JP2004217674A - 四環式誘導体の中間体 - Google Patents

Abstract

【課題】 サイクリックグアノシン３′，５′‐一リン酸（モノリン酸）特異性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ）の選択的阻害剤である四環式誘導体の製造中間体の提供。
【解決手段】 下記式（Ｉ）の化合物：
【化１】

の製造中間体。
【選択図】 なし

Description

本発明は、一連の四環式誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成物、および治療剤としてのそれらの用途に関する。特に、本発明はサイクリックグアノシン３′，５′‐一リン酸（モノリン酸）特異性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ）の強力な選択的阻害剤である四環式誘導体に関し、心血管系障害の治療を含めてこのような阻害が有益であると考えられる様々な治療分野で有用性を有する。

このため、第一面によれば、本発明は下記式（Ｉ）の化合物

とその塩および溶媒和物（例えば水和物）を提供し、上記において：
Ｒ^０は水素、ハロゲンまたはＣ_１‐６アルキルを表し、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_２‐６アルキニル、ハロＣ_１‐６アルキル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_３‐８シクロアルキルＣ_１‐３アルキル、アリールＣ_１‐３アルキルまたはヘテロアリールＣ_１‐３アルキルを表し、
Ｒ^２はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合により置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の１つによって分子の残りに結合される場合により置換された二環式環

（縮合環Ａは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である５または６員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択される１または２つのヘテロ原子からなる）を表し、および
Ｒ^３は水素またはＣ_１‐３アルキルを表すか、あるいはＲ^１およびＲ^３は一緒になって３または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す。

式（Ｉ）の化合物のサブグループが本発明で更に提供され、そのサブグループは下記式（Ｉａ）の化合物

とその塩および溶媒和物（例えば水和物）からなり、上記において：
Ｒ^０は水素、ハロゲンまたはＣ_１‐６アルキルを表し、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１‐６アルキル、ハロＣ_１‐６アルキル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_３‐８シクロアルキルＣ_１‐３アルキル、アリールＣ_１‐３アルキルまたはヘテロアリールＣ_１‐３アルキルを表し、および
Ｒ^２はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合により置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の１つによって分子の残りに結合される場合により置換された二環式環

（縮合環Ａは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である５または６員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択される１または２つのヘテロ原子からなる）を表す。

上記Ｒ^１の中において、アリールＣ_１‐３アルキル基の一部として“アリール”という用語は、フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_１‐６アルコキシおよびメチレンジオキシから選択される１以上（例えば１、２または３）の置換基で置換されたフェニルを意味する。ヘテロアリールＣ_１‐３アルキル基の一部として“ヘテロアリール”という用語は、ハロゲン、Ｃ_１‐６アルキルおよびＣ_１‐６アルコキシから選択される１以上（例えば１、２または３）の置換基で場合により各々置換されたチエニル、フリルまたはピリジルを意味する。基またはＣ_３‐８シクロアルキルＣ_１‐３アルキル基の一部として“Ｃ_３‐８シクロアルキル”という用語は、３〜８つの炭素原子からなる単環式環を意味する。適切なシクロアルキル環の例にはＣ_３‐６シクロアルキル環シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。

上記Ｒ^２の中において、任意のベンゼン環置換基はハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_１‐６アルコキシ、‐ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ハロＣ_１‐６アルキル、ハロＣ_１‐６アルコキシ、シアノ、ニトロおよびＮＲ^ａＲ^ｂを含めた１以上（例えば１、２または３）の原子または基から選択され、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは各々水素またはＣ_１‐６アルキルであるか、あるいはＲ^ａはＣ_２‐７アルカノイルまたはＣ_１‐６アルキルスルホニルを表してもよい。残りの環系について任意の置換基は、上記のようなハロゲン、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_１‐６アルコキシおよびアリールＣ_１‐３アルキルを含めた１以上（例えば１、２または３）の原子または基から選択される。二環式環

は、例えばナフタレン、ヘテロ環、例えばベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェンまたはベンゾフラン、あるいは

（上記において、ｎは整数１または２であり、ＸおよびＹは各々ＣＨ_２、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す）を表す。

上記定義において、基または基の一部として“アルキル”という用語は直鎖または利用できるときは分岐鎖アルキル部分を意味する。例えば、それはメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチルおよびｔ‐ブチルで表されるようなＣ_１‐４アルキル官能基を表す。ここで用いられる“アルケニル”という用語には、ビニルおよびアリル基のような直鎖および分岐アルケニル基がある。ここで用いられる“アルキニル”という用語には、直鎖および分岐アルキニル基、適切にはアセチレンがある。ここで“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。“ハロＣ_１‐６アルキル”という用語は、１以上の炭素原子において１以上（例えば１、２または３）のハロゲン原子で置換された１〜６つの炭素原子からなる上記のようなアルキル基を意味する。同様に、ハロＣ_１‐６アルコキシ基とは、酸素原子によりＲ^２ベンゼン環に結合された上記のようなハロＣ_１‐６アルキル基である。ハロＣ_１‐６アルキル基の例にはトリフルオロメチルおよび２，２，２‐トリフルオロエチルがある。ハロＣ_１‐６アルコキシ基の例はトリフルオロメトキシである。“Ｃ_２‐７アルカノイル”という用語はＣ_１‐６アルキルカルボニル基を意味し、ここでＣ_１‐６アルキル部分は前記のとおりである。適切なＣ_２‐７アルカノイル基の例はＣ_２アルカノイル基アセチルである。

Ｒ^０がハロゲン原子またはＣ_１‐６アルキル基であるとき、この置換基が四環式環のフェニル部分でいずれかの利用しうる箇所に位置することは明らかであろう。しかしながら、具体的な結合部位は環１０位である。

式（Ｉ）の化合物は２以上の不斉中心を含み、このためエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在できる。特に、上記式（Ｉ）において、２つの環キラル中心は星印で表示されている。本発明には式（Ｉ）の化合物の混合物および別々な個別異性体を双方とも含むことが理解されるであろう。

式（Ｉ）の化合物は互変異性体で存在してもよく、本発明にはその混合物および別々な個別互変異性体を双方とも含む。

塩基性中心を有する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩は、薬学上許容される酸と形成される酸付加塩である。例には塩酸、臭化水素酸、硫酸または重硫酸、リン酸またはリン酸水素、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ‐トルエンスルホン酸塩がある。式（Ｉ）の化合物は塩基との薬学上許容される金属塩、特にアルカリ金属塩も提供できる。例にはナトリウムおよびカリウム塩がある。

本発明の化合物の具体的なグループは、Ｒ^０が水素またはハロゲン（例えばフッ素）、特に水素である式（Ｉ）の化合物である。

本発明の化合物のもう１つの具体的なグループは、Ｒ^１が水素、Ｃ_１‐４アルキル、ハロＣ_１‐４アルキル、Ｃ_３‐６シクロアルキル、Ｃ_３‐６シクロアルキルメチル、ピリジルＣ_１‐３アルキル、フリルＣ_１‐３アルキルまたは場合により置換されたベンジルを表す式（Ｉ）の化合物である。化合物のこの具体的なグループの中において、Ｃ_１‐４アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピルおよびｎ‐ブチルである。Ｃ_３‐６シクロアルキルメチル基の例はシクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルである。場合により置換されたベンジル基の例にはベンジルおよびハロベンジル（例えばフルオロベンジル）がある。

本発明の化合物の別な具体的グループは、Ｒ^２が場合により置換されたベンゼン、チオフェン、フラン、ピリジンまたはナフタレン環、あるいは場合により置換された二環式環

（上記において、ｎは１または２であり、ＸおよびＹは各々ＣＨ_２またはＯである）を表す式（Ｉ）の化合物である。化合物のこの具体的なグループの中において、置換ベンゼン基の例はハロゲン（例えば塩素）、ヒドロキシ、Ｃ_１‐３アルキル（例えばメチル、エチルまたはｉ‐プロピル）、Ｃ_１‐３アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、‐ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロメトキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロまたはＮＲ^ａＲ^ｂ（Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々水素またはメチルであるか、あるいはＲ^ａはアセチルである）のうち１つで置換されたベンゼン、あるいはジハロ（例えばジクロロ）またはＣ_１‐３アルコキシ（例えばメトキシ）とハロゲン（例えば塩素）およびヒドロキシのうち１つで置換されたベンゼンである。置換チオフェン環の例はハロ（例えばブロモ）置換基チオフェン環である。

式Ｉの化合物の更に別な具体的グループは、Ｒ^３が水素を表すか、またはＲ^１およびＲ^３が一緒になって３員アルキル鎖を表す場合である。

本発明の化合物の好ましいグループは、下記式（Ｉｂ）で表される式（Ｉ）のシス異性体

（上記式中、Ｒ^０は水素またはハロゲン（例えばフッ素）、特に水素であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記のとおりである）およびラセミ混合物を含めたそれらのシス光学エナンチオマーとの混合物、これら化合物の塩および溶媒和物（例えば水和物）である。

式（Ｉｂ）で表される単一異性体、即ち６Ｒ、１２ａＲ異性体が特に好ましい。

上記定義の中において、Ｒ^１は好ましくはＣ_１‐４アルキル（例えばメチル、エチル、ｉ‐プロピルおよびｎ‐ブチル）、Ｃ_３‐６シクロアルキル（例えばシクロペンチル）またはＣ_３‐６シクロアルキルメチル（例えばシクロプロピルメチル）を表す。

Ｒ^２は好ましくは置換ベンゼン環、例えばＣ_１‐３アルコキシ（例えばメトキシ）またはＣ_１‐３アルコキシ（例えばメトキシ）およびハロゲン（例えば塩素）で置換されたベンゼン、特に４‐メトキシフェニルまたは３‐クロロ‐４‐メトキシフェニルを表すか、あるいはＲ^２は好ましくは３，４‐メチレンジオキシフェニルを表す。

本発明には前記具体的および好ましい基のすべての適切な組合せを包含していることが理解されるであろう。

本発明の具体的な個別化合物には：
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（４‐ピリジルメチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２‐チエニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロペンチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐ （３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐ （３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）‐１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ‐オクタヒドロ‐１２‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピロロ〔１″，２″：４′，５′〕ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐５‐１，４‐ジオン；
とそれらの生理学上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）がある。

本発明の特別な化合物は：
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
とその生理学上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。

本発明の化合物はｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの強力な選択的阻害剤であることが示された。このため、式（Ｉ）の化合物は治療、特にｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害が有益であると考えられる様々な症状の治療、に関する。

本発明の化合物により示された選択的ＰＤＥ Ｖ阻害の結果としてｃＧＭＰレベルは上昇するため、有益な抗血小板、抗好中球、抗血管痙攣、血管拡張、ナトリウム利尿および利尿活性と、内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、ニトロ血管拡張剤、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、脳ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃタイプナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）および内皮細胞依存性弛緩剤、例えばブラジキニン、アセチルコリンおよび５‐ＨＴ_１の効果の増強作用を生じることができる。したがって、式（Ｉ）の化合物は安定、不安定および変種(Prinzmetal)狭心症（angina）、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状（例えば経皮経管冠状動脈形成後）、末梢血管疾患、血管障害、例えば Raynaud´s病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障と、腸運動の障害で特徴付けられる疾患（例えば過敏性腸症候群）を含めたいくつかの障害の治療に有用性をもつ。

ここで治療への言及には、確定された症状の治療のみならず、予防にも及ぶことが明らかであろう。

式（Ｉ）の化合物あるいはその生理学上許容される塩または溶媒和物が、そのままの化合物として、またはそれらを含有した医薬組成物として投与できることも明らかであろう。

このため、本発明の別な面として、安定、不安定および変種(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、血管障害、例えば Raynaud´s病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療用として式（Ｉ）の化合物が提供される。

本発明のもう１つの面によれば、安定、不安定および変種(Prinzmetal)アンギナ、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、血管障害、例えば Raynaud´s病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療用薬剤の製造に関する式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。

別な面において、本発明は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を体に投与することからなる、ヒトまたは非ヒト動物体における安定、不安定および変種(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、血管障害、例えば Raynaud´s病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療方法を提供する。

本発明の化合物はいずれか適切な経路、例えば経口、経口腔、舌下、直腸、膣、鼻、局所または非経口（静脈内、筋肉内、皮下および冠状内を含む）投与により投与される。経口投与が通常好ましい。

