PL179744B1

PL179744B1 - Nowe zwiazki, pochodne tetracykliczne, srodek farmaceutyczny i sp osób wytwarzania pochodnych tetracyklicznych PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179744B1
Application number: PL95315559A
Authority: PL
Inventors: Alain Claudemarie Daugan
Original assignee: Icos Corp
Priority date: 1994-01-21
Filing date: 1995-01-19
Publication date: 2000-10-31
Also published as: DE10399006I2; PL315559A1; US6025494A; NL300124I2; AU1574895A; BR9506559A; CZ211696A3; JP4347125B2; OA10584A; NO963015L; UY23893A1; LU91017I2; BG62733B1; JP3808095B2; BR9506559C8; EG25852A; IL112384A0; JP2009102386A; US6369059B1; US6784179B2

Abstract

1 . Nowe zwiazki, pochodne tetracykliczne o wzorze (I) ( I) w którym: R° oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1 -C6 -alkil; R1 oznacza atom wodoru, C1 -C6 -alkil, C2 -C6 -alkenyl, C2-C6 -alkinyl, chlorowco-C1 -C6 -alkil, C3 -C8 -cykloalkil, C3 -C8 - cykloalkilo-C1-C 3-alkil, arylo-C1 -C3 -alkil lub heteroarylo-C1-C3 -alkil; R2 oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny pierscien aromatyczny wybrany sposród pierscieni benzenowego, tiofenowego, furanowego i pirydynowego lub ewentualnie podstawiony pierscien bicykliczny przylaczony do reszty czasteczki poprzez jeden z atomów wegla pierscienia benzenowego, przy czym skondensowany pierscien A jest 5- lub 6-czlonowym pierscieniem nasyconym albo czesciowo lub w pelni nasyconym, zawierajacym atomy wegla i ewentualnie jeden lub dwa heteroatomy wybrane sposród atomów tlenu, siarki i azotu; a R3 oznacza atom wodoru lub C1-C3 -alkil, wzglednie R1 i R3 tworza 3- lub 4-czlonowy lancuch alkilowy lub al- kenylowy; oraz sole i solwaty tych zwiazków. P L 179744 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne tetracykliczne, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych tetracyklicznych. Pochodne tetracykliczne według wynalazku wykazują są silnie działającymi i selektywnymi inhibitorami fosfodiesterazy 3'.5'-cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP-PDE), znajdującymi zastosowanie w wielu dziedzinach

179 744 terapii, w których takie hamowanie jest uważane za korzystne, w tym w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.

Tak więc zgodnie ze swym pierwszym aspektem niniejszy wynalazek dostarcza związków o wzorze (I)

oraz jego soli i solwatów (np. hydratów), w których:

R° oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C₆-alkil;

R¹ oznacza atom wodoru, Ci-C₆-alkil, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-aIkinyl, chlorowco-Ci-C₆-alkil, Ca-Cg-cykloalkil, C₃-C₈-cykloalkilo-C|-C₃-alkil arylo-Ci-C₃-alkil lub heteroarylo-Ci-C₃-alkil;

R² oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny pierścień aromatyczny wybrany spośród pierścieni benzenowego, tiofenowego, furanowego i pirydynowego lub ewentualnie

Γ ^AJ podstawiony pierścień bicykliczny przyłączony do reszty cząsteczki poprzez jeden z atomów węgla pierścienia benzenowego, przy czym skondensowany pierścień A jest 5- lub 6-członowym pierścieniem nasyconym albo częściowo lub w pełni nasyconym, zawierającym atomy Avęgla i ewentualnie jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu; a

R³ oznacza atom wodoru lub Ci-C₃-alkil, względnie R¹ i R³ razem tworzą 3- lub 4-członowy łańcuch alkilowy lub alkenylowy.

Ponadto niniejszy wynalazek dostarcza podgrupy związków o wzorze (I), utworzonej przez związki o wzorze (la)

O

(la) i ich sole i solwaty (np. hydraty), w których:

R° oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-Cg-alkil;

R¹ oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, chlorowco-Ci-Cć-alkil, C₃-C8-cykloalkil, C₃-Cg-cykloalkilo-Ci-C₃-alkil arylo-Ci-C₃-alkil lub heteroarylo-Ci-C₃-alkil; a

podstawiony pierścień bicykliczny przyłączony do reszty cząsteczki poprzez jeden z atomów węgla pierścienia benzenowego, przy czym skondensowany pierścień A jest 5- lub 6-członowym pierścieniem nasyconym albo częściowo lub w pełni nasyconym, zawierającym atomy węgla i ewentualnie jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu.

W odniesieniu do powyższej definicji R¹ określenie „aryl” jako część grupy arylo-Ci-C₃-alkilowej oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą (np. 1, 2 lub 3)

179 744 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, Cj-Cg-alkil, Ci-Cg-alkoksyl i metylenodioksyl. Określenie „heteroarył” jako część grupy heteroarylo-Ci-Ca-alkilowej oznacza tienyl, furyl lub pirydyl, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą (np. 1,2 lub 3) podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowcą Cj-Ce-alkil i Ci-Cć-alkoksyl. Określenie „Ca-Ćg-cykloalkir jako grupa lub część grupy Ca-Cg-cykloalkilo-Ci-Cj-alkilowej oznacza pierścień monocykliczny zawierający 3-8 atomów węgla. Przykładami odpowiednich pierścieni cykloalkilowych są pierścienie Cj-Ćg-cykloalkilowe, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl.

W odniesieniu do powyższej definicji R² ewentualne podstawniki pierścienia benzenowego są wybrane spośród jednego lub większej liczby (np. 1, 2 lub 3) takich atomów lub grup jak atom chlorowcą hydroksyl, Ci-C₆-alkil, Ci-Cć-alkoksyl, -COtR/, chlorowco-Ci-Cg-alkil, chlorowco-Ci-Ce-alkoksyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa i NR^aR^b, gdzie R^a i R^b niezależnie, oznaczają atom wodoru lub Ci-Cg-alkil, przy czym R^a może również oznaczać C2-C7-alkanoil lub Ci-Ce-alkilosulfonyl. Ewentualnie podstawniki pozostałych układów pierścieniowych są wybrane spośród jednego lub większej liczby (np. 1,2 lub 3) takich atomów lub grup jak atom chlorowca, Ci-Có-alkil, Ci-Cg-alkoksyl i arylo-C]-C3-alkil, jak to zdefiniowano powyżej.

Pierścieniem bicyklicznym może być np. pierścień naftalenowy lub heterocyklil, taki jak pierścień benzoksazolowy, benzotiazolowy, benzoizoksazolowy, benzimidazolowy, chinolinowy, indolowy, benzotiofenowy 00°¾ lub benzofuranowy, względnie (gdzie n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, a X i Y niezależnie oznaczają CH?, O, S lub NH).

W powyższych definicjach określenie „alkil” jako grupa lub część grupy oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub, gdy jest to możliwe, rozgałęzionym. Przykładowo może to być Ci-C4-alkil, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl i t-butyl. Określenie „alkeny!” oznacza to prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkenylowe, takie jak winyl i allil. Określenie „alkinyl” oznacza tu prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkinylowe, korzystnie acetylen. Określenie „atom chlorowca” oznacza tu atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Określenie „chlorowco-Cj-Cg-alkil” oznacza zdefiniowaną powyżej grupę alkilową o 1 - 6 atomach węglą podstawioną przy jednym lub większej liczbie atomów węgla jednym lub większą liczbą (np. 1, 2 lub 3) atomów chlorowca. Podobnie, grupa chlorowcoCi-Có-alkoksylowa to wyżej zdefiniowana grupa chlorowco-Cj-Cg-alkilowa przyłączona do pierścienia benzenowego R² poprzez atom tlenu. Przykładami grup chlorowco-Ci-Cgalkilowych są trifluorometyl i 2,2,2-trifluoroetyl. Przykładem grupy chlorowco-Ci-C₆alkoksylowej jest trifluorometoksyl. Określenie „Cj-Cy-alkanoil” oznacza grupę Ci-Cgalkilokarbonylową w której część Cj-Cf-alkilowa ma wyżej podane znaczenie. Przykładem odpowiedniej grupy C₂-C₇-alkanoilowej jest C₂-alkanoil, acetyl.

Należy wziąć pod uwagę, iż gdy R° oznacza atom chlorowca atom lub Ci-Có-alkil, to wówczas ten podstawnik może być usytuowany w dowolnej dostępnej pozycji części fenylowej pierścienia tetracyklicznego. Jednak szczególnym miejscem przyłączenia jest pozycja 10 pierścienia.

Związki o wzorze (I) mogą zawierać dwa lub większą liczbę centrów asymetrii, a zatem mogą istnieć w postaci enancjomerów lub diastereoizomerów. W szczególności we wzorze (I) powyżej dwa centra chiralności pierścieni oznaczono gwiazdkami. Należy rozumieć, iż zakres wynalazku obejmuje zarówno mieszaniny, jak i oddzielone poszczególne izomery związków o wzorze (I).

Związki o wzorze (I) mogą istnieć także w postaciach tautomerycznych, tak więc zakres wynalazku obejmuje zarówno mieszaniny tautomerów, jak i oddzielne poszczególne tautomery tych związków.

179 744

Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) zawierających centrum zasadowe są addycyjnymi solami z kwasami, utworzonymi z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Przykłady obejmują chlorowodorek, bromowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, benzoesan, bursztynian, fumaran, maleinian, mleczan, cytrynian, winian, glukonian, metanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian. Związki o wzorze (I) mogą dawać także farmaceutycznie dopuszczalne sole metali, zwłaszcza sole metali alkalicznych, z zasadami. Przykłady stanowią sole sodowe i potasowe.

Szczególną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym R° oznacza atom wodoru lub atom chlorowca (np. fluoru), a zwłaszcza atom wodoru.

Inną szczególną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym R¹oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, chlorowco-Ci-C4-alkil, Cj-Cg-cykloalkil, Cs-Cg-cykloalkilometyl, pirydylo-Ci-C3-alkil, furylo-Ci-C3-alkil lub ewentualnie podstawiony benzyl. W tej konkretnej grupie związków przykładami grup Ci-C4-alkilowych są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl i n-butyl. Przykładami grup C₃-C6-cykloalkilometylowych są cyklopropylometyl i cykloheksylometyl. Przykładami ewentualnie podstawionych grup benzylowych są benzyl i chlorowcobenzyl (np. fluorobenzyl).

Dalszą szczególną grupę związków według wynalazku tworzą związki o wzorze (I), w którym R^z oznacza ewentualnie podstawiony pierścień benzenowy, tiofenowy, furanowy,

pirydynowy lub naftalenowy albo ewentualnie podstawiony bicykliczny pierścień (gdzie n oznacza 1 lub 2, a X i Y niezależnie oznaczają CH2 lub O). W tej konkretnej grupie związków przykładami podstawionych grup benzenowych są fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca (np. chloru), hydroksyl, Ci-C₃-alkil (np. metyl, etyl lub izopropyl), Ci-C₃-alkoksyl (np. metoksyl lub etoksyl), -CO2R^b, chlorowcometyl (np. trifluorometyl), chlorowcometoksyl (np. trifluorometoksyl), grupę cyjanową, grupę nitrową i grupę NR^aR , gdzie R^a i R^b niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, względnie R^a oznacza acetyl; lub fenyl podstawiony dwoma atomami chlorowca (np. dichloro-podstawiony), względnie C]-C₃-alkoksylem (np. metoksylem), jednym atomem chlorowca (np. chloru) i hydroksylem. Przykładem podstawionego pierścienia tiofenowego jest pierścień tiofenowy podstawiony atomem chlorowca (np. bromu).

Jeszcze inną grupę związków o wzorze (I) tworzą związki, w których R³ oznacza atom wodoru, względnie R¹ i R³ razem tworzą 3-członowy łańcuch alkilowy.

Korzystną grupą związków według wynalazku są izomery cis związków o wzorze (I) przedstawione wzorem (Ib) i ich mieszaniny z ich cis-enancjomerami optycznymi, w tym mieszaniny racemiczne, a także sole i solwaty (np. hydraty) tych związków, w któtych R° oznacza atom wodom lub atom chlorowca (np. fluoru), zwłaszcza atom wodoru, a R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie.

Szczególnie korzystne są pojedyncze izomery o wzorze (Ib), to jest izomer 6R, 12aR.

Zgodnie z powyższymi definicjami R¹ może korzystnie oznaczać Ci-C4-alkil (np. metyl, etyl, izopropyl i n-butyl), Cs-Cg-cykloalkil (np. cyklopentyl) lub C₃-C6-cykloalkilometyl (np. cyklopropylometyl).

R² może korzystnie oznaczać podstawiony pierścień benzenowy, taki jak fenyl podstawiony Ci-Ca-alkoksylem (np. metoksylem), względnie Ci-C₃-alkoksylem (np. metoksylem) i atomem chlorowca (np. chloru), zwłaszcza 4-metoksyfenyl lub 3-chloro-4-metoksyfenyl, względnie R² może korzystnie oznaczać 3,4-metylenodioksyfenyl.

179 744

Należy rozumieć, że zakres wynalazku obejmuje wszelkie odpowiednie kombinacje powyższych poszczególnych i korzystnych ugrupowań.

Konkretnymi pojedynczymi związkami według wynalazku są:

cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-(4-pirydylometylo)-6-(3,4-metylenodioksyfenyło)pirazyno[2', 1 ':6,1 Jpirydo-[3,4-bJindolo-l,4-dion;

cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[bJfuran-5-ylo)-2-metylopirazyno [2', T:6,l Jpirydo[3,4-bJindolo-l,4-dion;

cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(5-bromo-2-tienylo)-2-metylopirazyno[2', T:6,1 Jpirydo [3,4-bJindolo-l ,4-dion;

cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-butylo-6-(4-metylofenylo)pirazyno [2', Γ :6,1 Jpirydo [3,4-bJ indolo-1 ,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-izopropylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo-[3,4-bJ indolo-1,4-dion;

(6 R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-cyklopentylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2', 1 ':6, l]pirydo-[3,4-b]indolo-l ,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-cyklopropylometylo-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 Jpirydo- [3,4-bJ indolo-1,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-2-metylopirazyno [2^1^:6,1 ]pirydo-[3,4-bJindolo-1,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', 1': 6,1 ] pirydo- [3,4-b J indolo-1,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2', Γ :6,1 Jpirydo [3,4-bJindolo-l,4-dion;

(5aR, 12R, 14aS)-l,2,3,5,6,l l,12,14a-oktahydro-12-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirolo [T',2'':4',5'Jpirazyno[2',T:6,l]pirydo-[3,4-bJindolo-5-l,4-dion; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty).

Szczególnymi związkami według wynalazku są(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2', 1':6,1 Jpirydo-[3,4-b]indolo-l ,4-dion oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty).

Wykazano, że związki według wynalazku są silnie działającymi i selektywnymi inhibitorami cGMP-PDE. Tak więc związki o wzorze (I) są interesujące pod względem ich zastosowania w terapii, zwłaszcza w celu leczenia rożnych stanów, w przypadku których hamowanie cGMP-PDE uważa się za korzystne.

W wyniku selektywnego działania hamującego PDE V wykazywanego przez związki według wynalazku poziom cGMP ulega podwyższeniu, co z kolei może prowadzić do korzystnego działania przeciwpłytkowego, przeciwneutrofiłowego, przeciw skurczowi naczyń, rozszerzającego naczynia, natriuretycznego i diureiycznego, a także do spotęgowania oddziaływania śródbłonkowego czynnika rozkurczowego (EDRF), substancji nitrowazodylatacyjnych, przedsionkowego czynnika natriuretycznego (ANF), mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP), peptydu natriuretycznego typu C (CNP) i takich śródbłonkowych czynników rozkurczowych jak bradykinina, acetylocholina i 5-HTi. Tak więc związki o wzorze (I) są użyteczne w leczeniu pewnej liczby zaburzeń, w tym dusznicy bolesnej stabilnej, niestabilnej i spontanicznej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, niewydolności zastoinowej serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po przezskómej śródnaczyniowej plastyce naczyń wieńcowych), choroby naczyń obwodowych, chorób naczyniowych, takich jak choroba Raynaud’a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy na tle alergii, alergicznego zapalenia śluzówki nosa, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniami ruchliwości jelit (np. zespołu drażliwego jelita grubego).

Należy wziąć pod uwagę, iż wszelkie zamieszczone tu wzmianki dotyczące leczenia dotyczą zarówno profilaktyki, jak i leczenia już istniejących chorób.

Należy także wziąć pod uwagę, że „związek o wzorze (I)”, względnie jego fizjologicznie dopuszczalną sól lub fizjologicznie dopuszczalny solwat można podawać jako sam związek albo w postaci zawierającego taki związek środka farmaceutycznego.

