ES2318175T3 - Reaccion pictet-splenger modificada y productos preparados a partir de la misma. - Google Patents
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Abstract
Un método de preparar un diasteromer deseado de una tetrahidro-a-carboline que tiene una fórmula que abarca los pasos de: (a) proporcionar un triptófano esterificado usando un alcohol que tiene una fórmula R 2 OH, en donde R 2 se selecciona de metilo, de etilo, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butílico, t-butílico y mezclas de ellos; (b) reaccionar el éster triptófano del paso (a) con un alifático o aril aldehino que tiene una fórmula R 1 CHO en el que R 1 es un grupo aril o alifático, para proporcionar el diastereoisómero deseado y un diastereoisómero indeseado, en donde la reacción se realiza en un solvente en el cual el diastereoisómero deseado es insoluble en la temperatura del reflujo o más bajo y el diastereoisómero indeseado es soluble en la temperatura de reflujo o más bajo; y (c) separar del diastereoisómero deseado insoluble del diastereoisómero indeseado soluble.
Description
Reacción Pictet-Spengler
modificada y productos preparados a partir de la misma.
La presente invención se refiere a una reacción
Pictet-Spengler modificada para introducir un
segundo centro estereogénico en un compuesto. Más particularmente,
la invención se refiere a una reacción modificada
Pictet-Spengler que proporciona un
cis-o trans-diastereoisómero deseado
de un compuesto policíclico que tiene dos centros estereogénicos,
en alto rendimiento y alta pureza.
Los compuestos que exhiben actividad biológica
típicamente contienen al menos un átomo de carbono asimétrico, es
decir, al menos un centro quiral. Un estereoisómero particular de
tal compuesto exhibe generalmente una actividad biológica
excelente, mientras que los otros estereoisómeros exhiben ninguna o
poca actividad biológica. Por tanto, los investigadores se
esfuerzan en sintetizar el estereoisómero biológicamente activo,
reduciendo al mínimo o eliminando la síntesis del estereoisómero
inactivo o menos activo.
La pureza de estereoquímica es importante en el
campo farmacéutico, donde muchos de los fármacos recetados muy a
menudo exhiben quiralidad. Por ejemplo, el
L-enantiómero del agente de bloqueo
\beta-adrenérgico, propranolol, es conocido por
ser 100 veces más potente que su D-enantiómero.
Además, la pureza óptica es importante en el campo farmacéutico
porque ciertos estereoisómeros imparten un efecto deletéreo, en
lugar de un efecto ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el
D-enantiómero de la talidomida es un sedativo
seguro y eficaz cuando se receta para el control de las náuseas
matutinas durante el embarazo, mientras que se cree que su
correspondiente L-enanti-omer es un
teratógeno potente.
Una síntesis estéreoselectiva, por lo tanto,
permite la preparación de un fármaco más útil. Por ejemplo, la
dosis administrada de un fármaco se puede reducir porque sólo el
estereoisómero activo se administra a una persona, en comparación
con una mezcla que contenga una gran cantidad de estereoisómero
inactivo. Esta dosis reducida del estéreoisómero activo también
reduce los efectos secundarios adversos comparados con una dosis
que contiene una mezcla de estereoisómeros. Además, una síntesis
estéreoselectiva es más económica porque se simplifica o se elimina
un paso de separar el estereoisómero deseado del estereoisómero
indeseado, y se disminuyen las basuras y los costes de la materia
prima porque los reactivos no se consumen en la síntesis de los
estereoisómeros indeseados.
Muchos compuestos biológicamente activos
contienen dos átomos de carbono asimétricos, es decir, dos centros
estereogénicos, en donde cada átomo de carbono asimétrico es un
miembro de un sistema anular y cada uno se enlaza a un átomo de
hidrógeno y a un sustituto diferente de un átomo de hidrógeno. Los
sustitutos libres no hidrógeno de átomos de carbono asimétricos
pueden estar por lo tanto en una configuración cis o trans. Un
problema particularmente difícil encontrado en la síntesis de tales
compuestos biológicamente activos es el alto rendimiento y la
preparación de alta pureza de un estereoisómero particular, es
decir, el diastereoisómero deseado, en donde los sustitutos libres
no hidrógeno de los átomos de carbono asimétricos están en la
configuración cis, o configuración trans, dependiendo de qué
diastereoisómero es el más biológicamente activo.
Para tales compuestos, es necesario proporcionar
un método sintético que proporcione cada centro estereogénico de
la estereoquímica correcta, para de tal modo rendir el
diastereoisómero deseado. El método sintético también debe
proporcionar un alto rendimiento del diastereoisómero deseado en
tan pocos pasos como sea posible, con un mínimo de separación del
diastereoisómero y de purificación.
