KR101140110B1 - 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 5 억제제 타달라필의 신속한 용출을 제공하는 경구 투여용 약학 제제를 제조하기에 적합한 경구 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 그 약학 조성물은 높은 용해도 및 용출 속도를 나타내는 타달라필의 고체 복합체를 포함한다. 본 발명은 추가로 이러한 약학 제제의 제조 방법 및 PDE5 억제제와 관련된 질병을 치료하기 위한 이러한 약학 제제의 용도에 관한 것이다.

Description

타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 조성물{SOLID COMPOSITIONS COMPRISING TADALAFIL AND AT LEAST ONE CARRIER}
관련 출원
본원은 2006년 7월 7일자로 출원된 미국 가출원 제60/819,215호(그 내용은 본원에 참조문헌으로 인용됨)의 이익을 청구한다.
본 발명은 포스포디에스테라제 5 억제제 타달라필의 신속한 용출을 제공하는 경구 투여용 약학 제제를 제조하기에 적합한 경구 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 그 약학 조성물은 높은 용해도 및 용출 속도를 나타내는 타달라필의 고체 복합체(solid composite)를 포함한다. 본 발명은 추가로 이러한 약학 제제의 제조 방법 및 PDE5 억제제와 관련된 질병을 치료하기 위한 이러한 약학 제제의 용도에 관한 것이다.
심근 수축, 혈류 조절, 신경 전달, 샘 분비, 세포 분화 및 유전자 발현을 비롯한 매우 다양한 생물학적 공정은 환형 뉴클레오타이드 생물학적 2차 전령물질(second messenger) cAMP 및 cGMP의 정상 상태 수준에 의해 영향을 받는 것으로 보고되어 있다. 이러한 분자에 대한 세포내 수용체는 환형 뉴클레오타이드 의존성 단백질 키나아제(PGK), 환형 뉴클레오타이드 관문 통로, 및 클래스 I 포스포디에스 테라제(PDE)를 분명히 포함한다. PDE는 서덜랜드(Sutherland) 및 공동작업자(Rail & Sutherland 1958, Butcher & Sutherland 1962)에 의해 보고된 것으로 익히 알려진 대부류의 단백질이다. 환형 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제의 부류는 3',5'-환형 뉴클레오타이드의 상응하는 5'-모노포스페이트로의 가수분해를 촉매화하는 것으로 보인다.
시알리스(Cialis)®에서의 활성 성분인 타달라필은 남성 발기 부전의 치료에 사용되어 왔다. 시알리스®에 대한 처방 정보는 그 제품을 타달라필 및 다음의 불활성 성분: 크로스카르멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 산화철, 락토스 1수화물, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정질 셀룰로스, 라우릴 황산 나트륨, 탈크, 이산화티탄, 및 트리아세틴을 포함하는 경구 투여용 아몬드형의 필름 코팅정으로서 기술하고 있다. [http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdf]를 참조한다.
타달라필은 (6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온의 화학명을 갖는다. 타달라필에 배정된 구조는 하기 도시되어 있다(CAS 번호: 171596-29-5):
Figure 112009002105551-pct00001
타달라필은 수 중에서 사실상 불용성이고 메탄올, 에탄올, 및 아세톤과 같은 몇몇 유기 용매 중에서 오직 매우 약간만 가용성인 고체이다. 미국 특허 제6,841,167호는 타달라필이 25℃에서 물 1 ㎖ 당 약 2 ㎍의 수용해도를 갖는다고 보고하고 있다.
낮은 수용해도를 갖는 화합물은 낮은 용출 속도 및 낮은 생체이용율을 가질 수 있다. 예를 들면, 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Delivery Methods (6th ed., 1995), p. 105, 108]을 참조한다.
타달라필의 빈약한 겉보기 수용해도를 극복하기 위한 시도로 상이한 기술이 이용되어 왔다. 공개 국제 특허 출원 WO 제01/08686호는 희석제, 활택제, 친수성 결합제, 및 붕해제와 혼합된 "자유 약물" 형태의 타달라필을 포함하는 약학 제제를 개시하는 것으로 보인다.
용해도를 개선시키기 위해 이용되는 또 다른 기술은 타달라필의 "공침물(co-precipitate)"(여기서, 비수성 수혼화성 용매 및, 임의로, 물 중의 타달라필과 담체의 "혼화물(intimate mixture)"은 담체가 실질적으로 불용성인 수성 "공침 매질"을 사용하여 "혼화물"로부터 공침시킨 것)을 사용하여 제제를 제조하는 것을 포함 한다. 미국 특허 제5,985,326호(여기서, 일부 논리 명확성이 다시 한번 결여될 수 있음)를 참조한다. 상기 제5,985,326호 특허는 소위 용매계 공정에 대해 비난을 초래한다.
약학적으로 허용가능한 용매 중에 현탁된 타달라필을 포함하는 연질 겔 캡슐은 또한 분명히 필경 개선된 생체이용율을 갖는 타달라필의 제제를 제조하기 위한 시도로 개발되었다.
미국 특허 제6,821,975호는 시알리스® 제품에 대해 FDA의 "오렌지 북(Orange Book)"에 수재되어 있고, 그 페이지면에 시알리스®를 판매하는 회사로 배정되어 있다. 상기 특허는 "90% 이상의 입자가 약 40 ㎛ 미만의 입도를 갖는 화합물의 입자를 포함하는" "자유 약물 미립자 형태"의 타달라필에 관한 것으로 보인다. 명확히, 바람직하게는 90% 이상의 입자는 10 ㎛ 미만의 입도를 갖는다.
그러나, 이러한 기술을 이용하더라도, 존재하는 타달라필의 오직 일부만이 제제 투여시 혈류에 도달하는 것으로 믿어진다.
개선된 용출 속도 및 개선된 생체이용율을 갖는 타달라필의 약학 제제가 당해 분야에 끊임없이 요구되어 왔다. 본 발명은 시알리스® 및 매우 미세한 입도의 자유 약물 타달라필 둘 다와 비교하여 현저히 개선된 용해도 및 용출 속도를 갖는 타달라필의 약학 제제 또는 조성물을 제공한다.
발명의 개요
하나의 구체예에서, 본 발명은 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 복합체로서, 약 85 중량%(중량 퍼센트) 이상의 타달라필은 하나 이상의 담체와 밀접한 회합으로 존재하고, 타달라필 약 20 ㎎을 포함하는 고체 복합체의 샘플을 37℃에서 약 4.5의 pH를 갖는, 적어도 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 포함하는 수성 매질 1,000 ㎖의 정도로 엄격한 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 80 중량% 이상의 타달라필은 약 10 분 내에 용출되는 것인 고체 복합체에 관한 것이다. 바람직하게는, 약 85 중량% 이상의 타달라필은 결정질 형태로 존재하지 않는다. 바람직하게는, 고체 복합체는 고용체(solid solution) 형태로 존재한다. 바람직하게는, 60 중량% 이상, 보다 바람직하게는 70 중량% 이상의 타달라필은 이러한 조건하에 약 5 분 내에 용출된다.