上記障害の治癒または予防的治療でヒトへの投与の場合、式（Ｉ）の化合物の経口投与量は平均成人患者（７０ｋｇ）で通常１日０．５〜８００ｍｇの範囲内である。このため、典型的成人患者の場合、個々の錠剤またはカプセルは、１日１回または数回にわたりシングルまたはマルチ用量で投与のために、適切な薬学上許容されるビヒクルまたはキャリア中に０．２〜４００ｍｇの活性化合物を含有している。静脈内、経口腔または舌下投与についての投与量は、典型的には所要のようにシングル用量当たり０．１〜４００ｍｇの範囲内である。現実には医者が個々の患者に最も適した実際の投薬法を決定するが、それは具体的患者の年齢、体重および応答性に応じて変わる。上記投与量は平均的ケースの例であるが、それより高いまたは低い投与量範囲でもメリットがある個々のケースがあり、そのようなものも本発明の範囲内に属する。

ヒト用の場合、式（Ｉ）の化合物は単独で投与してもよいが、通常意図した投与経路および標準的医療実務に従い選択される製剤キャリアと混合して投与される。例えば、化合物はデンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有した錠剤、単独または賦形剤と混合されたカプセルまたはオビュール(ovule) 、あるいは香味または着色剤を含有したエリキシルまたは懸濁液の形で経口、経口腔または舌下投与される。このような液体製剤は懸濁剤（例えばメチルセルロース、witepsolのような半合成グリセリド、あるいはアプリコット仁油およびＰＥＧ‐６エステルの混合物またはＰＥＧ‐８およびカプリル／カプリングリセリドの混合物のようなグリセリドの混合物）のような薬学上許容される添加剤と共に製造される。化合物は非経口で、例えば静脈内、筋肉内、皮下または冠状内に注射してもよい。非経口投与の場合、化合物は血液と等張な溶液を作るために他の物質、例えば塩またはマンニトールまたはグルコースのような単糖を含有した無菌水溶液の形で最良に用いられる。

このため、本発明は別な面において式（Ｉ）の化合物をそのための薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物をそのための薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に混合することからなる、式（Ｉ）の化合物を含んだ医薬組成物の製造方法が本発明により更に提供される。

式（Ｉ）の化合物は上記病状の治療に有用な他の治療剤と組合せて用いてもよい。このため、本発明はもう１つの面において式（Ｉ）の化合物と他の治療活性剤との組合せを提供する。

上記組合せは好ましくは医薬処方物の形で使用に供され、このため薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒にされた上記のような組合せからなる医薬組成物は本発明の別な面を形成する。

このような組合せの個別成分は、別々な医薬処方物として連続的または同時に投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物との組合せ使用について知られる治療剤の適切な用量は、当業者であれば容易にわかる。

式（Ｉ）の化合物は、当業界で知られるいずれか適切な方法によるか、または本発明の一部を形成する下記方法により製造される。下記方法において、Ｒ^０、Ｒ^１およびＲ^２は他で指摘されないかぎり前記式（Ｉ）で定義されたとおりである。

このため、Ｒ^３が水素を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ａ）では、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような適切な溶媒または溶媒の混合液中、好ましくは２０℃〜還流の温度（例えば約５０℃）において、下記式（II）の化合物

（上記式中ＡｌｋはＣ_１‐６アルキル、例えばメチルまたはエチルを表し、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素である）を一級アミンＲ^１ＮＨ_２で処理する。

式（II）の化合物は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素（例えばトリクロロメタンまたはジクロロメタン）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適切な溶媒中、好ましくは有機アミン（例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）または炭酸もしくは炭酸水素アルカリ金属（例えばＮａＨＣＯ_３）のような塩基の存在下において、下記式(III) の化合物

をハロアセチルハライド（例えば塩化クロロアセチル）で処理することにより製造される。反応は、好ましくは−２０〜＋２０℃の温度（例えば約０℃）で行われる。

式（Ｉ）の化合物は、式(III) の化合物から精製せずに単離された式（II）の化合物を経て２工程操作で製造してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、式(III) の適切なエナンチオマーから２工程で個別のエナンチオマーとして、あるいは式(III) のシスまたはトランス異性体の対の対応混合物からシスまたはトランス異性体の対の混合物（例えばラセミ体）として製造される。

本発明の化合物の個別エナンチオマーは、ラセミ混合物の分離について当業界で知られる方法を用いる、例えばHypersilナフチル尿素のようなキラルカラムでＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）を用いる分割により、ラセミ体から製造される。

式(III) の化合物は、好ましくは、下記操作（ａ）および（ｂ）に従い下記式（IV）のトリプトファンアルキルエステル

（上記式中Ａｌｋは前記のとおりである）またはその塩（例えば塩酸塩）から製造される。操作（ｂ）は式(III) のシス異性体を製造するために適するだけであり、適宜にＤ‐またはＬ‐トリプトファンアルキルエステルから式(III) の個別シス異性体を製造するために特に適している。

操作（ａ）
これは式（IV）の化合物とアルデヒドＲ^２ＣＨＯとのPictet-Spengler 環化からなる。反応は、好ましくはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）または芳香族炭化水素（例えばトルエン）のような適切な溶媒中トリフルオロ酢酸のような酸の存在下で行われる。反応は、１工程で式(III) の化合物を得るために、好ましくは−２０℃〜還流の温度で行われる。反応は、場合により生成する水を捕捉するためにDean-Stark装置を用いて、芳香族炭化水素（例えばベンゼンまたはトルエン）のような溶媒中還流下で行ってもよい。

その反応ではシスおよびトランス異性体の混合物を与えるが、これはラセミまたはエナンチオマー上純粋なトリプトファンアルキルエステルが出発物質として用いられたかどうかに応じてシスまたはトランス異性体の対の個別エナンチオマーまたはラセミ体である。個別のシスまたはトランスエナンチオマーは、好ましくは適切な溶媒および溶出液を用いた分別結晶化またはクロマトグラフィー（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー）によりその混合物から分離される。同様に、シスおよびトランス異性体の対は、適切な溶出液を用いたクロマトグラフィー（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー）により分離してもよい。光学的に純粋なトランス異性体は、適切なエピマー化操作を用いて光学的に純粋なシス異性体に変換してもよい。１つのこのような操作では、０℃から溶液の還流温度までの温度において、トランス異性体またはシスおよびトランス異性体の混合物（例えば１：１混合物）をメタノール性または水性塩化水素で処理する。次いで混合液は得られたジアステレオマーを分離するためにクロマトグラフィー（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー）に付されるか、または水性塩化水素を利用した操作において所望のシス異性体が塩酸塩として沈殿して、その後ロ過により単離される。

操作（ｂ）
これは式（IV）の化合物またはその塩（例えば塩酸塩）から４工程操作を要する。その操作は式（IV）のＤ‐トリプトファンアルキルエステルまたはその塩（例えば塩酸塩）から式(III) の１Ｒ，３Ｒ異性体を製造するために特に適している。このとき、第一工程（ｉ）では塩基、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有機塩基の存在下において式（IV）の化合物を酸ハライドＲ^２ＣＯＨａｌ（Ｈａｌは前記のとおりである）で処理して、下記式（Ｖ）の化合物

を生じる。

反応は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適切な溶媒中−２０〜＋４０℃の温度で行われる。

工程（ii）では、アミド基をチオアミド基に変換する試薬で式（Ｖ）の化合物を処理する。適切な硫化剤は当業界で周知である。このため、例えば反応は好ましくは（Ｖ）をLawesson´s試薬で処理することにより行われる。この反応は好ましくはエーテル（例えばジメトキシエタン）または芳香族炭化水素（例えばトルエン）のような適切な溶媒中４０〜８０℃のような高温で行われて、下記式（VI）の化合物

を生じる。

工程(iii) では式（VI）の化合物を適切な試薬で処理して、下記式(VII) の化合物を生じる

（上記式中Ｈａｌはハロゲン原子、例えばヨウ素である）。反応は、好ましくはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような適切な溶媒中高温（例えば還流下）でメチルハライド（例えばヨウ化メチル）のようなアルキル化剤またはアセチルハライド（例えば塩化アセチル）のようなアシル化剤で（VI）を処理することにより行われる。

工程（iv）において、得られた式(VII) のイミニウムハライドは水素化ホウ素、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理されて、式(III) の望ましい化合物を生じる。反応は、好ましくはアルコール（例えばメタノール）のような適切な溶媒中低温、例えば−１００〜０℃の範囲内で行われる。

Ｒ^１およびＲ^３が一緒になって３または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ｂ）が本発明により更に提供され、方法（Ｂ）は下記式(VIII)の化合物

（上記式中ＡｌｋはＣ_１‐６アルキルを表し、Ｒ^１およびＲ^３は一緒になって前記のような３または４員鎖双方を表す）の環化からなる。環化は、適切には、アルコール性溶媒（例えばメタノール）のような有機溶媒中、場合によりテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中、還元剤、適切には炭素担持パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で行われる。

好ましくは、式(VIII)の化合物は前記のような式(III) の化合物と下記式（IX）の化合物

（上記式中Ｈａｌは前記のようなハロゲン原子を表し、Ｒ^１およびＲ^３は一緒になって前記のような３または４員鎖を表し、Ｒ^４は保護基、適切にはベンジルオキシカルボニル基などを表す）との反応により製造される。典型的には、反応はジクロロメタンのような塩素化有機溶媒およびトリエチルアミンのような三級アミンなどの中で行われる。

本発明の別な面によれば、Ｒ^３がＣ_１‐３アルキルを表す式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ｃ）が提供され、その方法は下記式（Ｘ）の化合物

（上記式中Ａｌｋは前記のようなＣ_１‐６アルキルを表し、Ｒ^５はハロゲン原子によりＣ_１で置換されたＣ_２‐５アルキルを表し、ここでハロゲン原子は前記されたとおりである）の環化からなる。適切には、環化はテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒および後の例で記載されるような適切なアミンの存在下で２２〜２６時間のような何時間にもわたる還流により行われる。

適切には、式（Ｘ）の化合物は、適切なアシル化技術により、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化有機溶媒中においてハロゲン原子によりＣ_２で置換されたＣ_３‐６カルボン酸との反応により、式(III) の化合物から製造できる。

式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に変換してもよい。このため、例えば、Ｒ^２が置換ベンゼン環であるとき、前記のような方法（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の後で式（Ｉ）の適切な置換化合物を製造することが必要であるかまたは望ましい。適切な変換の例には、適切な還元手段（例えば、ＳｎＣｌ_２のような還元剤または炭素担持パラジウムのようなパラジウム触媒を用いる）によるニトロからアミノまたはアラルキルオキシからヒドロキシへ、あるいは標準アシル化またはスルホニル化条件を用いるアミノからアシルアミノまたはスルホニルアミノのような置換アミノへがある。Ｒ^２が置換二環系を表す場合に、適切な変換ではパラジウム触媒（例えば炭素担持パラジウム）との処理によるような置換基の除去を行い、それにより例えばベンジル置換基が適切な二環系から除去される。

塩基中心を有する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される酸付加塩は常法で製造される。例えば、遊離塩基の溶液は適切な酸とニートでまたは適切な溶媒中で処理され、得られた塩はロ過または反応溶媒の真空下蒸発により単離される。薬学上許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより同様の方法で得られる。双方のタイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて形成または変換してもよい。

本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化または蒸発により溶媒分子と共に単離してもよい。

このため、本発明の別な面によれば、我々は前記のような方法（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）に続いて
ｉ）変換工程および／または
ii）塩形成、または
iii)溶媒和物（例えば水和物）形成
を行う、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物（例えば水和物）の製造方法を提供する。

式（II）、(VIII)、（Ｘ）の化合物と式 (III)、（Ｖ）、（VI）および(VII) の化合物が更に本発明により提供されるが、Ｒ^０が水素、Ｒ^２がフェニルおよびＡｌｋがメチルである化合物 (III)、（Ｖ）、（VI）および(VII) を除く。

本発明の化合物とそこで用いられる中間体の合成は、以下の非制限例で示されている。以下の例セクションでは、下記略号が用いられている：
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）

中間体１および２
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
０℃に冷却された無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）中ラセミトリプトファンメチルエステル（１３ｇ）およびピペロナール（９．７ｇ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）を滴下し、溶液を環境温度で反応させた。４日後に黄色溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、その後水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出させて精製し、第一中間体１、シス異性体（６．５ｇ）ｍｐ９０‐９３℃、その後中間体２、トランス異性体（６．４ｇ）ｍｐ１７０℃を得た。

下記化合物も同様の方法で得た：
中間体３および４
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体３、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１４２℃、および中間体４、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ２０９‐２１０℃を得た。