Bailey, P.D. et al. J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1 1993, 431-459 divulga la diástereo- y la
enantioselectividad en la reacción
Pictet-Spengler.
Madrigal, A. et al. Tetrahedron Asymmetry
2000, 11, 3515-3526 revela la preparación de
cis-(1R,3S)-3-metoxycarbonal-1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina-1-ácido
carboxylico. Por ejemplo, la patente US 5,859,006, incorporada aquí
como referencia, divulga la síntesis
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioxyfenil)-pyrazino-[2',1':6,1]pyrido
[3,4-b]indole-1,4-diono
que tiene una estructura (I):
El Compuesto (I) tiene dos átomos de carbono
asimétricos, cada uno denotado por un asterisco, en donde los
sustitutos libres no hidrógeno de los átomos de carbono asimétricos
están en la configuración cis. El Compuesto (I) se puede preparar
mediante las dos métodos sintéticos divulgados en la patente US
5,859,006. El Compuesto (I) es un inhibidor potente y selectivo de
la enzima fosfodiesterasa PDE5, y tiene varias aplicaciones
terapéuticas, p. ej. el tratamiento de la disfunción eréctil
masculina.
El primer método sintético (A), del
D-triptófano, tiene pocos pasos, pero el
rendimiento del diastereoisómero deseado (es decir, Compuesto (II)
es pobre y requiere un paso de separación del
trans-estéreo-isómero (Compuesto
IIa). El método (A) también utiliza el ácido trifluoracético
altamente corrosivo (es decir, TFA o CF3CO2H). El paso dominante en
el método A es una reacción clásica Pictet-Spengler
usando el éster metílico D-triptófano y piperonal
para rendir los Compuestos (II) y (IIa)
tetrahidro-\beta-carboline
substituidos. El segundo método (B) proporciona un mejor
rendimiento del Compuesto I deseado, pero requiere numerosos pasos
sintéticos. En cada método sintético, la clave intermedia en la
síntesis del Compuesto (I) es el Compuesto (II). El Compuesto (I)
entonces se sintetiza a partir del Compuesto (II) en dos pasos
sintéticos directos.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
\newpage
Método del Compuesto (II) al
Compuesto
(I)
El rendimiento total del Compuesto (I) usando el
método sintético (A) o (B) es aproximadamente del 25% -30%.
El método (B) requiere varios pasos sintéticos,
y, por lo tanto, era considerado incómodo. Un paso clave en la
síntesis del Compuesto (I) es la preparación del Compuesto (II) en
el método sintético más corto (A). La preparación del Compuesto
(II) en el método (A) utiliza una ciclización
Pictet-Spengler entre el éster metílico
D-triptófano y piperonal en el diclorometano
(CH2Cl2) con dos equivalentes del ácido trifluoracético a 4ºC que
proporciona, después de cinco días, una mezcla de dos
di-astereoisómeros, es decir, el compuesto (II)
deseado tetrahidro-\beta-carboline
del cis-isómero ((1R, 3R)) y el Compuesto (IIa)
indeseado del
tetrahidro-\beta-carboline del
transisómero ((1S, 3R)) en una relación aproximada de 60/40. De
esta mezcla, el cis-isómero puro (es decir,
Compuesto (II)) se puede obtener por cristalización fraccional en
un rendimiento del 42% (ee>99% (HPLC quiral)).
La reacción Pictet-Spengler es
un método directo de proporcionar el sistema anular
tetrahidro-\beta-carboline que
está presente en el Compuesto (I). La reacción
Pictet-Spengler utiliza generalmente un éster
triptófano y un aldehino para rendir una mezcla del
cis-1,3- y del
trans-1,3-tetrahidro-\beta-carbolines
ilustradas abajo. R^{2} es típicamente
C_{1-4}alquil y R^{1} puede ser alifático o
aromático, p. ej. ver las patentes US 5,859,006 y 5,981,527, cada
una incorporada aquí para referencia.
Sería un avance importante en la profesión
proporcionar una reacción modificada de la ciclización
Pictet-Spengler que mejore substancialmente la
diastereoselectividad de la reacción. Particularmente, sería un
avance en la profesión mejorar el método A, que utiliza la reacción
Pictet-Spengler entre el éster metílico
D-triptófano disponible comercialmente y piperonal,
u otro aldehino alifático o aromático, en un método directo para
preparar el compuesto enantiomericalmente puro (II), o un
tetrahidro-\beta-carboline
similar, y que supera las desventajas de la reacción
Pictet-Spengler clásica, tales como uso del TFA,
tiempos de reacción largos, y difíciles separaciones del
producto.
La presente invención se dirige a un método de
preparar un diastereoisómero deseado, es decir, cis o trans, de un
compuesto policíclico que tiene dos átomos de carbono asimétricos
anulares. Más particularmente, la invención se dirige a un método de
preparar un diastereoisómero deseado de un compuesto
tetrahidro-\beta-carboline que
tiene dos átomos de carbono asimétricos utilizando una reacción
Pictet-Spengler modificada.