고체 복합체는 d(0.9)이 약 40 ㎛ 초과가 되게 하는 입도 분포를 갖는 자유 약물 형태의 타달라필을 또한 포함하는 약학 조성물 중에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 약학 조성물에서, 타달라필 약 20 ㎎을 포함하는 약학 조성물의 샘플을 37℃에서 약 4.5의 pH를 갖는, 적어도 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 포함하는 수성 매질 1,000 ㎖의 정도로 엄격한 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 약학 조성물 중 50 중량%의 타달라필은 약 5 분 내에 용출되고 약학 조성물 중 70 중량%의 타달라필은 약 10 분 내에 용출된다.
고용체에서, 실질적으로 모든 타달라필은 용액 중에 존재하는 것이 추가로 바람직하다. 하나 이상의 담체는 친수성 중합체인 것이 또한 바람직하다. 바람직하게는, 타달라필 대 하나 이상의 담체의 비는 중량 기준으로 약 1:0.5 내지 약 1:20이고, 보다 바람직하게는 그 비는 약 1:1 내지 약 1:10이며, 훨씬 보다 바람직하게는 그 비는 약 1:3 내지 약 1:6이고, 훨씬 보다 바람직하게는 그 비는 약 1:5이다. 바람직하게는, 담체는 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 보다 바람직하게는, 담체는 (폴리비닐피롤리돈으로서도 공지된) 포비돈이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 복합체로서, 약 85 중량% 이상의 타달라필은 하나 이상의 담체 중의 고용체로 존재하는 것인 고체 복합체에 관한 것이다. 바람직하게는, 타달라필 약 20 ㎎을 포함하는 고체 복합체의 샘플을 37℃에서 약 4.5의 pH를 갖는, 적어도 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 포함하는 수성 매질 1,000 ㎖의 정도로 엄격한 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 80 중량% 이상의 타달라필은 약 10 분 내에 용출된다.
고체 복합체는 d(0.9) 값이 약 40 ㎛ 초과가 되게 하는 입도 분포를 갖는 자유 약물 형태의 타달라필을 또한 포함하는 약학 조성물 중에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 약학 조성물에서, 타달라필 약 20 ㎎을 포함하는 약학 조성물의 샘플을 37℃에서 약 4.5의 pH를 갖는, 적어도 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 포함하는 수성 매질 1,000 ㎖의 정도로 엄격한 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 약학 조성물 중 50 중량%의 타달라필은 약 5 분 내에 용출되고 약학 조성물 중 70 중량%의 타달라필은 약 10 분 내에 용출된다.
바람직하게는, 고체 복합체에서, 실질적으로 모든 타달라필은 하나 이상의 담체 중의 고용체로 존재한다. 하나 이상의 담체는 친수성 중합체인 것이 또한 바람직하다. 바람직하게는, 하나 이상의 담체는 타달라필 대 하나 이상의 담체의 비가 중량 기준으로 약 1:3 내지 약 1:6이 되게 하는 양으로 존재한다. 바람직하게는, 하나 이상의 담체는 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 포비돈이 특히 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 복합체의 제조 방법에 관한 것이다. 그 방법은 타달라필, 하나 이상의 담체, 및 하나 이상의 용매를 배합하여 용액을 형성하는 단계(a); 및 배합물로부터 용매를 제거하여 고체 복합체를 얻는 단계(b)를 포함한다.
바람직하게는, 그 방법에서, 고체 복합체는 고용체이다. 담체는 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 또는 폴리에틸렌 글리콜인 것이 추가로 바람직하다. 용매는 저급 지방족 알코올 또는 C3-C8 케톤인 것이 또한 바람직하다. 하나 이상의 용매는 타달라필이 25℃에서 용매 1 ㎖ 당 타달라필 약 1.2 ㎎ 이상의 용해도를 갖는 용매인 것이 추가로 바람직하다. 바람직하게는, 용매는 증발에 의해 제거한다. 용매 제거는 바람직하게는 용액을 초기 빈 유동층 건조기 내로 분무함으로써 유동층 건조기로 수행하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 용매는 약 30:1 내지 약 1:1, 보다 바람직하게는 약 11:2 내지 약 3:1의 아세톤 대 물 비의 아세톤과 물의 혼합물이다. 바람직하게는, 용액은 유동층 건조기 내에서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로 분무한다. 또 다른 구체예에서, 용매는 분무 건조에 의해 제거한다.
훨씬 또 다른 구체예에서, 본 발명은 타달라필을 포함하는 고체 복합체로서, 약 4.5 내지 7.0의 pH를 갖는 수용액 중에서 시험할 때, 80 중량% 이상의 타달라필은 약 10 분 내에 용출되는 것인 고체 복합체에 관한 것이다. 바람직하게는, 60 중량% 이상의 타달라필은 약 5 분 내에 용출된다. 바람직하게는, 고체 복합체는 하나 이상의 담체를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 타달라필 약 20 ㎎을 포함하는 고체 복합체로서, 80 중량% 이상의 타달라필은, 37℃에서 약 4.5의 pH를 갖는, 적어도 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 포함하는 수성 매질 1,000 ㎖의 정도로 엄격한 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 약 10 분 내에 용출되는 것인 고체 복합체에 관한 것이다. 바람직하게는, 60 중량% 이상의 타달라필은 약 5 분 내에 용출된다. 바람직하게는, 고체 복합체는 하나 이상의 담체를 포함한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 마이크로화된(micronized) 자유 약물 형태의 타달라필과 비교할 때 더 높은 용해도(또는 수계 매질 중에서 적어도 더 높은 용해도)를 갖는 타달라필 고체 복합체에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 d(0.9) 값이 약 4 ㎛가 되게 하는 입도 분포를 갖는 자유 약물 형태의 타달라필과 비교할 때 더 높은 용해도(또는 수계 매질 중에서 적어도 더 높은 용해도)를 갖는 타달라필 고체 복합체에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 타달라필을 포함하는 고체 경구 약학 조성물로서, 약 85 중량% 이상의 타달라필은 비결정질 형태로 존재하는 것인 고체 경구 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 타달라필은 무정형 형태로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 복합체로서, 타달라필 및 하나 이상의 담체는, 타달라필 및 하나 이상의 담체의 용액으로부터 용매를 증발시킴으로써 형성된 밀접한 회합으로 존재하는 것인 고체 복합체에 관한 것이다. 바람직하게는, 하나 이상의 담체는 포비돈이고, 타달라필 및 포비돈은 중량 기준으로 약 1:5의 비로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 타달라필의 약학 조성물로서, 하나 이상의 담체와 밀접한 회합으로 존재하는 무정형 형태의 타달라필(a), 및 d(0.9) 값이 약 40 ㎛ 초과가 되게 하는 입도 분포를 갖는 자유 약물 형태의 타달라필(b)을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 성분(a) 부분 및 성분(b) 부분은, 타달라필 약 20 ㎎을 포함하는 약학 조성물의 샘플을 37℃에서 약 4.5의 pH를 갖는, 적어도 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 포함하는 수성 매질 1,000 ㎖의 정도로 엄격한 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 약학 조성물 중 50 중량%의 타달라필이 약 5 분 내에 용출되고 약학 조성물 중 70 중량%의 타달라필이 약 10 분 내에 용출되게 하는 비율로 존재한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 고체 복합체의 용출 프로파일을 상업용 타달라필 정제(시알리스® 20 mg)의 용출 프로파일과, 그리고 종래 수단에 의해 성취된 바의 d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛의 입도를 갖는 타달라필 입자의 용출 프로파일과 비교한 것이다.