179 744

W swym dalszym aspekcie wynalazek dostarcza zatem związku o wzorze (I) do stosowania w leczeniu dusznicy bolesnej stabilnej, niestabilnej i spontanicznej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, przewlekłego zapalenia oskrzeli z rozedmą, niewydolności zastoinowej serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po PTCA), choroby naczyń obwodowych, chorób naczyniowych, takich jak choroba Raynaud’a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy na tle alergii, alergicznego zapalenia śluzówki nosa, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniami ruchliwości jelit (np. IBS).

Związki o wzorze (I) znajdują zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do użycia w leczeniu dusznicy bolesnej stabilnej, niestabilnej i spontanicznej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, przewlekłego zapalenia oskrzeli z rozedmą, niewydolności zastoinowej serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po PTCA), choroby naczyń obwodowych, chorób naczyniowych, takich jak choroba Raynaud’ą chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy na tle alergii, alergicznego zapalenia śluzówki nosa, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniami ruchliwości jelit (np. IBS).

W związku z powyższym związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia dusznicy bolesnej stabilnej niestabilnej i spontanicznej (Prinzmetala), nadciśnienia nadciśnienia płucnego, przewlekłego zapalenia oskrzeli z rozedmą, niewydolności zastoinowej serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. PTCA), choroby naczyń obwodowych, chorób naczyniowych, takich jak choroba Raynaud’a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy na tle alergii, alergicznego zapalenia śluzówki nosa, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniami ruchliwości jelit (np. IBS), w organizmie człowieka lub istoty innej niż człowiek, polegającego na podawaniu do tego organizmu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I).

Związki według wynalazku można podawać dowolną odpowiednią drogą, np. doustnie, podpoliczkowo, podjęzykowo, doodbytniczo, dopochwowo, donosowo, miejscowo lub pozajelitowo (w tym dożylnie, domięśniowo, podskórnie i dowieńcowo). Z reguły korzystne jest podawanie doustne.

W przypadku leczenia lub profilaktyki wyżej wymienionych chorób u ludzi, dawki doustne związku o wzorze (I) będą wynosić na ogół 0,5 - 800 mg dziennie w przypadku przeciętnego dorosłego pacjenta ważącego 70 kg. Tak więc przeznaczone dla typowego dorosłego pacjenta poszczególne tabletki lub kapsułki będą zawierać 0,2 - 400 mg substancji czynnej w odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym podłożu lub nośniku, przy czym sa one przeznaczone do podawania w dawkach jednorazowych lub krotnych, raz lub kilka razy dziennie. Dawki do podawania dożylnego, podpoliczkowego lub podjęzykowego będą zwykle wynosić 0,1 - 400 mg w dawce pojedynczej, stosownie do potrzeb. W praktyce lekarz określi rzeczywisty reżim dawkowania najwłaściwszy dla danego pacjenta, przy czym będzie on różny w zależności od wieku, wagi i reakcji konkretnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku, lecz mogą zdarzać się poszczególne przypadki wymagające dawek wyższych lub niższych, co również mieści się w zakresie wynalazku.

W przypadku podawania leków ludziom związek o wzorze (I) można podawać sam, lecz zazwyczaj będzie się go podawać w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym dobranym stosownie do przewidywanej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną Przykładowo ten związek można podawać doustnie, podpoliczkowo lub podjęzykowo w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, względnie w postaci kapsułek lub globulek, same lub w mieszaninie z zarobkami, względnie w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowo-zapachowe lub barwniki. Takie ciekłe preparaty można wytwarzać z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków, takich jak środki suspendujące (np. metyloceluloza, półsyntetyczny gliceryd, taki jak witepsol lub mieszaniny glicerydów, takie jak mieszanina oleju z pestek brzoskwiń z estrami PEG-6 lub mieszanin PEG-8 i glicerydów kaprylowe/kaprynowych). Związek można także wstrzykiwać pozajelitowo np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub dowieńcowo .Do podawania pozajeli

179 744 towego związek najlepiej jest stosować w postaci jałowego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, np. sole lub monosacharydy, takie jak mannit lub glukoza, dla nadania roztworowi izotoniczności z krwią.

Tak więc zgodnie ze swym dalszym aspektem wynalazek dostarcza środka farmaceutycznego zawierającego związek o wzorze (I) wraz z jego farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Ponadto niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego związek o wzorze (I), polegającego na zmieszaniu związku o wzorze (I) z jego farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Związek o wzorze (I) można także stosować w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, które mogą być użyteczne w leczeniu wyżej wspomnianych stanów chorobowych. Tak więc wynalazek dostarcza, zgodnie ze swym dalszym aspektem, połączenia związku o wzorze (I) z innym środkiem terapeutycznie czynnym.

Wyżej wspomniane połączenie może mieć wygodnie formę użytkową w postaci preparatu farmaceutycznego, a zatem środki farmaceutyczne zawierające zdefiniowane powyżej połączenie i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik stanowią dalszy aspekt niniejszego wynalazku.

Poszczególne składniki takiego połączenia można także podawać kolejno lub jednocześnie w odrębnych preparatach farmaceutycznych.

Odpowiednie dawki znanych środków terapeutycznych przeznaczonych do stosowania wraz ze związkiem o wzorze (I) będą dla fachowców łatwe do ustalenia.

Związki o wzorze (I) można wytwarzać dowolnym znanym sposobem lub następującymi sposobami stanowiącymi część niniejszego wynalazku. W poniższych sposobach R , R i R² mają znaczenie podane dla powyższego wzoru (I), o ile nie zaznaczono inaczej.

Tak więc sposób (A) wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R³ oznacza atom wodoru, polega na tym, że na związek o wzorze (II)

(w którym Alk oznacza Ci-Ce-alkil, np. metyl lub etyl, a Hal oznacza atom chlorowca, np. chloru), działa się I-rzędową aminą o wzorze R/NTŁ, w odpowiednim rozpuszczalniku, taki jak alkohol (np. metanol lub etanol) albo w mieszaninie rozpuszczalników, wygodnie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (np. w około 50°C).

Związek o wzorze (Π) można wygodnie wytworzyć drogą działania na związek o wzorze (III)

(III) halogenkiem chlorowcoacetylu (np. chlorkiem chloroacetylu chloride) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór (np. trichlorometan lub dichlorometan) lub eter (np. tetrahydrofuran), korzystnie w obecności zasady, takiej jak amina organiczna (np. trialkiloamina, taka jak trietyloamina) albo węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego (np. NaHCOaj.Reakcję można wygodnie prowadzić w temperaturze od -20°C do 20°C (np. w około 0°C).

179 744

Związek o wzorze (I) można także wytworzyć ze związku o wzorze (III) z użyciem dwuetapowej procedury, poprzez związek o wzorze (II), wyodrębniany bez oczyszczania.

Związki o wzorze (I) można wytwarzać jako poszczególne enancjomery w dwu etapach, z odpowiedniego enancjomeru o wzorze (III), względnie w postaci mieszanin (np. racematów) dowolnej pary izomerów cis lub izomerów trans z odpowiednich mieszanin danej pary izomerów cis lub trans o wzorze (III).

Poszczególne enancjomery związków według wynalazku można wytwarzać z racematów drogą znanych procesów rozdzielania mieszanin racemicznych na enancjomery, np. z użyciem HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) na kolumnie chiralnej, takiej jak kolumna z nafiylomocznikiem Hypersil.

Związek o wzorze (ΠΙ) można wygodnie wytworzyć z estru alkilowego tryptofanu o wzorze (IV)

O <^iv>

H (w którym Alk ma wyżej podane znaczenie) lub jego soli (np. chlorowodorku) zgodnie z jedną z poniższych procedur (a) i (b). Procedura (b) nadaje się tylko do wytworzenia izomerów cis o wzorze (III) i może być szczególnie właściwa w przypadku wytwarzania poszczególnych enancjomerów cis o wzorze (ΙΠ) z estrów alkilowych odpowiednio D- lub L-tryptofanu.

Procedura(a)

Jest to cyklizacja Picteta-Spenglera pomiędzy związkiem o wzorze (IV) i aldehydem o wzorze R²CHO. Reakcję można wygodnie prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) lub węglowodór aromatyczny (np. toluen), w obecności kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy. Reakcję można wygodnie prowadzić w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związku o wzorze (HI) w jednym etapie. Reakcję można także prowadzić w takim rozpuszczalniku jak węglowodór aromatyczny (np. benzen lub toluen) w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ewentualnie z użyciem aparatu Dean-Starka dla łapania tworzącej się wody.

W wyniku reakcji otrzymuje się mieszaninę izomerów cis i trans, które mogą być albo poszczególnymi enancjomerami, albo racematami par izomerów cis lub trans, w zależności od tego czy jako związek wyjściowy zastosowano racemiczny czy enancjomerycznie czysty ester alkilowy tryptofanu. Poszczególne eneacjomery cis lub trans można wygodnie wydzielić z ich mieszanin drogą krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii (np. kolumnowej chromatografii rzutowej), z użyciem odpowiednich rozpuszczalników i eluentów. Podobnie, pary izomerów cis i trans można rozdzielić drogą chromatografii (np. kolumnowej chromatografii rzutowej) z użyciem odpowiednich eluentów. Optycznie czysty izomer trans można także przeprowadzić w optycznie czysty izomer cis z użyciem odpowiednich procedur epimeryzcji. Jedna z takich procedur polega na działaniu na izomer trans lub mieszaninę (np. mieszaninę 1:1) izomerów cis i trans metanolowym lub wodnym roztworem chlorowodoru w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia roztworu w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę można następnie poddać chromatografii (np. kolumnowej chromatografii rzutowej) dla rozdzielenia powstałych diastereoizomerów, względnie w procedurze z użyciem wodnego roztworu chlorowodoru można strącić żądany izomer cis w postaci chlorowodorku, który następnie można wyodrębnić przez odsączenie.

Procedura (b)

Jest to czteroetapowa procedura wychodząca ze związku o wzorze (IV) lub jego soli (np. chlorowodorku). Ta procedura jest szczególnie użyteczna w przypadku wytwarzania

179 744 izomeru IR, 3R o wzorze (III) z estru alkilowego D-tryptofanu o wzorze (IV) lub jego soli (np. chlorowodorku). Tak więc pierwszy etap (i) polega na działaniu na związek o wzorze (IV) halogenkiem kwasowym o wzorze R²COHal (gdzie Hal ma wyżej podane znaczenie) w obecności zasady, np. zasady organicznej, takiej jak trialkiloamina (np. trietyloamina), z wytworzeniem związku o wzorze (V)

R

O Alk

NHCOR (V)

Reakcję można wygodnie prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) lub eter (np. tetrahydrofuran), w temperaturze od -20°C do 40°C.

Etap (ii) polega na działaniu na związek o wzorze (V) środkiem powodującym przemianę ugrupowania amidu w ugrupowanie tioamidu. Odpowiednie środki wprowadzające siarkę są dobrze znane. Tak więc np. reakcję można wygodnie prowadzić działając na związek o wzorze (V) odczynnikiem Lawessona. Tę reakcję można wygodnie prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter (np. dimetoksyetan) lub węglowodór aromatyczny (np. toluen) w podwyższonej temperaturze, np. 40 - 80°C, z wytworzeniem związku o wzorze (VI)

Etap (iii) polega na działaniu na związek o wzorze (VI) odpowiednim środkiem, pozwalającym na wytworzenie związku o wzorze (VII)

(w którym Hal oznacza atom chlorowca, np. jodu). Reakcje można wygodnie zrealizować działając na związek o wzorze (VI) środkiem alkilującym, takim jak halogenek metylu (np. jodek metylu) lub środkiem acylującym, takim jak halogenek acetylu (np. chlorek acetylu) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) w podwyższonej temperaturze (np. w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin).

W etapie (iv) powstały halogenek iminiowy o wzorze (VII) można poddać działaniu środka redukującego, takiego jak borowodorek sodowy, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (III). Redukcje można wygodnie prowadzić w niskiej temperaturze, np., od -100°C do 0^cC, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol (np. metanol).

Ponadto niniejszy wynalazek dostarcza sposobu (B) wytwarzania związku o wzorze (I), v/ którym R¹ i R³ razem tworzą. 3- lub 4-członowy łańcuch alkilowy lub alkenylowy, który to sposób (B) polega na cyklizacji związku o wzorze (VIII)

179 744

O

Alk 1 N-R

w którym Alk oznacza CrCó-alkil, a R^! i R³ razem tworzą 3- lub 4-członowy łańcuch, jak to opisano powyżej. Cyklizację można prowadzić w rozpuszczalniku organicznym lub rozpuszczalnikach organicznych, takich jak rozpuszczalniki alkoholowe (np. metanol) i ewentualnie w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności środka redukującego, korzystnie katalizatora palladowego, takiego jak pallad na węglu.

Wygodnie związek o wzorze (VIII) wytwarza się w reakcji wyżej opisanego związku o wzorze (ΙΠ) ze związkiem o wzorze (IX)

Hal

N-R

R³ ™

O i

w którym Hal oznacza atom chlorowca atom, jak to opisano powyżej, R i R razem tworzą wyżej opisany 3- lub 4-członowy łańcuch, a R⁴ oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie benzyloksykarbonyl itp. Na ogół reakcję prowadzi się w chlorowanym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, i ΙΠ-rzędowej aminie, takiej jak trietyloamina itp.

Zgodnie z dalszym swym aspektem niniejszy wynalazek dostarcza sposobu (C) wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R³cyklizacji związku o wzorze (X) oznacza Ci-Ca-alkil, który to sposób polega na

O

O Alk 5

O R

(X)

R w którym Alk oznacza Ci-Cg-alkil, jak to opisano powyżej, a R⁵ oznacza C₂-C₅-alkil podstawiony przy Ci atomem chlorowca, takim jak opisane uprzednio, Korzystnie cyklizację uzyskuje się drogą wielogodzinnego ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplili, np., w ciągu 22 - 26 godzin, w obecności rozpuszczalnika eterowego, takiego jak tetrahydrofuran i odpowiedniej aminy, jak to dalej opisano w załączonych przykładach.

Związek o wzorze (X) można wygodnie wytworzyć ze związku o wzorze (ΠΙ) z użyciem odpowiednich technik acylowania, takich jak reakcja z kwasem karboksylowym podstawionym przy C₂ atomem chlorowca w chlorowcowanym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan.

Związki o wzorze (I) można przeprowadzić w inne związki o wzorze (I). Tak więc np. gdy R^z oznacza podstawiony pierścień benzenowy, możne być konieczne lub pożądane wytworzenie odpowiednio podstawionego związku o wzorze (I) po przeprowadzeniu powyższego sposobu (A), (B) lub (C). Przykłady odpowiednich przemian to przemiana grupy nitrowej w grupę aminową lub aralkoksylu w hydroksyl z użyciem odpowiednich środków redukujących (np.. z użyciem takiego środka redukującego jak SnCL₂ lub katalizator palladowy, taki jak pallad na węglu), względnie grupy aminowej w podstawioną grupę aminową, taką jak grupa acylaminowa lub sulfonyloaminowa, z użyciem standardowych warunków acylo

179 744 wania lub sulfonylowania. W przypadku gdy R² oznacza podstawiony układ bicykliczny, podpowiednia przemiana może polegać na usunięciu podstawniku, np.. działaniem katalizatora palladowego (np.. palladu na węglu), dzięki czemu z odpowiedniego układu bicyklicznego można usunąć np.. podstawnik benzylowy.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze (I) zawierających centra zasadowe z kwasami można wytworzyć znanymi sposobami, Przykładowo roztwór wolnej zasady można poddać działaniu odpowiedniego kwasu, czystego lub w odpowiednim roztworze, a powstałą sól wyodrębnić albo przez odsączenie, albo przez odparowanie rozpuszczalnika reakcyjnego pod próżnią. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami można otrzymać analogicznie, przez działanie na roztwór związku o wzorze (I) odpowiednią zasadą,. Oba typy soli można wytwarzać lub przeprowadzać w siebie nawzajem z użyciem technik z żywicami jonowymiennymi.

Związki według wynalazku można wyodrębniać w asocjacji z cząsteczkami rozpuszczalnika drogą krystalizacji lub odparowania z odpowiedniego rozpuszczalnika.

Tak więc zgodnie z dalszym aspektem wynalazku dostarczamy sposobu wytwarzania związku o wzorze (I) albo jego soli lub solwatu (np.. hydratu), zgodnie z którym realizuje się wyżej opisany sposób (A), (B) lub (C), po czym prowadzi się

i) etap przemiany i/lub albo ii) wytwarzanie soli, albo iii) wytwarzanie solwatu (np.. hydratu).

Ponadto niniejszy wynalazek dostarcza związków o wzorach (Π), (VIH) i (X), a także związków o wzorach (III), (V), (VI) i (VII), z wyjątkiem związków o wzorach (III), (V), (VI) i (VII), w których R° oznacza atom wodoru, R² oznacza fenyl, a Alk oznacza metyl.

