JP2008527012A - タダラフィルの精製法 - Google Patents
タダラフィルの精製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008527012A JP2008527012A JP2007551492A JP2007551492A JP2008527012A JP 2008527012 A JP2008527012 A JP 2008527012A JP 2007551492 A JP2007551492 A JP 2007551492A JP 2007551492 A JP2007551492 A JP 2007551492A JP 2008527012 A JP2008527012 A JP 2008527012A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tadalafil
- solution
- solvent
- crude
- crystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 title claims abstract description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 title claims abstract 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 72
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- -1 4-methylenedioxyphenyl Chemical group 0.000 description 4
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940117229 cialis Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Abstract
本発明は、粗タダラフィルの、好適な結晶化溶媒の溶液からタダラフィルを結晶化することにより、タダラフィルを精製する方法に関する。
Description
発明の分野
本発明は、結晶化によるタダラフィルの精製法に関する。
本発明は、結晶化によるタダラフィルの精製法に関する。
関連出願
本願は、2005年2月25日に出願の米国仮出願第60/656,664号;2005年5月19日に出願の米国仮出願第60/683,058号;2005年11月14日に出願の米国仮出願第60/736,807号;2005年11月15日に出願の米国仮出願第60/737,080号;及び2005年5月3日に出願の米国仮出願第60/677,514号の利益を請求する。これらの出願の内容は、本明細書に参照として引用される。
本願は、2005年2月25日に出願の米国仮出願第60/656,664号;2005年5月19日に出願の米国仮出願第60/683,058号;2005年11月14日に出願の米国仮出願第60/736,807号;2005年11月15日に出願の米国仮出願第60/737,080号;及び2005年5月3日に出願の米国仮出願第60/677,514号の利益を請求する。これらの出願の内容は、本明細書に参照として引用される。
発明の背景
タダラフィル、(6R-trans)-6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンは、下記式の構造を有し、白色結晶粉末である(CAS# 171596-29-5)。
タダラフィル、(6R-trans)-6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンは、下記式の構造を有し、白色結晶粉末である(CAS# 171596-29-5)。
タダラフィルは、環状グアノシンモノリン酸エステル(cGMP)-特異的ホスホジエステラーゼ酵素である、PDE5の強力かつ選択的なインヒビターである。PDE5の阻害は、cGMPの量を増加させ、平滑筋弛緩及び増加した血流をもたらす。従って、タダラフィルは、現在、男性の勃起障害の治療に使用され、CIALIS(登録商標)として商業的に入手できる。
米国特許第5,859,006号明細書は、フラッシュクロマトグラフィー、次いでメタノールからの結晶化による精製による、TDCL (すなわち、cis-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-2-クロロアセチル-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート)とメチルアミンとの環化を介する、タダラフィルの合成を記載している。粗タダラフィルは、典型的には、合成が完了した後の化合物に存在する不純物を除くために、追加の精製ステップ、例えば複数回の抽出、結晶化、及び/又はフラッシュクロマトグラフィーを必要とする。かかる精製工程は、タダラフィルの製造コストを上げる。また、米国'006の方法を繰り返すとき、結晶化ステップに約250容のメタノールが必要とされた。粗タダラフィルの精製の安価かつ簡便な方法は、コスト効率的な方法でのタダラフィルの製造を可能にするために望ましい。
発明の概要
本発明は、C2〜C6脂肪族アルコール、及びケトン又はニトリルとヒドロキシ溶媒との混合物からなる群より選ばれる溶媒中のタダラフィルの溶液から、粗タダラフィルを結晶化するステップを含む、タダラフィルの精製法を提供する。
本発明は、C2〜C6脂肪族アルコール、及びケトン又はニトリルとヒドロキシ溶媒との混合物からなる群より選ばれる溶媒中のタダラフィルの溶液から、粗タダラフィルを結晶化するステップを含む、タダラフィルの精製法を提供する。
上記方法により得られるタダラフィルは、不純物がなく、好ましくは、HPLCによって測定された、約100% w/wの含有率を有する。
発明の詳細な説明
本発明は、好適な結晶化溶媒を用いて、タダラフィルを結晶化するステップを含む、タダラフィルの精製法を提供する。本方法は、好適な結晶化溶媒中の粗タダラフィルの溶液を提供し、そして、当該溶液から精製タダラフィルを結晶化することを含む。本発明の方法は、粗タダラフィルの精製に影響を与える。特に、遊離塩基又は塩酸塩としてのメチルアミンレベルは、減少する。例えば、粗タダラフィル中のメチルアミンレベルが約2%〜10%であるとき、本発明の方法から得られるタダラフィル中の、遊離塩基又は塩酸塩としてのメチルアミンレベルは、慣用的な分析方法を用いて当業者により決定することができる、約20 ppm〜約300 ppmであろう。