도 2는 본 발명의 고체 복합체의 용출 프로파일을 d(0.9) = ~ (약) 4 ㎛의 입도를 갖는 마이크로화된 타달라필 입자의 용출 프로파일과 비교한 것이다.
발명의 상세한 설명
하나의 실시양태에서, 본 발명은 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 복합체로서, 약 85 중량% 이상의 타달라필은, 자유 약물 형태로 존재하는 것과 대조적으로, 하나 이상의 담체와 밀접한 회합으로 존재하는 것인 고체 복합체를 제공한다. 바람직하게는, 85 중량% 이상의 타달라필은 결정질 형태로 존재하지 않는다.
본원에 사용된 바대로, "타달라필"은, 타달라필 화합물의 범위를 제한하고자 의도되지는 않지만, 자유 염기 타달라필 및 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물을 의미한다. 바람직하게는, 고체 복합체에서의 타달라필 및 고체 복합체를 제조하기 위해 본원에 기재된 방법에서의 타달라필은 자유 염기이다.
"밀접한 회합" 또는 "밀접하게 회합된"은 하나 이상의 담체와 타달라필이 분자 수준에서 상호작용하고, 용이하게 검출가능한 분리된 타달라필 상이 존재하지 않는다는 것을 의미한다. 즉, 하나 이상의 담체와 타달라필은 동일한 단일 상 중에 포함된다.
"자유 약물" 또는 "자유 약물 형태"는 약학 용도에 적합한, 담체와 밀접한 회합으로 존재하지 않는, 타달라필의 고체 입자를 의미한다.
"비결정질" 및 "결정질 형태로 존재하지 않는"은 결정질 타달라필에 독특한 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 생성시키지 않고, 예를 들면, 1 분 당 2 내지 20 도의 가열 속도를 사용하여 통상 조건하에 시차 주사 열량계에서 식별가능한 흡열을 나타내지 않는 물질을 의미한다. 무정형 타달라필은 비결정질 타달라필의 예이다.
측정량과 관련하여 본원에 사용된, 용어 "약"은 측정을 실행하고 측정 목적 및 사용된 측정 장치의 정확성에 맞는 수준의 주의를 기울이는 숙련된 당업자가 예상할 수 있는 측정량에서의 통상적 변형을 의미한다.
바람직하게는, 결정질 타달라필은 고체 복합체에서 검출가능하지 않다. 본 발명의 고체 복합체에서의 타달라필은 바람직하게는 무정형 상태로 존재한다.
바람직하게는, 고체 복합체는 담체 중의 타달라필의 고용체이다.
고용체에서, 용질(들)로서 흔히 호칭되는 소량으로 존재하는 성분(들)의 결정질 구조와 관련된 개별 물성은 상실된다. 용질(들)의 존재는 분광학적으로 또는 고용체의 총괄성(colligative property)의 측정에 의해 검출할 수 있다.
심지어 고용체에서라도, 타달라필 중 일부는 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 용액으로부터 빠져 나올 수 있거나 또는 담체 중에 용출되지 않은 채 잔류할 수 있다. 그러나, 고용체에서, 85 중량% 이상의 타달라필은 고용체 중에 용액으로 존재한다. 가장 바람직하게는, 약 90 중량% 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 약 99 중량% 이상의 타달라필은 고용체 중에 용액으로 존재한다. 즉, 가장 바람직한 실시양태에서, 모든 또는 실질적으로 모든 타달라필은 고용체 중에 용액으로 존재한다.
당 및 중합체를 비롯한, 많은 약학적으로 허용가능한 불활성 고체 담체는 본 발명의 고체 복합체에 적합하다.
바람직하게는, 하나 이상의 담체는 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성 중합체이다. 가장 바람직하게는, 담체는 포비돈이다. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리메틸아크릴레이트, 및 하이드록시프로필 셀룰로스는 또한 본 발명에서 담체로서 적합할 수 있지만, 본 발명의 실시에서 사용하기에 바람직한 담체는 아니다.
바람직하게는, 최소한, 바람직하게는 고용체에서, 담체와 밀접하게 회합된 85 중량% 이상의 타달라필을 유지시키기에 적어도 충분한 담체의 양을 사용한다. 통상적으로, 본 발명의 고체 복합체에서 약물 대 담체 중량비는 약 1:0.5 내지 약 1:20, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:10, 훨씬 보다 바람직하게는 약 1:3 내지 약 1:6, 가장 바람직하게는 약 1:5의 범위이다.
본 발명의 고체 복합체는 타달라필, 하나 이상의 담체, 및 하나 이상의 용매를 배합하여 용액을 형성하는 단계(a); 및 용매를 제거하여 고체 복합체를 얻는 단계(b)에 의해 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 방법에 의해 제조된 고체 복합체는 고용체 형태로 존재하고, 실질적으로 모든, 가장 바람직하게는 모든 타달라필은 하나 이상의 담체 중의 고용체로 존재한다.
임의로, 약학적으로 허용가능한 부형제는 단계(a)에서 배합할 수 있거나 또는 단계(b)의 용액에 첨가할 수 있다.
고체 복합체의 제조에 적합한 용매는 85 중량% 이상의 타달라필 및 실질적으로 모든 담체를 용출시킬 수 있는 유기 용매(a) 및 유기 용매와 물의 배합물(b)을 포함한다. 바람직하게는, 용매는 적어도 85 중량%의 타달라필 및 85 중량%의 담체를 용출시킬 수 있다. 훨씬 보다 바람직하게는, 용매는 실질적으로 모든 타달라필 및 담체를 용출시킬 수 있다. 가장 바람직하게는, 용매는 모든 타달라필 및 담체를 용출시킬 수 있다.
