, H, 5.25/ N, 10.42. encontrado: C, 68.31; H, 5.15; N, 10.30. La estereoquímica del Ejemplo 4a, confirmó que fue el isómero cis deseado por medio de una serie de experimentos por diferencias de NOE: una mejora por NOE positiva desde el protón C12a a 4.14 ppm al protón C6 a 6.29 ppm; una mejora por NOE positiva desde el protón C6 a 6.29 ppm al protón C12a a 4.14 ppm. Preparación del Ejemplo 4b Una mezcla de Intermediario 14b (146 mg, 0.32 mmoles) y CH3NH2 (0.60 mi, 1.2 mmoles, solución 2 N en THF) en MeOH (6 mi) se calentó a 50 °C bajo una cobertura de nitrógeno por 36 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se agitó en EtOAc (2 mi) por 17 horas. La suspensión resultante se filtró bajo presión reducida, luego el sólido se lavó con CH2C12 (5 x 2 mi) seguido por una recristalización desde una pequeña cantidad de CHCI3/CH3CN (2:1) para proporcionar el Ejemplo 4b como un sólido blanco (65 mg, 50 %) : p.f.: 256 - 259 °C; Rf de TLC (4: 1: 0.5 CH2Cl2/EtOAc/MeOH) = 0.85. ½ NMR (300 MHz, CDCl3) d: 7.95 (br s, 1H) , 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.25-7.11 (m, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 6.78-6.65 (m, 3H) , 5.95 (s, 2H) , 4.17 (d, J=17.7 Hz, 1H) , 3.95 (d, J=17.7 Hz, 1H) , 3.90 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 3.44-3.33 (m, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 1.73 (d, J=6.7 Hz, 1H) ; API MS m/z 404 [C23H21N3O4+H]" . Análisis calculado para ?23?21?3?·0.25?2?:?, 67.72; H, 5.31; N, 10.30. Encontrado: C, 68.04; H, 5.09; N, 10.34. La estereoquímica del Ejemplo 4b confirmó que era el isómero trans deseado por una serie de experimentos por diferencia de NOE: no hubo mejora de NOE desde el protón C12a a 3.90 ppm al protón C6 a 6.94 ppm; no hubo mejora de NOE desde el protón C6 a 6.94 al protón C12a a 3.90 ppm. Ejemplo 5 (6S, 12aR) - 6- Benzofl, 3~|dioxol- 5- il- 6- hidroxi-2- metil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- hexahidropirizinori' ,2' ; 1 , 6] pirido [3,4-blindol-l , 4- diona El Ejemplo 5 se preparó desde el Intermediario 19 como se ilustra posteriormente. El Intermediario 19 se preparó como se expone en la Patente EUA No. 5,858,006 de Daugan. También, ver M. Nakagawa y colaboradores, Che . Pharm.
Bull., 37, p. 23 (1989) Ejemplo 5 Intermediario 19 Preparación del Ejemplo 5 Se añadió 2,3-dicloro- 5, 6- diciano- 1, 4-benzoquinona (227 mg, 2.0 mmoles) a una solución del Intermediario 19 (389 mg, 1.0 mmoles) en una mezcla de CH3CN (35 mi) y agua (15 mi) . La solución marrón obscuro resultante se agitó a temperatura ambiente por 17 horas, seguido por dilución con CH2C12 (125 mi) . La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03 (3 x 20 mi) , salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, luego el solvente se removió bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante fue suspendido en una pequeña cantidad de MeOH, después de lo cual se filtró bajo presión reducida para producir el Intermediario 19 sin reaccionar como un sólido blanco (260 mg, 67 % de recuperación) . El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con CH2Cl2/-EtOAc/MeOH (5; 1:0.5), para producir el Ejemplo 5 como un sólido blancuzco (38 mg, 9 %) : p.f. 224 - 226 °C; Rf de TLC (5:1:0.5 CH2Cl2/EtOAc/MeOH) = 0.54. 1H EMR (300 MHz, CDC13) d: 8.62 (bs, 1H) , 7.72 (d, J=8.6 Hz 1H) , 7.41-7.34 (m, 3H) , 7.31-7.18 (m, 2H) , 6.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 6.76 (bs, 1H) , 6.09 (s, 2H) , 4.45-4.38 (m, 1H) , 3.87 (dd, J=14.1, 5.6 Hz, 1H) , 3.65 (dd, J=14.1, 5.6 Hz, 1H) , 3.53 (d, J=17.4 Hz, 1H) , 2.89 (d, J=17.4 Hz, 1H) , 2.73 (s, 1H) ppm; CI MS m/z 406 |¾2?19?3?5+?]+; [a]D25°c = + 138.3 (c = 0.125, CDCI3) . Análisis calculado para C22H19N305: C, 65.18; H, 4.72; N, 10.37. encontrado: C, 65.57; H, 4.70; N, 10.24. 7Análisis por HPLC (Columna Aquasil C18, 100 x 4.6 mm, Tiempo de Retención = 8.0 min; 45: 55/0.3 acetonitrilo : agua/TFA; flujo = 0.35 mi/min; detector @ 254 nm; temperatura ambiente) mostró un pico, con una pureza de 97.8 %. La estereoquímica del Ejemplo 5 confirmó que era el isómero cis por medio de una serie de experimentos por diferencia de NOE : una mejora de NOE positiva desde el protón C12a a 4.41 ppm al protón del hidroxilo C6 a 6.76 ppm; una mejora de NOE positiva del protón del hidroxilo C6 a 6.76 ppm al protón C12a a 4.41 ppm. Se prepararon los Ejemplos 6 y 7 de una manera similar a los Ejemplos 1 - 5.