本発明は、好適な結晶化溶媒を用いて、タダラフィルを結晶化するステップを含む、タダラフィルの精製法を提供する。本方法は、好適な結晶化溶媒中の粗タダラフィルの溶液を提供し、そして、当該溶液から精製タダラフィルを結晶化することを含む。本発明の方法は、粗タダラフィルの精製に影響を与える。特に、遊離塩基又は塩酸塩としてのメチルアミンレベルは、減少する。例えば、粗タダラフィル中のメチルアミンレベルが約2%〜10%であるとき、本発明の方法から得られるタダラフィル中の、遊離塩基又は塩酸塩としてのメチルアミンレベルは、慣用的な分析方法を用いて当業者により決定することができる、約20 ppm〜約300 ppmであろう。
本発明の方法は、約15〜約100容の好適な結晶化溶媒から粗タダラフィルを結晶化するステップを含む(すなわち、250 mLの結晶化溶媒/1グラムのタダラフィル出発物質)。
「粗タダラフィル」は、本発明の方法において出発原料として使用されるタダラフィルを称する。粗タダラフィルは、典型的には、約10%の不純物、特にメチルアミン又はその塩酸塩、を含む。粗タダラフィルは、当該分野で公知の任意の供給元又は方法から得られる;例えば、タダラフィルは、米国特許第5,859,006号明細書に開示されている方法又は同時係属の米国特許出願第60/656,664号に開示されている方法により得ることができる。出願第60/656,664号は、特定の反応条件下で、中間体TDCLをメチルアミンと反応させることにより、最短の製法ステップでのタダラフィルの製造を開示している。
本明細書で用いる用語「純粋なタダラフィル」及び「精製されたタダラフィル」は、HPLCによる、約0.5面積%以下の不純物を有するタダラフィルを称する。
好ましくは、本発明の精製法から得られたタダラフィルは、HPLCによる、約0.2%以下の不純物を有する。
タダラフィルに関して、本明細書で用いる用語「コンタミがない」とは、少なくとも約99.5% w/wの含有率を有するタダラフィルを称する。そういうわけで、コンタミがないタダラフィルは、有機溶媒も無機溶媒も含まない。
本明細書で用いる用語「好適な結晶化溶媒」は、粗タダラフィルが、少なくとも、100 mLに約1 グラム程度まで溶解性である溶媒を称する。本発明の方法に有用な好ましい結晶化溶媒は、脂肪族アルコール、及びケトン又はニトリルの少なくとも1つとヒドロキシ溶媒との混合物を含む。
好ましくは、結晶化溶媒は、C2〜C6脂肪族アルコール、及びケトン又はニトリルとヒドロキシ溶媒との混合物からなる群より選ばれる。より好ましくは、溶媒は、ブタノール、アセトン及びメタノールの混合物、アセトン又はニトリルと水との混合物からなる群より選ばれる。最も好ましくは、溶媒は、水とアセトンとの混合物である。
溶媒がアセトンと水との混合物であるときに、XRDにより分析される、タダラフィルI型は、本発明の精製法から得られる。I型は、米国特許出願第11/265,880号に記載され、約7.3、10.6、12.6、14.6、18.5、21.8及び24.3± 0.2°2θの特徴的反射を有する、x-線回折パターンにより特徴付けられる。
本明細書で用いる用語「ケトン」は、一般式R1(CO)R2(ここで、各Rは、1〜約4の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である)を有する水-混和性有機化合物を称する。本発明の方法で使用するための好ましいケトンは、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンである。最も好ましいケトンはアセトンである。
本明細書で用いる用語「ニトリル」は、-CN官能基を有する有機化合物を称する。脂肪族ニトリルが好ましい。アセトニトリルは、特に、本発明の方法の使用に好ましいニトリルである。
本明細書で用いる用語「脂肪族アルコール」は、一般式Cn(H2)n+1OH(ここで、nは、少なくとも約2〜約6である)を有する脂肪族アルコールを称する。本実施態様及び本発明の他の実施態様の実施において使用するための好ましい脂肪族アルコールは、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール及びn-ブタノールである。n-ブタノールは、最も好ましい脂肪族アルコールである。
本明細書で用いる用語「ヒドロキシ溶媒」は、式R-OH(ここで、Rは、水素原子、又は最高約3炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を示す)を有する、室温で液体の化合物を称する。水及びメタノールは、本発明の実施において有用なヒドロキシ溶媒である。
本発明の方法に使用される結晶化溶媒の量は、タダラフィル出発原料の量を実質的に溶解するために十分な量である。「実質的に溶解する」とは、少なくとも50%のタダラフィル出発原料が約25℃〜約28℃の溶液中に溶解される、ことを意味する。本発明の再結晶化方法において使用される結晶化溶媒の量は、他の因子の中で、反応スケール及び特定の有機溶媒中の粗タダラフィルの溶解性に依拠する。典型的には、本発明の方法において、約15〜約100容の再結晶化溶媒/1グラムのタダラフィルが使用される。好ましくは、再結晶化溶媒の量は、約20〜約70容/1グラムの粗タダラフィルである。
本発明の方法は、粗タダラフィルの、結晶化溶媒の溶液を提供するステップを含む。1つの実施態様では、当該溶液は、粗タダラフィルと所望の量の結晶化溶媒とを混合すること、及び、好ましくは、好適な結晶化溶媒中の粗タダラフィルの溶液を得るために当該混合物を加熱すること、により提供される。当該溶液は、好ましくは、透明溶液を得るために十分な時間、加熱される。透明溶液を得るために必要とされる時間は、典型的には、約30分〜約6時間であり、好ましくは、約1時間〜約3時間である。
溶液は、約25℃〜約140℃の温度まで加熱され、好ましくは、約50℃〜約125℃の温度まで加熱される。より好ましくは、溶液は、約50℃〜約95℃の温度まで加熱される。加熱は、約1気圧(760 mmHg)〜約6気圧の圧力で行われる。溶液は、好ましくは、加熱中、攪拌される。場合により、溶液の体積は、蒸留により減らすことができる。