적합한 용매의 예로는 저급 지방족 알코올 및 C3-C8 케톤을 포함한다.
본원에서 "저급 지방족 알코올"은 일반 구조식 R-OH(여기서, R은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기임)를 갖는 유기 화합물을 의미한다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 바람직한 저급 지방족 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올(PA), 및 부탄올을 포함한다. 본 발명에서 용매로서 유용한 C3-C8 케톤은 아세톤, 메틸이소부틸 케톤(MIBK) 및 메틸에틸 케톤(MEK)을 포함한다. 특히 바람직한 용매는 에탄올, 아세톤, 및 이소프로필 알코올이다. 가장 바람직하게는, 용매는 에탄올이다. 유기 용매와 물의 바람직한 배합물은 아세톤 및 물을 바람직하게는 약 30:1 내지 약 1:1의 아세톤:물 비로, 보다 바람직하게는 약 11:2 내지 약 3:1의 아세톤: 물 비로 포함한다.
바람직하게는, 하나 이상의 용매는 타달라필이 25℃에서 용매 1 ㎖ 당 타달라필 약 1.2 ㎎ 이상의 용해도를 갖는 용매이다.
바람직하게는, 85 중량% 이상의 타달라필 및 대부분의 담체는 하나 이상의 용매 중의 용액으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 적어도 85 중량%의 타달라필 및 85 중량%의 담체는 하나 이상의 용매 중의 용액으로 존재한다. 훨씬 보다 바람직하게는, 실질적으로 모든 타달라필 및 담체는 하나 이상의 용매 중의 용액으로 존재한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 모든 타달라필 및 담체는 하나 이상의 용매 중의 용액으로 존재한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 타달라필, 하나 이상의 담체 및 하나 이상의 용매의 배합 단계는 용매를 타달라필 및 하나 이상의 담체와 임의의 순서로 혼합하는 단계를 포함한다. 타달라필, 담체, 및 용매는 임의의 적합한 혼합 방법을 이용하여, 예를 들어 몇가지만 열거하자면, 자석 교반기, 혼합기 교반기, 진탕기, 또는 초음파처리(sonification)를 이용하여 혼합한다.
임의의 형태(예를 들면, 결정질 또는 무정형)의 타달라필은 고체 복합체를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다.
타달라필은 임의의 적합한 수단에 의해 합성할 수 있다.
용매 제거는 임의의 적합한 방법에 의해 수행할 수 있다. 바람직한 방법은 증발이다. 특히 바람직한 하나 이상의 용매의 제거 방법은 타달라필 용액의 유동층 건조 및 분무 건조를 포함한다. "분무 건조"는 광의로 액체 혼합물을 소적으로 분할하는 단계(분무화) 및 신속히 그 혼합물로부터 용매를 제거하는 단계를 포함하는 공정을 의미한다. 통상적인 분무 건조 기구에서, 액적으로부터의 용매 증발을 위한 강한 구동력이 존재할 수 있고, 그 구동력은 가열된 건조 가스를 제공함으로써 제공될 수 있다. 분무 건조 공정 및 장치는 문헌[Perry's Chemical Engineer's Handbook, pgs. 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기재되어 있다.
하나 이상의 담체와 밀접하게 회합된 타달라필의 수득된 고체 복합체는 회수하고 건조시킬 수 있다. 고체 복합체는 약학 조성물로 제제화할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면, 계면활성제(예를 들면, 라우릴 황산 나트륨), 결합제, 충전제, 유동화제, 활택제, 붕해제 등은 이러한 조성물에서 사용할 수 있다. 예를 들면, 고체 복합체는 캡슐, 정제, 또는 젤캡과 같은 고체 경구 제형 등을 제조하기에 유용한 고체 경구 약학 조성물로 제제화할 수 있다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 고체 복합체는 수집하고 캡슐 내에 그대로 사용하거나 또는 임의로, 약학 제형 등으로 가공될 수 있는 약학 조성물에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면, 계면활성제(예를 들면, 라우릴 황산 나트륨), 결합제, 충전제, 유동화제, 활택제, 붕해제 등과 배합한다.
약학 조성물로, 이어서 정제와 같은 제형으로 제제화되는 고체 복합체는 활성 성분과 다른 부형제가 타정 후에 함께 결합되는 것을 돕는 기능을 갖는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 활택제는 접착력 감소 및 정제 펀치 및 다이로부터의 용이한 이형성을 위해, 예를 들면, 정제 제제화 동안에 첨가할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 고체 복합체는 비경구적으로, 직장으로, 경피로, 협측으로, 또는 비강으로 투여하고자 하는 약학 조성물로 제제화한다. 비경구 투여에 적합한 형태는 수성 또는 비수성 용액 또는 에멀젼을 포함하는 반면, 직장 투여에 적합한 형태는 친수성 또는 소수성 비히클과의 좌제를 포함한다. 국소 투여의 경우, 본 발명은 당해 분야에 공지된 적합한 경피 전달 시스템을 제공하고, 비강 전달의 경우 당해 분야에 공지된 적합한 에어로졸 전달 시스템을 제공한다. 경구로 투여하고자 하는 약학 조성물이 바람직하다.
용매 제거 후의 타달라필의 고체 복합체의 수집 단계, 이어서 하나 이상의 부형제의 첨가 단계에 대한 대안적으로서, 이러한 2가지 단계는, 예를 들면, 타달라필, 담체 및 용매를 포함하는 용액을 건조시키면서 부형제의 유동층으로 분무함으로써 단일 단계로 조합할 수 있다. 결과로서, 고체 복합체는 부형제 상에 형성된다.
약학 조성물은 고체 복합체에서의 타달라필 이외의 타달라필을 의미하는, 추가 타달라필을 포함할 수 있다. 결과적으로, 타달라필의 조성물로부터의 용출 속도를 제어하여 프로파일을 넓은 범위 내로 맞출 수 있다. 예를 들면, 더 느린 용출 속도가 바람직한 경우, 조성물은 바람직하게는, 더 높은 용출 속도를 원하는 경우의 조성물과 비교하여, 높은 백분율의 "추가"(자유 약물) 타달라필을 포함한다.
용출을 조정하기 위해 사용되는 자유 약물 형태의 타달라필은 바람직하게는 d(0.9) 값이 약 40 ㎛ 초과, 예를 들면, 약 50 ㎛ 초과가 되게 하는 입도 분포를 갖는 것이다.
약학 제제에서 사용된 고체 복합체의 양은 바람직하게는 치료학적 유효량의 타달라필을 제공하는 양이다. 사용된 고체 복합체의 양은 입자에서 약물:담체 비에 따라 상이한 것으로 이해된다.