Syntezę związków według wynalazku i związków pośrednich używanych w tej syntezie ilustrują następujące, nie stanowiące ograniczenia przykłady. W części zawierającej przykłady użyto następujących skrótów:

DMSO (dimetylosulfotlenek), MeOH (metanol), EtOFI (etanol), DMF (dimetyloformamid), EtOAc (octan etylu) i THF (tetrahydrofuran).

Związki pośrednie 1 i 2

1,2,3,4- T etrahydro-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo [3,4-b] indolo-3 -karboksylan metylu, izomery cis i trans.

W trakcie mieszania w 0°C do roztworu racemicznego estru metylowego tryptofanu (13 g) i piperonalu (9,7 g) w bezwodnym CH2CI2 (300 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (9 ml) i pozwolono by reakcja w roztworze zachodziła w temperaturze pokojowej. Po 4 dniach żółty roztwór rozcieńczono CH2CI2 (100 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCOs, a następnie wodą i wysuszono (Na2SĆ>4). Warstwę organiczną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując Ch2C12/MeOH (99/1), w wyniku czego otrzymano jako pierwszy izomeru cis, związek pośredni 1 (6,5 g) o 1.1. 90-93°C, a potem izomeru trans, związek pośredni 2 (6,4 g) o 1.1. 170°C.

Następujące związki otrzymano podobnym sposobem:

Związki pośrednie 3 i 4

1,2,3,4- Tetrahydro-l -(4-metoksyfenylo)-9H-pirydo[3,4b]indoło-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 4-metoksybenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 3 w postaci białych kryształów o t. t. 142°C i izomer trans, związek pośredni 4 w postaci białych kryształów o 1.1. 209-210°C.

Związek pośredni 5 l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-metoksyfenylo)-9H-pirydo[3,4b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer cis.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptrofanu i 3-metoksybenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis związku tytułowego w postaci białych kryształów o 1.1. 146°C.

179 744

Związki pośrednie 6 i 7

1,2,3,4-Tetrahydro-l-(4-etoksyfenylo)-9H-pirydo[3,4b]indolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 4-etoksybenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 6 w postaci białych kryształów o t. t. 180°C i izomer trans, związek pośredni 7 w postaci białych kryształów o 1.1. 196-198°C.

Związki pośrednie 8 i 9

1,2,3,4-T etrahydro-1-(2,3 -dihydrobenzo [b] furan-5 -ylo)-9H-pirydo [3,4- [b] indolo-3 -karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 2,3-dihydrobenzo[b]furano-5-karboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 8 w postaci białych kryształów o 1.1. 106-109°C i izomer trans, związek pośredni 9 w postaci białych kryształów o 1.1. 219-222°C.

Związki pośrednie lOill

1,2,3,4-T etrahydro-1 -(3,4-etylenodioksyfenylo)-9H-pirydo [3,4-b] indolo-3 -karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i l,4-benzodioksano-6-karboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 10 w postaci białych kryształów o t. t. 104-106°C i izomer trans, związek pośredni 11 w postaci białych kryształów o 1.1. 207-209°C.

Związek pośredni 12

1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(2-chlorofenylo)-9H-pirydo [3,4-b] indolo-3 -karboksylan metylu, mieszanina izomerów cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 2-chlorobenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 154°C.

Związki pośrednie 13 i 14

1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(4-chlorofenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 4-chlorobenzaldehydu, w -wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 13 w postaci białych kryształów o t. t. 208-209°C i izomer trans, związek pośredni 14 w postaci białych kryształów o 1.1. 108-109°C.

Związki pośrednie 15 i 16

1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3,4-edichlorofenylo)-9H-pirydo [3,4-b] indolo-3 -karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 3,4-dichlorobenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 15 w postaci białej substancji stałej: Ή NMR. (CDCI3) 5 (ppm); 7,8 - 7 (m, 8H, H aromatyczny); 5,15 (br s, 1H, H-l); 3,9 - 3,8 (dd, 1H, H-3) 3,7 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2 - 3,1 (ddd, 1H, H-4); 2,9 (m, 1H, H-4); 2,4 (br s, 1H, NH) i izomer trans, związek pośredni 16 w postaci białej substancji stałej o 1.1. 204°C.

Związek pośredni 17

1,2,3,4-T etrahydro-1 -(1,2,3,4-tetrahydro-6-naftylo)-9H-pirydo [3,4-b] indolo-3 -karboksylan metylu, izomer cis.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i l,2,3,4-tetrahydronaftylo-6-karboaldehydu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej: ’H NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,7 - 7 (m, 8H, H aromatyczny); 5,2 (s, 1H, H-l); 4,0 (dd, 1H, H-3); 3,8 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2 (m, 1H, H-4); 3,0 (m, 1H, H-4); 2,7 (m, 4H, CfTAr); 1,7 (s, 4H, CH2CH₂Ar).

Związki pośrednie 18 i 19 l,2,3,4-Tetrahydro-l-(2-naftylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

179 744

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 2-naftaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 18 w postaci białej substancji stałej: Ή NMR (CDCfi) δ (ppm): 8 - 6,9 (m, 12 Η, H aromatyczny); 5,4 (s, 1H, H-l); 3,95 (dd, 1H, H-3); 3,7 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2 (ddd, 1H, H-4); 3 (m, 1.Η, H-4); 2,5 (br s, 1H, NH) i izomer trans, związek pośredni 19 w postaci białej substancji stałej (0,6 g) o 1.1. 119°C.

Związki pośrednie 20 i 21

1,2,3,4-Tetrahydro-l-(2-tienylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 2-tiofenokarboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 20 w postaci bladożółtej substancji stałej o t. t. 134-137°C i izomer trans, związek pośredni 21 w postaci białych kryształów o 1.1. 169°C.

Związki pośrednie 22 i 23

1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3 -tienylo)-9H-pirydo [3,4-b] indolo-3 -karboksyłan etylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru etylowego tryptofanu i 3-tiofenokarboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 22 w postaci białych kryształów o t. t. 130°C i izomer trans, związek pośredni 23 w postaci białych kryształów o 1.1. 182-184°C.

Związki pośrednie 24 i 25 l,2,3,4-Tetrahydro-l-(5-bromo-2-tienylo)-9H-pirydo[3,4-b]mdolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 5-bromo-2-tiofenokarboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 24 w postaci kremowej substancji stałej o t. t. 130°C i izomer trans, związek pośredni 25 w postaci kremowej substancji stałej o 1.1. 205°C.

Związki pośrednie 26 i 27 l,2,3,4-Tetrahydro-l-(4-bromo-2-tienylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 4-bromo-2-tiofenokarboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 26 w postaci kremowej substancji stałej o t. t. 200°C i izomer trans, związek pośredni 27 w postaci kremowej substancji stałej o 1.1. 120°C.

Związek pośredni 28 l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-furylo)-9H-pirydo[3,4-b]mdolo-3-karboksylan metylu, mieszanina izomerów cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 3-furaldehydu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej o 1.1. 130°C.

Związki pośrednie 29 i 30 l,2,3,4-Tetrahydro-l-(5-metylo-2“furylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan etylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru etylowego tryptofanu i 5-metylofurfuralu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 29 w postaci oleistej: NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,7 (br s, 1H, NH indolo); 7,5 (d, 1H, H aromatyczny); 7,25 - 6,9 (m, 3H, H aromatyczny); 6,15 (d, 1H, H aromatyczny); 5,85 (m, 1H, H aromatyczny); 5,25 (br s, 1H, H-l); 4,2 (q, 2H, CO₂CH₂CH₃); 3,8 (dd, 1H, H3); 3,2 - 2,8 (m, 2H, H-4); 2,2 (s, 3H, CH₃); 1,25 (t, 3H, CO₂CH₂CH₃) i izomer trans, związek pośredni 30 w postaci kremowej substancji stałej o 1.1. 152°C.

Związki pośrednie 31 i 32

1,2,3,4-Tetrahydro-l-(4-metylofenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan etylu, izomery cis i trans.

179 744

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru etylowego tryptofanu i p-tolualdehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 31 w postaci białych kryształów o t. t. 148°C i izomer trans, związek pośredni 32 w postaci białych kryształów o 1.1. 180°C.

Związki .pośrednie 33 i 34

1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3-metylofenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i m-tolualdehydu w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 33 w postaci białych kryształów. Ή NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,6 - 7 (m, 9H, H aromatyczny); 5,2 (br s, 1H, H-l); 4 - 3,9 (dd, 1H, H-3); 3,8 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2 - 3,1 (ddd, 1H, H-4); 3 (m, 1H, H-4); 2,35 (s, 3H, CH3); 1,7 (br s, 1H, NH); i izomer trans, związek pośredni 34 w postaci białej substancji stałej o 1.1. 175°C.

Związki pośrednie 35 i 36

1,2,3,4-T etrahydro-1 -(4-trifluorometylofenylo)-9H-pirydo[3,4-b] indolo-3 -karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 4-trifluorometylobenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 35 w postaci bladożółtych kryształów o t. t. 190°C i izomer trans, związek pośredni 36 w postaci bladożółtych kryształów o 1.1. 203°C.

Związki pośrednie 37 i 38

1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(4-cyjanofenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan etylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru etylowego tryptofanu i 4-cyj anobenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 37 w postaci białych kryształów o t. t. 200°C i izomer trans, związek pośredni 38 w postaci białych kryształów o 1.1. 156°C.

Związek pośredni 39

1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(4-hydroksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b] indolo-3-karboksylan metylu, izomer cis.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru etylowego tryptofanu i 4-hydroksybenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci bladożółtych kryształów Ή NMR (DMSO) δ (ppm): 10,3 (s, 1H, NH-indolo); 9,4 (s, 1H, OH); 7,8 - 7,5 (m, 8H, H aromatyczny); 5,1 (br s, 1H, H-l); 3,9 (m, 1H, H-3); 3,75 (s, 3H, CH₂CH₃); 3,1 (m, 1H, H-4); 2,8 (m, 1H, H-4).

Związek pośredni 40 l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3karboksylan metylu, izomer cis.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej o 1.1. 140-148°C.

Związek pośredni 41

1,2,3,4-T etrahydro-1 -(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-9H-pirydo [3,4-b] indolo-3 karboksylan metylu, izomer cis.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 4-hydroksy-3-metoksybenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci kremowej substancji stałej o 1.1. 195°C.

Związek pośredni 42 ł,2,3,4-Tetrahydro-l-(4-etylofenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 4-etylobenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis i trans związku tytułowego. Izomer cis biała substancja stała ’H NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,65 - 7,1 (m, 9H, H aromatyczny); 5,25 (br s, 1H, H-l);'4 (dd, IH, H-3); 3,9 (s, 3H, CO₂CH₃);

179 744

3,4 (ddd, 1H, H-4); 3,1 (m, 1H, H-4); 2,7 (q, 2H, CH2CH3); 1,4 (t, 3H, CH2CH3), izomer trans: biała substancja stała o 1.1, 187°C.

Związki pośrednie 43 i 44

1,2,3,4-Tetrahydro-l -(4-izopropylofenylo)-9H~pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru etylowego tryptofanu i 4-izopropylobenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 43 w postaci białej substancji stałej: Ή NMR (DMSO) δ (ppm): 10,15 (s, iH, NH indolo); 7,3 - 6,7 (m, 8H, H aromatyczny); 5 (br s, 1H, H-l); 3,6 (m, 1H, H-3); 3,5 (s, 3H, CO₂CH₃); 2,95 - 2,5 (m, 3H, H-4 + CH-(Me)₂); 2,4 (br s, 1H, NH); 1 (d, 6H, 2xCH₃) i izomer trans, związek pośredni 44 w postaci białej substancji stałej o 1.1. 189°C.

Związki pośrednie 45 i 46 l,2,3,4-Tetrahydro-l-(4-nitrofenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan etylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru etylowego tryptofanu i 4-nitrobenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 45 w postaci żółtych kryształów o t. t. 168°C i izomer trans, związek pośredni 46 w postaci żółtych kryształów o 1.1. 195°C.

Związek pośredni 47

1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(4-dimetyloaminofenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan etylu, mieszanina izomerów cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru etylowego tryptofanu i 4-dimetyloaminobenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 170°C.

Związki pośrednie 48 i 49 l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-pirydylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan etylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru etylowego tryptofanu i 3-pirydynokarboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 48 w postaci żółtych kryształów o t. t. 230-232°C i izomer trans, związek pośredni 49 w postaci białych kryształów o 1.1. 210-214°C.

Związki pośrednie 50 i 51

1,2,3,4-T etrahydro-6-fluoro-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3 karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego 5-iluorotryptofanu i piperonalu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 50 w postaci kremowej substancji stałej o 1.1. 60°C i izomer trans, związek pośredni 51 w postaci kremowej substancji stałej o 1.1. 213°C.

Związki pośrednie 52 i 53 l,2,3,4-Tetrahydro-6-luoro-l-(4-metoksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego 5-fluorotryptofanu i 4-metoksybenzaldehydu., w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 52 w postaci substancji stałej: Ή NMR (CDC₃) δ (ppm): 7,4 - 6,8 (m, 8H, H aromatyczny); 5,15 (br s, 1H, H-l); 3,9 (dd, 1H, H-3); 3,8 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2 - 2,9 (m, 2H, H-4) i izomer trans, związek pośredni 53 w postaci substancji stałej o 1.1. 197°C.

Związki pośrednie 54 i 55 (IR, 3 R)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo [3,4-b] indolo-3karboksylan metylu, izomer cis i (1S, 3R)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)9H-pirydo [3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer trans.

W trakcie mieszania w 0°C do roztworu estru metylowego D-tryptofanu (11 g) i piperonalu (7,9 g) w bezwodnym CH₂CJ₂ (400 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (7,7 ml) i pozwolono by reakcja w roztworze zachodziła w temperaturze pokojowej. Po 4 dniach żółty roztwór rozcieńczono CH₂C1₂ (200 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃,

179 744 a następnie wodą (3 χ 200 ml) i wysuszono (NajSCU). Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując dichlometanem/octanem etylu (97/3), w wyniku czego otrzymano jako pierwszy izomer cis, związek pośredni 54 (6,5 g) o 1.1. 154°C, a potem izomeru trans, związek pośredni 55 (8,4 g) 1.t.; 188°C.

Następujące związki otrzymano podobnym sposobem:

Związek pośredni 56 (1S, 3 S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer cis i (IR, 3S)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9Hpirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego L-tryptofanu i piperonalu, w wyniku czego otrzymano izomery cis i trans związku tytułowego. Izomer cis: białe kryształy o t. t. 154°C. Izomer trans: białe kryształy ot. t. 187-189°C.

Związki pośrednie 57 i 58 (1R, 3R)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(4-metoksyfenylo)-9H-pirydo [3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer cis i (1S, 3R)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-metoksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3karboksylan metylu, izomer trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych estru metylowego D-tryptofanu i 4-metoksybenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 57 w postaci białych kryształów o 1.1. 124-125°C i izomer trans, związek pośredni 58 w postaci białych kryształów o 1.1. 219-222°C.

Związki pośrednie 59 i 60 (IR, 3R)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer cis i (1S, 3R)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-9Hpirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych estru metylowego D-tryptofanu i 3-chloro-4-metoksybenzaldehydu, w wyniku czego wyodrębniono izomeru cis, związek pośredni 59 jako chlorowodorek w postaci białych kryształów o 1.1. 200°C i izomer trans, związek pośredni 60 w postaci białych kryształów o 1.1. 164°C.

Związki pośrednie 61 i 62 (IR, 3R®2,3,4-Tetrahydro-l-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3karboksylan metylu, izomer cis i (1S, 3R)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-(2,3-dihydro-benzo[b]furan5-ylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych estru metylowego D-tryptofanu i 2,3-dihydrobenzo[b]furano-5-karboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 61 w postaci białych kryształów o t. t. 282°C i izomer trans, związek pośredni 62 w postaci białych kryształów o 1.1. 204°C.

Związki pośrednie 63 i 64 (IR, 3R)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(5-indanylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer cis i (1S, 3R)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-indanylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych estru metylowego D-tryptofanu i indano-5-karboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 63 w postaci białych kryształów o t. t. 130-131°C i izomer trans, związek pośredni 64 w postaci białych kryształów o 1.1.196°C.

Związek pośredni 65

1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(4-trifluorometoksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan etylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru etylowego tryptofanu i 4-trifluorometoksybenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomery cis i trans związku tytułowego. Izomer cis: białe kryształy o 1.1. 88°C. Izomer trans: białe kryształy o 1.1. 152°C.