溶液から精製されたタダラフィルの結晶化は、沈殿及び蒸留を含む、当該分野で公知の任意の手段により達成することができる。好ましくは、タダラフィルと結晶化溶媒との溶液は、精製されたタダラフィルの結晶化を誘導するために、約-20℃〜約9O℃の温度まで冷却される。より好ましくは、溶液は、約10℃〜約3O℃の温度まで冷却される。溶液の冷却は、1ステップにおいて連続的に、又は2以上のステップにおいて行うことができる。例えば、溶液は、最初にある温度まで冷却して、次いで別の温度まで冷却することができる。
当該溶液からのタダラフィルの結晶化は、シーディング(seeding)ステップを含むことができる。シーディングは、好ましくは、溶液を冷却中に実行される。シーディングは、当該分野で公知の任意の方法、例えば、結晶を溶液に添加する又はタダラフィルの溶液を含むガラス容器を引っかくことにより、行うことができる。
本発明の方法は、場合により、精製されたタダラフィルの結晶化後に、濾過し、次いで溶液を洗浄するステップを含む。精製されたタダラフィルは、少なくとも1容の水、メタノール、アセトン又はブタノールで洗浄することができる。
本発明をある好ましい実施態様を参考に記載してきたが、明細書を考慮すると、他の実施態様は当業者に明らかであろう。本発明は、本発明の方法をあるその実施態様において詳細に記載する、以下の非限定的な実施例により更に定義される。
実施例 1: n-ブタノール中のタダラフィルの結晶化
粗タダラフィル (30 gの乾燥ベース) 及びブタノール (2400 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた3リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を125℃にまで加熱し、約1時間、100 rpmの速度で攪拌し、透明溶液を得た。溶液を90℃まで冷却し、シーディングを行った。混合物を約90℃で1時間、攪拌し、次いで約12時間に渡って10℃まで冷却した。混合物を更に3時間、約10℃で攪拌し、減圧下に濾過し、ブタノール(180 mL)で洗浄した。湿ったタダラフィル結晶(28.9 g, HPLC検定で99.5 %)を得た。
粗タダラフィル (30 gの乾燥ベース) 及びブタノール (2400 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた3リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を125℃にまで加熱し、約1時間、100 rpmの速度で攪拌し、透明溶液を得た。溶液を90℃まで冷却し、シーディングを行った。混合物を約90℃で1時間、攪拌し、次いで約12時間に渡って10℃まで冷却した。混合物を更に3時間、約10℃で攪拌し、減圧下に濾過し、ブタノール(180 mL)で洗浄した。湿ったタダラフィル結晶(28.9 g, HPLC検定で99.5 %)を得た。
実施例 2: アセトン/メタノール中のタダラフィルの結晶化
粗タダラフィル (20 gの乾燥ベース)、アセトン(600 mL) 及びメタノール (120 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた1リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を50℃にまで加熱し、約1時間、100 rpmの速度で攪拌し、透明溶液を得た。溶液を20℃まで冷却し、シーディングを行った。混合物を約20℃で1時間、攪拌し、次いで3時間に渡って0℃まで冷却した。混合物を更に1時間、約0℃で攪拌し、減圧下に濾過し、メタノール(120 mL)で洗浄した。湿ったタダラフィル結晶(12.4 g, HPLC検定で100 %)を得た。
粗タダラフィル (20 gの乾燥ベース)、アセトン(600 mL) 及びメタノール (120 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた1リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を50℃にまで加熱し、約1時間、100 rpmの速度で攪拌し、透明溶液を得た。溶液を20℃まで冷却し、シーディングを行った。混合物を約20℃で1時間、攪拌し、次いで3時間に渡って0℃まで冷却した。混合物を更に1時間、約0℃で攪拌し、減圧下に濾過し、メタノール(120 mL)で洗浄した。湿ったタダラフィル結晶(12.4 g, HPLC検定で100 %)を得た。
実施例 3: アセトン/水中のタダラフィルの結晶化
粗タダラフィル (30 gの乾燥ベース)、アセトン(900 mL) 及び水 (90 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた1リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を30℃にまで加熱し、約1時間、200 rpmの速度で攪拌し、透明溶液を得た。溶液を12℃まで冷却し、シーディングを行った。混合物を約12℃で1時間、攪拌し、次いで12時間に渡って-10℃まで冷却した。混合物を更に6時間、約-10℃で攪拌し、減圧下に濾過し、メタノール(120 mL)で洗浄した。湿ったタダラフィル結晶(22.35 g, HPLC検定で99.7 %)を得た。得られた原料のXRD分析によれば、タダラフィルI型が得られた。
粗タダラフィル (30 gの乾燥ベース)、アセトン(900 mL) 及び水 (90 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた1リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を30℃にまで加熱し、約1時間、200 rpmの速度で攪拌し、透明溶液を得た。溶液を12℃まで冷却し、シーディングを行った。混合物を約12℃で1時間、攪拌し、次いで12時間に渡って-10℃まで冷却した。混合物を更に6時間、約-10℃で攪拌し、減圧下に濾過し、メタノール(120 mL)で洗浄した。湿ったタダラフィル結晶(22.35 g, HPLC検定で99.7 %)を得た。得られた原料のXRD分析によれば、タダラフィルI型が得られた。
