WO2017104862A1 - 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2017104862A1
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tadalafil
weight
dutasteride
formulation
combinations
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PCT/KR2015/013836
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신광일
양선용
이덕근
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동국제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a composite formulation composition comprising a tadalafil and dutasteride and a method for preparing the same, more specifically, dutasteride, diethylene glycol monoethyl ether, mono / di-glyceride and polyoxyl castor Mixed solution containing the free; And an adsorbent, wherein the mixed solution comprises a dutasteride preparation characterized in that the adsorbent is adsorbed, and a suspension containing a tadalafil, a surfactant, a water-soluble polymer, and a solvent to form granules. It relates to a composite formulation composition prepared by mixing a dalfil formulation and a method for producing the same.
  • Erectile dysfunction occurs due to a lack of arterial blood flow to the penis because these symptoms are likely to lead to changes in the structure of the prostate gland.
  • many prescription prescription erectile dysfunction and prostate hypertrophy drugs are prescribed at the same time.
  • Benign Prostatic Hyperplasia is a very common symptom in older men, and its prevalence increases with age, which is closely related to aging and male hormones, and lower urinary tract symptoms in 40-70% of people over 60 years of age. (Lower Urinary Tract Symptoms: LUTS) Therefore, many studies have been conducted to treat urinary diseases by developing a combination of erectile dysfunction and prostatic hyperplasia.
  • US 6,642,274 discloses methods for treating prostate disorders, including the direct administration of various medicines to the mucous membranes of the lower urinary tract. Seven therapeutic compounds have been proposed for use in this method, including phosphodiesterase inhibitors and anti-androgen drugs (including 5- ⁇ -reducing enzyme inhibitors, finasterides). In the disclosed method, a single or combination of such compounds is also suggested, but the combination of the PDE5 inhibitor and the 5- ⁇ reducing enzyme inhibitor is not clearly described.
  • WO 99/65228 relates to the treatment of testosterone deficiency in men while simultaneously protecting the prostate.
  • This combination contains compounds selected from various types of compounds, including natural and synthetic androgen and testosterone 5- ⁇ reducing enzyme inhibitors and phosphodiesterase inhibitors.
  • EP 1020190 discloses the use of PDE5 inhibitors in the treatment of BPH and their combination with ⁇ -antagonists for this purpose.
  • WO 01/17480 discloses the treatment of urinary disorders in mammals, including the administration of a therapeutic compound directly to the mucosa of the lower urinary tract.
  • Preferred groups of compounds are described as otacoids, cytokines, chemotherapeutic agents, ⁇ -receptor antagonists, prostaglandin dehydrogenase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, anticholinergics and anticonvulsants.
  • WO 2006/108519 is a pharmaceutical formulation or combination pack for treating BPH comprising at least one 5- ⁇ reducing enzyme inhibitor and at least one PDE5 inhibitor in a controlled release form or at least one PDE5 inhibitor with a long half-life Is described in the claims.
  • dutasteride original drug brand, Avorot
  • dutasteride is a 5-alpha-reductase inhibitor to inhibit both type 1 and type 2 dihydrotestosterone (male hormone changes) DHT, Dihydrotestosterone) up to 90% lower. It has also been proven to improve prostate symptom scores (IPSS), increase peak velocity (Qmax), and continually reduce prostate volume.
  • PSS prostate symptom scores
  • Qmax peak velocity
  • Tadalafil original product name, Cialis
  • the present inventors have tried to develop a combination formulation showing excellent bioavailability as a formulation containing both dutasteride and tadalafil simultaneously to treat erectile dysfunction and prostatic hyperplasia.
  • adsorption to the adsorbent using a mixed solution of diethylene glycol monoethyl ether and mono / di-glyceride in the doosteride formulation showed better solubility than that of the conventional dutasteride formulation, aborate,
  • the elution rate was completed by confirming that the elution was superior to the conventional milled raw materials.
  • dutasteride in the preparation of a co-formulation comprising tadalafil and dutasteride, dutasteride can increase the bioavailability by providing much better solubility while using a smaller amount of oil compared to the prior art, In the case of tadalafil, it is an object to provide a combination formulation which further increases the dissolution rate using a suspension.