中間体５
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび３‐メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、白色結晶として標題化合物ｍｐ１４６℃を得た。

中間体６および７
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐エトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐エトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体６、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１８０℃、および中間体７、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１９６‐１９８℃を得た。

中間体８および９
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体８、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１０６‐１０９℃、および中間体９、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ２１９‐２２２℃を得た。

中間体１０および１１
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐エチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび１，４‐ベンゾジオキサン‐６‐カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体１０、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１０４‐１０６℃、および中間体１１、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ２０７‐２０９℃を得た。

中間体１２
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２‐クロロフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体の混合物
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび２‐クロロベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、白色結晶として標題化合物ｍｐ１５４℃を得た。

中間体１３および１４
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐クロロフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐クロロベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体１３、白色結晶としてシス異性体ｍｐ２０８‐２０９℃、および中間体１４、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１０８‐１０９℃を得た。

中間体１５および１６
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび３，４‐ジクロロベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体１５、白色固体物としてシス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８‐７（ｍ，８Ｈ，Ｈ芳香族）；５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．９‐３．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３）；３．２‐３．１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、および中間体１６、白色固体物としてトランス異性体ｍｐ２０４℃を得た。

中間体１７
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐ナフチル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび１，２，３，４‐テトラヒドロナフチル‐６‐カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、白色固体物として標題化合物^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．７‐７（ｍ，８Ｈ，Ｈ芳香族）；５．２（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；４．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３）；３．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；３．０（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ _２Ａｒ）；１．７（ｓ，４Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ_２Ａｒ）を得た。

中間体１８および１９
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２‐ナフチル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび２‐ナフトアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体１８、白色固体物としてシス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８‐６．９（ｍ，１２Ｈ，Ｈ芳香族）；５．４（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３）；３．２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐４）；３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、および中間体１９、白色固体物としてトランス異性体（０．６ｇ）ｍｐ１１９℃を得た。

中間体２０および２１
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２‐チエニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび２‐チオフェンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体２０、淡黄色固体物としてシス異性体ｍｐ１３４‐１３７℃、および中間体２１、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１６９℃を得た。

中間体２２および２３
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐チエニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび３‐チオフェンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体２２、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１３０℃、および中間体２３、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１８２‐１８４℃を得た。

中間体２４および２５
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（５‐ブロモ‐２‐チエニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび５‐ブロモ‐２‐チオフェンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体２４、クリーム色固体物としてシス異性体ｍｐ１３０℃、および中間体２５、クリーム色固体物としてトランス異性体ｍｐ２０５℃を得た。

中間体２６および２７
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐ブロモ‐２‐チエニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐ブロモ‐２‐チオフェンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体２６、クリーム色固体物としてシス異性体ｍｐ２００℃、および中間体２７、クリーム色固体物としてトランス異性体ｍｐ１２０℃を得た。

中間体２８
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐フリル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体の混合物
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび３‐フルアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、黄色固体物として標題化合物ｍｐ１３０℃を得た。

中間体２９および３０
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（５‐メチル‐２‐フリル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび５‐メチルフルフラールから出発すること以外は同様の方法で、中間体２９、油状化合物としてシス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨインドール）；７．５（ｄ，１Ｈ，Ｈ芳香族）；７．２５‐６．９（ｍ，３Ｈ，Ｈ芳香族）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ芳香族）；５．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ芳香族）；５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；４．２（ｑ，２Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）；３．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．２‐２．８（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐４）；２．２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；１．２５（ｔ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、および中間体３０、クリーム色固体物としてトランス異性体ｍｐ１５２℃を得た。

中間体３１および３２
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよびｐ‐トルアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体３１、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１４８℃、および中間体３２、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１８０℃を得た。

中間体３３および３４
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐メチルフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよびｍ‐トルアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体３３、白色結晶としてシス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６‐７（ｍ，９Ｈ，Ｈ芳香族）；５．２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；４‐３．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３）；３．２‐３．１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐４）；３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；１．７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、および中間体３４、白色固体物としてトランス異性体ｍｐ１７５℃を得た。

中間体３５および３６
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐トリフルオロメチルベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体３５、淡黄色結晶としてシス異性体ｍｐ１９０℃、および中間体３６、淡黄色結晶としてトランス異性体ｍｐ２０３℃を得た。

中間体３７および３８
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐シアノフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐シアノベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体３７、白色結晶としてシス異性体ｍｐ２００℃、および中間体３８、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１５６℃を得た。

中間体３９
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐ヒドロキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、淡黄色結晶として標題化合物^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨインドール）；９．４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．８‐７．５（ｍ，８Ｈ，Ｈ芳香族）；５．１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３）；３．１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）を得た。

中間体４０
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐ヒドロキシ‐４‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび３‐ヒドロキシ‐４‐メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、黄色固体物として標題化合物ｍｐ１４０‐１４８℃を得た。

中間体４１
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、クリーム色固体物として標題化合物ｍｐ１９５℃を得た。

中間体４２
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐エチルフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐エチルベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得た。
シス異性体：白色固体物^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６５‐７．１（ｍ，９Ｈ，Ｈ芳香族）；５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３）；３．４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐４）；３．１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；１．４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）
トランス異性体：白色固体物ｍｐ１８７℃

中間体４３および４４
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐イソプロピルフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐イソプロピルベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体４３、白色固体物としてシス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨインドール）；７．３‐６．７（ｍ，８Ｈ，Ｈ芳香族）；５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．５（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３）；２．９５‐２．５（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐４＋ＣＨ（Ｍｅ）_２）；２．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１（ｄ，６Ｈ，２×ＣＨ_３）、および中間体４４、白色固体物としてトランス異性体ｍｐ１８９℃を得た。

中間体４５および４６
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐ニトロフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐ニトロベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体４５、黄色結晶としてシス異性体ｍｐ１６８℃、および中間体４６、黄色結晶としてトランス異性体ｍｐ１９５℃を得た。

中間体４７
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐ジメチルアミノフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体の混合物
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐ジメチルアミノベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、白色結晶として標題化合物ｍｐ１７０℃を得た。

中間体４８および４９
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐ピリジル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび３‐ピリジンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体４８、淡黄色結晶としてシス異性体ｍｐ２３０‐２３２℃、および中間体４９、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ２１０‐２１４℃を得た。

中間体５０および５１
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐フルオロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミ５‐フルオロトリプトファンメチルエステルおよびピペロナールから出発すること以外は同様の方法で、中間体５０、クリーム色固体物としてシス異性体ｍｐ６０℃、および中間体５１、クリーム色固体物としてトランス異性体ｍｐ２１３℃を得た。

中間体５２および５３
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐フルオロ‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミ５‐フルオロトリプトファンメチルエステルおよび４‐メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体５２、固体物としてシス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４‐６．８（ｍ，８Ｈ，Ｈ芳香族）；５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３）；３．２‐２．９（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐４）、および中間体５３、固体物としてトランス異性体ｍｐ１９７℃を得た。

中間体５４および５５
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、および
（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体
０℃に冷却された無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍｌ）中Ｄ‐トリプトファンメチルエステル（１１ｇ）およびピペロナール（７．９ｇ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（７．７ｍｌ）を滴下し、溶液を環境温度で反応させた。４日後に黄色溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、その後水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／酢酸エチル（９７／３）で溶出させて精製し、第一中間体５４、シス異性体（６．５ｇ）ｍｐ１５４℃、その後中間体５５、トランス異性体（８．４ｇ）ｍｐ１８８℃を得た。

下記化合物も同様の方法で得た：
中間体５６
（１Ｓ，３Ｓ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、および
（１Ｒ，３Ｓ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体
Ｌ‐トリプトファンメチルエステルおよびピペロナールから出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得た。
シス異性体：白色結晶ｍｐ１５４℃
トランス異性体：白色結晶ｍｐ１８７‐１８９℃

中間体５７および５８
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、および
（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体
Ｄ‐トリプトファンメチルエステルおよび４‐メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体５７、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１２４‐１２５℃、および中間体５８、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ２１９‐２２２℃を得た。

中間体５９および６０
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、および
（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体
Ｄ‐トリプトファンメチルエステルおよび３‐クロロ‐４‐メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体５９、白色結晶の塩酸塩として単離されたシス異性体ｍｐ２００℃、および中間体６０、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１６４℃を得た。

中間体６１および６２
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、および
（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体
Ｄ‐トリプトファンメチルエステルおよび２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体６１、白色結晶としてシス異性体ｍｐ２８２℃、および中間体６２、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ２０４℃を得た。

中間体６３および６４
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（５‐インダニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、および
（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（５‐インダニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体
Ｄ‐トリプトファンメチルエステルおよびインダン‐５‐カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体６３、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１３０‐１３１℃、および中間体６４、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１９６℃を得た。

中間体６５
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐トリフルオロメトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得た。
シス異性体：白色結晶ｍｐ８８℃
トランス異性体：白色結晶ｍｐ１５２℃

中間体６６
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（５‐メチル‐２‐チエニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび５‐メチル‐２‐チオフェンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得た。
シス異性体：油状化合物^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨインドール）；７．７‐６．６（ｍ，６Ｈ，Ｈ芳香族）；５．５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３）；３．３‐２．９（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐４）；２．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）
トランス異性体：白色結晶ｍｐ１９４℃

中間体６７および６８
（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、および
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル ０℃に冷却された無水ジクロロメタン（７００ｍｌ）中Ｄ‐トリプトファンメチルエステル（水中の対応塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出することにより得た）（２５．７ｇ）およびピペロナール（１９．４ｇ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１８．１ｍｌ）を滴下し、溶液を４℃で反応させた。５日後に黄色溶液をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈した。有機層をｐＨが中性になるまでＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、その後水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を約５００ｍｌの容量まで減圧下で蒸発させた。結晶化したトランス異性体をロ過し、ロ液を２００ｍｌまで減少させた。トランス異性体の別な画分が結晶化した。トランス異性体の各画分を合わせて、白色結晶として中間体６７の（１Ｓ，３Ｒ）異性体（１１．４ｇ）を得た。
ｍｐ１８８℃
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋３２．４゜（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ_３）
主にシス異性体を含有したロ液を１００ｍｌまで減少させ、イソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を加えた。冷却すると、中間体６８の（１Ｒ，３Ｒ）異性体が白色固体物として結晶化した（１７．４ｇ）。
ｍｐ１５４‐１５５℃
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋２４．４゜（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ_３）

中間体６９
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル方法Ａ
中間体６７（５．０ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。塩化水素を０℃で数分間にわたり溶液中に吹込み、得られた黄色溶液を２４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（９９／１）で溶出させて精製し、中間体６８の真正サンプルに相当する標題化合物（２．３ｇ）を得た。

方法Ｂ
中間体６７（２５ｇ）を６０℃で３６時間にわたり１Ｎ塩酸（７８．５ｍｌ）および水（４００ｍｌ）中で加熱した。初めの淡黄色溶液から、白色固体物が沈殿した。次いで混合液を０℃に冷却し、固体物をロ過した。次いで固体物をジイソプロピルエーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物の塩酸塩（２０ｇ）を得た。
ｍｐ（分解）２０９‐２１２℃

方法Ｃ
中間体５４および５５のシスおよびトランス異性体の１：１混合物（２ｇ）を５０℃で７２時間にわたり１Ｎ塩酸（６．８ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中で加熱した。方法Ｂで記載されたのと同様の後処理で、白色固体物として標題化合物の塩酸塩（１．７ｇ）を得た。

中間体７０
（Ｒ）‐Ｎ ^α ‐（３，４‐メチレンジオキシフェニルカルボニル）トリプトファンメチルエステル
０℃に冷却された無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）中Ｄ‐トリプトファンメチルエステル塩酸塩（１０．２ｇ）の懸濁液にトリエチルアミン（１２．３ｍｌ）を滴下した。得られた溶液に固体ピペロニルオキシクロリド（８．１６ｇ）を同温度で滴下し、混合液を室温で２時間撹拌した。混合液を水、０．５Ｎ塩酸、水、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、および再び水で連続的に洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥および減圧下で溶媒の蒸発後に、加熱シクロヘキサンから摩砕して得られた油状物から白色固体物として標題化合物（１４．７ｇ）を得た。
ｍｐ１２３‐１２４℃
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝−８４．４゜（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ_３）