179 744

Związek pośredni 66

1,2,3,4-Tetrahydro-l-(5-metylo-2-tienylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Zastosowano ten sam sposób, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego tryptofanu i 5-metylo-2-tiofenokarboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomery cis i trans związku tytułowego. Izomer cis: oleisty związek, 'H NMR (CDC1₃) δ (ppm): 8,4 (br s, 1H, NH-indolo);7,7 - 6,6 (m, 6H, H aromatyczny); 5,5 (br s, 1H, H-l); 3,9 (dd, 1H, H-3);3,85 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,3 - 2,9 (m, 2H, H-4); 2,5 (s, 3H, CH₃). Izomer trans: białe kryształy o 1.1. 194°C.

Związki pośrednie 67 i 68 (1S, 3R)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu i (IR, 3R)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo-[3,4-b] indolo-3-karboksylan metylu.

W trakcie mieszania w 0°C do roztworu estru metylowego D-tryptofanu (otrzymanego podziałanie na odpowiedni chlorowodorek w wodzie nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃i ekstrakcję CH2CI2) (25,7 g) i piperanolu (19,4 g) w bezwodnym dichlorometanie (700 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (18,1 ml) i pozwolono by reakcja w roztworze zachodziła w 4°C. Po 5 dniach żółty roztwór rozcieńczono dichlorometanem (500 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃, a następnie wodą (3 x 500 ml) do zobojętnienia i wysuszono (Na2SO4). Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 500 ml. Wykrystalizowany izomer trans odsączono i objętość przesączu zmniejszono do 200 ml. Wykrystalizowała druga frakcja izomeru trans. Frakcje izomeru trans połączono, w wyniku czego otrzymano izomer (1S, 3R), związek pośredni 67 w postaci białych kryształów (11,4 g) o 1.1. 188°C.

[a]_D ²⁰°= 32,4° (c = 1,03, CHC1₃)

Objętość przesączu zawierającego głównie izomer cis zmniejszono do 100 ml i dodano eteru izopropylowego (200 ml). Po ochłodzeniu wykrystalizował izomer (IR, 3R), związek pośredni 68 w postaci białej substancji stałej (17,4 g) o 1.1. 154-155°C.

[a]_D ²⁰°= 24,4° (c = 1,03, CHC1₃).

Związek pośredni 69 (IR, 3R)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3,4-metylenedioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu

Sposób A

Związek pośredni 67 (5,0 g) rozpuszczono w metanolu (150 ml) i przez ten roztwór w 0°C i w ciągu kilku minut przepuszczano pęcherzykami chlorowodór. Powstały żółty roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃ i wyekstrahowano dichlorometanem, warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując dichlorometanem/metanolem (99/1) w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (2,3 g) odpowiadający autentycznej próbce związku pośredniego 68.

Sposób B

Związek pośredni 67 (25 g) ogrzewano w 60°C w IN roztworze kwasu solnego (78,5 ml) i wodzie (400 ml) przez 36 godzin. Z początkowo bladożółtego roztworu wytrąciła się biała substancja stała. Pozwolono by mieszanina ochłodziła się do 0°C i substancję stałą odsączono. Substancję stałą przemyto następnie eterem diizopropylowym (3 χ 200 ml) i wysuszono, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek związku tytułowego (20 g) w postaci białej substancji stałej o 1.1. (rozkład): 209 - 212°C.

Sposób C

Mieszaninę (1:1) izomerów cis i trans związków pośrednich 54 i 55 (2 g) ogrzewano w 50°C w IN roztworze kwasu solnego (6, 8 ml) i wodzie (15 ml) przez 72 godziny. Po zastosowaniu obróbki podobnej do opisanej w sposobie B otrzymano chlorowodorek związku tytułowego (1,7 g) w postaci białej substancji stałej.

179 744

Związek pośredni 70

Ester metylowy (R)-N“-(3,4-metylenodioksyfenylokarbonylo)tryptofanu

Do suspensji chlorowodorku estru metylowego D-tryptofanu (10,2 g) w bezwodnym CH2CI2 (150 ml) ochłodzonej do 0°C wkroplono trietyloaminę (12,3 ml). Do powstałego roztworu w tej samej temperaturze dodano porcjami stałego chlorku piperonyloilu (8,16 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę przemyto kolejno wodą 0,5 N roztworem kwasu solnego, nasyconego wodnym roztworem NaHCOa i znowu wodą. Po wysuszeniu (Na2SO4) i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem powstały olej roztarto z gorącym cykloheksanem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (14,7 g) o 1.1. 123 - 124°C.

[aty?⁰ = -84,4° (c = 1,04, CHC1₃)

Związek pośredni 71

Ester metylowy (R)-N^a-(3,4-metylenodioksyfenylotiokarbonylo)tryptofanu

W trakcie mieszania w atmosferze azotu mieszaninę związku pośredniego 70 (14 g) i odczynnika Lawesson’a (9,28 g) w dimetoksyetanie (280 ml) ogrzewano w 60°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i powstały olej rozpuszczono w octanie etylu, a następnie przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCOj i wodą a potem wysuszono (Ńa2SO4). Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano oleistą pozostałość, którą roztarto z cykloheksanem, a żółty proszek odsączono i przemyto zimnym metanolem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (9,74 g) o 1.1.129 - 130°C. [α.]_Γ) = -186,8° (c = 1,14, CHC1₃)

Związek pośredni 72 (IR, 3R)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3,4-metylenedioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu

W atmosferze azotu bez dostępu światła roztwór związku pośredniego 71 (9 g) i jodku metylu (10 ml) w bezwodnym dichlorometanie (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 24 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pomarańczowy olej, który roztarto z heksanem i otrzymano substancję stałą którą przemyto eterem i użyto jej w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Ten związek (13,11 g) rozpuszczono w metanolu (250 ml) i roztwór ochłodzono do -78°C. Następnie dodano porcjami NaBH₄ (0,99 g) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez dodanie acetonu (10 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono CH2CI2, przemyto kolejno wodą i solanką i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymany pomarańczowy olej roztarto z gorącą mieszaniną eteru dietylowego/cykloheksanu, a pomarańczowy proszek poddano rekrystalizacji z eteru dietylowego/pentanu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej (5,15 g) odpowiadającej autentycznej próbce związku pośredniego 68.

Związek pośredni 73 (IR, 3 R)-1,2,3,4-T etrahydro-2-chloroacetylo-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo [3,4-b] indolo-3-karboksyłan metylu

Sposób A

W trakcie mieszania i atmosferze azotu do roztworu związku pośredniego 72 (9,7 g) i NaHCCh (2,79 g) w bezwodnym CHCI3 (200 ml) w 0°C wkroplono chlorek chloroacetylu (5,3 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę i rozcieńczono jąCHCl₃ (100 ml). W trakcie mieszania do tej mieszaniny wkroplono wodę (100 ml), a następnie nasycony wodny roztwór NaHCCh. Warstwę organiczną przemyto wodą do zobojętnienia i wysuszono (Na₂SO4). po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, oleisty związek poddano krystalizacji z eteru, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej (9,95 g) o 1.1. 233°C [ot]_D - -125,4° (c = 1,17, CHCI3)

Sposób B

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku pośredniego 72 (16,1 g) i trietylaminy (7 ml) w bezwodnym CH2CI2 (200 ml) wkroplono chlorek chloroacetylu (4 ml). Roztwór

179 744 mieszano w 0°C przez 30 minut, a następnie rozcieńczono CH2CI2 (300 ml). Roztwór przemyto kolejno wodą (200 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃ (300 ml) i solanką (400 ml). Po wysuszeniu (Na₂SO₄) i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem powstałą substancję stałą przemyto eterem (300 ml), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej (18,3 g).

Związek pośredni 74 l,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3karboksylan metylu, izomery cis i trans.

Izomery cis i trans związku tytułowego wytworzono stosując sposób opisany w odniesieniu do wytwarzania związku pośredniego 1, lecz z użyciem jako związków wyjściowych racemicznego estru metylowego 5-metylotryptofanu i piperonalu. Izomer cis: żółta substancja stała o 1.1. 85°C. Izomer trans: żółta substancja stała o 1.1. 185°C.

Związki pośrednie 75 i 76 (IR, 3R)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(7-(4-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazynylo))-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer cis i (1S, 3R)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(7(4-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo [ 1,4]oksazynylo))-9H-pirydo- [3,4-b] indolo-3 -karboksylan metylu, izomer trans.

Zastosowano taki sam sposób jak opisany dla związków pośrednich 54 i 55, lecz z użyciem jako związków wyjściowych estru metylowego D-tryptofanu i 4-metylo-3,4dihydro-2H-benzo[l,4]oksazyno-7-karboaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 75, w postaci oleistej: 'H NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,6 - 7,1 (m, 5H); 6,9 - 6,6 (m, 3H); 5,15 (br s, 1H); 4,3 (t, 2H); 4 (dd, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 3,3 - 2,95 (m, 2H); 2,9 (s, 3H); 1,6 (br s) i izomer trans, związek pośredni 76 w postaci białych kryształów o 1.1. 119- 121°C.

Związek pośredni 77

1,2,3,4-T etrahydro-1 -(5 -(N-benzylindolinylo))-9H-pirydo [3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, mieszanina izomerów (IR, 3R) i (1S, 3R)

Zastosowano taki sam sposób jak opisany dla związków pośrednich 54 i 55, lecz z użyciem jako związków wyjściowych estru metylowego D-tryptofanu i N-benzyloindolino5-karboaldehydu, w wyniku czego otrzymano związek pośredni 77 w postaci oleistej.

Związki pośrednie 78 i 79 (IR, 3R)~ 1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(4-karbometoksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, izomer cis i (1S, 3R)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-karbometoksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b] indoło-3-karboksylan metylu, izomer trans

Zastosowano taki sam sposób jak opisany dla związków pośrednich 54 i 55, lecz z użyciem jako związków wyjściowych estru metylowego D-tryptofanu i 4-formylobenzoesanu metylu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 78 w postaci białych kryształów o t. t. 157 - 160°C i izomer trans, związek pośredni 79 w postaci żółtych kryształów o 1.1. 124 - 126°C.

Związek pośredni 80 (IR, 3R)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-[2-(benzyloksykarbonylo)-R-prolilo]-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]-indolo-3-karboksylan metylu

W trakcie mieszania w -10°C do roztworu związku pośredniego 54 (0,7 g, 2 mmole) i trietyloaminy (0,33 ml, 2,4 mmola) w dichlorometanie (15 ml) wkroplono roztwór chlorku kwasowego N-(benzyloksykarbonylo)-D-proliny (0,64 g, 2,4 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml), mieszaninę mieszano w -10°C przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono ją dichlorometanem (50 ml), przemyto kolejno kwasem solnym (IN), wodą, nasyconym roztworem NaHCOj i nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (Na₂SO₄). Po odparowaniu surowy produkt poddano rekrystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtych kryształów (0,75 g) o 1.1. 268 - 270°C.

Związek pośredni 81 (IR, 3R)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-[2-(benzyloksykarbonylo)-S-prolilo]-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-piry do [3,4-b]-indolo-3 -karboksylan metylu

179 744

W trakcie mieszania w -10°C do roztworu związku pośredniego 54 (0,91 g, 2,6 mmola) i trietyloaminy (0,44 ml, 3,2 mmola) w dichlorometanie (20 ml) wkroplono roztwór chlorku kwasowego N-(benzyloksykarbonylo)-L-proliny (0,86 g, 3,2 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę mieszano w -10°C przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono ją dichlorometanem (60 ml), przemyto kolejno kwasem solnym (IN), wodą, nasyconym roztworem NaHCO₃ i nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (NaiSOty. Po odparowaniu surowy produkt poddano rekrystalizacji z metanolu/wody, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtych kryształów (0,8 g) o 1.1. 115 - 120°C.

Związek pośredni 82 (IR, 3R)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-chloropropionylo)-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9Hpirydo [3,4-b] indolo-3 -karboksylan metylu

Do roztworu kwasu (S)-(-)-2-chloropropionowego (87μ1, 1 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (15 ml) dodano dicykloheksylokarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmola), a następnie związku pośredniego 54 (0,35 g, 1 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Wtrącony osad dicykloheksylomocznika odsączono, przesącz odparowano pod próżnią i surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując toluenem/octanem etylu (95/5). Otrzymany oleisty związek poddano krystalizacji z eteru/heksanu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtych kryształów (0,31 g) ot. t. 125 - 127°C.

Związek pośredni 83 (IR, 3R)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-chloropropionylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-9Hpirydo [3,4-b] indolo-3 -karboksylan metylu

Do roztworu kwasu (R)-(+)-2-chloropropionowego (191 μΐ, 2,2 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (30 ml) dodano dicykloheksylokarbodiimidu (0,45 g, 2,2 mmola), a następnie związku pośredniego 54 (0,7 g, 2 mmole) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Wtrącony osad dicykloheksylomocznika odsączono, przesącz odparowano pod próżnią i surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując toluenem/octanem etylu (95/5). Otrzymany oleisty związek poddano krystalizacji z eteru/heksanu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtych kryształów (0,74 g) ot. t. 126- 128°C.

Związki pośrednie 84 i 85 (IR, 3 R)-1,2,3,4-T etrahydro-1 -(3,4-dibenzyloksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3 -karboksylan metylu, izomer cis i (1S, 3R)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dibenzyloksyfenylo)-9Hpirydo[3,4-b]indolo-3-klarboksylan metylu, izomer trans

Zastosowano taki sam sposób jak opisany dla związków pośrednich 54 i 55, lecz z użyciem jako związków wyjściowych estru metylowego D-tryptofanu i 3,4-dibenzyloksybenzaldehydu, w wyniku czego otrzymano izomer cis, związek pośredni 84 w postaci oleistej: Ή NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,5 - 6,95 (m, 15H); 6,85 (s, 1H); 6,75 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 5 (br s, 1H); 4,95 (d, 2H); 3,85 (dd, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,2 - 2,8 (m, 2H); 2,3 (br s, 1H) i izomer trans, związek pośredni 85 w postaci oleistej: Ή NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,6 - 7 (m, 15H); 6,9 - 6,7 (m, 3H); 5,2 (br s, 1H); 5,1 (s, 2H); 5 (s, 2H); 3,8 (ζ 1H); 3,65 (s, 3H); 3,3 - 3 (m, 2H); 2,25 (br s, 1H).

Związek pośredni 86 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3,4-dibenzyloksyfenylo)-2-metylopirazyno [2', T:6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion

Zastosowano tę sama dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych związku pośredniego 84 i metyloaminy, i po rekrystalizacji z dichlorometanu/eteru otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 158 - 160°C.

[a]_D ²⁰ = 11,7° (c=l,23; CHC1₃).

Związek pośredni 87 l,2,3,4-Tetrahydro-l-(5-(2-metyloizoindolinylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu, mieszanina izomerów (IR, 3R) i (1S, 3R)

Zastosowano taki sam sposób jak opisany dla związków pośrednich 54 i 55, lecz z użyciem jako związków wyjściowych estru metylowego D-tryptofanu i N-metyloizoindolino-5-kaboaldehydu, w wyniku czego otrzymano związek pośredni 87 w postaci oleistej.

179 744

Przykład 1 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2' ,Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

a) W trakcie mieszania w 0°C do roztworu związku pośredniego 1 (2 g) i NaHCO₃ (0,6 g) w bezwodnym CHCI3 940 ml) wkroplono chlorek chloroacetylu (1,1 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę, a potem rozcieńczono CHCI3. W trakcie mieszania do mieszaniny dodano wody (20 ml), a następnie nasyconego roztworu NaHCO₃. Warstwę organiczną przemyto wodą do zobojętnienia i wysuszono (Na/SCh).

Po odparowaniu rozpuszczalnika pód zmniejszonym ciśnieniem otrzymano cis-1,2,3,4tetrahydro-2-chloroacetylo-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo [3,4-b]indolo-3 karboksylan metylu w postaci oleju, który poddano krystalizacji z eteru (2 g, 1.1. 215 - 218°C) i użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

b) W trakcie mieszania do suspensji chloroacetylowego związku pośredniego (0,34 g) MeOH (20 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztworu metyloaminy (33% w EtOH) (0,37 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w 50°C i w atmosferze N2 przez 14 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (50 ml). Po przemyciu wodą (3 x 30 ml), wysuszeniu (Ńa2SO4) i odparowaniu do sucha pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując CELCh/MeOH 99/1) i po rekrystalizacji z MeOH otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów (0,19 g) o 1.1. 253 - 255°C.

Analiza elementarna dla C22HJ9N3O4:

Obliczono: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79;

Stwierdzono: C, 67,53; H, 4,99; N, 10,62%

Następujące związki otrzymano w podobny sposób:

Przykład 2 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo- 10-fluoro-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno[2', Γ :6,1 ] pirydo [3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 52, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 182°C.