Investigadores anteriores intentaron preparar un
diastereoisómero deseado de un sistema policíclico anular que
contenía dos átomos de carbono anulares asimétricos realizando una
reacción de ciclización Pictet-Spengler. Estas
tentativas tuvieron generalmente un éxito limitado porque la
reacción fue realizada en un medio corrosivo, llevó a mezclas de
diastereoisómeros que afectaron adversamente al rendimiento de la
reacción, y que requerían generalmente varios días para llevarse a
cabo. El presente método proporciona el diastereoisómero deseado en
buen rendimiento y tiempos de reacción cortos, y evita el uso del
TFA.
Más particularmente, la invención se dirige a un
método de preparar un diastereoisómero deseado de un compuesto
tetrahidro-\beta-carboline que
tiene dos carbonos asimétricos utilizando una reacción de la
ciclización Pictet-Spengler modificada en donde se
realiza la reacción usando un solvente en el cual sólo uno de los
diastereoisómeros es soluble. En realizaciones preferidas, el
diastereoisómero deseado es insoluble en el solvente, y el
diastereoisómero indeseado es soluble.
Otro aspecto de la invención es aumentar el
vendimiento del diastereoisómero deseado permitiendo que el
diastereoisómero indeseado se equilibre en la solución para
proporcionar el diastereoisómero deseado adicional que se precipita
de la solución, y de tal modo aumenta el rendimiento del
diastereoisómero deseado a expensas del diastereoisómero
indeseado.
Éstos y otros aspectos y características nuevas
de la invención llegarán a ser evidentes por la descripción
detallada siguiente de las realizaciones preferidas.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
método de preparar un diastereoisómero deseado de un
tetrahidro-\beta-carboline que
tiene una fórmula
que comprende los pasos
de:
- (a)
- proporcionar un triptófano esterificado usando un alcohol que tiene una fórmula R^{2}OH, en donde R^{2} se selecciona de metílico, etilo, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butílico, t-butílico y mezclas de ellos;
- (b)
- reaccionar el éster triptófano del paso (a) con un alifático o aril aldehino que tiene una fórmula R^{1}CHO en el que R^{1} es un grupo aril o alifático, para proporcionar el diastereoisómero deseado y un diastereoisómero indeseado, en donde la reacción se realiza en un solvente en el cual el diastereoisómero deseado es insoluble en la temperatura del reflujo o más bajo y el diastereoisómero indeseado es soluble en la temperatura de reflujo o más bajo; y
- (c)
- separar del diastereoisómero deseado insoluble del diastereoisómero indeseado soluble.
Asimismo, la invención proporciona un método de
preparación de un compuesto de formula
que comprende los pasos
de:
- (a)
- proporcionar un diastereoisómero deseado de un tetrahidro-\beta-carboline siguiendo el método de la invención;
- (b)
- reaccionar el tetrahidro-\beta-carboline con cloruro de cloroacetil para proporcionar un tetrahidro-\beta-carboline con substitución N; y reaccionar el tetrahidro-\beta-carboline con substitución N con una amina que tiene una estructura R^{3}NH2 en donde R^{3} es Cl-8alquil o energía hidráulica.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método de preparar un compuesto que tiene una fórmula
estructural:
que comprende los pasos
de:
- (a)
- esterificación del D-triptófano en metanol y cloruro tionil para proporcionar clorhidrato éster metílico D-triptófano;
- (b)
- reacción del clorhidrato éster metílico del D-triptófano con piperonal en alcohol isopropilo de reflujo para proporcionar cis-1-éster metílico ácido (1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic;
- (c)
- reacción del producto del paso (b) con el cloruro cloroacetil y la trietilamina para proporcionar éster metílico ácido cis-1-(1,3-benzodioxo-5-yl)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic; y
- (d)
- reacción del producto del paso (c) con la metilamina para proporcionar el compuesto.
Las características preferidas de la invención
se precisan en las reivindicaciones dependientes del apéndice.
La invención se dirige a un método de preparar
un diastereoisómero deseado de un compuesto policíclico que tiene
dos átomos de carbono asimétricos como miembros de un sistema
anular. El método utiliza una reacción
Pictet-Spengler mejorada que proporciona un
tetrahidro-\beta-carboline
diastereo-mer deseado de alto rendimiento, alta
pureza, y en un corto período de tiempo. La reacción mejorada
Pictet-Spengler también evita el uso de TFA en la
reacción.