Ejemplo 6 Ej enripio 7 Los compuestos de la presente invención pueden formularse en tabletas para administración oral . Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) puede formarse en una dispersión con un portador polimérico por el método de coprecipitación expuesto en WO/38131, incorporado a la presente como referencia. La dispersión coprecipitada puede ser combinada con excipientes, luego comprimida en tabletas, las cuales opcionalmente son recubiertas con película. Los compuestos de fórmula estructural (I) se probó por una habilidad para inhibir a PDE5. La habilidad de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está relacionada con el valor de IC50 para el compuesto, es decir, la concentración de inhibidor requerida para la inhibición del 50 % de la actividad enzimática. El valor de IC50 para compuestos de fórmula estructural (I) se determinó usando la PDE5 humana recombinante . Los compuestos de la presente invención exhiben típicamente un valor de IC50 contra la PDE5 humana recombinante de menos de aproximadamente 50 uM, y preferiblemente menos de aproximadamente 25µ?, y más preferiblemente menos de aproximadamente 15 uM. Los compuestos de la presente invención exhiben típicamente un valor de IC50 contra la PDE5 humana recombinante de menos de aproximadamente 1 µ?, y a menudo menos de aproximadamente 0.05 µ?. Para lograr la ventaja total de la presente invención, un inhibidor de PDE5 de la presente tiene un ICS0 de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 15 uM. La producción de PDE5 humana recombinante y las determinaciones de IC50 pueden lograrse por métodos bien conocidos en el arte. Métodos ejemplares se describen a continuación: EXPRESION DE PDEs HUMANA Expresión en Saccharomyces cereylslae (Levadura) La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, y PDE7 humanas , se llevó a cabo similármente a lo descrito en el Ejemplo 7 de la Patente EUA No. 5,702,936, incorporada a la presente como referencia, excepto que el vector de transformación de la levadura empleado, el cual es derivado del plásmido ADH2 básico descrito en Price y colaboradores, Methods in Enzy ology, 185, pp. 308-318 (1990), incorporó las secuencias terminadora y promotora del ADH2 de levadura y el huésped de Saccharomyces cerevlsiae fue la cepa BJ2-54 deficiente de proteasa, depositada en Agosto 31 de 1998 con la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, bajo el número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes transformadas fueron desarrolladas en medio 2X SC-leu, pH 6.2, con huellas metálicas, y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió glicerol que contenia medio YEP a una concentración final de 2X YET/ glicerol al 3 %. Aproximadamente 24 horas después, se - cosecharon las células, se lavaron, y se almacenaron a -70 °C. PREPARACIONES DE FOSFODIESTEARASA HUMANA Determinaciones de la Actividad Fosfodiestearasa La actividad fosfodiestearasa de las preparaciones se determinó como sigue. Los ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación por carbón vegetal se efectuaron esencialmente como se describe en Loughney y colaboradores (1996) . En este ensayo, la actividad PDE convierte [32P]cAMP o [32P]cGMP a las [32P]5'--¾MP o [32P]5'-GMP correspondientes en proporción a la cantidad de actividad PDE presente. La [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP se convirtieron entonces cuantitativamente a [32P]fosfato libre y adenosina o guanosina no marcadas por la acción de 5 ' -nucleotidasa de veneno de víbora. Por lo tanto, la cantidad de [32P]fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El ensayo se efectuó a 30 °C en 100 µL de mezcla de reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM de Tris HC1 (pH 8.0), 1 µ? de ZnS04, 5 mM de MgCl2, y 0.1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA) . La enzima PDE estuvo presente en cantidades que produjeron < 30 % de hidrólisis total de substrato (condiciones de ensayo lineales) . El ensayo se inició por adición de substrato (1 mM de [32P]c¾MP o cGMP) , y la mezcla se incubó por 12 minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75) µg de veneno de Crotalus atrox, y se continuó la incubación por 3 minutos (en total 15 minutos) . la reacción se detuvo por adición de 200 µ? de carbón activado (25 mg/ml de suspensión en N"aH2P04 0.1 M, pH 4) . Después de centrifugación (750 X g por 3 minutos) para sedimentar el carbón, se tomó una muestra del sobrenadante para determinación de radioactividad en un contador por centelleo y se calculó la actividad PDE. Purificación de PDE5 desde S. cerev siae El compactado celular (29 g) se descongeló sobre hielo con un volumen igual de Regulador de Lisis (25 mM de Tris HC1, pH 8, 5 mM de MgCl2, 0.25 mM de DTT, 1 mM de · benzamidina, y 10 µ? de ZnS04) . Se Usaron las células en un Microfluidizer® (Microfluidics Corp.) usando nitrógeno a 20,000 psi. Se centrifugó el lisado y se filtró a través de filtros desechables de 0.45 µ?a. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mi de Q SEPHAROSE® Fast-Flow (Pharmacia) . La columna se lavó con 1.5 volúmenes de Regulador A (20 mM de Bis-Tris Propano, pH 6.8, 1 mM de MgCl2, 0.25 mM de DTT, 10 µ? de ZnS04) y se eluyó con un gradiente progresivo de 125 mM de NaCl en Regulador A seguido por un gradiente lineal de 125-1000 mM de NaCl en Regulador A. Las fracciones activas del gradiente lineal se aplicaron a una columna de hidroxiapatita de 180 mi en Regulador B (20 mM de Bis-Tris Propano (pH 6.8), 1 mM de MgCl2, 0.25 mM de DTT, 10 µ? de ZnS04, y 250 mM de C1) . Después de cargar, la columna se lavó con 2 volúmenes de Regulador B y se eluyó con un gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato de potasio en Regulador B. Se conjuntaron las fracciones activas, se precipitaron con sulfato de amonio al 60 %, y se resuspendieron en Regulador C (20 mM de Bis-Tris- Propano, pH 6.8, 125 mM de NaCl, 0.5 M de DTT, y 10 µ? de ZnSC ) . El conjunto se aplicó a una columna de 140 mi de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó con Regulador C. Las fracciones activas se diluyeron en glicerol al 50 % y se almacenaron a - 20 °C. Las preparaciones resultantes fueron aproximadamente 85 % puras por SDS-PAGE. Estas preparaciones tuvieron actividades especificas de aproximadamente 3 ¡jmoles de cGMP hidrolizada por minuto por miligramo de proteina. Efecto Inhibidor sobre la PDE de cGMP La actividad PDE de cGMP de los compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de una etapa adaptado desde Wells y colaboradores, Eiochim.
Biophys . Acta, 384, 430 (1975) . El medio de reacción contuvo 50 mM de Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM de acetato de magnesio, 250 µg/ml de 5 ' -Nucleotidasa, 1 mM de EGTA, y 0.15 µ? de 8-[H3]-cGMP. A menos que se indique de otra manera, la enzima usada fue una PDE5 recombinante humana (ICOS Corp., Bothell, Washington). Compuestos de la invención se disolvieron en DMSO finalmente presente a 2 % en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos durante los cuales la. conversión total del substrato no excedió de 30 %. Los valores de IC50 para los compuestos examinados fueron determinados desde curvas de respuesta-concentración típicamente usando