Analiza elementarna dla C25H26FN3O3 (0,1 H2O):

Obliczono: C, 68,67; H, 6,04; N, 9,61;

Stwierdzono: C, 68,38; H, 6,11; N, 9,53%

Przykład 3 trans-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno([2', 1': 6,1 ] pirydo)[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 2, i po rekrystalizacji z toluenu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 301 - 303°C.

Analiza elementarna dla C22H19N3O4:

Obliczono: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79;

Stwierdzono: C, 67,98; H, 4,98; N, 10,73%

Przykład 4 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro—6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2',l':6,l]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych amoniaku i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 283 - 285°C.

Analiza elementarna dla C21H17N9O4:

Obliczono: C, 67,19; H, 4,56; N, 11,19;

Stwierdzono: C, 67,04; H, 4,49; N, 11,10%

179 744

Przykład 5 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-10-fluoro-6-(4-metoksyfenylo)-2-(2,2,2-trifluoroetylo)pirazyno [2', 1' :6,1 ] piry do [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych 2,2,2-trifluoroetylaminy i związku pośredniego 52, i po rekrystalizacji z etanolu/eteru diizopropylowego otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 190°C. Analiza elementarna dla C23H19F4N3O3:

Obliczono: C, 59,87; H,4,15; N,9,ll;

Stwierdzono: C, 59,81; H, 4,18; N,9,21%

Przykład 6 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-l 0-fluoro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 50, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 292°C.

Analiza elementarna dla C22H18FN3O4:

Obliczono: C, 64,84; H, 4,45; N, 10,31;

Stwierdzono: C, 64,66; H, 4,60; N, 10,21%

Przykład 7 (6S, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i izomer trans związku pośredniego 56, i po rekrystalizacji z toluenu 0trzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 287 - 289°C.

Analiza elementarna dla C22H19N3O4 (0,25 toluenu):

Obliczono: C, 69,16; H, 5,13; N, 10,19;

Stwierdzono: C, 69,09; H, 5,14; N, 10,19%

[a]_D ²⁰° = -293,4° (C = 1,28; CHC1₃)

Przykład 8 (6S, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', 1':6,1 ] pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 55, i po rekrystalizacji z toluenu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 287°C.

Analiza elementarna dla C22H19N3O4 (0,3 toluenu):

Obliczono: C, 69,41; H, 5,17; N, 10,08;

Stwierdzono: C, 69,56; H, 5,24; N, 10,08%

[a]_D ²⁰° = 297,9° (C = 1,21; CHCI3)

Przykład 9 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-[2-(2-pirydylo)etylo]-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2', Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych 2-(2-pirydylo)etyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z 2-propanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 218 - 222°C.

Analiza elementarna dla C28H24N4O4:

Obliczono: C, 69,99; H, 5,03; N, 11,66;

Stwierdzono: C, 69,92; H, 5,16; N, 11,48%

Przykład 10 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-(2-pirydylometylo)-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych 2-pirydylometyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z DMF/wody 0trzymano związek tytułowy w postaci kremowych kryształów o 1.1. 285 - 286°C.

179 744

Analiza elementarna dla C27H22N4O4 (0,4 H2O):

Obliczono: C, 68,46; H,4,85; N, 11,83;

Stwierdzono: C, 68,58; H, 4,88; N, 11,90%

Przykład 11 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-(3-pirydylometylo)-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych 3-pirydylometyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z CH2Cb/MeOH otrzymano związek tytułowy w postaci kremowych kryształów o 1.1. 292 - 293°C.

Analiza elementarna dla C27H22N4O4:

Obliczono: C, 69,52; H, 4,75; N, 12,01;

Stwierdzono: C,69,27; H, 4,74; N, 11,37%

Przykład 12 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-(4-pirydylometylo)-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych 4-pirydylometyloaminy i związku pośredniego 1, i po. rekrystalizacji z MeOH otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtych kryształów o 1.1. 273 - 274°Ć.

Analiza elementarna dla C27H22N4O4 (1,8 H2O):

Obliczono: C,65,00; H, 5,17; N, 11,23;

Stwierdzono: C, 65,11; H, 4,85; N, 11,07%

Przykład 13 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-etylo-6-(3,4metylenodioksyfenyło)pirazyno[2',r:6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych etyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 272 - 274°C.

Analiza elementarna dla C23H21N3O4:

Obliczono: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42;

Stwierdzono: C, 68,52; H, 5,35; N, 10,53%

Przykład 14 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-(2,2,2-triflyuoroetylo)-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych 2,2,2-trifluoroetyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z EtOH otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 303°C.

Analiza elementarna dla C23H18F3N3O4:

Obliczono: C,60,40; H, 3,97; N, 9,19;

Stwierdzono: C,60,43; H, 4,15; N, 9,16%

Przykład 15 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-propylopirazyno[2', 1' :6,1 ] pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych propyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 270 - 271°C.

Analiza elementarna dla C24H23N3O4:

Obliczono: C,69,05; H, 5,55; N, 10,07;

Stwierdzono: C, 69,22; H, 5,50; N, 9,80%

Przykład 16 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-izopropylo~6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno

[2', Γ :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych izopropyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 248 - 250°C.

179 744

Analiza elementarna dla C24H23N3O4:

Obliczono: C, 69,05; H, 5,55; N, 10,07;

Stwierdzono: C, 68,86; H, 5,66; N, 10,21%

Przykład 17 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-cyklopropylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno

[2', 1' :6,1 Jpirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 290 - 292°C.

Analiza elementarna dla C24H21N3O4:

Obliczono: C, 69,39; H, 5,10; N, 10,11;

Stwierdzono: C, 69,11; H, 5,20; N, 9,.94%

Przykład 18 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(3,4metylenodioksyfenylo)pirazyno[2',l':6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z metanolu/wody otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 241 - 243 °C.

Analiza elementarna dla C25H25N3O4:

Obliczono: C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74;

Stwierdzono: C, 69,77; H, 5,82; N, 9,81%

Przykład 19 trans-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2', 1' :6,1 ] piry do [3,4 -b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 2, i po rekrystalizacji z toluenu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 243°C.

Analiza elementarna dla C25H25N3O4:

Obliczono: C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74;

Stwierdzono: C, 69,80; H, 5,78; N, 9,52%

Przykład 20 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-cyklopropylometylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 217 - 218°C.

Analiza elementarna dla C25H23N3O4:

Obliczono: C, 69,92; H, 5,40; N, 9,78;

Stwierdzono: C, 70,02; H, 5,47; N, 9,84%

Przykład 21 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-cyklopentylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno

[2', Γ :6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopentyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z acetonu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 270°C.

Analiza elementarna dla C26H25N3O4:

Obliczono: C, 70,41; H, 5,68; N, 9,47;

Stwierdzono: C, 70,58; H, 5,63; N, 9,38%

Przykład 22 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-cykloheksylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno

[2', Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cykloheksyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z metanolu/wody otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 268 - 269°C.

179 744

Analiza elementarna dla C27H27N3O4:

Obliczono: C, 70,88; H, 5,95; N, 9,18;

Stwierdzono: C, 70,82; H, 5,89; N,9,21%

Przykład 23 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-benzylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2',r:6,l]piiydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych benzyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z dichlorometanu/heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 285 - 287°C.

Analiza elementarna dla C28H23N3O4 (1 H₂O):

Obliczono: C, 69,55; H,5,21; N, 8,69;

Stwierdzono: C, 69,30; H, 5,06; N, 8,48%

Przykład 24 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-(4-fluorobenzylo)-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', 1': 6,1 Jpirydo [3,4-bJ indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych 4-fluorobenzyloaminy i związku pośredniego 1, i po rekrystalizacji z acetonu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 281 - 283°C.

Analiza elementarna dla C28H22FN3O4:

Obliczono: C, 69,56; H, 4,59; F, 3,93; N, 8,69;

Stwierdzono: C, 69,54; H, 4,58; F, 3,82; N, 8,63%

Przykład 25 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-metoksyfenylo)-2-metylopirazyno [2', 1': 6,1 Jpirydo [3,4bjindolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 3, i po rekrystalizacji z 2-propanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 257 - 263°C.

Analiza elementarna dla C22H21N3O3:

Obliczono: C, 70,38; H, 5,64; N, 11,19;

Stwierdzono: C, 70,11; H, 5,55; N, 11,15%

Przykład 26 trans-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-metoksyfenylo)-2-metylopirazyno[2', 1' :6,1 Jpirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 4, i po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 225 - 228°C.

Analiza elementarna dla C22H21N3O3:

Obliczono: C, 70,38; H, 5,64; N, 11,19;

Stwierdzono: C, 70,34; H, 5,77; N, 11,19%

Przykład 27 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-etylo-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno[2',r:6,lJpirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych etyloaminy i związku pośredniego 3, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 245 - 255°C.

Analiza elementarna dla C23FI23N3O3:

Obliczono: C, 70,93; H, 5,95; N, 10,79;

Stwierdzono: C, 70,74; H, 6,06; N, 10,87%

Przykład 28 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-metoksyfenylo)-2-(2,2,2-trifluoroetylo)pirazyno

[2',1 ':6,1 Jpirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych 2,2,2-trifiuoroetyłoaminy i związku pośredniego 3, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 232°C.

179 744

Analiza elementarna dla C23H20F3N3O3:

Obliczono: C, 62,30; H,4,55; N, 9,48;

Stwierdzono: C, 62,08; H, 4,66; N, 9,54%

Przykład 29 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno[2',l':6,l]pirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 3, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 157°Ć.

Analiza elementarna dla C25H27N3O3 · (0,5 H2O):

Obliczono: C, 70,40; H, 6,62; N, 9,85;

Stwierdzono: C, 70,25; H, 6,60; N, 9,83%

Przykład 30 trans-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 4, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 212 - 214°C.

Analiza elementarna dla C25H27N3O3:

Obliczono: C, 71,92; H, 6,52; N, 10,06;

Stwierdzono: C, 71,81; H,6,55; N, 10,03%

Przykład 31 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-metoksyfenylo)-2-cyklopropylometylopirazyno

[2', Γ: 6,1 ] pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 3, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 180 - 185°C.

Analiza elementarna dla C25H25N3O3 (0,5 H2O):

Obliczono: C, 70,74; H, 6,17; N, 9,90;

Stwierdzono: C, 70,91; H, 6,16; N, 9,80%

Przykład 32 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-benzylo-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno [2', Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych benzyloaminy i związku pośredniego 3, i po rekrystalizacji z acetonu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 275 - 279°C.

Analiza elementarna dla C28H25N3O3:

Obliczono: C, 74,48; H, 5,58; N,9,31;

Stwierdzono: C, 74,53; H, 5,60; N, 9,20%

Przykład 33 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3-metoksyfenylo)-2-metylopirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo- 1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 5, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 267 - 269°C.

Analiza elementarna dla C22H21N3O3:

Obliczono: C, 70,38; H, 5,64; N, 11,19;

Stwierdzono: C, 70,32; H, 5,59; N, 11,25%

Przykład 34 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-etoksyfenylo)-2-metylopirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 6, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 247 - 248°C.

179 744

Analiza elementarna dla C23H23N3O3:

Obliczono: C, 70,93; H, 5,95; N, 10,79;

Stwierdzono: C, 71,23; H, 5,95; N, 10,63%

Przykład 35 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-etoksyfenylo)-2-cyklopropylometylopirazyno[2', 1' :6,1 Jpirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 6, i po rekrystalizacji z 2-propanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 160 - 162°C.

Analiza elementarna dla C26H27N3O3:

Obliczono: C, 72,71; H, 6,34; N, 9,78;

Stwierdzono: C, 72,28; H, 6,39; N,9,71%

Przykład 36 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]-furan-5-ylo)-2-metylopirazyno [2', 1' :6,1 Jpirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 8, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 292 - 294°C.

Analiza elementarna dla C23H21N3O3:

Obliczono: C, 71,30; H, 5,46; N, 10,85;

Stwierdzono: C, 71,15; H, 5,65; N, 10,84%

Przykład 37 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylo)-2-cyklopropylometylopirazyno[2', 1' :6,1 ]piry do [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 8, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 165 - 166°C.

Analiza elementarna dla C26H25N3O3:

Obliczono: C, 73,05; H, 5,89; N, 9,83;

Stwierdzono: C, 73,08; H, 5,97; N, 9,87%

Przykład 38 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2-metylopirazyno[2', Γ :6,1 ] pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 10, i po rekrystalizacji z acetonu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 303 - 305°C.

Analiza elementarna dla C^ELiNsC^:

Obliczono: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42;

Stwierdzono: C, 68,35; H, 5,31; N, 10,27%

Przykład 39 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2-cyklopropylometylopirazyno[2', Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 10, i po rekrystalizacji z dichlorometanu/eteru otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 288 - 290°C. Analiza elementarna dla C26H25N3O4:

Obliczono: C, 70,41; H, 5,68; N, 9,47;

Stwierdzono: C, 70,15; H, 5,62; N, 9,30%

Przykład 40 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(2-chlorofenylo)pirazyno[2', Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 12, i po rekrystalizacji z metanolu/wody otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 146°C.

179 744

Analiza elementarna dla C24H24CIN3O2 (0,75 H2O):

Obliczono: C, 66,20; H, 5,90; N, 9,65;

Stwierdzono: C, 66,15; H, 5,95; N, 9,69%

Przykład 41 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-chlorofenylo)-2-metylopirazyno[2', 1' :6, l]pirydo[3,4-b] indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 13, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 274°C.

Analiza elementarna dla C21H18CIN3O2 (0,25 H2O):

Obliczono: C, 65,63; H, 4,85; N, 10,93;

Stwierdzono: C, 65,39; H, 4,84; N, 10,85%

Przykład 42 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(4-chlorofenylo)-pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 13, i po rekrystalizacji z etanolu/wody otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 164 - 166°Ć.

Analiza elementarna dla C24H24CIN3O2:

Obliczono: C, 68,32; H, 5,73; Cl, 8,40; N, 9,96;

Stwierdzono: C, 68,48; H, 5,64; Cl, 8,37; N, 9,99%

Przykład 43 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3,4-dichlorofenylo)-2-metylopirazyno[2', Γ :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 15, i po rekrystalizacji z etanolu/DMF otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. > 260°C.

Analiza elementarna dla C21H17CI2N3O2 (0,5 H₂O):

Obliczono: C, 59,39; H, 4,29; N, 9,93;

Stwierdzono: C, 59,32; H,4,16; N, 9,99%

Przykład 44 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-fenylopirazyno[2', Γ:6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i cis-l,2,3,4,-tetrahydro-l-fenylo-9H-pyrido[3,4-b]indolo-3-karboksylanu metylu¹, i po rekrystalizacji z metanolu/wody otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 243 - 245°C.

Analiza elementarna dla C24H25N3O2:

Obliczono: C, 74,39; H, 6,50; N, 10,84;

Stwierdzono: C, 74.54; H, 6,51; N, 10,86% ¹ D. Soerens i in., J. Org. Chem. 44, 535 - 545 (1979).

Przykład 45 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-benzylo-6-fenylopirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych benzyloaminy i cis-l,2,3,4-tetrahydro-l-fenylo-9H-pyrido[3,4-b]indolo-3-karboksylanu metylu, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 193 - 195°C.

Analiza elementarna dla C27H23N3O2:

Obliczono: C, 76,94; H, 5,50; N, 9,97;

Stwierdzono: C, 77,23; H, 5,54; N, 9,97%

Przykład 46 trans-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-benzyło-6-fenylopirazyno [2', 1' :6,1 jpirydo [3,4-b]indoio· 1,4-dion

179 744

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych benzyloaminy i cis-l,2,3,4-tetrahydro-l-fenylo-9H-pyrido[3,4-b]indolo-3-karboksylanu metylu, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tutyłowy w postaci białych kryształów o 1.1. 248°C.

Analiza elementarna dla C27H23N3O2:

Obliczono: C, 76,94; H, 5,50; N, 9,97;

Stwierdzono: C, 76,88; H, 5,45; N, 9,89%

Przykład 47 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(l ,2,3,4-tetrahydro-6-naftylo)pirazyno

[2', Γ: 6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 17, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. > 260°C.

Analiza elementarna dla C25H25N3O2:

Obliczono: C, 75,16; H, 6,31; N, 10,52;

Stwierdzono: C, 74,93; H, 6,43; N, 10,63%

Przykład 48 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-izopropylo-6-(l,2,3,4-tetrahydro-6-naftylo)pirazyno

[2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b] indol o-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych izopropyloaminy i związku pośredniego 17, i po rekrystalizacji otrzymano związek tytułowy w postaci szarawych kryształów o 1.1. 244 - 246°C.

Analiza elementarna dla C27H29N3O2 (0,25 H2O):

Obliczono: C, 75,06; H, 6,88; N, 9,73;

Stwierdzono: C, 75,00; H, 6,83; N, 9,69%

Przykład 49 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-cyklopropylometylo-6-(l,2,3,4-terahydro-6-naftylo)pirazyno[2', Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 17, i po rekrystalizacji z etanolu/pentanu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 125°C.