약물 또는 약리학적 활성제의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 비독성이면서 발기 부전의 치료와 같은 원하는 효과를 제공하기에 충분한 약물 또는 제제의 양을 의미한다.
투여된 PDE5 억제제의 양 및 사용된 용량 요법은, 선택된 특정 약물, 치료하고자 하는 피험자의 나이 및 전신 상태, 피험자의 상태의 중증도, 및 처방의의 판단에 의존한다. 따라서, 환자마다의 다양성으로 인해, 용량은 단지 지침일 뿐이고 주치의는 주치의가 환자에게 적합하리라 생각하는 효과적인 치료 수준을 성취하기 위해 화합물의 용량을 조정할 수 있다. 원하는 치료의 정도를 고려하여, 주치의는 환자의 나이 및 다른 질병 또는 선재성(pre-existing) 상태의 존재와 같은 다양한 인자를 비교 평가해야 한다.
약학 조성물은 포유동물에게 투여할 수 있다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 바람직하게는, 약학 제제는 발기 부전을 치료하기 위해 투여한다.
"치료하는", "치료된", 및 "치료"는 다음의 의미: 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 내재 원인의 제거, 증상의 발병 및/또는 이의 내재 원인의 예방, 또는 손상의 개선 또는 경감 중 하나 이상을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 본원에 사용된 용어인 본 발명의 발기 부전의 "치료" 방법은 소인을 갖고 있는 개인에서 장애의 예방 및 임상적으로 대증적인 개인에서 장애의 치료 둘 다를 포함한다.
본 발명의 고체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물은 바람직하게는 포유동물에서 PDE 억제제 타달라필의 신속한 흡수 및 개시를 허용한다.
특히, 타달라필은 바람직하게는 약산성 내지 중성 pH 구역에서 위장관 흡수에 대해 충분한 용해도를 갖는 고체 복합체 또는 고체 복합체를 포함하는 약학 제제로부터 방출된다.
바람직하게는, 약 4.5 내지 약 7.0의 범위의 pH를 갖는 수용액 중에서 시험할 때, 80 중량% 이상의 타달라필은 약 10 분 내에 용출된다. 바람직하게는, 60 중량% 이상, 보다 바람직하게는 70 중량% 이상의 타달라필은 이러한 조건하에 약 5 분 내에 용출된다. 바람직하게는, 이러한 용출 속도는 또한 타달라필 20 ㎎을 포함하는 복합체를 적어도 표 1에 예시된 조건(예를 들면, 표 1에 기재된 조건)의 정도로 엄격한 조건에서 시험할 때 성취된다.
고체 복합체 및 고체 복합체를 포함하는 약학 제제 또는 제형은 (예를 들면, 중합체 코팅으로) 코팅할 수 있더라도, 일반적으로 고체 복합체는, 용출 속도를 시험할 때, 코팅되지 않은 것으로 이해된다.
훨씬 더 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 자유 약물 형태의 타달라필과 함께, 본 발명의 고체 복합체의 혼합물을 포함할 수도 있다. 이러한 경우에, 바람직하게는 자유 약물 형태의 타달라필의 입자는 중간 용출 속도가 마이크로화된 타달라필을 사용하지 않고 성취되도록 d(0.9) 값이 40 ㎛ 초과가 되게 하는 입도 분포를 갖는다. 따라서, 숙련된 당업자는 원하는 용출 속도를 얻기 위해 고체 복합체와 자유 약물 형태의 타달라필의 비를 변경하는 것을 알 것이다. 예를 들면, 숙련된 당업자는 시알리스®에 필적하는 용출 속도를 성취할 수 있다 - 즉, 타달라필 20 ㎎을 포함하는 조성물의 샘플을 적어도 표 1에 예시된 조건(예를 들면, 표 1에 기재된 조건)의 정도로 엄격한 조건에서 시험할 때, 바람직하게는 조성물 중 50 중량%의 타달라필은 약 5 분 내에 용출되고 조성물 중 70 중량%의 타달라필은 약 10 분 내에 용출된다.
하기 조건하에 작동하는 미니-글라트(Mini-Glatt) 모델 7069 유동층 건조기는 본원에 기재된 실시예에서 용매를 제거하기 위해 사용하였다:
예비가열 입구: 4O℃ 내지 6O℃
분무화 압력: 1.5 내지 2 bar
생성물 온도: 30℃ 내지 35℃
플랩(공기 유동): 0.2 bar
펌프: 9 RPM
본원에 기재된 용출 프로파일은 표 1에 기재된 조건하에 USP 기구 2(패들)를 사용하여 용출 용기 내에서 측정하였다. 샘플은 UV 검출기로 온라인으로 분석하였다.
용출 조건
매질 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g/ℓ의 수용액
pH = ～ (약) 4.5
부피 1,000 ㎖
온도 37℃
속도 50 RPM
샘플링 시점 5분, 10분, 20분, 30분, 40분
실시예 1: 타달라필 고용체(활성 약물:담체의 비 1:5)
d(0.9) = ～ (약) 50 ㎛의 입도를 갖는 타달라필 300 ㎎을 초음파용해기(sonicator)를 사용하여 에탄올 240 ㎖ 중에 용해시킴으로써 용액을 형성하였다. 용어 d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛는 약 90% 이상의 입자가 약 50 ㎛ 미만의 입도를 갖는 사실을 의미한다.
포비돈(PVP K-30) 1,500 ㎎을 초음파용해기를 사용하여 그 용액 중에 완전히 용해시켰다. 에탄올을 상기 기재된 바의 유동층 건조기를 사용하여 그 용액으로부터 증발시켜 건조 분말(P-00464)을 얻었다.
타달라필 20 ㎎을 포함하는 건조 분말 P-00464의 샘플을 수집하고 이의 용출 프로파일을 표 1에서의 조건에 따라 측정하였다. P00464의 용출 프로파일을 상업용 타달라필 정제(시알리스? 20 mg) 및 d(0.9)의 값이 ~ (약) 50 ㎛가 되게 하는 입도 분포(PSD)를 갖는 활성 약물 물질의 용출 프로파일과 비교하였다. 용출 시험의 결과는 도 1에 도시되어 있다.
40 분 시점에서 용출된 타달라필의 양은 고용체 또는 고체 복합체 형태의 타달라필이 d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛를 갖는 타달라필 입자보다 더 높은 용해도를 갖는다는 것을 증명한다. 5 분 후에 용출된 타달라필 퍼센트는 시알리스® 및 d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛를 갖는 타달라필 입자 둘 다와 비교하여 고용체 또는 고체 복합체 형태의 타달라필의 더 높은 용출 속도를 증명한다.