Aunque la síntesis de los Compuestos (I) y (II)
se discuta particularmente aquí, el método no se limita a estos
compuestos. El presente método también se puede utilizar para
sintetizar el diastereoisómero deseado de otro
tetrahidro-\beta-carbolines por
una selección juiciosa de éster triptófano inicial, p. ej. la forma
D- o L-, el aldehino inicial, y los solventes de reacción
utilizados en la presente reacción de ciclización
Pictet-Spengler modificada.
Típicamente, la reacción
Pictet-Spengler procede a través de la generación
de una imina bajo condiciones neutrales para efectuar la
ciclización usando ácido trifluoracético (TFA) en diclorometano
(CH2Cl2) en una baja temperatura (4ºC). Además de comenzar con una
imina, la substitución N del grupo amino triptofan (-NH2) se
utiliza a menudo para proporcionar un
cis-diastereoisómero. La reacción
Pictet-Spengler de la patente US 5,859,006 usa
tales condiciones. Según lo discutido anteriormente, la reacción
Pictet-Spengler estándar tiene las desventajas de
una larga duración de ciclo, de un rendimiento bajo del
cis-diastereoisómero deseado, y el uso de TFA
corrosivo.
La invención supera problemas asociados con la
reacción clásica Pictet-Spengler, p. ej. mejora el
rendimiento y la pureza del diastereoisómero deseado, y utiliza una
ruta sintética más sencilla. Particularmente, la invención se
dirige a una reacción simplificada Pictet-Spengler
para generar un centro estereogénico de segundo anillo, en donde
el cis- o trans-diastereoisómero deseado se puede
preparar en alto rendimiento y pureza realizando la reacción en un
solvente en el cual el diastereoisómero deseado es insoluble y el
diastereoisómero indeseado es soluble. La reacción modificada
Pictet-Spengler de la invención también utiliza
materia inicial N-insustituida, p. ej. triptófano,
como la sal clorhidrada, y elimina el uso del TFA. La eliminación
de TFA de la reacción tiene ventajas substanciales, incluyendo un
aisla-
miento/identificación mejorados del clorhidrato metílico triptófano y de superar las características corrosivas del TFA.
miento/identificación mejorados del clorhidrato metílico triptófano y de superar las características corrosivas del TFA.
La selección de un solvente apropiado para el
uso en la presente reacción modificada
Pictet-Spengler se encuentra dentro de las
habilidades de las personas en la profesión. Por ejemplo, en la
preparación del Compuesto (II) por la reacción de ciclización
Pictet-Spengler, se encontró alcohol isopropilo
para solubilizar el trans-diastereoisómero
indeseado, mientras que el cis-diastereoisómero
deseado se precipitó de la mezcla de la reacción. Además, el
trans-diastereoisómero solubilizado está en
equilibrio dinámico con el cis-diastereoisómero
deseado. Por consiguiente, como se forma en la solución e
inmediatamente se precipita el cis-diastereoisómero
Compuesto (II), su concentración se reduce en relación al
trans-diastereoisómero Compuesto (IIa) restante, de
tal modo proporcionando un diferencial de la concentración que
fuerza el equilibrio para proporcionar
cis-diastereoisómero adicional. Esta conducción
continua de la reacción aumenta tanto el rendimiento como la
pureza del cis-diastereoisómero deseado.
Particularmente, la invención utiliza una
reacción de ciclización modificada Pictet-Spengler
para formar un sistema anular del
tetrahidro-\beta-carboline que
tiene dos centros estereogénicos. La reacción se realiza en un
solvente en donde el diastereoisómero deseado es soluble en la
temperatura de reflujo o por debajo de ella, y el diastereoisómero
indeseado es insoluble a temperatura de reflujo o por debajo de
ella. Esta diferencia en la solubilidad permite una separación
rápida y fácil del diastereoisómero deseado del diastereoisómero
indeseado. Además, el equilibrio dinámico cis-trans
en la solución permite una conversión más completa de los
materiales iniciales al diastereoisómero deseado, y una separación
más completa del diastereoisómero deseado del indeseado. Por
consiguiente, otra ventaja de la invención es una disminución de
los costes atribuidos a un uso más eficiente de reactivos.
Según lo indicado previamente, la selección de
un solvente de reacción que tiene las características
indispensables de la solubilidad está dentro de las capacidades de
una persona experta en la profesión. La selección requiere
simplemente la determinación de la solubilidad de cada
diastereoisómero en un solvente particular, y una selección de
sol-
vente que cumpla los parámetros anteriormente descritos de solubilidad/insolubilidad para los dos diastereoisómeros.
vente que cumpla los parámetros anteriormente descritos de solubilidad/insolubilidad para los dos diastereoisómeros.