  • the present invention to solve the above technical problem, as a composite formulation comprising a tadalafil formulation and dutasteride formulation,
  • the dutasteride preparation may be an oil mixture including dutasteride, diethylene glycol monoethyl ether, mono / di-glyceride and polyoxyl castor oil; And an adsorbent, wherein the oil mixture is adsorbed on the adsorbent,
  • the tadalafil formulation provides a composite formulation comprising preparing a suspension containing a tadalafil, a surfactant, a water-soluble polymer, and a solvent to form granules.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of urinary diseases comprising the complex preparation composition.
  • Preparing a tadalafil granule by preparing a suspension comprising a tadalafil, a surfactant, a water soluble polymer, and a solvent;
  • Dootasteride is dissolved in a mono / di-glyceride and diethylene glycol monoethyl ether mixed solution, and polyoxyl castor oil, which is a surfactant, is dissolved therein to prepare a mixed solution.
  • compositions After mixing the tadalafil granules and the dutasteride adsorbate, optionally using one or more additives selected from the group consisting of excipients, disintegrants, diluents to prepare a final composite formulation, Methods of making the compositions are provided.
  • Combination formulations comprising tadalafil and dutasteride according to the present invention can provide much better solubility even with a smaller amount of oil than the previously presented formulations for dutasteride, thereby increasing the bioavailability, tadala In the case of a fill, the effect of using the suspension to further increase the dissolution rate.
  • the dutasteride preparation included in the co-formulation composition of the present invention is in a form in which a mixed solution containing dutasteride, diethylene glycol monoethyl ether, mono / di-glyceride and polyoxyl castor oil is adsorbed to the adsorbent.
  • the tadalafil preparation included in the co-formulation composition of the present invention is in the form of a granule of a suspension containing a tadalafil, a surfactant, a water-soluble polymer, and a solvent.
  • di / di-glycerides is a general term for monoglycerides, diglycerides, and mixtures thereof.
  • a pharmaceutically acceptable adsorbent can be used without particular limitation, and preferably, one selected from silicon dioxide, magnesium silicate aluminate, calcium silicate, magnesium alumino silicate and combinations thereof can be used. And, more preferably, magnesium silicate may be used, but is not necessarily limited thereto.
  • a pharmaceutically acceptable surfactant can be used without particular limitation, and preferably polyoxyethylene stearate, palmitic acid ester, sodium lauryl sulfate, poloxamer, polyoxyl castor One selected from free and combinations thereof may be used, and more preferably sodium lauryl sulfate and polyoxyl castor oil, but are not limited thereto.
  • a pharmaceutically acceptable solvent may be used without particular limitation, and preferably one selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol or purified water, and combinations thereof, and more preferably ethanol And a mixed solution of purified water may be used, but is not necessarily limited thereto.
  • a pharmaceutically acceptable water-soluble polymer can be used without particular limitation, and preferably hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP). ) And a combination thereof may be used, and more preferably hydroxypropyl cellulose (HPC) may be used, but is not necessarily limited thereto.
  • the co-formulation composition according to the present invention may further contain one or more additives selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable conventional additional ingredients, such as excipients, disintegrants, and diluents, in addition to the above components.
  • pharmaceutically acceptable conventional additional ingredients such as excipients, disintegrants, and diluents
  • the total content of diethylene glycol monoethyl ether and mono / di-glyceride based on 1 part by weight of the adsorbent is preferably 0.1 to 1.2 parts by weight, and 0.2 to 1 part by weight. It is more preferable, and it is still more preferable that it is 0.3-0.9 weight part.
  • the sum of the content of dutasteride, diethylene glycol monoethyl ether and mono / di-glyceride is preferably 5 to 20 wt% based on 100 wt% of the co-formulation composition. to be.
  • the dutasteride preparation included in the co-formulation composition of the present invention is 1 part by weight of dutasteride, diethylene glycol monoethyl ether and 60-100 parts by weight of mono / di-glyceride (
  • diethylene glycol monoethyl ether is 10-40 parts by weight
  • mono / di-glyceride is 20-60 parts by weight
  • 10-40 parts by weight of polyoxyl castor oil 100-200 parts by weight of adsorbent Parts, and optionally 200-300 parts by weight of the disintegrant and 450-600 parts by weight of the diluent.