실시예 2: d(O.9) = ~ (약) 4 ㎛의 PSD를 갖는 타달라필과 비교한 타달라필 고용체의 더 빠른 용출 및 더 높은 전체 용해도
실시예 1로부터의 P-00464의 샘플 및 d(0.9) = ~ (약) 4 ㎛의 PSD를 갖는 타달라필 활성 물질(TAPI AK-2186이라 칭함)의 샘플을 하기 기재된 바대로 용출 시험을 위해 제조하였다. 샘플의 용출 프로파일을 표 1에서의 조건에 따라 측정하였다. 샘플을 UV 측정으로 온라인으로 분석하고 비교하였다. 도 2는 각각의 약물에 대한 샘플의 평균을 도시한 것이다.
샘플 제법:
활성 약물 물질:
1) d(0.9) = ~ (약) 4 ㎛의 PSD를 갖는 타달라필(TAPI AK-2186이라 칭 함)의 샘플 20 ㎎을 유리관 내에 위치시켰다.
2) 수성 0.05 중량% 라우릴 황산 나트륨 5 ㎖를 유리관에 첨가하였다.
3) 샘플을 8 분 동안 초음파용해기 내에 위치시켜 슬러리를 형성하였다.
4) 슬러리를 시험용 용출 용기로 옮겼다.
P-00464:
1) 실시예 1로부터의 P-00464의 샘플 125 ㎎(타달라필 20 ㎎에 상당함)을 칭량하고 시험용 용출 용기로 옮겼다.
고용체 중의 타달라필의 90 중량% 초과가 40 분 내에 용출되는 반면, d(0.9) = ~ (약) 4 ㎛의 PSD를 갖는 타달라필 입자의 70 중량% 미만이 동일 시점에서 용출되었다.
당해 분야의 숙련된 당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, 이러한 결과는 고용체 형태의 타달라필이 d(0.9) = ~ (약) 4 ㎛의 PSD를 갖는 타달라필 입자보다 더 높은 용출 속도 및 더 높은 용해도를 갖는다는 것을 증명하며, 이어서 본 발명의 고체 복합체 및 조성물이 마이크로화된 자유 약물 미립자 형태의 타달라필과 비교하여 현저히 높은 용해도를 갖는다는 것을 증명한다.
실시예 3: 타달라필 고용체(활성 약물:담체- 유드라짓(Eudragit) ® L-100의 비 1:0.5)
d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛의 입도를 갖는 타달라필 1,000 ㎎을 에탄올 1,000 ㎖ 중에 용해시켜 용액을 형성하였다. 유드라짓® L-100 500 ㎎을 그 용액 중에 용해시켰다. 에탄올을 유동층 건조기를 사용하여 그 용액으로부터 증발시켜 건조 분말을 얻었다. 건조 분말은 수집하고 약학 제제로 배합할 수 있다.
실시예 4: 타달라필 고용체(활성 약물:담체의 비 1:3)
d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛의 입도를 갖는 타달라필 300 ㎎을 초음파용해기를 사용하여 에탄올 240 ㎖ 중에 용해시켜 용액을 형성하였다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 900 ㎎을 초음파용해기를 사용하여 그 용액 중에 용해시켰다. 에탄올을 유동층 건조기를 사용하여 그 용액으로부터 증발시켜 건조 분말을 얻었다. 건조 분말은 수집하고 약학 제제로 배합할 수 있다.
실시예 5: 타달라필 고용체(활성 약물:담체의 비 1:7)
d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛의 입도를 갖는 타달라필 300 ㎎을 초음파용해기를 사용하여 에탄올 240 ㎖ 중에 용해시켜 용액을 형성하였다. 폴리에틸렌 글리콜 2,100 ㎎을 초음파용해기를 사용하여 그 용액 중에 용해시켰다. 에탄올을 유동층 건조기를 사용하여 그 용액으로부터 증발시켜 건조 분말을 얻었다. 건조 분말은 수집하고 약학 제제로 배합할 수 있다.
실시예 6: 타달라필 고용체(활성 약물:담체의 비 1:20)
d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛의 입도를 갖는 타달라필 300 ㎎을 초음파용해기를 사용하여 에탄올 240 ㎖ 중에 용해시켜 용액을 형성하였다. 포비돈(PVP k-30) 6,000 ㎎을 초음파용해기를 사용하여 그 용액 중에 용해시켰다. 에탄올을 유동층 건조기를 사용하여 그 용액으로부터 증발시켜 건조 분말을 얻었다. 건조 분말은 수집하고 약학 제제로 배합할 수 있다.
실시예 7: 타달라필 고용체(활성 약물:담체의 비 1:10)
d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛의 입도를 갖는 타달라필 300 ㎎을 초음파용해기를 사용하여 에탄올 240 ㎖ 중에 용해시켜 용액을 형성하였다. 포비돈(PVP k-30) 3,000 ㎎을 초음파용해기를 사용하여 그 용액 중에 용해시켰다. 에탄올을 유동층 건조기를 사용하여 그 용액으로부터 증발시켜 건조 분말을 얻었다. 건조 분말은 수집하고 약학 제제로 배합할 수 있다.
실시예 8: 75% 타달라필 고용체(활성 약물:담체의 비 1:5)와 25% 타달라필 자유 약물(d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛)의 물리적 혼합물
실시예 1로부터의 분말(P-00464) 90 ㎎(타달라필 15mg에 상당함)을 d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛의 PSD(입도 분포)를 갖는 타달라필 원료 5 ㎎과 혼합하였다.
이러한 물리적 혼합물을 (실시예 1에서) 상기 기재된 용출 매질을 사용하여 시험할 때, 각각의 시간 간격에서의 결과는 물리적 혼합물의 2 성분의 용출의 가중 평균과 가깝다. 예를 들면, 75% 고용체와 25% 자유 약물의 혼합물의 5 분 후 용출은 다음과 같다 = 0.75*(5 분에서 고용체의 용출) + 0.25*(5 분에서 자유 약물의 용출)(실시예 1에 기재된 용출 데이타 참조).
실시예 9: 25% 타달라필 고용체(활성 약물:담체의 비 1:5)와 75% 타달라필 자유 약물(d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛)의 물리적 혼합물
실시예 1로부터의 분말(P-00464) 30 ㎎(타달라필 15mg에 상당함)을 d(0.9) = ~ (약) 50 ㎛의 PSD(입도 분포)를 갖는 타달라필 원료 15 ㎎과 혼합하였다.
이러한 물리적 혼합물을 (실시예 1에서) 상기 기재된 용출 매질을 사용하여 시험할 때, 각각의 시간 간격에서의 결과는 물리적 혼합물의 2 성분의 용출의 가중 평균과 가깝다. 예를 들면, 25% 고용체와 75% 자유 약물의 혼합물의 5 분 후 용출은 다음과 같다 = 0.25*(5 분에서 고용체의 용출) + 0.75*(5 분에서 자유 약물의 용출)(실시예 1에 기재된 용출 데이타 참조).