Analiza elementarna dla C28H29N3O2 (0,25 H2O):

Obliczono: C, 75,73; H, 6,70; N, 9,46;

Stwierdzono: C, 75,45; H, 6,86; N, 9,14%

Przykład 50 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(2-naftylo)pirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 18, i po rekrystalizacji z dichlorometanu/metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. > 260°C.

Analiza elementarna dla C25H21N3O2 (0,25 H2O):

Obliczono: C, 75,08; H, 5,42; N, 10,51;

Stwierdzono: C, 75,35; H, 5,42; N, 10,49%

Przykład 51 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(2-tienylo)pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 20, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 226°C.

Analiza elementarna dla C22H23N3O7S:

Obliczono: C, 67,15; H, 5,89; N, 10,68;

Stwierdzono: C, 67,39; H, 5,88; N, 10,77%

179 744

Przykład 52 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(5-bromo-2-tienylo)-2-metylopirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-di on

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 24, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci kremowego proszku o 1.1. 258°C.

Analiza elementarna dla C^HieBrNsOiS:

Obliczono: C, 53,03; H, 3,75; N, 9,76;

Stwierdzono: C, 53,01; H, 3,78; N, 9,69%

Przykład 53 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-bromo-2-tienylo)-2-metylopirazyno[2', 1' :6,1 Jpirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 26, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 292°C.

Analiza elementarna dla C]9H]6BrN3O2S (0,25 H2O):

Obliczono: C, 52,48; H, 3,82; N, 9,66;

Stwierdzono: C, 52,46; H, 3,81; N, 9,60%

Przykład 54 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(5-bromo-2-tienylo)-2-cyklopropylometylopirazyno [2', 1' :6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 24, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 190°C.

Analiza elementarna dla C22H2oBrN302S:

Obliczono: C, 56,18; H, 4,29; N, 8,93;

Stwierdzono: C, 55,92; H, 4,26; N, 8,74%

Przykład 55 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(5-bromo-2-tienylo)-2-cyklopentylopirazyno[2', 1' :6,1 ] pirydo [ 3,4 -b] indolo-1,4_rdion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopentyloaminy i związku pośredniego 24, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 252°C.

Analiza elementarna dla C23H22BrN3O2S:

Obliczono: C, 57,03; H, 4,58; N, 8,67;

Stwierdzono: C, 56,87; H, 4,66; N, 8,68%

Przykład 56 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(5-metylo-2-tienylo)pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i izomeru cis związku pośredniego 66, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 282°C.

Analiza elementarna dla C20H19N3O2S (0,25 H2O):

Obliczono: C, 64,93; H, 5,31; N, 11,36;

Stwierdzono: C, 64,84; PI, 5,28; N, 10,81%

Przykład 57 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(3-tienylo)pirazyno[2', 1' :6, l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 22, i po rekrystalizacji z acetonu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 290 - 295°C.

Analiza elementarna dla C19H17N3O2S:

Obliczono: C, 64,94; H, 4,88; N, 11,96;

Stwierdzono: C, 64,81; H, 4,95; N, 11,68%

179 744

Przykład 58 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(3-tienylo)pirazyno[2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 22, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 236 - 239°C.

Analiza elementarna dla C22H23N3O2S:

Obliczono: C, 67,15; H, 5,89; N, 10,68; S, 8,15;

Stwierdzono: C, 67,42; H, 5,76; N, 10,57; S, 8,01%

Przykład 59 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-(3-furylo)pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i izomeru cis związku pośredniego 28, i po rekrystalizacji z eteru otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o 1.1. 250°C.

Analiza elementarna dla C19H17N3O3 (0,5 H2O):

Obliczono: C, 66,27; H, 5,27; N, 12,20;

Stwierdzono: C, 66,33; H, 5,48; N, 12,02%

Przykład 60 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(5-metylo-2-furylo)pirazyno[2', Γ :6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 29, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci kremowego proszku o 1.1. 303°C.

Analiza elementarna dla C20H19N3O3 (0,25 H2O):

Obliczono: C, 67,88; H, 5,55; N, 11,87;

Stwierdzono: C, 67,90; H, 5,50; N, 11,98%

Przykład 61 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(4-metylofenylo)pirazyno[2',r:6,l]pirydo[3,4-b] indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 31, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. >260°C.

Analiza elementarna dla C₂₂H₂iN3O₂ (0,25 H₂O):

Obliczono: C, 72,61; H, 5,95; N, 11,55;

Stwierdzono: C, 72,73; H, 5,96; N, 11,59%

Przykład 62 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-izopropylo-6-(4-metylofenylo)pirazyno[2', 1' :6,1 Jpirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych izopropyloaminy i związku pośredniego 31, i po rekrystalizacji otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 170°C.

Analiza elementarna dla C₂₄H₂5N₃O₂ (0,5 H₂O):

Obliczono: C, 72,70; H, 6,61; N, 10,60;

Stwierdzono: C, 73,06; H, 6,43; N, 9,66%

Przykład 63 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(4-metylofenylo)pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 31, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 194°C.

Analiza elementarna dla C₂₅H₂7N3O₂ (0,5 H₂O):

Obliczono: C, 73,15; H, 6,87; N, 10,24;

Stwierdzono: C,73,01; H, 6,84; N, 10,26%

179 744

Przykład 64 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-cyklopropylometylo-6-(4-metylofenylo)pirazyno[2', 1' :6,1 ] pirydo [3,4-b]indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 31, i po rekrystalizacji z metanolu/wody otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 194°C.

Analiza elementarna dla C25H25N3O2 (1,1 H₂O):

Obliczono: C, 71,61; H, 6,54; N, 10,02;

Stwierdzono: C, 71,42; H, 6,07; N, 9,95%

Przykład 65 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(3-metylofenylo)pirazyno[2', 1 ':6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 33, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. >260°C.

Analiza elementarna dla C22H21N3O2:

Obliczono: C, 73,52; H, 5,89; N, 11,69;

Stwierdzono: C, 73,60; H, 5,97; N, 11,66%

Przykład 66 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(4-trifluorometylofenylo)pirazyno [2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 35, i po rekrystalizacji z metanolu/wody otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 155°C.

Analiza elementarna dla C₂5H₂4F3N₃O2 (0,5 H₂O):

Obliczono: C, 64,65; H, 5,43; N, 9,05;

Stwierdzono: C, 64,78; H, 5,40; N,9,01%

Przykład 67 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(4-trifluorometoksyfenylo)pirazyno[2', 1' :6,1 ] pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i izomeru cis związku pośredniego 65, i po rekrystalizacji z metanolu 0trzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 174 - 180°C.

Analiza elementarna dla C22H18F3N3O3 (0,5 H₂O):

Obliczono: C, 60,27; H, 4,37; N, 9,58;

Stwierdzono: C, 60,24; H,4,28; N, 9,50%

Przykład 68 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(4-hydroksyfenylo)pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 39, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci żółtych kryształów o 1.1. 179 - 180°C.

Analiza elementarna dla C21H19N3O3 (1,25 H₂O):

Obliczono: C, 65,70; H, 5,64; N, 10,94;

Stwierdzono: C, 65,46; H, 5,45; N, 10,92%

Przykład 69 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-2-metylopirazyno[2', Γ :6,1] pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 40, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 320°C.

Analiza elementarna dla C22H21N3O4 (0,25 H₂O):

Obliczono: C, 66,74; H, 5,47; N, 10,61;

Stwierdzono: C, 66,72; H, 5,46; N, 10,53%

179 744

Przykład 70 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-hydroksy-3 -metoksyfenylo)-2-metylopirazyno [2', Γ: 6,1 ] pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 41, i po rekrystalizacji z dichlorometanu/etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci żółtych kryształów o 1.1. 264 - 265°C.

Analiza elementarna dla C22H21N3O4:

Obliczono: C, 67,51; H, 5,41; N, 10,74;

Stwierdzono: C, 67,05; H, 5,41; N, 10,62%

Przykład 71 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(4-cyjanofenylo)pirazyno[2',r:6,l]pirydo[3,4-b] indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 37, i po rekrystalizacji z metanolu/wody otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 246°C.

Analiza elementarna dla C25H24N4O2 (1 H2O):

Obliczono: C, 69,75; H, 6,09; N, 13,01;

Stwierdzono: C, 69,50; H, 5,96; N, 12,86%

Przykład 72 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-etylofenylo)-2-izopropylopirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych izopropyloaminy i izomeru cis związku pośredniego 42, i po rekrystalizacji z n-pentanu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 130°C.

Analiza elementarna dla C25H27N3O? (0,5 H2O):

Obliczono: C, 73,15; H, 6,87; N, 10,24;

Stwierdzono: C, 73,39; H, 7,08; N, 9,81%

Przykład 73 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-etylofenylo)-2-cyklopropylometylopirazyno [2', Γ: 6,1 ] pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i izomeru cis związku pośredniego 42, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 160°C.

Analiza elementarna dla C26H27N3O2:

Obliczono: C, 75,52; H, 6,58; N, 10,16;

Stwierdzono: C, 75,54; H, 6,62; N, 10,08%

Przykład 74 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-izopropylofenylo)-2-metylopirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 43, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 244°C.

Analiza elementarna dla C24H25N3O2:

Obliczono: C, 74,39; PI, 6,50; N, 10,84;

Stwierdzono: C, 74,27; H, 6,53; N, 11,05%

Przykład 75 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(4-nitrofenylo)pirazyno[2' ,1' :6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 45, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 182°C.

Analiza elementarna dla C24H24N4O4 (0,25 H2O):

Obliczono: C, 65,97; H, 5,65; N, 12,82;

Stwierdzono: C, 65,92; H, 5,62; N, 12,96%

179 744

Przykład 76 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-dimetyloaminofenylo)-2-metylopirazyno [2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i izomer cis związku pośredniego 47, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 266°C.

Analiza elementarna dla C23H24N4O2:

Obliczono: C, 71,11; H, 6,23; N, 14,42;

Stwierdzono: C, 71,19; H, 6,24; N, 14,34%

Przykład 77 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(3 -pirydylojpirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo- 1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 48, i po rekrystalizacji z chloroformu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 312°C.

Analiza elementarna dla C2oH₁₈N402:

Obliczono: C, 69,35; H, 5,24; N, 16,17;

Stwierdzono: C, 69,08; H, 5,20; N, 16,19%

Przykład 78 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno

[2', Γ :6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion

a) W trakcie mieszania do roztworu związku pośredniego 54 (0,5 g) i NaHCOs (0,14 g) w bezwodnym CHCI3 (20 ml) wkroplono w 0°C chlorek chloroacetylu (0,27 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, a potem rozcieńczono ją CHCI3 (20 ml). Następnie w trakcie mieszania dodano wody (10 ml), a potem nasyconego roztworu NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto wodą do zobojętnienia i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano (6R, 12aR)-l,2,3,4tetrahydro-2-chloroacetylo-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo [3,4-b]indolo-3 -karboksylanu metylu w postaci oleju, z którego po krystalizacji z eteru otrzymano substancję stałą (0,38 g, 1.1. 233°C), którą zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.

b) W trakcie mieszania do suspensji chloroacetylowego związku pośredniego (0,37 g) w MeOH (20 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztworu metyloaminy (33% w EtOH, 0,4 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w 50°C i w atmosferze N2 przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (50 ml). Po przemyciu wodą (3 x 20 ml), wysuszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu do sucha pozostałość oczyszczono drogą chromatografii z elucją CffCf/MeOH (99/1) i rekrystalizacji z 2-propanolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów (0,22 g) o 1.1. 302 - 303°C.

Analiza elementarna dla C22H19N3O4:

Obliczono: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79;

Stwierdzono: C, 67,77; H, 4,92; N, 10,74%

[a]_D ²⁰° = 71,0° (C = l,0; CHC1₃)

Następujące związki otrzymano analogicznym sposobem:

Przykład 79 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-izopropylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych izopropyloaminy i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 290 - 293°C.

Analiza elementarna dla C24H23N3O4:

Obliczono: C, 69,05; H, 5,55; N, 10,07;

Stwierdzono: C, 69,06; H, 5,49; N, 10,12%

[a]_D ²⁰° = 52,6° (C = 1,14; CHCI3)

179 744

Przykład 80 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z toluenu/heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 209 - 210°C.

Analiza elementarna dla C25H25N3O4:

Obliczono: C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74;

Stwierdzono: C, 69,70; H, 5,93; N, 9,74%

[a]_D ²°° = 50,2° (C - 0,53; CHC1₃)

Przykład 81 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-izobutylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych izobutyloaminy i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 227 - 228°C.

Analiza elementarna dla C?5H₂5N3O4:

Obliczono: C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74;

Stwierdzono: C, 69,52; H, 5,87; N, 9,74%

[a]_D ²⁰° = 45° (C = 1,04; CHC1₃)

Przykład 82 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-cyklopentylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ:6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopentyloaminy i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z eteru otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 237 - 239°C.

Analiza elementarna dla C₂6H₂₅N₃O4:

Obliczono: C, 70,41; H, 5,68; N, 9,47;

Stwierdzono: C, 70,13; H, 5,67; N, 9,42%

[a]_D ²⁰° = 36,6° (C = 0,98; CHC1₃)

Przykład 83 (6R,. 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ :6,1 ] pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cykloheksylometyłoaminy i izomeru cis związku pośredniego 56, i po rekrystalizacji z 2-propanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 209°C. Analiza elementarna dla

Obliczono: C, 71,32; H, 6,20; N, 8,91;

Stwierdzono: C, 71,30; H, 6,29; N, 8,74%

[a]_D ²⁰° = 40,0° (C = 0,99; CHCI3)

Przykład 84 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-cyklopropylometylo-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 57, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 204 - 205°C.

Analiza elementarna dla C₂5H₂₅N₃O3 (0,5 H₂O):

Obliczono: C, 70,74; H,6,17; N, 9,90;

Stwierdzono: C, 70,98; H, 6,09; N, 9,92%

[a]_D ²⁰° = 54,1° (C = 1,03; CHC1₃)

Przykład 85 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno[2', 1' :6,1 ] pirydo [3,4-b] indolo-1,4-di on

179 744

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych butyloaminy i związku pośredniego 57, i po rekrystalizacji z 2-propanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 183 - 184°C.

Analiza elementarna dla C25H27N3O3 (0,5 H2O):

Obliczono: C, 70,40; H, 6,62; N, 9,85;

Stwierdzono: C, 70,55; H, 6,64; N, 9,92%

[α]ο²⁰° = 45,4° (C = 1,04; CHCI3)

Przykład 86 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-cyklopentylo-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno

[2', Γ :6,1] pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopentyloaminy i związku pośredniego 57, i po rekrystalizacji z eteru otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 210 - 211°C.

Analiza elementarna dla C26H27N3O3:

Obliczono: C, 72,71; H, 6,34; N, 9,78;

Stwierdzono: C, 72,53; H, 6,39; N, 9,53%

[a]_D ²⁰° 29,8° (C = 1,07; CHC1₃)

Przykład 87 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3-chlorometoksyfenylo)-2-cyklopropylometylopirazyno [2', 1':6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 59, i po rekrystalizacji z matanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 218 - 219°C.

Analiza elementarna dla C25H24CIN3O3 (0,25 H2O):

Obliczono: C, 66,08; H, 5,43; N, 9,25; Cl, 7,80;

Stwierdzono: C, 66,11; H, 5,33; N,9,03; Cl, 7,74%

[a]_D ²⁰° = 49,4° (C = 1,03; CHC1₃)

Przykład 88 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-cyklopentylo-6-(3-chloro-4-metoksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopentyloaminy i związku pośredniego 59, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 260 - 262°C.

Analiza elementarna dla C26H26CIN3O3:

Obliczono: C, 67,31; H, 5,65; Cl, 7,64; N, 9,06;

Stwierdzono: C, 66,98; H, 5,67; Cl, 8,06; N, 9,04%

[a]_D ²⁰° = 27,6° (C = 1,05; CHC1₃)

Przykład 89 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-2-metylopirazyno

[2', 1': 6,1 ] pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 59, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1.283 - 284°C.

Analiza elementarna dla C22H20CIN3O3:

Obliczono: C, 64,47; H, 4,92; Cl, 8,65; N, 10,25;

Stwierdzono: C, 64,49; H, 4,92; Cl, 8,33; N, 10,02%

[a]_D ²⁰° = 61,3° (C = 1,00; CHC1₃)

Przykład 90 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-izopropylo-6-(3-chIoro-4-metoksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ] pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych izopropyloaminy i związku pośredniego 59, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 302 - 304°C.