  • the tadalafil formulation included in the composite formulation of the present invention is 1 part by weight of tadalafil, 0.1-1 part by weight of surfactant, 0.2-1 part by weight of water-soluble polymer, solvent 4 -16 parts by weight, in particular, a suspension containing 2-8 parts by weight of ethanol and 2-8 parts by weight of purified water may be prepared as granules.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of urinary diseases comprising the complex preparation composition of the present invention as described above.
  • Urological diseases to which the pharmaceutical composition of the present invention is usefully applied include, but are not limited to, one or more diseases selected from prostate hypertrophy, erectile dysfunction, and lower urinary tract symptoms.
  • Preparing a tadalafil granule by preparing a suspension comprising a tadalafil, a surfactant, a water soluble polymer, and a solvent;
  • Dootasteride is dissolved in a mono / di-glyceride and diethylene glycol monoethyl ether mixed solution, and polyoxyl castor oil, which is a surfactant, is dissolved therein to prepare a mixed solution.
  • a manufacturing method comprising the step of preparing a final composite formulation composition optionally using one or more additives selected from the group consisting of excipients, disintegrants, diluents Is provided.
  • a granule prepared through a suspension containing a tadalafil, a surfactant, a water-soluble polymer, and a solvent for use in a co-formulation composition and a method for producing the same.
  • the raw material particle size of the tadalafil is 15 ⁇ m or less
  • the surfactant is selected from polyoxyethylene stearate, palmitic acid ester, sodium lauryl sulfate, poloxamer, polyoxyl castor oil, and combinations thereof, or is water-soluble.
  • the polymer is selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and combinations thereof, or the solvent is selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, purified water and combinations thereof.
  • Each component eg, an adsorbent, a surfactant, a water-soluble polymer, a solvent, an additive, etc.
  • a component e.g., an adsorbent, a surfactant, a water-soluble polymer, a solvent, an additive, etc.
  • the adsorbate containing dutasteride according to the present invention was prepared in the composition shown in Table 1.
  • dutasteride was dissolved in a mixed solution of mono / di-glyceride and diethylene glycol monoethyl ether, and a mixed solution was prepared by dissolving polyoxyl castor oil as a surfactant in this solution.
  • a mixed solution was prepared by dissolving polyoxyl castor oil as a surfactant in this solution.
  • 60 mg of magnesium aluminate silicate as an adsorbent and 10 mg of sodium lauryl sulfate as a surfactant were mixed, and then the mixed solution prepared above was adsorbed to prepare an adsorbate including dutasteride.
  • a mixed solution including dutasteride containing only one of mono / di-glyceride or diethylene glycol monoethyl ether was prepared in the composition shown in Table 2 below.
  • the mixed solution was adsorbed to the adsorbent in the same manner as in Example to prepare an adsorbate including dutasteride.
  • Comparative Example 5 granules were prepared by mixing a raw material obtained by grinding the tadalafil raw material particle size to 15 ⁇ m with sodium lauryl sulfate and mixing 80 mg of cellulose as a diluent and 15 mg of pregelatinized starch as a disintegrant. .
  • Comparative Example 6 granules were prepared by mixing a raw material having a tadalafil raw material particle size of 40 ⁇ m or more with sodium lauryl sulfate and mixing the diluent cell lactose 80 and the disintegrant pregelatinized starch 1500.
  • Example 6 hydroxypropyl cellulose and sodium lauryl sulfate were completely dissolved in a mixture of ethanol and purified water, and then a tadalafil having an average particle size of 15.0 ⁇ m was added to prepare a suspension having perfect dispersion.
  • Granules were prepared by drying the granules at a temperature of 70 ° C., followed by tadalafil.