実施例 4: アセトニトリル/水中のタダラフィルの結晶化
粗タダラフィル (35 gの乾燥ベース)、アセトニトリル(680.5 mL) 及び水 (160 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた1リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を85℃にまで加熱し、そして、透明溶液が得られ、蒸留が始まるまで、約1時間、150 rpmの速度で攪拌した。溶液の体積が半分となるまで蒸留を続けた。溶液の温度は約77℃であった。溶液をこの温度で更に2時間、攪拌した。次いで、溶液を約3時間に渡って10℃まで冷却し、この温度で更に13時間、攪拌した。次いで、溶液を減圧下に濾過し、アセトニトリル(170 mL)及び水 (40 mL) 洗浄し、湿ったタダラフィル結晶(21.45 g, HPLC検定で99.9 %)を得た。
粗タダラフィル (35 gの乾燥ベース)、アセトニトリル(680.5 mL) 及び水 (160 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた1リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を85℃にまで加熱し、そして、透明溶液が得られ、蒸留が始まるまで、約1時間、150 rpmの速度で攪拌した。溶液の体積が半分となるまで蒸留を続けた。溶液の温度は約77℃であった。溶液をこの温度で更に2時間、攪拌した。次いで、溶液を約3時間に渡って10℃まで冷却し、この温度で更に13時間、攪拌した。次いで、溶液を減圧下に濾過し、アセトニトリル(170 mL)及び水 (40 mL) 洗浄し、湿ったタダラフィル結晶(21.45 g, HPLC検定で99.9 %)を得た。
Claims (17)
- タダラフィルの精製法であって、以下のステップ:
a) C2〜C6脂肪族アルコール、及びケトン又はニトリルとヒドロキシ溶媒との混合物からなる群より選ばれる溶媒の粗タダラフィルの溶液を提供し;並びに
b) 当該溶液から精製されたタダラフィルを結晶化すること、
を含む、前記方法。 - 前記溶媒が、ブタノール、アセトンとメタノールとの混合物、及びアセトン又はアセトニトリルと水との混合物からなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトンと水との混合物である、請求項2記載の方法。
- 前記溶液が、約15〜約100容の溶媒/1グラムの粗タダラフィルを含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶液が、約20〜約70容の溶媒/1グラムの粗タダラフィルを含む、請求項4記載の方法。
- 前記溶媒が、タダラフィルの結晶化前に、約25℃〜約140℃の温度に加熱される、請求項1又は5記載の方法。
- 前記溶液が、約50℃〜約125℃の温度に加熱される、請求項6記載の方法。
- 前記溶液が、約50℃〜約95℃の温度に加熱される、請求項7記載の方法。
- 前記のステップb)の結晶化が、約-20℃〜約45℃の温度に溶液を冷却することにより行われる、請求項1又は8記載の方法。
- 前記のステップb)の結晶化が、約10℃〜約35℃の温度に溶液を冷却することにより行われる、請求項9記載の方法。
- 前記溶液をシーディング(seeding)することを更に含む、請求項1又は10記載の方法。
- 前記の精製されたタダラフィルが、HPLCによる約0.5面積%未満の不純物を含む、請求項1、5、7、9又は11のいずれか1項記載の方法。
- 前記の精製されたタダラフィルが、HPLCによる約0.2面積%未満の不純物を含む、請求項12記載の方法。
- 前記の精製されたタダラフィルが、少なくとも約99.5% w/wの含有率を有する、請求項1、5、7、9又は11のいずれか1項記載の方法。
- 前記の精製されたタダラフィルが、約100% w/wの含有率を有する、請求項14記載の方法。
- 前記の精製されたタダラフィルが、約20 ppm〜約300 ppmのメチルアミンを含む、請求項1、5、7、9又は11のいずれか1項記載の方法。
- 約20 ppm〜約300 ppmのメチルアミンを含む、タダラフィル。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65666405P | 2005-02-25 | 2005-02-25 | |
US67751405P | 2005-05-03 | 2005-05-03 | |
US68305805P | 2005-05-19 | 2005-05-19 | |
US73680705P | 2005-11-14 | 2005-11-14 | |
US73708005P | 2005-11-15 | 2005-11-15 | |
PCT/US2006/007338 WO2006091980A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-02-27 | Process of purifying tadalafil |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008527012A true JP2008527012A (ja) | 2008-07-24 |
Family
ID=36579968
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007551492A Pending JP2008527012A (ja) | 2005-02-25 | 2006-02-27 | タダラフィルの精製法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070004737A1 (ja) |
EP (1) | EP1851223A1 (ja) |
JP (1) | JP2008527012A (ja) |
KR (1) | KR20070099034A (ja) |
CA (1) | CA2599458A1 (ja) |
IL (1) | IL184188A0 (ja) |
MX (1) | MX2007010431A (ja) |