concentraciones que varían desde 10 nM hasta 10 µ?. Las pruebas contra otras enzimas PDE usando metodología estándar mostraron que compuestos de la invención son selectivos para la enzima PDE específica de cGMP. Datos Biológicos Se encontró que los compuestos de conformidad con la presente invención, exhibieron típicamente un valor de IC50 de menos de 500 nM (es decir, 0.5 µ?) . Los datos de las pruebas in vitro para compuestos representativos de la invención se da en la Tabla siguiente: Obviamente, pueden hacerse muchas modificaciones y variaciones de la invención como se expuso anteriormente sin alejarse del espíritu y del alcance de la misma, y por consiguiente, solamente se impondrían las limitaciones que se indica en las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE IA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES: 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula en donde R es seleccionado del grupo que consiste de halo y Ci-6-alquilo; B1 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci_ 6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6~alquinilo, halo-Ci_6-alquilo, C3_8-cicloalquilo, C3-8-cicloalquil-Ci_3-alquilo, aril~Ci_3-alquilo, y heteroaril-Ci-3-alquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de un anillo aromático monociclico opcionalmente substituido seleccionado del grupo que consiste de benceno, tiofeno, furano, y piridina, y un anillo biciclico opcionalmente substituido en donde el anillo A fusionado es un anillo de 5- o de 6- elementos, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre, y nitrógeno; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidro y Ci_3-alquilo, o R1 y R3 juntos representan un componente de la cadena alquenilo o alquilo de 3- o de 4- elementos de un anillo de 5- o de 6- elementos; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci_ 6-alquilo, C3_s-cicloalquilo, C3_8~tLeterocicloalquilo, C2-6-alquilo, Ci-3-alquilenarilo, aril-Ci-3-alquilo, C(=0)Ra, arilo, heteroarilo, C(=0)Ra, C(=0)NRaRb, C(=S)NRaRb, S02Ra, S02NRaRb, S(=0)Ra, S(=0)NRaRb, C (=0) RaCi-4-alquilenORa, C (^JNR^!-^-alquilenHet, C (=0) Ci_4~alquilenarilo, C (=0) Ci-4-alquilenheteroarilo, Cj.-4-alquilenarilo substituido con uno o más de S02NRaRb, NRaRb, C (=0) 0Ra, NRaS02CF3, CN, N02, C(=0)Ra, 0Ra, Ci-4-alquilenNRaRb, y OC!_4-alquilenNRaRb, ¾_4-alquilenheteroarilo, Ci_4-alquilenHet, Ci-4-alquilen-C (=0) Ci_ 4-alquilenarilo, Ci_4-alquilenC (=0) Ci_4-alquilenheteroarilo, d-^-alquilenC (=0) Het, Ci_4-alquilenC (=0) NRaRb, Ci_4-alquilenOR3, C1_4-alquilenNRaC (=0) Ra, Ca_4-alquilenOCi_4-alquilenOR3, Ci_4~alquilenNRaRb, Ci-4-alquilenC (=0) 0Ra, y Ci_4-alquilenOCx-4-alquilenC (=0) 0Ra; R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, 0Ra, Ci-6-alquilo, arilo, eteroarilo, aril-Ci_3-alquilo, Ci_ 3-alquilenarilo, Ci-3~alquilenHet, C3-8~cicloalquilo, y C3-8-heterocicloalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci-6-alquilo, C3-8~cicloalquilo, C3_8-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, 0Ra, C (=0) 0Ra, C(=0)Ra, C(=0) RaRb, C(=S)0Ra, y C(=S)NRaRb; X es seleccionado del grupo que consiste de CHR7, CHR7CH2/ CH2CHR7, CR7=CH, CH=CR7, QCHR7, y CHR7Q, o X es un enlace; Q es 0, S, o NRa; R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, 0Ra, Ci_s-alquilo, C3-8~cicloalquilo, C3_8_heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, C!-3-alquilenarilo, C!