179 744

Analiza elementarna dla C24H24CIN3O3:

Obliczono: C, 65,83; H, 5,52; N, 9,60;

Stwierdzono: C, 65,83; H, 5,57; N, 9,73%

[a]_D ²⁰° = 39,8° (C = 0,95; CHC1₃)

Przykład 91 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(2,3-dihydro-benzo[bJfuran-5-ylo)-2-metylopirazyno[2', 1' :6,1 Jpirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 61, i po rekrystalizacji z dichlorometanu/metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o 1.1. 288 - 291 °C.

Analiza elementarna dla C23H21N3O3:

Obliczono: C, 71,30; H, 5,46; N, 10,85;

Stwierdzono: C, 71,27; H, 5,49; N, 10,96%

[a]_D ²⁰° = 65,6° (C = 0,4; CHCI3)

Przykład 92 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[bJfuran-5-ylo)-2-metylocyklopropylopirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków -wyjściowych metylocyklopropyloaminy i związku pośredniego 61, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 242-244°C.

Analiza elementarna dla C26H25N3O3:

Obliczono: C, 73,05; H, 5,89; N, 9,83;

Stwierdzono: C, 72,90; H, 5,93; N, 9,98%

[a]_D ²⁰° = 55,4° (C = 0,99; CHCI3).

Przykład 93 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(5-indanylo)-2-metylopirazyno[2', 1': 6,1 Jpirydo [3,4-b]indolo-l,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 63, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 262°C.

Analiza elementarna dla C24H23N3O2:

Obliczono: C, 74,78; H, 6,01; N, 10,90;

Stwierdzono: C, 74,65; H, 5,90; N, 10,67%.

[a]_D ²⁰° = 68,6° (C = 0,98; CHC1₃).

Przykład 94 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(5-indanylo)-2-cyklopropylometylopirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych cyklopropylometyloaminy i związku pośredniego 63, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 176°C.

Analiza elementarna dla C27H27N3O2 (0,25 HjO):

Obliczono: C, 75,41; H, 6,45; N, 9,77;

Stwierdzono: C, 75,25; H, 6,51; N, 9,75%

[aJ_D ²⁰° = 57,9° (C = 1,00; CHC1₃).

Przykład 95 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylonodioksyfenylo)pirazyno [2', 1': 6,1 Jpirydo [3,4-bJ indolo-1,4-dion

W trakcie mieszania do suspensji związku pośredniego 73 (12,5 g) MeOH (400 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztworu metyloaminy (33% w EtOH, 13,7 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano w 50°C i w atmosferze N2 przez 14 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (1 litr). Po przemyciu wodą (3 x 500 ml), wysuszeniu nad Na₂SO4 i odparowaniu do sucha otrzymaną białą substancję stałą poddano rekrystalizacji z 2-propanolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białych igieł o t.t. 298-300°C. [a]_D ²⁰ = 71,3° (C = 0,55; CHCI3)

179 744

Analiza elementarna dla C22H19N3O4:

Obliczono: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79;

Stwierdzono: C, 67,79; H, 4,95; N, 10,61%.

Przykład 96 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2,10-dimetylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', 1:6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano taką samą dwuetapową procedurę jakiej użyto do wytworzenia produktu z przykładu 1, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i izomeru cis związku pośredniego 74, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 275°C.

Analiza elementarna dla C23H21N3O4 (0,4 H2O):

Obliczono: C, 67,27; H, 5,35; N, 10,23;

Stwierdzono: C, 67,36; H, 5,21; N, 10,31%.

Przykład 97 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-(3,4-dimetoksybenzylo)-6-(3,4-metylenodioksyfenylojpirazyno [2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion

Zastosowano taką samą dwuetapową procedurę jakiej użyto do wytworzenia produktu z przykładu 78, lecz z użyciem jako związku wyjściowego weratryloaminy i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 224-226°C.

Analiza elementarna dla C30H27N3O6:

Obliczono: C, 68,56; H, 5,18; N, 8,00;

Stwierdzono: C, 68,80; H, 5,11; N, 8,06%

[ct]_D ²⁰° = 43,9° (C = 1,2; CHC1₃).

Przykład 98 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-aminofenylo)-2-butylopirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Do roztworu związku z przykładu 75,(1,5 g) w metanolu (100 ml) dodano SnCl₂ · H₂O (3,06) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano na lód i wartość pH doprowadzono do 5 z użyciem 1 N NaOH. Metanol odparowano i pozostałość zalkalizowano do pH 11 z użyciem 1 N NaOH, a potem wyekstrahowano EtOAc (2 x 150^;ml). Po wysuszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu EtOAc powstały żółty proszek oczyszczono drogą chromatografii radialnej z elucją CH2CI2, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku (550 mg) o t.t. 192°C.

Analiza elementarna dla C24H26N4O2 (1,3 H₂O):

Obliczono: C, 67,68; H, 6,77; N, 13,15;

Stwierdzono: C, 67,74; H, 6,68; N, 13,02%

Przykład 99 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-acetamidofenylo )-2-butylopirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Do roztworu związku z przykładu 98 (0,2 g) w THF (15 ml) dodano trietyloaminy (76 μΐ) i chlorku acetylu (39 μΐ) i powstały’ roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po odparowaniu THF pozostałość roztworzono w CH2CI2 (100 ml), przemyto wodą (2 x 50 ml) i wysuszono nad Na₂SO4. Po odparowaniu CH₂C1₂ otrzymaną substancję stałą poddano rekrystalizacji z MeOH/H₂O i otrzymano związek tytułowy w postaci kremowego proszku (120 mg) o t.t. 246°C.

Analiza elementarna dla C₂6H₂gN4O₃:

Obliczono: Q 70,25; H, 6,35; N, 12,60;

Stwierdzono: C, 69,85; H, 6,38; N, 12,56%

Przykład 100 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-butylo-6-(4-metylosulfonamidofenylo)pirazyno

[2', 1': 6,1 ] pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

179 744

Do roztworu związku z przykładu 98 (0,2 g) w THF (5 ml) dodano trietyloaminy (228 μΐ) i chlorku metanosulfonylu (126 μΐ) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Po odparowaniu THF pozostałość roztworzono CH2C12, przemyto wodą i wysuszono nad Na2SO4. Po odparowaniu CH2CI2 pozostałość oczyszczono drogą chromatografii radialnej z elucją CH2C12/MeOH (95/5), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowego proszku (30 mg) o t.t. 188°C.

Analiza elementarna dla C25H28N4O4S (0,75 H2O):

Obliczono: C, 60,77; H, 6,02; N, 11,34;

Stwierdzono: C, 60,61; H, 6,02; N, 10,82%

Przykład 101 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ] pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych amoniaku i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 285-290°C.

Analiza elementarna dla C21H17N3O4:

Obliczono: C, 67,19; H, 4,56; N, 11,19;

Stwierdzono: C, 67,30; H, 4,66; N, 11,11%

[α]β²⁰ = 88° (C = 0,48; pirydyna).

Przykład 102 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-(2 -propynylo) pirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych propargiloaminy i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z acetonu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 271°C.

Analiza elementarna dla C24H19N3O4:

Obliczono: C, 69,72; H,4,63; N, 10,16;

Stwierdzono: C, 69,95; H, 4,66; N, 10,06%

[cc]_d ²⁰° = 51,7° (C = 0,49; CHC1₃).

Przykład 103 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-(3,4-metylenodioksybenzylo)-6-(3,4-metylenodioksy feny lo)pirazyno [2', T: 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych piperonyloaminy i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 204-206°C.

Analiza elementarna dla C29H23N3O6:

Obliczono: C, 68,36; H, 4,55; N, 8,25;

Stwierdzono: C, 68,25; H, 4,49; N, 8,41%

[a]_D ²⁰° - 43° (C = 1,1; CHCI3).

Przykład 104 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-(3,4-dimetoksyfenyloetylo)-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych 3,4-dimetoksyfenyloetyloaniiny i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z dichlorometanu/eteru otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 265-266°C. Analiza elementarna dla C₃₁H29N3O6:

Obliczono: C, 69,00; H, 5,42; N, 7,79;

Stwierdzono: C, 68,68; H, 5,35; N, 7,78%

[a]_D ²⁰° = 38,3° (C = 1,12; CHCI3).

Przykład 105 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-farfurylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2', 1': 6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion

179 744

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych furfuryloaminy i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 219°C.

Analiza elementarna dla C26H21N3O5:

Obliczono: C, 68,56; H, 4,65; N,9,23;

Stwierdzono: C, 68,16; H, 4,63; N, 9,15%

[a]_D ²⁰° = 58,1° (C = 1,2; CHC1₃).

Przykład 106 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-(2-tienylometylo)pirazyno[2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych 2-tiofenometyloaminy i związku pośredniego 54, i po rekrystalizacji z metanolu/wody otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 155-157°C.

Analiza elementarna dla C26H21N3O4S:

Obliczono: C, 66,23; H,4,49; N,8,91; S, 6,8;

Stwierdzono: C, 66,13; H,4,54; N, 9,12; S, 6,78%

[cc]_d ²⁰° = 70,4° (C = 1,3; CHC1₃).

Przykład 107 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-metoksyfenylo)-2-metylopirazyno[2', 1': 6,1 ] pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i związku pośredniego 57, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 285-288°C.

Analiza elementarna dla C22H21N3O3:

Obliczono: C, 70,38; H, 5,64; N, 11,19;

Stwierdzono: C, 70,31; H, 5,69; N, 11,29%

[a]_D ²⁰° = 59° (C = 1,19;CHC1₃).

Przykład 108 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-etylo-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno [2', 1': 6,1 ] pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych etyloaminy i związku pośredniego 57, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 277°C.

Analiza elementarna dla C23H23N3O3:

Obliczono: C, 70,93; H, 5,95; N, 10,79;

Stwierdzono: C, 70,90; H, 5,96; N, 10,54%

[a]_D ²⁰° = 52° (C = 1,28; CHC1₃).

Przykład 109 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(7-(4-metylo-3,4-dihydro-2Hbenzo [ 1,4] oksazyno))-2-metylopirazyno [2', Γ :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych związku pośredniego 75 i metyloaminy, i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 285-288°C.

Analiza elementarna dla C₂4H₂4N₄O₃ (0,5 H2O):

Obliczono: C, 67,75; H, 5,92; N, 13,17;

Stwierdzono: C, 68,02; H, 6,00; N, 13,18%

[a]o²⁰ = 71,7° (C = 1; pirydyna).

Przykład 110 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(5-(N-benzyloindolinylo))-2-metylopirazyno [2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych związku pośredniego 77 i metyloaminy, i po rekrystalizacji z dichlorometanu/metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 223-225°C.

179 744

Analiza elementarna dla C30H28N4O2:

Obliczono: C, 75,61; H, 5,92; N, 11,76;

Stwierdzono: C, 75,2; H, 5,78; N, 11,67%

[a]_D ²⁰° = 20,4° (C = 0,5, CHCI3).

Przykład 111 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(5-indolinylo)-2-metylopirazyno[2',l':6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l ,4-dion

Roztwór związku z przykładu 110 (1,05 g, 2,2 mmola) w metanolu (100 ml) uwodorniano w obecności 10% Pd-C (100 mg) przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu katalizatora rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej eluując dichlorometanem/metanolem (96/4). Otrzymaną substancję stałą poddano rekrystalizacji z dichlorometanu/metanolu i otrzymano związek tytułowy (300 mg) w postaci białych kryształów o t.t. 240° C.

Analiza elementarna dla C23H22N4O2 (0,5 H2O):

Obliczono: C, 69,86; H, 5,86; N, 14,17;

Stwierdzono: C, 70,13; H, 5,77; N, 14,06%

[a]_D ²⁰ = 55,9° (C = 1,18; pirydyna).

Przykład 112 cis-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-etylofenylo)-2-metylopirazyno [2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych metyloaminy i izomeru cis związku pośredniego 42, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 254°C.

Analiza elementarna dla C23H23N3O2 (0,25 H2O):

Obliczono: C, 73,09; H, 6,27; N, 11,12;

Stwierdzono: C, 73,03; H, 6,18; N, 11,36%

Przykład 113 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(4-karbometoksyfenylo)-2-metylopirazyno

[2', Γ: 6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych izomeru cis związku pośredniego 78 i metyloaminy, i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o t.t. 308-312°C.

Analiza elementarna dla C23H21N3O4:

Obliczono: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42;

Stwierdzono: C, 68,76; H, 5,18; N, 10,35%

[ct]_D ²⁰° = 97,7° (C = 1; pirydyna).

Przykład 114 (5aR, 12R, 14aR)-1,2,3,5a,6,11,12,14a-Oktahydro-12-(3,4metylenodioksyfenylo)pirolo[l,2” :4',5']pirazyno[2', 1 '.6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Roztwór związku pośredniego 80 (0,7 g, 1,2 mmol) w mieszaninie metanol7THF (80/40 ml) uwodorniano w obecności 10% Pd-C (75mg) przez 48 godzin w 40°C. Po usunięciu katalizatora rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując dichlorometanem/metanolem (98/2). Otrzymaną białą substancję stałą poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano związek tytułowy (180 mg) w postaci białych kryształów o t.t. 284-287°C.

Analiza elementarna dla C24H21N3O4: .

Obliczono: C, 69,39; H, 5,10; N, 10,11;

Stwierdzono: C, 69,47; H, 5,11; N, 9,97%

[a]_D ²⁰° = 21,7° (C - 0,64; CHC1₃).

Przykład 115 ( 5 aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-Oktahydro-12-(3,4-metylenodioksyfenylo)pi rolo [l'',2'':4',5']pirazyno[2',r:6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion

Roztwór związku pośredniego 81 (0,8 g, 1,37 mmola) w metanolu (40 ml) uwodorniano w obecności 10% Pd-C (75mg) przez 5 godzin w 45°C. Po usunięciu katalizatora rozpuszczalnik

179 744 odparowano pod próżnią i otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując dichlorometanem/metanolem (98/2). Otrzymaną substancję stałą poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano związek tytułowy (300 mg) w postaci białych kryształów o t.t. 302-304°C.

Analiza elementarna dla C24H21N3O4:

Obliczono: C, 69,39; H, 5,10; N, 10,11;

Stwierdzono: C,69,35; H, 5,11; N, 10,10%

[a]_D ²⁰° = 106,8° (C = 1,08; CHCI3).

Przykład 116 (3R, 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2,3-dimetylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo) pirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

W trakcie mieszania do roztworu związku pośredniego 82 (0,15 g, 0,34 mmola) w THF (15 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztworu metyloaminy (33% w EtOH, 0,32 ml) i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze N2 przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w CH₂C1₂ (25 ml). Po przemyciu wodą (2 x 20 ml), wysuszeniu nad Na₂SO4 i odparowaniu do sucha surowy produkt oczyszczono drogąchromatogrąfii rzutowej, eluując dichlorometanem/metanolem (99/1). Otrzymaną białą substancję stałą poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów (80 mg) o t.t. 219-220°C.

Analiza elementarna dla C₂₃H₂]N3O4:

Obliczono: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42;

Stwierdzono: C, 68,39; H, 5,21; N, 10,42%

[a]_D ²⁰° = 89,6° (C = 1; CHC1₃).

Przykład 117 (3 S, 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2,3-dimetylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo) pirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion .

W trakcie mieszania do roztworu związku pośredniego 83 (0,3 g, 0,68 mmola) w THF (30 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztworu metyloaminy (33% w EtOH, 0,68 ml) i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze N₂ przez 6 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w CH₂C1₂ (50 ml). Po przemyciu wodą (2,25 ml), wysuszeniu nad Na₂SO4 i odparowaniu do sucha surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując dichlorometanem/metanolem (99/1). Oleistą pozostałość poddano krystalizacji z metanolu i otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów (40 mg) o t.t. 307-309°C. Analiza elementarna dla C₂₃H₂iN3O4:

Obliczono: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42;

Stwierdzono: C, 68,35; H, 5,33; N, 10,42%

[a]_D ²⁰° = 65,2° (C = 1,15; CHCI3).

Przykład 118 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-6-(3,4-dihydroksyfenylo)-2-metylopirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

Roztwór związku pośredniego 86 (0,75 g, 1,34 mmola) w mieszaninie etanol/THF (70/30 ml) uwodorniano w obecności 10% Pd-C (75 mg) przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu katalizatora roztwór odparowano pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą, którą poddano krystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,35 g) w postaci białych kryształów o t.t. 224-226°C.

Analiza elementarna dla C₂iH]9N₃O4:

Obliczono: C, 66,83; H, 5,07; N, 11,13;

Stwierdzono: C, 66,58; H, 5,01; N, 11,04%

[cx]d²⁰° = 58,4° (C = 1,04; pirydyna).