中間体７１
（Ｒ）‐Ｎ ^α ‐（３，４‐メチレンジオキシフェニルチオカルボニル）トリプトファンメチルエステル
ジメトキシエタン（２８０ｍｌ）中中間体７０（１４ｇ）およびLawesson´s試薬（９．２８ｇ）の混合液を撹拌しながらＮ_２下６０℃で１６時間加熱した。反応混合液を蒸発乾固させ、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、その後ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液および水で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で蒸発後に得られた油状残渣によりシクロヘキサンから摩砕して黄色粉末を得、これをロ過し、冷却メタノールで洗浄して、標題化合物（９．７４ｇ）を得た。
ｍｐ１２９‐１３０℃
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝−１８６．８゜（ｃ＝１．１４，ＣＨＣｌ_３）

中間体７２
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）中中間体７１（９ｇ）およびヨウ化メチル（１０ｍｌ）の溶液を光から保護しながらアルゴン雰囲気下で加熱還流した。２４時間後に溶媒を減圧下で除去して橙色油状物を得、ヘキサンから摩砕して固体物を得、エーテルで洗浄し、次の工程で更に精製せずに用いた。この化合物（１３．１１ｇ）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。次いでＮａＢＨ_４（０．９９ｇ）を少しずつ加え、混合液を同温度で１時間撹拌した。反応をアセトン（１０ｍｌ）の添加で停止させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、水その後塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、橙色油状物によりジエチルエーテル／シクロヘキサンの加熱混合液から摩砕して橙色粉末を得、ジエチルエーテル／ペンタンから再結晶化して、中間体６８の真正サンプルに相当する淡黄色固体物として標題化合物（５．１５ｇ）を得た。

中間体７３
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐クロロアセチル‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル
方法Ａ
無水ＣＨＣｌ_３（２００ｍｌ）中中間体７２（９．７ｇ）およびＮａＨＣＯ_３（２．７９ｇ）の撹拌溶液にＮ_２下０℃でクロロアセチルクロリド（５．３ｍｌ）を滴下した。得られた混合液を同温度で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ_３（１００ｍｌ）で希釈した。次いで水（１００ｍｌ）、その後ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を撹拌しながら混合液に滴下した。有機層を中性になるまで水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で溶媒の蒸発後に、得られた油状化合物をエーテルから結晶化して、淡黄色固体物として標題化合物（９．９５ｇ）を得た。
ｍｐ２３３℃
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝−１２５．４゜（ｃ＝１．１７，ＣＨＣｌ_３）

方法Ｂ
クロロアセチルクロリド（４ｍｌ）をＮ_２下０℃で無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）中中間体７２（１６．１ｇ）およびトリエチルアミン（７ｍｌ）の溶液に滴下した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）で希釈した。溶液を水（２００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（３００ｍｌ）および塩水（４００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥および減圧下で蒸発後に、得られた固体物をエーテル（３００ｍｌ）で洗浄して、淡黄色固体物として標題化合物（１８．３ｇ）を得た。

中間体７４
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐メチル‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
標題化合物のシスおよびトランス異性体は、中間体１で記載された方法を用いて、但しラセミ５‐メチル‐トリプトファンメチルエステルおよびピペロナールから出発して製造した。
シス異性体：黄色固体物ｍｐ８５℃
トランス異性体：黄色固体物ｍｐ１８５℃

中間体７５および７６
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐〔７‐（４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ〔１，４〕オキサジニル）〕‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、および
（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐〔７‐（４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ〔１，４〕オキサジニル）〕‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体
中間体５４および５５について記載されたのと同様の方法により、但しＤ‐トリプトファンメチルエステルおよび４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ〔１，４〕オキサジン‐７‐カルボキサルデヒドから出発して、中間体７５、油状化合物としてシス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６‐７．１（ｍ，５Ｈ）；６．９‐６．６（ｍ，３Ｈ）；５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；４（ｄｄ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．３‐２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）；１．６（ｂｒｓ）、および中間体７６、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１１９‐１２１℃を得た。

中間体７７
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐〔５‐（Ｎ‐ベンジルインドリニル）〕‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｒ）および（１Ｓ，３Ｒ）異性体の混合物
中間体５４および５５について記載されたのと同様の方法により、但しＤ‐トリプトファンメチルエステルおよびＮ‐ベンジルインドリン‐５‐カルボキサルデヒドから出発して、油状化合物として中間体７７を得た。

中間体７８および７９
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐カルボメトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、および（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐カルボメトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体
中間体５４および５５について記載されたのと同様の方法により、但しＤ‐トリプトファンメチルエステルおよび４‐ホルミル安息香酸メチルから出発して、中間体７８、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１５７‐１６０℃、および中間体７９、淡黄色結晶としてトランス異性体ｍｐ１２４‐１２６℃を得た。

中間体８０
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐〔２‐（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｒ‐プロリル〕‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中Ｎ‐（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｄ‐プロリン酸クロリド（０．６４ｇ、２．４mmol）の溶液を−１０℃でジクロロメタン（１５ｍｌ）中中間体５４（０．７ｇ、２mmol）およびトリエチルアミン （０．３３ｍｌ、２．４mmol）の撹拌溶液に滴下した。混合液を−１０℃で２時間撹拌してから、それをジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、塩酸（１Ｎ）、水、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の蒸発とメタノールから粗製生成物の再結晶化により、淡黄色結晶として標題化合物（０．７５ｇ）ｍｐ２６８‐２７０℃を得た。

中間体８１
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐〔２‐（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｓ‐プロリル〕‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中Ｎ‐（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐プロリン酸クロリド（０．８６ｇ、３．２mmol）の溶液を−１０℃でジクロロメタン（２０ｍｌ）中中間体５４（０．９１ｇ、２．６mmol）およびトリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．２mmol）の撹拌溶液に滴下した。混合液を−１０℃で２時間撹拌してから、それをジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、塩酸（１Ｎ）、水、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の蒸発とメタノール／水から粗製生成物の再結晶化により、淡黄色結晶として標題化合物（０．８ｇ）ｍｐ１１５‐１２０℃を得た。

中間体８２
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐（２‐クロロプロピオニル）‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル
無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中（Ｓ）‐（−）‐２‐クロロプロピオン酸（８７μｌ、１mmol）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２３ｇ、１．１mmol）を加えた。次いで中間体５４（０．３５ｇ、１mmol）を加え、混合液を室温で２０時間撹拌した。形成されたジシクロヘキシル尿素の沈殿物をロ去し、ロ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりトルエン／酢酸エチル９５／５で溶出させて精製した。次いで得られた油状化合物をエーテル／ヘキサンから結晶化し、淡黄色結晶として標題化合物（０．３１ｇ）ｍｐ１２５‐１２７℃を得た。

中間体８３
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐（２‐クロロプロピオニル）‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル
無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中（Ｓ）‐（＋）‐２‐クロロプロピオン酸（１９１μｌ、２．２mmol）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４５ｇ、２．２mmol）を加えた。次いで中間体５４（０．７ｇ、２mmol）を加え、混合液を室温で２０時間撹拌した。形成されたジシクロヘキシル尿素の沈殿物をロ去し、ロ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりトルエン／酢酸エチル９５／５で溶出させて精製した。次いで得られた油状化合物をエーテル／ヘキサンから結晶化し、淡黄色結晶として標題化合物（０．７４ｇ）ｍｐ１２６‐１２８℃を得た。

中間体８４および８５
（１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐ジベンジルオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、および（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐ジベンジルオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体
中間体５４および５５について記載されたのと同様の方法により、但しＤ‐トリプトファンメチルエステルおよび３，４‐ジベンジルオキシベンズアルデヒドから出発して、中間体８４、油状化合物としてシス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５‐６．９５（ｍ，１５Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；５（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．９５（ｄ，２Ｈ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．２‐２．８（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｂｒｓ，１Ｈ）、および中間体８５、油状化合物としてトランス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６‐７（ｍ，１５Ｈ）；６．９‐６．７（ｍ，３Ｈ）；５．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；５（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｔ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．３‐３（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）を得た。

中間体８６
（６Ｒ，１２ａＲ）２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐ジベンジルオキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
中間体８４およびメチルアミンから出発すること以外は同様の２工程操作で、ジクロロメタン／エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１５８‐１６０℃、〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋１１．７゜（ｃ＝１．２３，ＣＨＣｌ_３）を得た。

中間体８７
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐〔５‐（２‐メチルイソインドリニル）〕‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｒ）および（１Ｓ，３Ｒ）異性体の混合物
中間体５４および５５について記載されたのと同様の方法により、但しＤ‐トリプトファンメチルエステルおよびＮ‐メチルイソインドリン‐５‐カルボキサルデヒドから出発して、油状化合物として中間体８７を得た。

例１
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ａ）無水ＣＨＣｌ_３（４０ｍｌ）中中間体１（２ｇ）およびＮａＨＣＯ_３（０．６ｇ）の撹拌溶液に０℃でクロロアセチルクロリド（１．１ｍｌ）を滴下した。得られた混合液を同温度で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ_３で希釈した。次いで水（２０ｍｌ）、その後ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を撹拌しながら混合液に滴下した。有機層を中性になるまで水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で溶媒の蒸発後に、シス‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐クロロアセチル‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチルを油状物として得、エーテルから結晶化して（２ｇ、ｍｐ２１５‐２１８℃）、次の工程で更に精製せずに用いた。

ｂ）ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中クロロアセチル中間体（０．３４ｇ）の撹拌懸濁液に環境温度でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．３７ｍｌ）を加え、得られた混合液をＮ_２下５０℃で１４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶解した。水（３×３０ｍｌ）洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥および蒸発乾固後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出させて精製し、ＭｅＯＨから再結晶化させて、白色結晶として標題化合物（０．１９ｇ）ｍｐ２５３‐２５５℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 67.86；Ｈ4.92；Ｎ 10.79
実測値：Ｃ 67.53；Ｈ4.99；Ｎ 10.62％

下記化合物も同様の方法で得た：
例２
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐１０‐フルオロ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体５２から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１８２℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＦＮ_３Ｏ_３（０．１Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 68.67；Ｈ6.04；Ｎ9.61
実測値：Ｃ 68.38；Ｈ6.11；Ｎ9.53％

例３
トランス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐
（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体２から出発すること以外は同様の２工程操作で、トルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３０１‐３０３℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 67.86；Ｈ4.92；Ｎ 10.79
実測値：Ｃ 67.98；Ｈ4.98；Ｎ 10.73％

例４
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
アンモニアおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８３‐２８５℃を得た。
Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 67.19；Ｈ4.56；Ｎ 11.19
実測値：Ｃ 67.04；Ｈ4.49；Ｎ 11.10％

例５
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐１０‐フルオロ‐６‐ （４‐メトキシフェニル）‐２‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
２，２，２‐トリフルオロエチルアミンおよび中間体５２から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１９０℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 59.87；Ｈ4.15；Ｎ9.11
実測値：Ｃ 59.81；Ｈ4.18；Ｎ9.21％

例６
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐１０‐フルオロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体５０から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９２℃を得た。Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＦＮ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 64.86；Ｈ4.45；Ｎ 10.31
実測値：Ｃ 64.66；Ｈ4.60；Ｎ 10.21％

例７
（６Ｒ，１２ａＳ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体５６のトランス異性体から出発すること以外は同様の２工程操作で、トルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８７‐２８９℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_４（０．２５トルエン）に関する分析：
計算値：Ｃ 69.16；Ｈ5.13；Ｎ 10.19
実測値：Ｃ 69.09；Ｈ5.14；Ｎ 10.19％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝−２９３．４゜（ｃ＝１．２８，ＣＨＣｌ_３）

例８
（６Ｓ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体５５から出発すること以外は同様の２工程操作で、トルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８７℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_４（０．３トルエン）に関する分析：
計算値：Ｃ 69.41；Ｈ5.17；Ｎ 10.08
実測値：Ｃ 69.56；Ｈ5.24；Ｎ 10.08％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋２９７．９゜（ｃ＝１．２１，ＣＨＣｌ_３）

例９
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐〔２‐（２‐ピリジル）エチル〕‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
２‐（２‐ピリジル）エチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、２‐プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２１８‐２２２℃を得た。
Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ_４Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.99；Ｈ5.03；Ｎ 11.66
実測値：Ｃ 69.92；Ｈ5.16；Ｎ 11.48％

例１０
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（２‐ピリジルメチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
２‐ピリジルメチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、ＤＭＦ／水から再結晶化後に、クリーム色結晶として標題化合物ｍｐ２８５‐２８６℃を得た。
Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｎ_４Ｏ_４（０．４Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 68.46；Ｈ4.85；Ｎ 11.83
実測値：Ｃ 68.58；Ｈ4.88；Ｎ 11.90％