WO (1) | WO2006091980A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL385356A1 (pl) * | 2008-06-03 | 2009-12-07 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania tadalafilu |
CN104844600B (zh) * | 2015-05-13 | 2017-03-08 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种他达拉非化合物、及其组合物 |
CN111272919B (zh) * | 2020-03-31 | 2022-05-24 | 广西-东盟食品检验检测中心 | 一种食品中非法添加环己基去甲他达拉非的鉴定方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002524390A (ja) * | 1998-05-29 | 2002-08-06 | エイチエフエム インターナショナル,インコーポレイテッド | 精製テレフタル酸及びイソフタル酸を混合キシレンから製造する方法 |
WO2003074536A1 (fr) * | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Toagosei Co., Ltd. | Nouveau compose organosilicie, isomeres optiquement actifs dudit compose, methode de production et utilisation du compose organosilicie |
WO2004010944A2 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted indolealkanoic acids derivative and formulations containing same for use in treatment of diabetic complications |
WO2004011463A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Lilly Icos, Llc. | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom |
JP2004217674A (ja) * | 1994-01-21 | 2004-08-05 | Icos Corp | 四環式誘導体の中間体 |
JP2005013238A (ja) * | 2000-10-05 | 2005-01-20 | Biogal Gyogyszergyar Rt | プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウムの製造方法 |
JP2005035944A (ja) * | 2003-07-16 | 2005-02-10 | Takeda Chem Ind Ltd | スチレン誘導体、その製造法および用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9511220D0 (en) * | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
US6821975B1 (en) * | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
WO2006050458A2 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Tadalafil crystal forms and processes for preparing them |
-
2006
- 2006-02-27 MX MX2007010431A patent/MX2007010431A/es unknown
- 2006-02-27 EP EP06736625A patent/EP1851223A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-27 KR KR1020077019488A patent/KR20070099034A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-02-27 JP JP2007551492A patent/JP2008527012A/ja active Pending
- 2006-02-27 US US11/364,599 patent/US20070004737A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-27 WO PCT/US2006/007338 patent/WO2006091980A1/en active Application Filing
- 2006-02-27 CA CA002599458A patent/CA2599458A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-06-25 IL IL184188A patent/IL184188A0/en unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004217674A (ja) * | 1994-01-21 | 2004-08-05 | Icos Corp | 四環式誘導体の中間体 |
JP2002524390A (ja) * | 1998-05-29 | 2002-08-06 | エイチエフエム インターナショナル,インコーポレイテッド | 精製テレフタル酸及びイソフタル酸を混合キシレンから製造する方法 |
JP2005013238A (ja) * | 2000-10-05 | 2005-01-20 | Biogal Gyogyszergyar Rt | プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウムの製造方法 |