-3-alquilenheteroarilo, Ci-3-alquilenHet, aril-Ci_3-alquilo, y heteroaril-Ci-3-alquilo; Het representa un anillo heterociclico de 5- o de 6-elementos, saturado o parcial o totalmente insaturado, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno, y azufre, y opcionalmente substituido con Ci-4-alquilo o C (=0) 0Ra; Ra es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci_ 6- lquilo, arilo, aril-Ci-3-alquilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-3-alquilo, y Ci_3-alquilenheteroarilo; Rb es seleccionado del grupo que consiste de idro, Ci-6-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-Ci_3-alquilo, h.eteroaril-Ci-3-alquilo, Ci-3-alquilenN (Ra) z, C1-3-alquilenarilo, C -3-alquilenHet, halo~Ci_3-alquilo, C3_8-cicloalquilo, C3-8-heterocicloalquilo, Ci_3-alquilenheteroarilo, Ci_3-alquilenC (=0) 0Ra, y Ci-3-alquilenC3-s-heterocicloalquilo ; o Ra y Rb se toman juntos para formar un anillo de 5-o de 6- elementos, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo; Q es 0, 1, 2, 3, o 4; con la condición de que si X es CHR7, al menos uno de R4, R5, R6, y R7 es diferente de hidrógeno; y sales e hidratos de los mismos aceptables farmacéuticamente . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula y sales e hidratos del mismos aceptables farmacéuticamente . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 0. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación lf caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste de Cj-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C2-6-alquenilo y halo-Ci-g-alquilo . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidro.- 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R3, juntos representan un componente de la cadena alquilo de 3- o 4- elementos . 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, "caracterizado porque R2 es el sistema anular bicíclico opcionalmente substituido 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R2 es n y en donde n es un entero 1 o 2, y G, independientemente, es C(Ra)2, 0, S, o NRa. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, arilo, heteroarilo, Ci-4-alquilenHet, Ci_ 4-alquilenheteroarilo, Ci-4-alquilenarilo, C1-4-alquilen-Ct^O) Ci-4-alquilenarilo, Ci_4-alquilenC (=0) ORa, Ci_4-alquilenC (=0) NRaRb, Ci-4-alquilenC (=0) Het, Ci_4-alquilenNRaRb, Ci-4-alquilenNRaC (=0) Ra, y Ci--alquilenOCi-4-alquilenORa . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque, R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; Ci-4-alquilenheteroarilo, en donde el grupo heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste de bencimidazol, un triazol, e imidazol; Ci_4-alquilenHet, en donde Het es seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, Ci_4-alquilenC6H5/ opcionalmente substituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de C(=0)ORa, NR¾b, NRaS02CF3, S02NRaRb, CN, ORa, C(=0)Ra, d-4-alquilenNRaRb, nitro, OC^-alquilenarilo, y OC1-4-alquilenNRaRb; Ci_4-alquilenC (=0) bencilo; Ci-4 -alquilenC (=0) ORa; Ci_ -alquilenC (=0) NRaRb; Ci_ -alquilenC (=0) -WRaR°; OC1-4-alquilo; C5HS; Ci_4-alquilenNRaRb; C1-4-alquilenOR3; Ci-4-al uilenNHC (=0) Ra; y Ci_ -alquilenOCi-4-alquilenOR3- 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, ORa, Ci_6-alquilo, arilo, y heteroarilo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, ORa, Ci_6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C3-8-heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un enlace, o X es seleccionado del grupo que consiste de CHR7, CHR7CH2, CH2CHR7, CH=CR7, y CR7=CH. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, 0Ra, Ci_6-alquilo, arilo, heteroarilo, C3_ 8~cicloalquilo, y C3-8-heterocicloalquilo . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un enlace, o X es seleccionado del grupo que consiste de C¾, CH2CH(C6H5), CH2CH(CH3), CH3CR2, y CH(OH) . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 0, R° es seleccionado del grupo que consiste de halo y metilo; R1 es metilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y Ci_6-alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, CH3, y OH; R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, metilo, OH, fenilo, y ciclohexilo; y X es seleccionado del grupo que consiste de CHR7 y CHR7C¾, o X es un enlace; y R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, OH, metilo, y fenilo. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 0, Rl es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidro o metilo, y R6 es hidrógeno o metilo. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de 20. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de (6R, 12aR)- 6- Benzo[l , 3]dioxol- 5- il- 2, 12a-dimetil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- hexahidro- pirazino- \V , 2' ; 1/ 6]pirido [3, 4- b] indol- 1, 4- diona (+-, Cis)- 6- Benzo [1, 3]dioxol- 5- il- 2, 6-dimetil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- hexahidropirazino- {!' , 2' :1, 4] pirido [3, 4- b] indol- 1, 4- diona (+-, cis, trans)- 6- Benzo [1,3] dioxol- 5- il- 2, 6-dimetil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- hexahidropirazino-[l' , 2' : 1, 6] pirido [3,4-b] indol- 1, 4- diona (+-, trans, trans metil)- 6- benzo [1, 3] dioxol- 5-il- 2, 12- dimetil- 2, 3, 6, ?, 12, 12a- hexahidropirazino-[1', 2' : 1, 6] pirido [3, 4- b] indol- 1, 3- diona; (+-, 6, 21a cis- 12, 12a-trans)- 6- benzo- (1,3)-dioxol- 5- il- metil- 12- fenil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexa idro- pirazino [1', 2r : 1, 6] pirido [3, 4- b] indol-1, 4- diona; (+-, trans}- 6- benzo [1, 3] dioxol- 5- il- 2, 6-dimetil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- hexahidropirazino [1',2': 1, 6] pirido-[3, 4- b] indol- 1, 4- diona; y (6S, 12aR)- 6- benzo [1, 3] dioxol- 5- il- 6- hidroxi-2- metil- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- hexahidropirazino [l',2':l,6] pirido [3, 4- b] indol- 1, 4- diona; y sales y solvatos de los mismos aceptables farmacéuticamente . ?? 22. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. 23. Un método de tratar a un animal macho o hembra en el tratamiento de una condición en donde la inhibición de una PDE especifica de cGMP es de beneficio terapéutico, caracterizado porque comprende tratar al animal con una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición es disfunción eréctil masculina. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el tratamiento es un tratamiento oral. 26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición es trastorno de la excitación femenina. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el tratamiento es un tratamiento oral. 28. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición es seleccionada del grupo que consiste de angina estable, angina inestable, angina variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome de fatiga respiratoria aguda, falla cardíaca congestiva, falla renal aguda, falla renal crónica, arterioesclerosis, una condición de potencia de los vasos sanguíneos reducida, una enfermedad vascular periférica, un trastorno vascular, trombocitemia, una enfermedad inflamatoria, infarto al miocardio, apoplejía, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, un trastorno de la movilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal postpercutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto por cirugía post-desviación, osteoporosis, labor pretérmino, hipertrofia prostática benigna, y síndrome de intestino irritable. 29. Un método de tratar una condición en donde la inhibición de una PDE específica de cGMP es de beneficio terapéutico, en un cuerpo animal humano o no humano, caracterizado porque comprende administrar al cuerpo una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 30. Un método para el tratamiento profiláctico o curativo de disfunción eréctil masculina o trastorno de la excitación femenina, caracterizado porque comprende la administración de una dosis efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales y solvatos del mismo aceptables farmacéuticament, a un animal. 31. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o curativo de una condición en donde la inhibición de una PDE especifica de cGMP es de beneficio terapéutico.
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