Lo siguiente es un ejemplo no limitador de la
invención, ilustrando la síntesis del Compuesto (II) por la
reacción modificada Pictet-Spengler (paso 2), y la
síntesis subsecuente del Compuesto (I) del Compuesto (II) (pasos 3
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
En general, la síntesis del Compuesto (I) que
usa el método de la invención implica generalmente un método
sintético de cuatro pasos. El primer paso es una esterificación en
metanol (MeOH) que usa cloruro de tionil (SOCl2) bajo reflujo. El
producto cristaliza y se aísla mediante filtración. El segundo paso
implica la presente novel y simplificada variación de la reacción
Pictet-Spengler, en donde el clorhidrato éster
metílico D-triptófano se mezcla con piperonal en
alcohol isopropilo (i-PrOH) y se calienta bajo
reflujo para formar una mezcla de aducciones diastereoisómeras.
Debido a que el cis-diastereoisómero deseado
(Compuesto (II) es substancialmente insoluble en el alcohol
isopropilo en la temperatura del reflujo y por debajo de ella, el
cis-diastereoisómero cristaliza de la solución
dejando un equilibrio cis-trans dinámico en la
solución. Según se precipita el
cis-diastereoisómero del alcohol propyl, el
equilibrio se dirige hacia el cis-diastereoisómero
hasta que la concentración del cis-diastereoisómero
es lo suficientemente baja como para permanecer en la solución. El
diastereoisómero deseado se aísla en rendimientos superiores al 90%
por cristalización y filtración.
El tercer paso implica una acilación acuosa
tetrahidrofurano (THF) del mitad del amino (NH2) del Compuesto
(II), seguida por cristalización y filtración. El cierre del anillo
con metilamina (MeNH2) termina la secuencia de formación del
anillo. Después del intercambio del solvente, el producto
cristaliza de alcohol isopropilo acuoso o del otro solvente
conveniente, y la filtración proporciona el Compuesto (I) en un
rendimiento total cercano al 77%.
En general, la presente reacción
Pictet-Spengler modificada se puede utilizar
generalmente para preparar los compuestos del diastereoisómero
deseado de
tetrahidro-\beta-carboline-basado
sin limitación. Por ejemplo, la presente reacción
Pictet-Spengler modificada se puede utilizar para
sintetizar el diastereoisómero deseado de clases de compuestos
divulgados en las patentes US 5,859,006; 5,981,527; 6,001,847, WO
02/28859, WO 02/28865, WO 02/10166, WO 02/36593, WO 01/94345, WO
02/00658, WO 02/00657, WO 02/38563, WO 01/94347, WO 02/94345, WO
02/00656, PCT/US01/49393, PCT/US02/13719, PCT7US02/00017,
PCT7US02/10367, PCT/US02/13703, PCT/US02/11791 y PCT/US02/13897,
cada una de ellas incorporadas a la presente por referencia, y
otros tetrahidro-\beta-carbolines
substituidos.
Además de la preparación de
diketo-piperazinas
tetrahidro-p-carboline, como el
Compuesto (I), el presente método se puede utilizar para preparar
hidantoinas (III)
tetrahidro-\beta-carboline de
estereoquímica deseada reaccionando un compuesto como el Compuesto
(II) con un isocianato que tiene una fórmula R4NCO en donde R4 es
alifático o aromático. Ver patente US 6,001,847 incorporada aquí
como referencia.
Lo que sigue proporciona una preparación
detallada ejemplar del Compuesto (I) que utiliza el método de la
invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El D-Triptófano (50,0
kilogramos, 245 mol) fue suspendido en MeOH (270 L) y después
agregado a una solución preparada de SOCl_{2} (67,0 kilogramos,
563 mol) en MeOH (250 L) a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de nitrógeno (N_{2}). La solución resultante fue revuelta a
reflujo durante 1-2 horas y después se destiló MeOH
de la mezcla de reacción a cerca del 50% del volumen original. Se
agregó éter t-butílico metílico (MTBE) (350 L) y la
solución se enfrió a 0º a 5ºC, siguiendo la agitación durante 1
hora. El producto fue filtrado, lavado con MTBE frío (150 L), y
secado en vacío a 60ºC para rendir 57,6 kilogramos (92,496) de
clorhidrato éster metílico D-triptófano. ^{1}H NMR
(400 megaciclos DMSO): 11,15 (1H, s), 8,70 (2H, intercam.), 7,50
(1H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,24 (1H, s),
7,08-7,05 (1H, m), 7,00-6,97 (1H,
m), 4,18-4,16 (1H, m), 3,61 (3H, s),
3,36-3,25 (2H, m). Detalles HPLC: Columna:
SB-Fenil 4,6 x 250 mm; Eluyente: Isocrátic 80%
(H2O+0,1% TFA) /20% ACN (acetonitrilo); Temp.: 40ºC; Flujo =
1 mL/ min; Detec UV= 285 ciclo; Volumen de la inyección = 20 \muL; Diluyente = 1:1 ACN/H_{2}O; y tiempo de reten-
ción = 10.0 min.