Przykład 119 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(5-(2-metyloizoindolinylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion

179 744

Zastosowano tę samą dwuetapową procedurę, lecz z użyciem jako związków wyjściowych związku pośredniego 87 i metyloaminy, w wyniku czego otrzymano surowy olej, który oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując dichlorometanem/metanolem/trietyloaminą (92/8/0,1%). Otrzymaną substancję stałą poddano rekrystalizacji z izopropanolu/eteru propylowego i otrzymano związek tytułowy (20 mg) w postaci szarawych kryształów o t.t. 236°C. Analiza elementarna dla C24H24N4O2 (2,68 H2O):

Obliczono: C, 64,23; H, 6,59; N, 12,48;

Stwierdzono: C, 64,21; H, 6,43; N, 12,02%

[ct]_D ²⁰° = 61,1° (C = 0,5; CH₃OH).

Przykład 120

Związki o wzorze (I) wprowadzono do preparatów farmaceutycznych, czego szczegóły opisano poniżej

Tabletki do podawania doustnego

A. Prasowanie bezpośrednie

1.	mg/tabletkę
Substancja czynna	50,0
Crospovidone według USNF	8,0
Stearynian magnezowy według farmakopei europejskiej	1,0
Bezwodna laktoza	141,0

Substancję czynną przesiano i zmieszano z zarobkami. Powstałą mieszankę sprasowano w tabletki.

2.	mg/tabletkę
Substancja czynna	50,0
Koloidalny ditlenek krzemu	0,5
Crospovidone	8,0
Laurylosiarczan sodowy	1,0
Stearynian magnezowy według farmakopei europejskiej	1,0
Celuloza mikrokrystaliczna według USNF	139,5

B. Granulacja na mokro

1.	mg/tabletkę
Substancja czynna	50,0
Poliwinylopirolidon	150,0
Połiglikol etylenowy	50,0
Polysorbate 80	10,0
Stearynian magnezowy według farmakopei europejskiej	2,5
Sól sodowa kroskarmelozy	25,0
Koloidalny ditlenek krzemu	2,5
Celuloza mikrokrystaliczna według USNF	210,0

179 744

Polywinylopirolidon, poliglikol etylenowy i polysorbate 80 rozpuszczono w wodzie. Powstałego roztworu użyto do granulacji substancji czynnej. Granulki po wysuszeniu przesiano, a potem wytłoczono w podwyższonej temperaturze i pod zwiększonym ciśnieniem. Wytłoczony materiał zmielono i/lub przesiano, a potem zmieszano z celulozą mikrokrystaliczną, solą sodową kroskarmelozy, koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym. Otrzymaną mieszankę sprasowano w tabletki.

2.	mg/tabletkę
Substancja czynna	50,0
Polysorbate 80	3,0
Laktoza według farmakopei europejskiej	178,0
Skrobia według farmakopei brytyjskiej	45,0
Preżelatynizowana skrobia kukurydziana według farmakopei brytyjskiej	22,5
Stearynian magnezu według farmakopei brytyjskiej	L5

Substancję czynną przesiano i zmieszano z laktozą skrobią i preżelatynizowaną skrobią kukurydzianą. Polysorbate 80 rozpuszczono w oczyszczonej wodzie. Dodano roztworu polysorbate 80 w odpowiedniej objętości i proszki zgranulowano. Po wysuszeniu granulek przesiano je i zmieszano ze stearynianem magnezowym. Następnie granulki sprasowano w tabletki.

Tabletki o innej zawartości substancji czynnej można wytworzyć zmieniając stosunek tej substancji czynnej do zarobek.

Tabletki powlekane

Wyżej wspomniane tabletki powleczono.

Suspensja powlekająca	% wag./wag.
Opadry white 1	13,2
Woda oczyszczona według farmakopei europejskiej	do 100,0*

* Woda nie występuje w gotowym produkcie. Maksymalna teoretyczna waga substancji stałych naniesionych w powłoce wynosi 20 mg/tabletkę t Opadry white to nazwa handlowa materiału dostępnego w Colorcon Limited, Wielka Brytania, zawierającego hydroksypropylometylocelulozę, ditlenek tytanu i triacetynę.

Tabletki powleczono z użyciem suspensji powlekającej w zwykłym urządzeniu do powlekania.

Kapsułki

1.	mg/kapsułkę
Substancja czynna	50,0
Laktoza	148,5
Poliwinylopirolidon	100,0
Stearynian magnezu	1,5

Substancję czynną przesiano i zmieszano z zarobkami. Mieszanką napełniono, w odpowiednim urządzeniu, twarde kapsułki żelatynowe nr 1.

179 744

2.	mg/kaspułkę
Substancja czynna	50,0
Celuloza mikrokrystaliczna	233,5
Laurylosiarczan sodowy	3,0
Crospovidone	12,0
Stearynian magnezu	1,5

Inne dawki można sporządzać zmieniwszy stosunek substancji czynnej do zarobki, wagę porcji mieszanki i, gdy jest to potrzebne, wielkość kapsułki.

3.	mg/kapsułkę
Substancja czynna	50,0
Labrafil M1944CS	do 1,0 ml

Substancję czynną przesiano i zmieszano z Labrafilem. Suspensją napełniono, w odpowiednim urządzeniu, miękkie kapsułki żelatynowe.

P rzykład 121.

Działanie hamujące cGMP-PDE

Działanie związków według wynalazku wobec cGMP-PDE zmierzono zastosowawszy jednoetapową próbę stanowiącą adaptację próby Wellsa i innych (Wells, J. N., Baird, C. E., Wu, Y. J. i Hardman, J. G., Biochim. Biophys. Acta 384, 430 (1975)). Środowisko reakcji zawierało 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM octan magnezowy, 250 pg/ml 5'-nukleotydazy, 1 mM EGTA i 0,15 μΜ 8-[H³]-cGMP. Jako enzym zastosowano ludzką zrekombinowaną PDE V (ICOS, Seattle, Stany Zjednoczone Ameryki).

Związki według wynalazku rozpuszczono w DMSO, przy czym końcowe stężenie w próbie wynosiło 2%. Czas inkubacji wyniósł 30 minut, przy czym w tym okresie całkowita przemiana substratu nie przewyższyła 30%.

Wartości IC50 dla badanych związków określono na podstawie krzywych stężeniereakcja z użyciem typowych stężeń od 10 nM do 10 μΜ. Testy wobec innych enzymów PDE przeprowadzone znanymi metodami również wykazały, że związki według wynalazku działają wysoce selektywnie wobec cGMP-PDE.

Pomiary poziomu cGMP

Zastosowano komórki mięśni gładkich aorty szczura (RSMC) otrzymane metodą Chamley'a i innych, Celi Tissue Res. 177, 503 - 522 (1977), z pasaży od 10. do 25. po zlaniu się w 24-zagłębieniowych płytkach do hodowli. Pożywki odessano i zastąpiono PBS (0,5 ml) zawierającą badany związek w odpowiednim stężeniu. Po 30 minutach w 37°C przeprowadzono stymulację cyklazy guanylowej przez dodanie ANF (100 nM) na 10 minut. Po inkubacji środowisko usunięto i przeprowadzono dwukrotnie ekstrakcję przez dodanie 65% etanolu (0,25 ml). Dwa etanolowe ekstrakty połączono i odparowano do sucha w układzie Speedvac. Poziom cGMP zmierzono po zacetylowaniu w scyntylacyjnym teście immunologicznym (scintillation proximity immunoassay, AMERSHAM).

Związki według wynalazku wykazywały na ogół wartość IC50 poniżej 500 nM i wartość EC50 poniżej 5. Wyniki testów in vitro dla reprezentatywnych związków według wynalazku przedstawiono w następującej tabeli 1:

179 744

Tabela 1

Przykład nr	IC₅₀ nM	EC50 μΜ
12	10	0,15
36	< 10	0,5
52	20	0,8
63	30	0,35
79	< 10	0,15
82	20	0,5
84	10	0,4
89	10	<0,1
95	2	0,2
101	10	0,3
115	< 10	0,4

Przykład 122

Działanie hipotensyjne w próbie na szczurach

Działanie hipotensyjne związków według wynalazku z tabeli 2 badano na przytomnych szczurach z wrodzonym nadciśnieniem (SHR). Związki podawano doustnie w dawce 5 mg/kg w mieszaninie 5% DMF i 95% oleju z oliwek. Ciśnienie krwi mierzono przez zgłębnik umieszczony w tętnicy udowej i rejestrowano je przez 5 godzin po podaniu związków. Wyniki przedstawiono jako powierzchnię pod krzywą (AUC w godzinach 0-5, mmHg · godzina) spadku ciśnienia krwi w czasie.

Wyniki próby in vivo

Przykład nr	AUC PO (mmHg godzina)
36	99
63	95
79	171
82	111
84	77
89	117
95	135
101	136

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, pochodne tetracykliczne o wzorze (I)

O

w którym:

R° oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Cj-Ce-alkil;

R¹ oznacza atom wodoru, Cj-Cć-alkil, C2-C6-aIkenyl, Ci-Cg-alkinyl, chlorowco-Ci-Cg-alkil, Cs-Cg-cykloalkil, Cs-Cg-cykloalkilo-Ci-Cs-alkil, arylo-Ci-Cs-alkil lub heteroarylo-Ci-Cs-alkil;

R² oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny pierścień aromatyczny wybrany spośród pierścieni benzenowego, tiofenowego, furanowego i pirydynowego lub ewentualnie

podstawiony pierścień bicykliczny przyłączony do reszty cząsteczki poprzez jeden z atomów węgla pierścienia benzenowego, przy czym skondensowany pierścień A jest 5- lub 6-członowym pierścieniem nasyconym albo częściowo lub w pełni nasyconym, zawierającym atomy węgla i ewentualnie jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu; a

R³ oznacza atom wodoru lub Cj-Cs-alki 1, względnie R¹ i R³ tworzą 3- lub 4-członowy łańcuch alkilowy lub alkenylowy;

oraz sole i solwaty tych związków.
2. Nowe związki, pochodne tetracykliczne o wzorze (la)

(la) w którym:

R° oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C]-C₆-alkil;

R¹ oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, chlorowco-Ci-Có-alkil, Cs-Cg-cykloalkil, Cs-Cgcykloalkilo-Ci-Cs-alkil, arylo-Ci-Cs-alkil lub heteroarylo-Ci-Cs-alkil; a

R² oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny pierścień aromatyczny wybrany spośród pierścieni benzenowego, tiofenowego, furanowego i pirydynowego lub ewentualnie

Γ jl ^A ) podstawiony pierścień bicykliczny przyłączony do reszty cząsteczki poprzez jeden z atomów węgla pierścienia benzenowego, przy czym skondensowany pierścień A jest 5- lub 6-członowym pierścieniem nasyconym albo

179 744 częściowo lub w pełni nasyconym, zawierającym atomy węgla i ewentualnie jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu;

oraz sole i solwaty tych związków.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R° oznacza atom wodoru.
4. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R¹ oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, chlorowco-Ci-C4-alkil, C₃-C6-cykloalkil, C₃-C6-cykloalkilometyl, pirydylo-Ci-Cs-alkil, furylo-Ci-Cs-alkił lub ewentualnie podstawiony benzyl.
5. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którym R¹ i R³ razem tworzą 3-członowy łańcuch alkilowy.
6. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którym R³ oznacza atom wodoru.
7. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którym R² oznacza ewentualnie podstawiony pierścień benzenowy, tiofenowy, furanowy, pirydynowy lub naftalenowy albo ewentualnie podstawiony bicykliczny pierścień gdzie n oznacza 1 lub 2, a X i Y niezależnie oznaczają CH2 lub O.
8. Izomer cis o wzorze (I) przedstawiony wzorem (Ib)

H 2 O

R i jego mieszaniny z jego cis-enancjomerami optycznymi, w tym mieszaniny racemiczne, a także sole i solwaty tych związków, w których R° oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a R¹, R² i R³ mają znaczenie zdefinowane w dowolnym z poprzednich zastrzeżeń.
9. Związek według zastrz. 1 albo 2, który jest wybrany z grupy obejmującej:

cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-(4-pirydylometylo)-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', 1' :6,1 ]pirydo-[3,4-b] indolo-1,4-dion;

cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylo)-2-metylopirazyno [2', 1': 6,1 Jpirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion;

cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(5-bromo-2-tienylo)-2-metylopirazyno[2', Γ :6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion;

cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-butylo-6-(4-metylofenylo)pirazyno[2', 1' :6, l]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-izopropylo-6-(3,4-metyłenodioksyfenylo)pirazyno [2', 1': 6,1 ]pirydo- [3,4-b] indolo-1,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-cyklopentylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ: 6,1 ]pirydo-[3,4-b] indolo-1,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6.7,12,12a-heksahydro-2-cyklopropylometylo-6-(4-metoksyfenylo)pirazyno [2', 1' :6,1 ]pirydo-[3,4-b]indolo-1,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(3-chl oro-4-metoksyfenylo)-2-metylopirazyno [2', 1' :6,1 ]pirydo-[3,4-b]indolo-1,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metyło-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2',Γ: 6,1] pirydo-[3,4-b]indoio-l,4-dion; .

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2', Γ :6,1 jpirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion;

(5aR, 12R, 14aS)-l,2,3,5,6,l l,12,14a-oktahydro-12-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirolo [l,2:4',5']pirazyno[2',r:6,l]pirydo-[3,4-b]indolo-5-l,4-dion;

oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.

179 744
10. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno [2',l':6,l]pirydo-[3,4-b]indolo-l,4-dion oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
11. Środek farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze (I)

O

w którym:

R° oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-Có-alkil;

R¹ oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, C₂-C6-alkenyl, C₂-C6-alkinyl, chlorowco-Ci-Cóalkil, Cs-Cs-cykloalkil, C₃-Cg-cykloalkilo-Ci-C₃-alkil, arylo-Ci-C₃-alkil łub heteroarylo-Ci-C₃-alkil;

R² oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny pierścień aromatyczny wybrany spośród pierścieni benzenowego, tiofenowego, furanowego i pirydynowego lub ewentualnie podstawiony pierścień bicykliczny przyłączony do reszty cząsteczki poprzez jeden z atomów węgla pierścienia benzenowego, przy czym skondensowany pierścień A jest 5- lub 6-członowym pierścieniem nasyconym albo częściowo lub w pełni nasyconym, zawierającym atomy węgła i ewentualnie jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu; a

R³ oznacza atom wodoru lub Ci-C₃-alkil, względnie R¹ i R³ razem tworzą 3- lub 4-członowy łańcuch alkilowy lub alkenylowy;

oraz sole i solwaty tego związku.
12. Sposób wytwarzania pochodnych tetracyklicznych o wzorze (I)

O

w którym:

R° oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Cj-Cg-alkil;

R¹ oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, C₂-Cg-alkenyl, C₂-C6-alkinyl, chloro wco-Ci-Cóalkil, Cj-Cg-cykloalkil, C₃-C8-cykloalkilo-Ci-C₃-alkil, arylo-Ci-C₃-alkil lub heteroarylo-Ci-C₃-alkil; '

R² oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny pierścień aromatyczny wybrany spośród pierścieni benzenowego, tiofenowego, furanowego i pirydynowego lub ewentualnie podstawiony pierścień bicykliczny

przyłączony do reszty cząsteczki poprzez jeden z atomów węgla pierścienia benzenowego, przy czym skondensowany pierścień A jest 5- lub 6-członowym pierścieniem nasyconym albo częściowo lub w pełni nasyconym, zawierającym atomy węgla i ewentualnie jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu; a

179 744

3 13

R oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil, względnie R i R razem tworzą 3- lub 4-członowy łańcuch alkilowy lub alkenylowy;

oraz soli i solwatów tych związków, znamienny tym, że (A) w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R³ oznacza atom wodo ru, związek o wzorze (II):

(II) w którym Alk oznacza Ci-Cg-alkil, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się działaniu I-rzędowej aminy o wzorze R¹NH2; lub (B) w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R¹ i R³ razem tworzą 3- lub 4-członowy łańcuch alkilowy lub alkenylowy, poddaje się cyklizacji związek o wzorze (VUI)

(VIII)
13 * · w którym Alk oznacza Cj-Ce-alkil, a R i R razem tworzą wyżej zdefiniowany 3- lub 4-członowy łańcuch; lub (C) w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R³ oznacza Ci-Ca-alkil, poddaje się cyklizacji związek o wzorze (X)

w którym Alk oznacza Cj-Cć-alkil, a R⁵ oznacza C2-C5-alkil podstawiony przy Ci atomem chlorowca; lub prowadzi się opisany powyżej sposób (A), (B) lub (C), po którym:

i) prowadzi się etap przemiany i/lub; albo ii) wytwarza się sól, względnie iii) wytwarza się solwat.

13. Związki o wzorach (II), (ΠΙ), (V), (VI), (VII), (VIII) i (X), z wyjątkiem związków o wzorach (ΠΙ), (V), (VI) i (VII), w których R° oznacza atom wodoru, R² oznacza fenyl, a Alk oznacza metyl.

* * *