例１１
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（３‐ピリジルメチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
３‐ピリジルメチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨから再結晶化後に、クリーム色結晶として標題化合物ｍｐ２９２‐２９３℃を得た。
Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｎ_４Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.52；Ｈ4.75；Ｎ 12.01
実測値：Ｃ 69.27；Ｈ4.74；Ｎ 11.37％

例１２
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（４‐ピリジルメチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
４‐ピリジルメチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、ＭｅＯＨから再結晶化後に、淡黄色結晶として標題化合物ｍｐ２７３‐２７４℃を得た。
Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｎ_４Ｏ_４（１．８Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 65.00；Ｈ5.17；Ｎ 11.23
実測値：Ｃ 65.11；Ｈ4.85；Ｎ 11.07％

例１３
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐エチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
エチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７２‐２７４℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 68.47；Ｈ5.25；Ｎ 10.42
実測値：Ｃ 68.52；Ｈ5.35；Ｎ 10.53％

例１４
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
２，２，２‐トリフルオロエチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、ＥｔＯＨから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３０３℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 60.40；Ｈ3.97；Ｎ9.19
実測値：Ｃ 60.43；Ｈ4.15；Ｎ9.16％

例１５
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐２‐プロピル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
プロピルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７０‐２７１℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.05；Ｈ5.55；Ｎ10.07
実測値：Ｃ 69.22；Ｈ5.50；Ｎ9.80％

例１６
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４８‐２５０℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.05；Ｈ5.55；Ｎ 10.07
実測値：Ｃ 68.86；Ｈ5.66；Ｎ 10.21％

例１７
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９０‐２９２℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.39；Ｈ5.10；Ｎ10.11
実測値：Ｃ 69.11；Ｈ5.20；Ｎ9.94％

例１８
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４１‐２４３℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.59；Ｈ5.84；Ｎ9.74
実測値：Ｃ 69.77；Ｈ5.82；Ｎ9.81％

例１９
トランス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐ （３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体２から出発すること以外は同様の２工程操作で、トルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４３℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.59；Ｈ5.84；Ｎ9.74
実測値：Ｃ 69.80；Ｈ5.78；Ｎ9.52％

例２０
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２１７‐２１８℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.92；Ｈ5.40；Ｎ9.78
実測値：Ｃ 70.02；Ｈ5.47；Ｎ9.84％

例２１
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロペンチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロペンチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７０℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 70.41；Ｈ5.68；Ｎ9.47
実測値：Ｃ 70.58；Ｈ5.63；Ｎ9.38％

例２２
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロヘキシル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロヘキシルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６８‐２６９℃を得た。
Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 70.88；Ｈ5.95；Ｎ9.18
実測値：Ｃ 70.82；Ｈ5.89；Ｎ9.21％

例２３
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ベンジル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ベンジルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８５‐２８７℃を得た。
Ｃ₂₈Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_４（１Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 69.55；Ｈ5.21；Ｎ8.69
実測値：Ｃ 69.30；Ｈ5.06；Ｎ8.48％

例２４
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（４‐フルオロベンジル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
４‐フルオロベンジルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８１‐２８３℃を得た。
Ｃ₂₈Ｈ₂₂ＦＮ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.56；Ｈ4.59；Ｆ3.93；Ｎ8.69
実測値：Ｃ 69.54；Ｈ4.58；Ｆ3.82；Ｎ8.63％

例２５
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２工程操作で、２‐プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２５７‐２６３℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 70.38；Ｈ5.64；Ｎ 11.19
実測値：Ｃ 70.11；Ｈ5.55；Ｎ 11.15％

例２６
トランス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体４から出発すること以外は同様の２工程操作で、ジイソプロピルエーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２２５‐２２８℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 70.38；Ｈ5.64；Ｎ 11.19
実測値：Ｃ 70.34；Ｈ5.77；Ｎ 11.19％

例２７
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐エチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
エチルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４５‐２５５℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 70.93；Ｈ5.95；Ｎ 10.79
実測値：Ｃ 70.74；Ｈ6.06；Ｎ 10.87％

例２８
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
２，２，２‐トリフルオロエチルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２３２℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 62.30；Ｈ4.55；Ｎ9.48
実測値：Ｃ 62.08；Ｈ4.66；Ｎ9.54％

例２９
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１５７℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_３（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 70.40；Ｈ6.62；Ｎ9.85
実測値：Ｃ 70.25；Ｈ6.60；Ｎ9.83％

例３０
トランス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐ （４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体４から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２１２‐２１４℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 71.92；Ｈ6.52；Ｎ 10.06
実測値：Ｃ 71.81；Ｈ6.55；Ｎ 10.03％

例３１
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１８０‐１８５℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_３（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 70.74；Ｈ6.17；Ｎ9.90
実測値：Ｃ 70.91；Ｈ6.16；Ｎ9.80％

例３２
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ベンジル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ベンジルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７５‐２７９℃を得た。
Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 74.48；Ｈ5.58；Ｎ9.31
実測値：Ｃ 74.53；Ｈ5.60；Ｎ9.20％

例３３
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体５から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６７‐２６９℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 70.38；Ｈ5.64；Ｎ 11.19
実測値：Ｃ 70.32；Ｈ5.59；Ｎ 11.25％

例３４
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐エトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体６から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４７‐２４８℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 70.93；Ｈ5.95；Ｎ 10.79
実測値：Ｃ 71.23；Ｈ5.95；Ｎ 10.63％

例３５
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐エトキシフェニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体６から出発すること以外は同様の２工程操作で、２‐プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１６０‐１６２℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 72.71；Ｈ6.34；Ｎ9.78
実測値：Ｃ 72.28；Ｈ6.39；Ｎ9.71％

例３６
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体８から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９２‐２９４℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 71.30；Ｈ5.46；Ｎ 10.85
実測値：Ｃ 71.15；Ｈ5.56；Ｎ 10.84％

例３７
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体８から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１６５‐１６６℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 73.05；Ｈ5.89；Ｎ9.83
実測値：Ｃ 73.08；Ｈ5.97；Ｎ9.87％

例３８
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐エチレンジオキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体１０から出発すること以外は同様の２工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３０３‐３０５℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 68.47；Ｈ5.25；Ｎ 10.42
実測値：Ｃ 68.35；Ｈ5.31；Ｎ 10.27％

例３９
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐エチレンジオキシフェニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体１０から出発すること以外は同様の２工程操作で、ジクロロメタン／エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８８‐２９０℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 70.41；Ｈ5.68；Ｎ9.47
実測値：Ｃ 70.15；Ｈ5.62；Ｎ9.30％

例４０
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（２‐クロロフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体１２から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１４６℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ_３Ｏ_２（０．７５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 66.20；Ｈ5.90；Ｎ9.65
実測値：Ｃ 66.15；Ｈ5.95；Ｎ9.69％

例４１
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐クロロフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体１３から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７４℃を得た。
Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＣｌＮ_３Ｏ_２（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 65.63；Ｈ4.85；Ｎ 10.93
実測値：Ｃ 65.39；Ｈ4.84；Ｎ 10.85％

例４２
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐クロロフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体１３から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１６４‐１６６℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ_３Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 68.32；Ｈ5.73；Ｃｌ8.40；Ｎ9.96
実測値：Ｃ 68.48；Ｈ5.64；Ｃｌ8.37；Ｎ9.99％

例４３
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体１５から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノール／ＤＭＦから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ＞２６０℃を得た。
Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 59.39；Ｈ4.29；Ｎ9.93
実測値：Ｃ 59.32；Ｈ4.16；Ｎ9.99％

例４４
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐フェニル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよびシス‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐フェニル‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル^１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４３‐２４５℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 74.39；Ｈ6.50；Ｎ 10.84
実測値：Ｃ 74.54；Ｈ6.51；Ｎ 10.86％
１．D.Soerens et al.,J.Org.Chem.44,535-545(1979)

例４５
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ベンジル‐６‐フェニル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ベンジルアミンおよびシス‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐フェニル‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチルから出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１９３‐１９５℃を得た。
Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 76.94；Ｈ5.50；Ｎ9.97
実測値：Ｃ 77.23；Ｈ5.54；Ｎ9.97％

例４６
トランス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ベンジル‐６‐フェニル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ベンジルアミンおよびシス‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐フェニル‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチルから出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８４℃を得た。
Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 76.94；Ｈ5.50；Ｎ9.97
実測値：Ｃ 76.88；Ｈ5.45；Ｎ9.89％

例４７
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐ナフチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体１７から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ＞２６０℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 75.16；Ｈ6.31；Ｎ 10.52
実測値：Ｃ 74.93；Ｈ6.43；Ｎ 10.63％

例４８
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐ナフチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体１７から出発すること以外は同様の２工程操作で、再結晶化後に、灰白色結晶として標題化合物ｍｐ２４４‐２４６℃を得た。
Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ_３Ｏ_２（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 75.06；Ｈ6.88；Ｎ9.73
実測値：Ｃ 75.00；Ｈ6.83；Ｎ9.69％

例４９
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチル‐６‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐ナフチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体１７から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノール／ペンタンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１２５℃を得た。
Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ_３Ｏ_２（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 75.73；Ｈ6.70；Ｎ9.46
実測値：Ｃ 75.45；Ｈ6.86；Ｎ9.14％

例５０
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（２‐ナフチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体１８から出発すること以外は同様の２工程操作で、ジクロロメタン／メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ＞２６０℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_２（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 75.08；Ｈ5.42；Ｎ 10.51
実測値：Ｃ 75.35；Ｈ5.42；Ｎ 10.49％

例５１
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（２‐チエニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体２０から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２２６℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_２Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ 67.15；Ｈ5.89；Ｎ 10.68
実測値：Ｃ 67.39；Ｈ5.88；Ｎ 10.77％
例５２
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２‐チエニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体２４から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、クリーム色粉末として標題化合物ｍｐ２５８℃を得た。
Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ 53.03；Ｈ3.75；Ｎ9.76
実測値：Ｃ 53.01；Ｈ3.78；Ｎ9.69％

例５３
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐ブロモ‐２‐チエニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体２６から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９２℃を得た。
Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓ（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 52.48；Ｈ3.82；Ｎ9.66
実測値：Ｃ 52.46；Ｈ3.81；Ｎ9.60％

例５４
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２‐チエニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体２４から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１９０℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ 56.18；Ｈ4.29；Ｎ8.93
実測値：Ｃ 55.92；Ｈ4.28；Ｎ8.74％

例５５
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２‐チエニル）‐２‐シクロペンチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロペンチルアミンおよび中間体２４から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２５２℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₂ＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ 57.03；Ｈ4.58；Ｎ8.67
実測値：Ｃ 56.87；Ｈ4.66；Ｎ8.68％

例５６
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（５‐メチル‐２‐チエニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体６６のシス異性体から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８２℃を得た。
Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_２Ｓ（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 64.93；Ｈ5.31；Ｎ 11.36
実測値：Ｃ 64.84；Ｈ5.28；Ｎ 10.81％

例５７
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３‐チエニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体２２から出発すること以外は同様の２工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９０‐２９５℃を得た。
Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ_３Ｏ_２Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ 64.94；Ｈ4.88；Ｎ 11.96
実測値：Ｃ 64.81；Ｈ4.95；Ｎ 11.68％

例５８
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（３‐チエニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体２２から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２３６‐２３９℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_２Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ 67.15；Ｈ5.89；Ｎ 10.68；Ｓ8.15
実測値：Ｃ 67.42；Ｈ5.76；Ｎ 10.57；Ｓ8.01％

例５９
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３‐フリル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体２８のシス異性体から出発すること以外は同様の２工程操作で、エ−テルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２５０℃を得た。
Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ_３Ｏ_３（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 66.27；Ｈ5.27；Ｎ 12.20
実測値：Ｃ 66.33；Ｈ5.48；Ｎ 12.02％

例６０
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（５‐メチル‐２‐フリル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体２９から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、クリーム色粉末として標題化合物ｍｐ３０３℃を得た。
Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_３（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 67.88；Ｈ5.55；Ｎ 11.87
実測値：Ｃ 67.90；Ｈ5.50；Ｎ 11.98％

例６１
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（４‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体３１から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ＞２６０℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_２（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 72.61；Ｈ5.95；Ｎ 11.55
実測値：Ｃ 72.73；Ｈ5.96；Ｎ 11.59％