1 mL/ min; Detec UV= 285 ciclo; Volumen de la inyección = 20 \muL; Diluyente = 1:1 ACN/H_{2}O; y tiempo de reten-
ción = 10.0 min.
El clorhidrato éster metílico
D-Triptófano (50,0 kg, 196 mol) fue suspendido en
alcohol isopropilo (500 L) y tratado con piperonal (32,4
kilogramos, 216 mol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera
N_{2}. La mezcla fue revuelta entre 70ºC y el reflujo (82ºC)
entre 16-18 horas. En este tiempo, la mezcla de
reacción contenía menos del 3% del Compuesto IIa. La mezcla de
reacción después se enfrió a 0ºC, fue filtrada, y lavada con
alcohol isopropilo frío (150 L). El producto fue secado bajo vacío
a menos de 60ºC para rendir 69,8 kilogramos (92%) de éster metílico
ácido
cis-l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pyrido
[3,4-b]
indole-3-carboxylico (Compuesto
II)). ^{1}H RMN (400 megaciclos DMSO): 10,81 (1H, s), 10,67 (1H,
intercamb.), 10,21 (1H, intercamb.), 7,52 (1H, d, J=8.0 Hz), 7,27
(1H, d, J=8.0 Hz), 7,11 (1H, m), 7,05-6,95 (4H, m),
6,08 (2H, s), 5,85 (1H, m), 4,71 (1H, m), 3,82 (3H, s),
3,39-3,23 (2H, m). Detalles de la HPLC: Columna:
SB-Fenil 4,6 x 250 mm; Gradiente ACN/(el H2O +0,1%
TFA); Temperatura: 40ºC; Flujo = 1 mL/min; W Det.. = 285 nm;
Volumen de la inyección = 20 uL; Diluyente =1:1 ACN/ H2O;
Concentración de la muestra: aprox 0,1 mg/ml; y tiempo de retención
= 6,0 Min.
En un método preferido de preparar el Compuesto
(II) mediante el presente método, una pequeña cantidad seminal del
Compuesto (II), es decir, aprox. entre 0,05% y 1%, y
preferiblemente entre 0,05% y 0,25%, basada en el peso de
clorhidrato éster metílico D-triptófano, se agrega a
la mezcla de reacción antes de calentar. Esta cantidad seminal
induce la cristalización del Compuesto (II)
cis-carboline en la mezcla de reacción.
Cuando el alcohol isopropilo se usa como
solvente es preferible que sea anhidro, p. ej. 0.1% de agua o menos
por peso, ya que cantidades apreciables de agua pueden afectar
adversamente al índice de reacción. Es muy preferible que el alcohol
isopropilo esté esencialmente libre de acetona, es decir, contenga
0,3% de acetona o menos por peso, para evitar la formación de un
subproducto indeseado.
El uso de un solvente de ebullición más alto (p.
ej. n-propanol, tolueno, dimetilformamida,
acetonitrilo, o ácido acético) lleva a tiempos de reacción más
rápidos con rendimientos del producto y pureza comparables.
Otros solventes útiles en la preparación del
Compuesto (II) usando una reacción Pictet-Spengler
(Paso 2) de la invención incluye, pero no se limita a, los
solventes aromáticos (p. ej. tolueno, benceno, o xileno), un
nitrilo (p. ej. acetonitrilo o propionitrilo), un éster (p. ej.
acetato de etilo), un alcohol (p. ej. un propanol o butanol), un
éter (p. ej. THF, MTBE, o dioxano), un hidrocarbono alifático (p.
ej. hexano, heptano), un ácido orgánico (p. ej. ácido acético),
mezclas de ellos y soluciones acuosas de los mismos.
El clorhidrato
tetrahidro-\beta-carboline (II)
substituido (83,7 kilogramos, 216 mol) fue suspendido en THF (335
L) y agua desionizada (84 L), y tratado con la trietilamina (ET3N)
(57,0 kilogramos, 560 mol) en 0ºC a 20ºC bajo una atmósfera
N_{2}. Cloruro de cloroacetil (ClCH2C(0) (34,2 kgs, 300
mol) en THF seco (0,6 volúmenes) fue entonces agregado a un ritmo
para mantener la temperatura entre 0ºC a 10ºC, seguido de agitación
de la mezcla de reacción durante dos horas. La reacción fue
supervisada por HPLC para verificar un contenido del Compuesto (II)
de 4%, por peso, o menos. Después de terminar la reacción de la
acilación, la mezcla de reacción fue sujetada a destilación, bajo
vacío entre 30ºC a 50ºC, para reducir el volumen aproximadamente en
un 30%. A continuación se agregaron agua (84 L) y alcohol
isopropilo (335 L), y la mezcla de reacción fue destilada una
segunda vez a presión reducida entre 30ºC y 50ºC para eliminar
aprox. un 20% del volumen. La mezcla de reacción se enfrió después
entre 20ºC y 25ºC y agitada durante dos horas. El producto de la
reacción cristalizó, y fue filtrado y lavado con alcohol
isopropilo. El producto de la reacción fue secado bajo vacío a 80ºC
para rendir 86,7 kgs (95%) del carboline cloroacetil
cis-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-éster
metílico ácido
2,3,4,9-tetrahidro-lH-pyrido
[3,4-b]
indole-3-carboxylico. ^{1}H RMN
(400 megaciclos DMSO): 10.86 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=7.4), 7.27
(1H, d, J=8.0), 7.11-6.99 (2H, m),
6.81-6.75 (2H, m), 6.63 (1H, s), 6.45 (1H, d,
J=8.2), 5.97 (2H, d, J=5.8), 5.19 (1H, d, J=6.6), 4.83 (1H, d,
J=14), 4.43 (1H, d, J=14), 3.45 (1H, d, J=16),
3.10-3.03 (4H, m).