Claims (51)

  1. 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 복합체(solid composite)로서, 85 중량% 이상의 타달라필은 하나 이상의 담체와 밀접한 회합으로 존재하고, 타달라필 20 ㎎을 포함하는 고체 복합체의 샘플을 37℃에서 4.5의 pH를 갖는, 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 주성분으로 하는 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 80 중량% 이상의 타달라필은 10 분 내에 용출되는 것인 고체 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 85 중량% 이상의 타달라필은 결정질 형태로 존재하지 않는 것인 고체 복합체.
  3. 제2항에 있어서, 고체 복합체는 고용체(solid solution)인 것인 고체 복합체.
  4. 제1항에 있어서, 60 중량% 이상의 타달라필은 5 분 내에 용출되는 것인 고체 복합체.
  5. 제4항에 있어서, 70 중량% 이상의 타달라필은 5 분 내에 용출되는 것인 고체 복합체.
  6. d(0.9) 값이 40 ㎛ 초과가 되게 하는 입도 분포를 갖는 자유 약물 형태의 타달라필 및 제1항의 고체 복합체를 포함하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 타달라필 20 ㎎을 포함하는 약학 조성물의 샘플을 37℃에서 4.5의 pH를 갖는, 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 주성분으로 하는 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 약학 조성물 중 50 중량%의 타달라필은 5 분 내에 용출되고 약학 조성물 중 70 중량%의 타달라필은 10 분 내에 용출되는 것인 약학 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 실질적으로 모든 타달라필은 고용체 중에 용액으로 존재하는 것인 고체 복합체.
  9. 제1항에 있어서, 하나 이상의 담체는 친수성 중합체인 것인 고체 복합체.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 담체는 고용체 중에서 타달라필 대 하나 이상의 담체의 비가 중량 기준으로 1:0.5 내지 1:20이 되게 하는 양으로 존재하는 것인 고체 복합체.
  11. 제9항에 있어서, 하나 이상의 담체는 고용체 중에서 타달라필 대 하나 이상의 담체의 비가 중량 기준으로 1:1 내지 1:10이 되게 하는 양으로 존재하는 것인 고체 복합체.
  12. 제9항에 있어서, 하나 이상의 담체는 고용체 중에서 타달라필 대 하나 이상의 담체의 비가 중량 기준으로 1:3 내지 1:6이 되게 하는 양으로 존재하는 것인 고체 복합체.
  13. 제9항에 있어서, 하나 이상의 담체는 고용체 중에서 타달라필 대 하나 이상의 담체의 비가 중량 기준으로 1:5가 되게 하는 양으로 존재하는 것인 고체 복합체.
  14. 제9항에 있어서, 하나 이상의 담체는 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 고체 복합체.
  15. 제14항에 있어서, 하나 이상의 담체는 포비돈인 것인 고체 복합체.
  16. 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 복합체로서, 85 중량% 이상의 타달라필은 하나 이상의 담체 중의 고용체로 존재하는 것인 고체 복합체.
  17. 제16항에 있어서, 타달라필 20 ㎎을 포함하는 고체 복합체의 샘플을 37℃에서 4.5의 pH를 갖는, 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 주성분으로 하는 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 80 중량% 이상의 타달라필은 10 분 내에 용출되는 것인 고체 복합체.
  18. d(0.9) 값이 40 ㎛ 초과가 되게 하는 입도 분포를 갖는 자유 약물 형태의 타달라필 및 제16항의 고체 복합체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 타달라필 20 ㎎을 포함하는 약학 조성물의 샘플을 37℃에서 4.5의 pH를 갖는, 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 주성분으로 하는 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 약학 조성물 중 50 중량%의 타달라필은 5 분 내에 용출되고 약학 조성물 중 70 중량%의 타달라필은 10 분 내에 용출되는 것인 약학 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 실질적으로 모든 타달라필은 하나 이상의 담체 중의 고용체로 존재하는 것인 고체 복합체.
  21. 제16항에 있어서, 하나 이상의 담체는 친수성 중합체인 것인 고체 복합체.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 담체는 타달라필 대 하나 이상의 담체의 비가 중량 기준으로 1:3 내지 1:6이 되게 하는 양으로 존재하는 것인 고체 복합체.
  23. 제21항에 있어서, 하나 이상의 담체는 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 고체 복합체.
  24. 제21항에 있어서, 하나 이상의 담체는 포비돈인 것인 고체 복합체.
  25. (a) 타달라필, 하나 이상의 담체, 및 하나 이상의 용매를 배합하여 용액을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 배합물로부터 용매를 제거하여 고체 복합체를 얻는 단계
    를 포함하는 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 복합체의 제조 방법으로서,
    상기 용매는 타달라필이 25℃에서 용매 1 ㎖ 당 타달라필 1.2 ㎎ 이상의 용해도를 갖는 용매인 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 고체 복합체는 고용체인 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 하나 이상의 담체는 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 용매는 저급 지방족 알코올 및 C3-C8 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 삭제
  30. 제25항에 있어서, 용매는 증발에 의해 제거하는 것인 방법.
  31. 제25항에 있어서, 용매 제거는 유동층 건조기로 수행하는 것인 방법.
  32. 제25항에 있어서, 용액은 초기 빈 유동층 건조기 내로 분무하여 용매를 제거하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 용매는 30:1 내지 1:1의 아세톤 대 물 비의 아세톤과 물의 혼합물인 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 아세톤 대 물의 비는 11:2 내지 3:1인 것인 방법.
  35. 제31항에 있어서, 용액은 유동층 건조기 내에서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로 분무하는 것인 방법.
  36. 제25항에 있어서, 용매 제거는 분무 건조로 수행하는 것인 방법.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
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  45. 삭제
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  47. 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 복합체로서, 타달라필 및 하나 이상의 담체는, 타달라필 및 하나 이상의 담체의 용액으로부터 용매를 증발시킴으로써 형성된 밀접한 회합으로 존재하는 것인 고체 복합체.
  48. 제47항에 있어서, 하나 이상의 담체는 포비돈인 것인 고체 복합체.
  49. 제48항에 있어서, 타달라필 및 포비돈은 중량 기준으로 1:5의 비로 존재하는 것인 고체 복합체.