例６２
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐（４‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体３１から出発すること以外は同様の２工程操作で、再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１７０℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_２（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 72.70；Ｈ6.61；Ｎ10.60
実測値：Ｃ 73.06；Ｈ6.43；Ｎ9.66％

例６３
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体３１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１９４℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_２（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 73.15；Ｈ6.87；Ｎ 10.24
実測値：Ｃ 73.01；Ｈ6.84；Ｎ 10.26％

例６４
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチル‐６‐（４‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体３１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１９４℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_２（１．１Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 71.61；Ｈ6.54；Ｎ10.02
実測値：Ｃ 71.42；Ｈ6.07；Ｎ9.95％

例６５
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体３３から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ＞２６０℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 73.52；Ｈ5.89；Ｎ 11.69
実測値：Ｃ 73.60；Ｈ5.97；Ｎ 11.66％

例６６
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体３５から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１５５℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 64.65；Ｈ5.43；Ｎ9.05
実測値：Ｃ 64.78；Ｈ5.40；Ｎ9.01％

例６７
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（４‐トリフルオロメトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体６５のシス異性体から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１７４‐１８０℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 60.27；Ｈ4.37；Ｎ9.58
実測値：Ｃ 60.24；Ｈ4.28；Ｎ9.50％

例６８
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体３９から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、黄色結晶として標題化合物ｍｐ１７９‐１８０℃を得た。
Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_３（１．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 65.70；Ｈ5.64；Ｎ 10.94
実測値：Ｃ 65.46；Ｈ5.45；Ｎ 10.92％

例６９
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３‐ヒドロキシ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体４０から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３２０℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 66.74；Ｈ5.47；Ｎ 10.61
実測値：Ｃ 66.72；Ｈ5.46；Ｎ 10.53％

例７０
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体４１から出発すること以外は同様の２工程操作で、ジクロロメタン／エタノールから再結晶化後に、黄色結晶として標題化合物ｍｐ２６４‐２６５℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 67.51；Ｈ5.41；Ｎ 10.74
実測値：Ｃ 67.05；Ｈ5.41；Ｎ 10.62％

例７１
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐シアノフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体３７から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４６℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ_４Ｏ_２（１Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 69.75；Ｈ6.09；Ｎ 13.01
実測値：Ｃ 69.50；Ｈ5.96；Ｎ 12.86％

例７２
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐エチルフェニル）‐２‐イソプロピル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体４２のシス異性体から出発すること以外は同様の２工程操作で、ｎ‐ペンタンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１３０℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_２（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 73.15；Ｈ6.87；Ｎ10.24
実測値：Ｃ 73.39；Ｈ7.08；Ｎ9.81％

例７３
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐エチルフェニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体４２のシス異性体から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１６０℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 75.52；Ｈ6.58；Ｎ 10.16
実測値：Ｃ 75.54；Ｈ6.62；Ｎ 10.08％

例７４
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐イソプロピルフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体４３から出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４４℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 74.39；Ｈ6.50；Ｎ 10.84
実測値：Ｃ 74.27；Ｈ6.53；Ｎ 11.05％

例７５
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐ニトロフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体４５から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１８２℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ_４Ｏ_４（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 65.97；Ｈ5.65；Ｎ 12.82
実測値：Ｃ 65.92；Ｈ5.62；Ｎ 12.96％

例７６
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐ジメチルアミノフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体４７のシス異性体から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６６℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ_４Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 71.11；Ｈ6.23；Ｎ 14.42
実測値：Ｃ 71.19；Ｈ6.24；Ｎ 14.34％

例７７
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３‐ピリジル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体４８から出発すること以外は同様の２工程操作で、クロロホルムから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３１２℃を得た。
Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ_４Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 69.35；Ｈ5.24；Ｎ 16.17
実測値：Ｃ 69.08；Ｈ5.20；Ｎ 16.19％

例７８
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ａ）無水ＣＨＣｌ_３（２０ｍｌ）中中間体５４（０．５ｇ）およびＮａＨＣＯ_３（０．１４ｇ）の撹拌溶液に０℃でクロロアセチルクロリド（０．２７ｍｌ）を滴下した。得られた混合液を同温度で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ_３（２０ｍｌ）で希釈した。次いで水（１０ｍｌ）、その後ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を撹拌しながら混合液に滴下した。有機層を中性になるまで水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で溶媒の蒸発後に（６Ｒ，１２ａＲ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐クロロアセチル‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチルを油状物として得、エーテルから結晶化させて固体物（０．３８ｇ、ｍｐ２３３℃）を得、更に精製せずに次の工程で用いた。
ｂ）ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中クロロアセチル中間体（０．３７ｇ）の撹拌懸濁液に室温でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．４ｍｌ）を加え、得られた混合液をＮ_２下５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶解した。水洗（３×２０ｍｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥および蒸発乾固後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出させて精製し、２‐プロパノールから再結晶化させて、白色結晶として標題化合物（０．２２ｇ）ｍｐ３０２‐３０３℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 67.86；Ｈ4.92；Ｎ 10.79
実測値：Ｃ 67.77；Ｈ4.92；Ｎ 10.74％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋７１．０゜（Ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３）

下記化合物を同様の方法で得た：
例７９
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソイプロピル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９０‐２９３℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.05；Ｈ5.55；Ｎ 10.07
実測値：Ｃ 69.06；Ｈ5.49；Ｎ 10.12％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５２．６゜（Ｃ＝１．１４、ＣＨＣｌ_３）

例８０
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、トルエン／ヘキサンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２０９‐２１０℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.59；Ｈ5.84；Ｎ9.74
実測値：Ｃ 69.70；Ｈ5.93；Ｎ9.74％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５０．２゜（Ｃ＝０．５３、ＣＨＣｌ_３）

例８１
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソブチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
イソブチルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２２７‐２２８℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.59；Ｈ5.84；Ｎ9.74
実測値：Ｃ 69.52；Ｈ5.87；Ｎ9.74％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋４５゜（Ｃ＝１．０４、ＣＨＣｌ_３）

例８２
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロペンチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロペンチルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２３７‐２３９℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 70.41；Ｈ5.68；Ｎ9.47
実測値：Ｃ 70.13；Ｈ5.67；Ｎ9.42％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋３６．６゜（Ｃ＝０．９８、ＣＨＣｌ_３）

例８３
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐２‐シクロヘキシルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロヘキシルメチルアミンおよび中間体５６のシス異性体から出発すること以外は同様の２工程操作で、２‐プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２０９℃を得た。
Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 71.32；Ｈ6.20；Ｎ8.91
実測値：Ｃ 71.30；Ｈ6.29；Ｎ8.74％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋４０．０゜（Ｃ＝０．９９、ＣＨＣｌ_３）

例８４
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体５７から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２０４‐２０５℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_３（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 70.74；Ｈ6.17；Ｎ9.90
実測値：Ｃ 70.98；Ｈ6.09；Ｎ9.92％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５４．１゜（Ｃ＝１．０３、ＣＨＣｌ_３）

例８５
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ブチルアミンおよび中間体５７から出発すること以外は同様の２工程操作で、２‐プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１８３‐１８４℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_３（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 70.40；Ｈ6.62；Ｎ9.85
実測値：Ｃ 70.55；Ｈ6.64；Ｎ9.92％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋４５．４゜（Ｃ＝１．０４、ＣＨＣｌ_３）

例８６
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロペンチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロペンチルアミンおよび中間体５７から出発すること以外は同様の２工程操作で、エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２１０‐２１１℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 72.71；Ｈ6.34；Ｎ9.78
実測値：Ｃ 72.53；Ｈ6.39；Ｎ9.53％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋２９．８゜（Ｃ＝１．０７、ＣＨＣｌ_３）

例８７
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体５９から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２１８‐２１９℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₄ＣｌＮ_３Ｏ_３（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 66.08；Ｈ5.43；Ｎ9.25；Ｃｌ7.80
実測値：Ｃ 66.11；Ｈ5.33；Ｎ9.03；Ｃｌ7.74％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋４９．４゜（Ｃ＝１．０３、ＣＨＣｌ_３）

例８８
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロペンチル‐６‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロペンチルアミンおよび中間体５９から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６０‐２６２℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₆ＣｌＮ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 67.31；Ｈ5.65；Ｃｌ7.64；Ｎ9.06
実測値：Ｃ 66.98；Ｈ5.67；Ｃｌ8.06；Ｎ9.04％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋２７．６゜（Ｃ＝１．０５、ＣＨＣｌ_３）

例８９
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体５９から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８３‐２８４℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＮ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 64.47；Ｈ4.92；Ｃｌ8.65；Ｎ 10.25
実測値：Ｃ 64.49；Ｈ4.92；Ｃｌ8.33；Ｎ 10.02％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋６１．３゜（Ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３）

例９０
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体５９から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３０２‐３０４℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 65.83；Ｈ5.52；Ｎ9.60
実測値：Ｃ 65.83；Ｈ5.57；Ｎ9.73％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋３９．８゜（Ｃ＝０．９５、ＣＨＣｌ_３）

例９１
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体６１から出発すること以外は同様の２工程操作で、ジクロロメタン／メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８８‐２９１℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 71.30；Ｈ5.46；Ｎ 10.85
実測値：Ｃ 71.27；Ｈ5.49；Ｎ 10.96％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋６５．６゜（Ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ_３）

例９２
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチルシクロプロピル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルシクロプロピルアミンおよび中間体６１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４２‐２４４℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 73.05；Ｈ5.89；Ｎ9.83
実測値：Ｃ 72.90；Ｈ5.93；Ｎ9.98％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５５．４゜（Ｃ＝０．９９、ＣＨＣｌ_３）

例９３
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐インダニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体６３から出発すること以外は同様の２工程操作で、
メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６２℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 74.78；Ｈ6.01；Ｎ 10.90
実測値：Ｃ 74.65；Ｈ5.90；Ｎ 10.67％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋６８．６゜（Ｃ＝０．９８、ＣＨＣｌ_３）

例９４
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐インダニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体６３から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１７６℃を得た。
Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_２（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 75.41；Ｈ6.45；Ｎ9.77
実測値：Ｃ 75.25；Ｈ6.51；Ｎ9.75％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５７．９゜（Ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３）

例９５
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中中間体７３（１２．５ｇ）の撹拌懸濁液に室温でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（１３．７ｍｌ）を加え、得られた混合液をＮ_２下５０℃で１４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｌ）に溶解した。水洗（３×５００ｍｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥および蒸発乾固後に、得られた白色固体物を２‐プロパノールから再結晶化させて、白色針状物として標題化合物（７．５ｇ）を得た。
ｍｐ２９８‐３００℃
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋７１．３゜（Ｃ＝０．５５、ＣＨＣｌ_３）
元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_４）計算値：Ｃ 67.86；Ｈ4.92；Ｎ 10.79
実測値：Ｃ 67.79；Ｈ4.95；Ｎ 10.61％

例９６
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２，１０‐ジメチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
例１を製造するために用いられたのと同様の２工程操作で、但しメチルアミンおよび中間体７４のシス異性体から出発して、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７５℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４（０．４Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 67.27；Ｈ5.35；Ｎ 10.23
実測値：Ｃ 67.36；Ｈ5.21；Ｎ 10.31％

例９７
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（３，４‐ジメトキシベンジル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン 例７８を製造するために用いられたのと同様の２工程操作で、但しベラトリルアミンおよび中間体５４から出発して、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２２４‐２２６℃を得た。
Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_６に関する分析：
計算値：Ｃ 68.56；Ｈ5.18；Ｎ8.00
実測値：Ｃ 68.80；Ｈ5.11；Ｎ8.06％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋４３．９゜（Ｃ＝１．０２、ＣＨＣｌ_３）

例９８
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐アミノフェニル）‐２‐ブチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メタノール（１００ｍｌ）中例７５（１．５ｇ）の溶液にＳｎＣｌ_２・Ｈ_２Ｏ（３．０６）を加え、得られた混合液を還流下で８時間加熱した。混合液を環境温度に冷却し、氷中に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ５に調整した。メタノールを蒸発させ、残渣を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥およびＥｔＯＡｃ蒸発後に、得られた黄色粉末をラジアルクロマトグラフィーによりＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出させて精製し、白色粉末として標題化合物（５５０ｍｇ）ｍｐ１９２℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ_４Ｏ_２（１．３Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 67.68；Ｈ6.77；Ｎ 13.15
実測値：Ｃ 67.74；Ｈ6.68；Ｎ 13.02％