Los solventes alternativos para el paso 3
incluyen alcoholes de bajo peso molecular, tales como alcohol
isopropilo o alcohol n-propyl; acetona; y cloruro
de metileno.
\vskip1.000000\baselineskip
El carboline cloroacetyl (86,0 kilogramos, 201
mol) fue agregado a THF (430 L), y la mezcla resultante fue
calentada entre 30ºC a 55ºC bajo una atmósfera N_{2} y revuelta.
La solución resultante fue entonces filtrada a una temperatura de
45ºC a 50ºC para eliminar partículas indisueltas. Se agregó
entonces metilamina (78,2 kgs, 1000 mol) a la solución a una
temperatura de 5ºC a 25ºC. La mezcla resultante fue revuelta a una
temperatura de 30ºC a 55ºC durante aprox. 1 hora, o hasta que el
análisis HPLC indicó una reacción completa, es decir, con un
contenido inferior al 1% del carboline cloroacetil. La mezcla se
enfrió a 0ºC a 30ºC, agregándose después alcohol isopropilo (344 L)
y agua (175 L), seguido de 12M (67 L) de ácido hidroclórico para
neutralizar el exceso de metilamina, es decir, a pH 2 a 9,4. Al
esencialmente eliminar por completo THF por destilación, la
solución fue tratada con alcohol isopropilo (260 L) y agua (75 L) y
enfriada a -5ºC a 30ºC, revolviendo seguidamente durante dos horas
para cristalizar el producto. El producto fue filtrado y lavado con
alcohol isopropilo acuoso (0ºC a 5ºC) frío al 50%. El solvente de
lavado fue filtrado entre -5ºC a 30ºC, y el producto fue secado
bajo vacío a 80ºC o menos (p.ej., entre 70ºC y 80ºC) para rendir
75 kgs (94,6%) de Compuesto (I). Para una mayor pureza, el
Compuesto (I) se puede recristalizar opcionalmente partiendo de
ácido acético.
Un estándar de referencia fue preparado de
manera semejante, con la purificación adicional por
recristalización doble del ácido acético glacial (HOAc). El
Compuesto (I) fue disuelto en 13 volúmenes de HOAc a 80ºC, y la
solución fue concentrada a un tercio del volumen original y después
enfriada a temperatura ambiente. El producto fue filtrado, lavado
con MTBE, y se secó en vacío en 80ºC. ^{1}H RMN (400 megaciclos,
DMSO): 11.0 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.28 (1H, d, 7.9 Hz),
7.28 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.06-6.98 (2H, m), 6.85
(1H, s), 6.76 (2H, s), 6.11 (1H, s), 5.91 (2H, s),
4.40-4.35 (1H, dd, J=4.27, 11.6 Hz), 4.17 (1H, d,
J=17.1Hz), 3.93 (1H, d; J=17.1), 3.54-3.47 (1H, dd,
J=4.6, 11.3 Hz), 3.32 (1H, s), 3.00-2.91 (4H, m).
Detalles de HPLC: Columna: Zorbax SB-Fenilo, 4.6 mm
dia int. x 25 mm; 2.5 partículas um; Fase móvil: acetonitrilo, 0.1%
TFA en agua; Flujo = 1,0 mL/min.; Detector de la longitud de onda
= 285 ciclo; Volumen de la inyección = 20 uL; Temperatura de la
columna = ambiente; y tiempo de retención = 9,0 min.
Obviamente, muchas modificaciones y variaciones
de la invención según lo dispuesto arriba pueden ser realizadas
sin abandonar el espíritu y su ámbito, y por lo tanto, sólo tales
limitaciones deben ser impuestas como lo indican las
reivindicaciones del agregado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante, es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento de la patente europea. Aunque se ha puesto
mucho cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad al
respecto.