WO2003074536A1 (fr) * | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Toagosei Co., Ltd. | Nouveau compose organosilicie, isomeres optiquement actifs dudit compose, methode de production et utilisation du compose organosilicie |
WO2004010944A2 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted indolealkanoic acids derivative and formulations containing same for use in treatment of diabetic complications |
WO2004011463A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Lilly Icos, Llc. | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom |
JP2005035944A (ja) * | 2003-07-16 | 2005-02-10 | Takeda Chem Ind Ltd | スチレン誘導体、その製造法および用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1851223A1 (en) | 2007-11-07 |
MX2007010431A (es) | 2007-10-11 |
CA2599458A1 (en) | 2006-08-31 |
KR20070099034A (ko) | 2007-10-08 |
IL184188A0 (en) | 2007-10-31 |
WO2006091980A1 (en) | 2006-08-31 |
US20070004737A1 (en) | 2007-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101128463A (zh) | 纯化他达拉非的方法 | |
ZA200501125B (en) | Novel polymorph of N-methyl-N(3-ä3-Ä2-theinylcarbonylÜ-pyrazol-Ä1,5-alphaÜ-pyrimidin-7-ylüphenyl)acetamine and compositions and methods related thereto | |
EP2324027A2 (en) | New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative | |
WO2004011463A1 (en) | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom | |
EP3078665A1 (en) | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate | |
US20060276652A1 (en) | Preparation of tadalafil intermediates | |
WO2012146692A1 (en) | Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant | |
KR20070072891A (ko) | 타달라필 결정형 및 이의 제조 방법 | |
JP2006528203A (ja) | レバルブテロールヒドロクロリド多形a | |
JP2008527012A (ja) | タダラフィルの精製法 | |
JP4954421B2 (ja) | クラブラン酸塩の精製方法 | |
WO2006091975A1 (en) | Process of synthesizing tadalafil | |
US20100029937A1 (en) | Novel and practical process for exclusively producing (s)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido-[1,2,3,de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate | |
US20090018336A1 (en) | Racemization process of R-zopiclone | |
PL207322B1 (pl) | Sposób wytwarzania zaleplonu | |
WO2003027106A1 (en) | Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine | |
WO2010089643A1 (en) | An improved process for the preparation of paliperidone | |
WO2024088910A1 (en) | Process for the preparation of a gadolinium contrast agent | |
RU2002748C1 (ru) | Способ получени 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли | |
CA2926348A1 (en) | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate | |
MX2007003719A (en) | Tadalafil crystal forms and processes for preparing them | |
JP2010501487A (ja) | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−[1,5]−ピリミジン誘導体の合成プロセス |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110125 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110719 |