例９９
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐アセトアミドフェニル）‐２‐ブチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中例９８（０．２ｇ）の溶液にトリエチルアミン（７６μｌ）およびアセチルクロリド（３９μｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦの蒸発後、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）に溶解し、水洗（２×５０ｍｌ）し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２蒸発後、得られた固体物をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから再結晶化させて、クリーム色粉末として標題化合物（１２０ｍｇ）ｍｐ２４６℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ_４Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 70.25；Ｈ6.35；Ｎ 12.60
実測値：Ｃ 69.85；Ｈ6.38；Ｎ 12.56％

例１００
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐メチルスルホンアミドフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中例９８（０．２ｇ）の溶液にトリエチルアミン（２２８μｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１２６μｌ）を加え、溶液を還流下で６時間加熱した。ＴＨＦの蒸発後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２蒸発後、残渣をラジアルクロマトグラフィーによりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出させて精製し、褐色粉末として標題化合物（３０ｍｇ）ｍｐ１８８℃を得た。
Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（０．７５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 60.77；Ｈ6.02；Ｎ 11.34
実測値：Ｃ 60.61；Ｈ6.02；Ｎ 10.82％

例１０１
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
アンモニアおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８５‐２９０℃を得た。
Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 67.19；Ｈ4.56；Ｎ 11.19
実測値：Ｃ 67.30；Ｈ4.66；Ｎ 11.11％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋８８゜（Ｃ＝０．４８、ピリジン）

例１０２
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐２‐（２‐プロピニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
プロパルギルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７１℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.72；Ｈ4.63；Ｎ 10.16
実測値：Ｃ 69.95；Ｈ4.66；Ｎ 10.06％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５１．７゜（Ｃ＝０．４９、ＣＨＣｌ_３）

例１０３
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ピペロニルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２０４‐２０６℃を得た。
Ｃ₂₉Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_６に関する分析：
計算値：Ｃ 68.36；Ｈ4.55；Ｎ8.25
実測値：Ｃ 68.25；Ｈ4.49；Ｎ8.41％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋４３゜（Ｃ＝１．０１、ＣＨＣｌ_３）

例１０４
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（３，４‐ジメトキシフェネチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
３，４‐ジメトキシフェネチルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、ジクロロメタン／エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６５‐２６６℃を得た。
Ｃ₃₁Ｈ₂₉Ｎ_３Ｏ_６に関する分析：
計算値：Ｃ 69.00；Ｈ5.42；Ｎ7.79
実測値：Ｃ 68.68；Ｈ5.35；Ｎ7.78％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋３８．３゜（Ｃ＝１．１２、ＣＨＣｌ_３）

例１０５
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐フルフリル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
フルフリルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２１９℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_５に関する分析：
計算値：Ｃ 68.56；Ｈ4.65；Ｎ9.23
実測値：Ｃ 68.16；Ｈ4.63；Ｎ9.15％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５８．１゜（Ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ_３）

例１０６
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐２‐（２‐チエニルメチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
２‐チオフェンメチルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１５５‐１５７℃を得た。
Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ 66.23；Ｈ4.49；Ｎ8.91；Ｓ6.8
実測値：Ｃ 66.13；Ｈ4.54；Ｎ9.12；Ｓ6.78％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋７０．４゜（Ｃ＝１．０３、ＣＨＣｌ_３）

例１０７
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体５７から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８５‐２８８℃を得た。
Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 70.38；Ｈ5.64；Ｎ 11.19
実測値：Ｃ 70.31；Ｈ5.69；Ｎ 11.29％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５９゜（Ｃ＝１．１９、ＣＨＣｌ_３）

例１０８
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐エチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
エチルアミンおよび中間体５７から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７７℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_３に関する分析：
計算値：Ｃ 70.93；Ｈ5.95；Ｎ 10.79
実測値：Ｃ 70.90；Ｈ5.96；Ｎ 10.54％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５２゜（Ｃ＝１．２８、ＣＨＣｌ_３）

例１０９
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐〔７‐（４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ〔１，４〕オキサジニル）〕‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
中間体７５およびメチルアミンから出発すること以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８５‐２８８℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ_４Ｏ_３（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 67.75；Ｈ5.92；Ｎ 13.17
実測値：Ｃ 68.02；Ｈ6.00；Ｎ 13.18％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋７１．７゜（Ｃ＝１、ピリジン）

例１１０
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐〔５‐（Ｎ‐ベンジルインドリニル）〕‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
中間体７７およびメチルアミンから出発すること以外は同様の２工程操作で、ジクロロメタン／メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２２３‐２２５℃を得た。
Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ_４Ｏ_２に関する分析：
計算値：Ｃ 75.61；Ｈ5.92；Ｎ 11.76
実測値：Ｃ 75.2 ；Ｈ5.78；Ｎ 11.67％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋２０．４゜（Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ_３）

例１１１
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐インドリニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メタノール（１００ｍｌ）中例１１０（１．０５ｇ、２．２mmol）の溶液に室温で４８時間にわたり１０％Ｐｄ‐Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で水素付加した。触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール９６／４で溶出させて精製した。得られた固体物をジクロロメタン／メタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物（３００ｍｇ）ｍｐ２４０℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ_４Ｏ_２（０．５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 69.86；Ｈ5.86；Ｎ 14.17
実測値：Ｃ 70.13；Ｈ5.77；Ｎ 14.06％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５５．９゜（Ｃ＝１．１８、ピリジン）

例１１２
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐エチルフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
メチルアミンおよび中間体４２のシス異性体から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２５４℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_２（０．２５Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 73.09；Ｈ6.27；Ｎ 11.12
実測値：Ｃ 73.03；Ｈ6.18；Ｎ 11.36％

例１１３
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐カルボメトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
中間体７８（シス異性体）およびメチルアミンから出発すること以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３０８‐３１２℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 68.47；Ｈ5.25；Ｎ 10.42
実測値：Ｃ 68.76；Ｈ5.18；Ｎ 10.35％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋９７．７゜（Ｃ＝１、ピリジン）

例１１４
（５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）‐１，２，３，５ａ，６，１１，１２，１４ａ‐オクタヒドロ‐１２‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピロロ〔１″，２″：４′，５′〕ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐５‐１，４‐ジオン
メタノール／ＴＨＦの混合液（８０／４０ｍｌ）中中間体８０（０．７ｇ、１．２mmol）の溶液に４０℃で４８時間にわたり１０％Ｐｄ‐Ｃ（７５ｍｇ）の存在下で水素付加した。触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール９８／２で溶出させて精製した。得られた白色固体物をメタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物（１８０ｍｇ）ｍｐ２８４‐２８７℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.39；Ｈ5.10；Ｎ10.11
実測値：Ｃ 69.47；Ｈ5.11；Ｎ9.97％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋２１．７゜（Ｃ＝０．６４、ＣＨＣｌ_３）

例１１５
（５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）‐１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ‐オクタヒドロ‐１２‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピロロ〔１″，２″：４′，５′〕ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐５‐１，４‐ジオン
メタノール（４０ｍｌ）中中間体８１（０．８ｇ、１．３７mmol）の溶液に４５℃で５時間にわたり１０％Ｐｄ‐Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で水素付加した。触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール９８／２で溶出させて精製した。得られた固体物をメタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物（３００ｍｇ）ｍｐ３０２‐３０４℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 69.39；Ｈ5.10；Ｎ 10.11
実測値：Ｃ 69.35；Ｈ5.11；Ｎ 10.10％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋１０６．８゜（Ｃ＝１．０８、ＣＨＣｌ_３）

例１１６
（３Ｒ，６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２，３‐ジメチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中中間体８２（０．１５ｇ、０．３４mmol）の撹拌溶液に室温でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．３２ｍｌ）を加え、得られた溶液をＮ_２下で２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）に溶解した。水洗（２×２０ｍｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥および蒸発乾固後に、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール９９／１で溶出させて精製した。得られた白色固体物をメタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物（８０ｍｇ）ｍｐ２１９‐２２０℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 68.47；Ｈ5.25；Ｎ 10.42
実測値：Ｃ 68.39；Ｈ5.21；Ｎ 10.42％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋８９．６゜（Ｃ＝１、ＣＨＣｌ_３）

例１１７
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２，３‐ジメチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中中間体８３（０．３ｇ、０．６８mmol）の撹拌溶液に室温でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．６８ｍｌ）を加え、得られた溶液をＮ_２下で６日間還流下で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶解した。水洗（２、２５ｍｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥および蒸発乾固後に、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール９９／１で溶出させて精製した。得られた油状残渣をメタノールから結晶化して、白色結晶として標題化合物（４０ｍｇ）ｍｐ３０７‐３０９℃を得た。
Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 68.47；Ｈ5.25；Ｎ 10.42
実測値：Ｃ 68.35；Ｈ5.33；Ｎ 10.42％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋６５．２゜（Ｃ＝１．１５、ＣＨＣｌ_３）

例１１８
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
エタノール／ＴＨＦの混合液（７０／３０ｍｌ）中中間体８６（０．７５ｇ、１．３４mmol）の溶液に室温で２４時間にわたり１０％Ｐｄ‐Ｃ（７５ｍｇ）の存在下で水素付加した。触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて白色固体物を得、メタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物（０．３５ｇ）ｍｐ２２４‐２２６℃を得た。
Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ_３Ｏ_４に関する分析：
計算値：Ｃ 66.83；Ｈ5.07；Ｎ 11.13
実測値：Ｃ 66.58；Ｈ5.01；Ｎ 11.04％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋５８．４゜（Ｃ＝１．０４、ピリジン）

例１１９
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐〔５‐（２‐メチルイソインドリニル）〕ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
中間体８７およびメチルアミンから出発すること以外は同様の２工程操作で粗製油状物を得、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン９２／８／０．１％で溶出させて精製した。得られた固体物をイソプロパノール／プロピルエーテル／水から再結晶化して、灰白色結晶として標題化合物（２０ｍｇ）ｍｐ２３６℃を得た。
Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ_４Ｏ_２（２．６８Ｈ_２Ｏ）に関する分析：
計算値：Ｃ 64.23；Ｈ6.59；Ｎ 12.48
実測値：Ｃ 64.21；Ｈ6.43；Ｎ 12.02％
〔α〕_Ｄ ^２０゜＝＋６１．１゜（Ｃ＝０．５、ＣＨ_３ＯＨ）

例１２０
式（Ｉ）の化合物は調剤処方物中に含有され、このような処方物の詳細は以下で示されている。
経口投与用錠剤
Ａ．直接圧縮
１． ｍｇ／錠剤
活性成分 ５０．０
クロスポビドンＵＳＮＦ ８．０
ステアリン酸マグネシウムＰｈ Ｅｕｒ １．０
無水ラクトース １４１．０
活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。得られた混合物を錠剤に圧縮した。
２． ｍｇ／錠剤
活性成分 ５０．０
コロイド性二酸化ケイ素 ０．５
クロスポビドン ８．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
ステアリン酸マグネシウムＰｈ Ｅｕｒ １．０
微結晶セルロースＵＳＮＦ １３９．５
活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。得られた混合物を錠剤に圧縮した。

Ｂ．湿式造粒
１． ｍｇ／錠剤
活性成分 ５０．０
ポリビニルピロリドン １５０．０
ポリエチレングリコール ５０．０
ポリソルベート８０ １０．０
ステアリン酸マグネシウムＰｈ Ｅｕｒ ２．５
クロスカルメロースナトリウム ２５．０
コロイド性二酸化ケイ素 ２．５
微結晶セルロースＵＳＮＦ ２１０．０
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリソルベート８０を水に溶解した。得られた溶液は活性成分を造粒するために用いた。乾燥後に顆粒を篩にかけ、その後高温および圧力で押し出した。押出物を粉砕および／または篩分けし、その後微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド性二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた混合物を錠剤に圧縮した。

２． ｍｇ／錠剤
活性成分 ５０．０
ポリソルベート８０ ３．０
ラクトースＰｈ Ｅｕｒ １７８．０
デンプンＢＰ ４５．０
前ゼラチン化メイズデンプンＢＰ ２２．５
ステアリン酸マグネシウムＰｈ Ｅｕｒ １．５
活性成分を篩にかけ、ラクトース、デンプンおよび前ゼラチン化メイズデンプンと混合した。ポリソルベート８０を精製水に溶解した。適量のポリソルベート８０溶液を加え、粉末を造粒した。乾燥後に顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合した。次いで顆粒を錠剤に圧縮した。
他の強度の錠剤も活性成分対他の賦形剤の比率を変えることにより製造してよい。