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Claims (19)
1. Un método de preparar un diasteromer deseado
de una tetrahidro-\beta-carboline
que tiene una fórmula
que abarca los pasos
de:
- (a)
- proporcionar un triptófano esterificado usando un alcohol que tiene una fórmula R^{2}OH, en donde R^{2} se selecciona de metilo, de etilo, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butílico, t-butílico y mezclas de ellos;
- (b)
- reaccionar el éster triptófano del paso (a) con un alifático o aril aldehino que tiene una fórmula R^{1}CHO en el que R^{1} es un grupo aril o alifático, para proporcionar el diastereoisómero deseado y un diastereoisómero indeseado, en donde la reacción se realiza en un solvente en el cual el diastereoisómero deseado es insoluble en la temperatura del reflujo o más bajo y el diastereoisómero indeseado es soluble en la temperatura de reflujo o más bajo; y
- (c)
- separar del diastereoisómero deseado insoluble del diastereoisómero indeseado soluble.
2. El método de la reivindicación 1 en donde el
alcohol R^{2}OH es metanol.
3. El método de la reivindicación 1 en donde el
aldehino R^{1}CHO es piperonal.
4. El método de la reivindicación 1 en donde el
diastereoisómero deseado es el
cis-diastereoisómero.
5. El método de la reivindicación 1 en donde el
triptófano es D-triptófano.
6. El método de la reivindicación 1 en donde el
diastereoisómero deseado es el
trans-diastereoisómero.
7. El método de la reivindicación 1 en donde el
solvente del paso (b) se selecciona del grupo que consiste en un
alcohol, un solvente aromático, un nitrilo, un éster, un éter, un
hidrocarburo alifático, un ácido orgánico, de mezclas de ellos, y
de soluciones acuosas de los mismos.
8. El método de la reivindicación 1 en donde el
solvente del paso (b) se selecciona del grupo que consiste en el
alcohol isopropilo, n-propanol,
n-butanol, tolueno, xileno, benceno, acetonitrilo,
propionitrilo, ácido acético, acetato de etilo, de
tetrahidrofurano, éter t-butílico metílico,
dioxano, de mezclas de ellos y de soluciones acuosas de los
mismos.
9. El método de la reivindicación 1 en donde el
diastereoisómero deseado es el
cis-diastereoisómero, y el solvente del paso (b) es
un alcohol.
10. El método de la reivindicación 9 en donde el
alcohol se selecciona del grupo que consiste en el alcohol
isopropilo, alcohol n-propyl,
n-butanol y alcohol
sec-butílico.
11. El método de la reivindicación 9 en donde el
alcohol es alcohol isopropilo.
12. Un método de preparar un compuesto que tiene
una fórmula
que abarca los pasos
de:
- (a)
- proporcionar un diastereoisómero deseado de un tetrahidro-\beta-carboline por el método de la reivindicación 1;
- (b)
- reaccionar el tetrahidro-\beta-carboline con el cloruro del cloroacetil para proporcionar un tetrahidro-\beta-carboline con substitución N; y
- (c)
- reaccionar el tetrahidro-\beta-carboline sustituido por N con una amina que tiene una estructura R^{3}NH2, en donde R^{3} es C1-6alquil o hidro.
13. El método de la reivindicación 12 en donde
la amina se selecciona del grupo consistente en el amoniaco, la
metilamina, la etilamina, la propilamina, la isopropilamina, la
amina butílica, y la amina sec-butílica.
14. El método de la reivindicación 12 en donde
la amina es metilamina.
15. El método de la reivindicación 12 en donde
el compuesto tiene una estructura
16. El método de la reivindicación 15 en donde
R^{3} es metílico.
17. El método de la reivindicación 15 en donde
el compuesto es purificado por la recristalización del ácido
acético glacial.
18. El método de la reivindicación 12 en donde
el paso (c) se realiza en tetrahidrofurano, y en donde el
tetrahidrofurano se extrae y se substituye por un alcohol para el
aislamiento y la purificación del compuesto.
19. Un método de preparar un compuesto que tiene
una fórmula estructural:
que comprende los pasos
de:
- (a)
- esterificación del D-triptófano en metanol y cloruro tionil para proporcionar clorhidrato éster metílico D-triptófano;
- (b)
- reacción del clorhidrato éster metílico del D-triptófano con piperonal en alcohol isopropilo en reflujo para proporcionar éster metílico ácido cis-1-(1,3 benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylico;
- (c)
- reacción del producto del paso (b) con el cloruro cloroacetyl y trietilamina para proporcionar éster metílico ácido cis-1-(1,3-benzodioxo-5-yl)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylico; y éster metílico ácido de 1H-pyrido[3,4-6]indole-3-carboxylic;
- (d)
- reacción del producto del paso (c) con la metilamina para proporcionar el compuesto.
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