  50. (a) 하나 이상의 담체와 밀접한 회합으로 존재하는 무정형 형태의 타달라필, 및
    (b) d(0.9) 값이 40 ㎛ 초과가 되게 하는 입도 분포를 갖는 자유 약물 형태의 타달라필
    을 포함하는 타달라필의 약학 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 성분 (a) 및 성분 (b)는, 타달라필 20 ㎎을 포함하는 약학 조성물의 샘플을 37℃에서 4.5의 pH를 갖는, 라우릴 황산 나트륨 0.15 중량% 및 NaH2PO4 6g을 주성분으로 하는 수성 매질 1,000 ㎖ 중에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들로 시험할 때, 약학 조성물 중 50 중량%의 타달라필이 5 분 내에 용출되고 약학 조성물 중 70 중량%의 타달라필이 10 분 내에 용출되게 하는 비율로 존재하는 것인 약학 조성물.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101634382B1 (ko) 2015-10-20 2016-06-28 미래제약 주식회사 타다라필 경구용 액제
KR20160138796A (ko) 2015-05-26 2016-12-06 삼아제약 주식회사 타달라필을 유효성분으로 함유하는 신규한 속효성 세립제형
KR20220057077A (ko) 2020-10-29 2022-05-09 대화제약 주식회사 타다라필을 포함하는 구강붕해 필름 제형

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100012867A (ko) * 2007-04-25 2010-02-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 타다라필을 포함하는 고체 제형
DE102007028869A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
EP2238979A1 (en) 2009-04-06 2010-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
DE102009035211A1 (de) * 2009-07-29 2011-02-17 Ratiopharm Gmbh Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung
WO2011030351A2 (en) 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110263606A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-27 Horst Zerbe Solid oral dosage forms comprising tadalafil
WO2012085927A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-28 Mylan Laboratories, Limited Tadalafil compositions
WO2012095151A1 (en) 2010-12-23 2012-07-19 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof
RU2013141446A (ru) 2011-02-10 2015-03-20 Синтон Бв Фармацевтическая композиция, содержащая тадалафил и циклодекстрин
WO2012107090A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant
WO2012107092A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
HUE041292T2 (hu) * 2011-12-26 2019-05-28 Tritech Biopharmaceuticals Co Ltd Eljárás és feljavított gyógyszerészeti kompozíció PDE-5 inhibitor transzdermális átvitelének erõsítésére
WO2014003677A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Xspray Microparticles Ab Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil
WO2014003678A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Xspray Microparticles Ab Pharmaceutical compositions comprising ambrisentan and solid dispersion particles containing tadalafil
WO2014027979A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine
WO2014027981A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
US20150231092A1 (en) 2012-08-17 2015-08-20 Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
US20160000720A1 (en) * 2013-02-14 2016-01-07 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising Tadalafil
WO2015000853A1 (en) * 2013-07-05 2015-01-08 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of tadalafil
CN104188912B (zh) * 2014-07-17 2017-12-22 山东大学 他达拉非固体分散体及其片剂
EP3466951B1 (en) 2014-07-23 2022-01-19 KRKA, d.d., Novo mesto A process for the preparation of cgmp-phosphodiesterase inhibitor and oral pharmaceutical formulation comprising tadalafil co-precipitates
KR101712524B1 (ko) * 2014-08-21 2017-03-08 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
KR101538985B1 (ko) * 2014-09-02 2015-07-24 주식회사 서울제약 타다라필 구강붕해필름 및 이의 제조방법
WO2017104862A1 (ko) * 2015-12-16 2017-06-22 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
CN107303284A (zh) * 2016-04-25 2017-10-31 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 制备他达拉非片剂的方法及他达拉非片剂
JP2019536787A (ja) * 2016-11-30 2019-12-19 ドラッガビリティ テクノロジーズ アイピー ホルコ リミテッドＤｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＰ Ｈｏｌｄｃｏ Ｌｉｍｉｔｅｄ タダラフィルを含有する医薬製剤
CN107334736A (zh) * 2017-07-21 2017-11-10 广州中医药大学 他达拉非固体分散体系及其制备方法
CN110812336B (zh) * 2018-08-07 2021-09-10 迪沙药业集团有限公司 一种他达拉非片剂组合物
KR102195162B1 (ko) 2019-01-30 2020-12-24 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 타다라필 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
WO2021145831A1 (en) * 2020-01-16 2021-07-22 Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Pharmaceutical compositions comprising tadalafil and relevant excipients
EP4272733A4 (en) * 2020-12-31 2024-07-10 Dong Kook Pharm Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TADALAFIL OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND DUTASTERIDE OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF HAVING A NEW DISSOLUTION RATE

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050196418A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU171662B (hu) * 1975-07-18 1978-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh apovinkaminola i ikh kislotnykh adduktov
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9511220D0 (en) * 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
US20040014761A1 (en) 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
US6821975B1 (en) * 1999-08-03 2004-11-23 Lilly Icos Llc Beta-carboline drug products
UA72922C2 (uk) * 1999-08-03 2005-05-16 Ліллі Айкос Ллк ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З <font face="Symbol">b</font>-КАРБОЛІНОМ (ВАРІАНТИ) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ СЕКСУАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ
EP1239844B1 (en) * 1999-12-20 2005-06-08 Nicholas J. Kerkhof Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
CN100346832C (zh) * 2002-02-07 2007-11-07 法玛西雅公司 经粘膜递送的药物剂型
US20050019641A1 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Toshiyuki Aoyama Fuel tank for fuel-cell and fuel cell system
US20050096418A1 (en) 2003-10-31 2005-05-05 Baranek Todd M. High density metal oxide fillers in rubber compounds
JP2007517049A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 マクデビット、ジェイソン 再発性病状を治療するための組成物および方法
US20060276442A1 (en) * 2004-09-08 2006-12-07 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US8367105B2 (en) * 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
DE102005016981A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-19 Bayer Healthcare Ag Kombination zur Therapie bei benigner Prostatahyperplasie
US20070009589A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Kandarapu Raghupathi Extended release compositions
KR20100012867A (ko) * 2007-04-25 2010-02-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 타다라필을 포함하는 고체 제형

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050196418A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160138796A (ko) 2015-05-26 2016-12-06 삼아제약 주식회사 타달라필을 유효성분으로 함유하는 신규한 속효성 세립제형
KR101634382B1 (ko) 2015-10-20 2016-06-28 미래제약 주식회사 타다라필 경구용 액제
KR20220057077A (ko) 2020-10-29 2022-05-09 대화제약 주식회사 타다라필을 포함하는 구강붕해 필름 제형
KR20220154078A (ko) 2020-10-29 2022-11-21 대화제약 주식회사 타다라필을 포함하는 구강붕해 필름 제형

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CN101500572B (zh) 2013-08-21
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IL196272A0 (en) 2009-09-22
BRPI0621852A2 (pt) 2011-12-20
NO20090610L (no) 2009-02-09
CA2654902A1 (en) 2008-01-10

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