フィルムコーティング錠剤
前記錠剤処方物をフィルムコートした。
コーティング懸濁液 ％ｗ／ｗ
Opadry white^＋ １３．２
精製水Ｐｈ Ｅｕｒ １００．０まで^＊
＊水は最終製品に現れなかった。コーティング時に適用される固体物の最大理論重量は２０ｍｇ／錠剤であった。
^＋Opadry whiteはColorcon Limited,UK から得られる所有権物質であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタンおよびトリアセチンを含有している。

錠剤は慣用的フィルムコーティング装置でコーティング懸濁液を用いてフィルムコートした。

カプセル
１． ｍｇ／カプセル
活性成分 ５０．０
ラクトース １４８．５
ポリビニルピロリドン １００．０
ステアリン酸マグネシウム １．５
活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。混合物は適切な装置を用いてサイズＮｏ．１硬ゼラチンカプセル中に充填した。

２． ｍｇ／カプセル
活性成分 ５０．０
微結晶セルロース ２３３．５
ラウリル硫酸ナトリウム ３．０
クロスポビドン １２．０
ステアリン酸マグネシウム １．５
活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。混合物は適切な装置を用いてサイズＮｏ．１硬ゼラチンカプセル中に充填した。

他の用量も、活性成分対賦形剤の比率、充填重量および必要であればカプセルサイズを変えることにより製造してよい。

３． ｍｇ／カプセル
活性成分 ５０．０
Labrafil M1944CS １．０ｍｌまで
活性成分を篩にかけ、Labrafilと混合した。懸濁液は適切な装置を用いて軟ゼラチンカプセル中に充填した。

例１２１
ｃＧＭＰ‐ＰＤＥに対する阻害効果
本発明による化合物のｃＧＭＰ‐ＰＤＥ活性はWella et al.（Wells,J.N.,Baird,C.E.,Wu,Y.J.and Hardman,J.G.,Biochim.Biophys.Acta,384,430(1975)）から採択された１工程アッセイを用いて測定した。反応培地は５０ｍＭ Tris-ＨＣｌ，ｐＨ７．５、５ｍＭ 酢酸Ｍｇ、２５０μg/ml ５′‐ヌクレオチダーゼ、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび０．１５μＭ ８‐〔Ｈ^３〕‐ｃＧＭＰを含有していた。用いられた酵素はヒト組換えＰＤＥ Ｖ（ＩＣＯＳ、Seattle USA ）であった。

本発明による化合物はＤＭＳＯに溶解したが、アッセイで最終的には２％で存在する。インキュベート時間は３０分であり、その間の全基質変換率は３０％を超えなかった。
試験化合物に関するＩＣ₅₀値は、典型的には１０ｎＭ〜１０μＭ範囲の濃度を用いて、濃度‐応答曲線から決定した。標準方法を用いた他のＰＤＥ酵素に対する試験では、本発明による化合物がｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ酵素に対して高度に選択的であることも示した。

‐ｃＧＭＰレベル測定
Chamley et al.,Cell Tissue Res.,177,503-522(1977) に従い調製されたラット大動脈平滑筋細胞（ＲＳＭＣ）を２４ウェル培養皿で密集状態にして第１０〜２５世代に用いた。培地を吸引し、適切な濃度で試験化合物を含有したＰＢＳ （０．５ｍｌ）に代えた。３７℃で３０分間後、粒子グアニル酸シクラーゼをＡＮＦ（１００ｎＭ）の添加で１０分間にわたり刺激した。インキュベート後に培地を取出し、２回の抽出を６５％エタノール（０．２５ｍｌ）の添加により行った。２回のエタノール抽出液をプールし、Speed-vac システムを用いて乾燥するまで蒸発させた。ｃＧＭＰはシンチレーション近接イムノアッセイ（AMERSHAM）によりアセチル化後に測定した。

本発明による化合物は、典型的には５００ｎＭ以下のＩＣ₅₀値および５以下のＥＣ₅₀値を示すことがわかった。インビトロにおいて、本発明による代表的化合物に関する試験データは以下の表１で示されている：
表１
例Ｎｏ． ＩＣ₅₀ｎＭ ＥＣ₅₀μＭ
１２ １０ ０．１５
３６ ＜１０ ０．５
５２ ２０ ０．８
６３ ３０ ０．３５
７９ ＜１０ ０．１５
８２ ２０ ０．５
８４ １０ ０．４
８９ １０ ＜０．１
９５ ２ ０．２
１０１ １０ ０．３
１１５ ＜１０ ０．４

例１２２
‐ラットにおける抗高血圧活性
表２で示された本発明による化合物の血圧降下作用を自然発症高血圧ラット （ＳＨＲ）で研究した。化合物は５％ＤＭＦおよび９５％オリーブ油の混合液中５mg/kg の用量で経口投与した。血圧は頸動脈に挿入されたカテーテルから測定し、投与後５時間にわたり記録した。結果は経時的な血圧降下の曲線下面積（０〜５時間のＡＵＣ、mmHg.h）として表示されている。
インビボ結果
例Ｎｏ． ＡＵＣ ＰＯ(mmHg.h)
３６ ９９
６３ ９５
７９ １７１
８２ １１１
８４ ７７
８９ １１７
９５ １３５
１０１ １３６

本発明は、以下の通りである。
（１） 式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物
（式中：
Ｒ^０は水素、ハロゲンまたはＣ_１‐６アルキルを表し、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_２‐６アルキニル、ハロＣ_１‐６アルキル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_３‐８シクロアルキルＣ_１‐３アルキル、アリールＣ_１‐３アルキルまたはヘテロアリールＣ_１‐３アルキルを表し、
Ｒ^２はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合により置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の１つによって分子の残りに結合される場合により置換された二環式環

（縮合環Ａは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である５または６員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択される１または２つのヘテロ原子からなる）を表し、および
Ｒ^３は水素またはＣ_１‐３アルキルを表すか、あるいはＲ^１およびＲ^３は一緒になって３または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す）。
（２） 式（Ｉａ）の化合物並びにその塩および溶媒和物
（式中：
Ｒ^０は水素、ハロゲンまたはＣ_１‐６アルキルを表し、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１‐６アルキル、ハロＣ_１‐６アルキル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_３‐８シクロアルキルＣ_１‐３アルキル、アリールＣ_１‐３アルキルまたはヘテロアリールＣ_１‐３アルキルを表し、および
Ｒ^２はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合により置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の１つによって分子の残りに結合される場合により置換された二環式環

（縮合環Ａは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である５または６員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択される１または２つのヘテロ原子からなる）を表す）。
（３） Ｒ^０が水素を表す、（１）または（２）に記載の化合物。
（４） Ｒ^１が水素、Ｃ_１‐４アルキル、ハロＣ_１‐４アルキル、Ｃ_３‐６シクロアルキル、Ｃ_３‐６シクロアルキルメチル、ピリジルＣ_１‐３アルキル、フリルＣ_１‐３アルキルまたは場合により置換されたベンジルを表す、（１）〜（３）のいずれか一つに記載の化合物。
（５） Ｒ^１およびＲ^３が一緒になって３員アルキル鎖を表す、（１）〜（３）のいずれか一つに記載の化合物。
（６） Ｒ^３が水素を表す、（１）〜（４）のいずれか一つに記載の化合物。
（７） Ｒ^２が場合により置換されたベンゼン、チオフェン、フラン、ピリジンまたはナフタレン環、あるいは場合により置換された二環式環

（上記式中、ｎは１または２であり、ＸおよびＹは各々ＣＨ_２またはＯである）を表す、（１）〜（６）のいずれか一つに記載の化合物。
（８） 式（Ｉｂ）で表される式（Ｉ）のシス異性体
（式中、Ｒ^０は水素またはハロゲンであり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記請求項で定義されたとおりである）およびラセミ混合物を含めたそのシス光学エナンチオマーとの混合物、並びにこれら化合物の塩および溶媒和物。
（９） シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（４‐ピリジルメチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２‐チエニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロペンチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐ （３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐ （３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン；
（５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）‐１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ‐オクタヒドロ‐１２‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピロロ〔１″，２″：４′，５′〕ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐５‐１，４‐ジオン；
並びにそれらの生理学上許容される塩および溶媒和物。
（１０） （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン
並びにその生理学上許容される塩および溶媒和物。
（１１） 安定、不安定および変種狭心症（angina）、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状、末梢血管疾患、血管障害、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患の治療に用いられる、（１）〜（１０）のいずれか一つに記載の化合物。
（１２） 安定、不安定および変種狭心症（angina）、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状、末梢血管疾患、血管障害、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患の治療用薬剤の製造への、（１）〜（１０）のいずれか一つに記載の化合物の使用。
（１３） （１）〜（１０）のいずれか一つに記載の化合物の治療上有効量を体に投与することからなる、ヒトまたは非ヒト動物体における安定、不安定および変種狭心症（angina）、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状、末梢血管疾患、血管障害、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患の治療方法。
（１４） （１）〜（１０）のいずれか一つに記載の化合物をその薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に含んでなる医薬組成物。
（１５） （１）〜（１０）のいずれか一つに記載の化合物をそのための薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に混合することからなる、上記化合物を含んでなる医薬組成物の製造方法。
（１６） Ｒ^３が水素を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ａ）（方法（Ａ）では式（II）の化合物
（式中ＡｌｋはＣ_１‐６アルキルを表し、Ｈａｌはハロゲン原子である）を一級アミンＲ^１ＮＨ_２で処理する）、または
Ｒ^１およびＲ^３が一緒になって３または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ｂ）（方法（Ｂ）は式(VIII)の化合物
（式中ＡｌｋはＣ_１‐６アルキルを表し、Ｒ^１およびＲ^３は一緒になって前記のような３または４員鎖双方を表す）の環化からなる）、または
Ｒ^３がＣ_１‐３アルキルを表す式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ｃ）（方法（Ｃ）は式（Ｘ）の化合物
（式中ＡｌｋはＣ_１‐６アルキルを表し、Ｒ^５はハロゲン原子によりＣ_１において置換されたＣ_２‐５アルキルを表す）の環化からなる）、または
前記のような方法（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）に続く
ｉ）変換工程および／または
ii）塩形成、または
iii)溶媒和物形成
からなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
（１７） Ｒ^０が水素、Ｒ^２がフェニルおよびＡｌｋがメチルである化合物(III)、（Ｖ）、（VI）および(VII)を除いた、式（II）、(III)、（Ｖ）、（VI）、(VII)、(VIII)および（Ｘ）の化合物。

Claims (1)

1. 式（II）：
   

   

   （上記式中、
   Ｒ^０は、水素、ハロゲンまたはＣ_１‐６アルキルを表し、
   Ｒ^２は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合により置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の１つによって分子の残りに結合される場合により置換された二環式環
   

   

   （縮合環Ａは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である５または６員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択される１または２つのヘテロ原子からなる）を表し、
   ＡｌｋはＣ_１‐６アルキルを表し、
   Ｈａｌはハロゲン原子を表す）、
   式(III)：
   

   

   （上記式中、
   Ｒ^０、Ｒ^２、およびＡｌｋは前記の通りであり、
   但し、Ｒ^０が水素であり、Ｒ^２がフェニルであり、Ａｌｋがメチルであるものを除く）、
   式(Ｖ)：
   

   

   （上記式中、
   Ｒ^０、Ｒ^２、およびＡｌｋは前記の通りであり、
   但し、Ｒ^０が水素であり、Ｒ^２がフェニルであり、Ａｌｋがメチルであるものを除く）、
   式（VI）：
   

   

   （上記式中、
   Ｒ^０、Ｒ^２、およびＡｌｋは、前記の通りであり、
   但し、Ｒ^０が水素であり、Ｒ^２がフェニルであり、Ａｌｋがメチルであるものを除く）、
   式(VII)：
   

   

   （上記式中、
   Ｒ^０、Ｒ^２、ＨａｌおよびＡｌｋは、前記の通りであり、
   但し、Ｒ^０が、水素であり、Ｒ^２がフェニルであり、Ａｌｋがメチルであるものを除く）、
   式(VIII)：
   

   

   （上記式中、
   Ｒ^０およびＲ^２は、前記の通りであり、
   Ｒ^１およびＲ^３は、一緒になって３または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表し、
   Ａｌｋは、Ｃ_１‐６アルキルを表す）、
   および式（Ｘ）：
   

   

   （上記式中、
   Ｒ^０およびＲ^２は、前記の通りであり、
   Ｒ^５は、ハロゲン原子によりＣ_１で置換されたＣ_２‐５アルキルを表し、
   ＡｌｋはＣ_１‐６アルキルを表す）
   から選択される化合物。