  • the final composite was prepared by mixing the tadalafil granules obtained in Example 6 and the dutasteride adsorbate, and then adding microcelac 100 and a disintegrating crospovidone as a diluent to control the fluidity, tablet hardness and disintegration rate of the mixture. It became. After tableting, primary coating was performed with a coating base containing water-soluble and water-insoluble polymers, and secondary coating with a coating base containing water-soluble polymers was performed to prevent the coating base from affecting initial drug release. In this way, a fast-release release tablet tablet was finally prepared.
  • solubility of dutasteride present in dissolved form in the oils prepared in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 4 was measured. Solubility was measured by using an excess amount of dutasteride in artificial intestine solution and stirred for 2 hours, filtered through a 0.45 ⁇ m PTEE syringe filter.
  • solubility of the mixed solution used in the present invention was increased from 33% to 43% or more, compared to the Aboat soft capsule (formerly sold dutasteride formulation). It was confirmed that the solubility increased by as much as 50% or more.
  • Example 6 the dissolution rate of the granules of the tadalafil suspension according to the present invention was increased by 30% or more compared with the conventional raw material (Comparative Example 6), compared to the pulverized raw material (Comparative Example 5) It was confirmed that the dissolution rate was increased by 10% or more.
  • the dissolution rate of the dutasteride adsorbate and the tadalafil granules composites prepared in Comparative Examples 7 to 10 and Example 7 were carried out with the final tablets including the tadalafil granules, and the eluate was selected as an artificial intestinal fluid.
  • the dissolution test was carried out at a capacity of 300 ml of eluent and a paddle speed of 25 rpm. The results are shown in FIG. 2. From Figure 2, it was confirmed that the dissolution rate of the dutasteride adsorbate (Example 7) according to the present invention increased by more than 40% more than Comparative Examples 7 to 10.

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Abstract

본 발명은 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 두타스테라이드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 모노/디-글리세라이드 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 혼합용액; 및 흡착제를 포함하고, 상기 혼합용액은 흡착제에 흡착된 것을 특징으로 하는 두타스테라이드 제제와 타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자, 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립물로 한 것을 특징으로 하는 타달라필 제제를 혼합하여 제조한 복합제제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
본 발명은 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 두타스테라이드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 모노/디-글리세라이드 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 혼합용액; 및 흡착제를 포함하고, 상기 혼합용액은 흡착제에 흡착된 것을 특징으로 하는 두타스테라이드 제제와 타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자, 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립물로 한 것을 특징으로 하는 타달라필 제제를 혼합하여 제조한 복합제제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
발기부전 환자의 80% 이상이 전립선비대증을 경험하는 것으로 알려졌다. 음경에 공급되는 동맥 혈류의 부족으로 발기부전이 나타나는데 이러한 증상은 전립선 구조의 변형을 초래하기 쉽기 때문이다. 실제 처방현장에서도 발기부전치료제와 전립선비대증치료제를 동시에 처방하는 경우도 많다.
또한 전립선비대증(Benign Prostatic Hyperplasia: BPH)은 남성노인에게 매우 흔한 증상으로, 유병률이 나이에 따라 증가하는데 이는 노화 및 남성호르몬과 밀접한 관련이 있으며 60세 이상 연령의 40~70% 정도에서 하부요로증상(Lower Urinary Tract Symptoms: LUTS)을 일으키는 질환이다. 따라서 발기부전치료제와 전립성비대증 치료제를 복합제로 개발하여 비뇨기 질환을 치료하려는 많은 연구들이 시행되고 있다.
US 6,642,274는, 하부 요로의 점막에 다양한 의약품을 직접 투여하는 것을 포함한 전립선 장해를 치료하는 방법을 개시하고 있다. 이 방법에 있어서 사용하기 위하여 7 종류의 치료용 화합물이 제안되고 있는데 포스포디에스테라제 저해제 및 항 안드로겐 약(5-α환원 효소 저해제, 피나스테라이드를 포함한다)가 포함된다. 개시되고 있는 방법으로, 그러한 화합물의 단독 또는 조합도 시사되고 있지만, PDE5 저해제와 5-α환원 효소 저해제의 조합에 대해 명확하게는 기술되어 있지 않다.
WO 99/65228은, 전립선을 동시에 보호하면서 남성에 있어서의 테스토스테론 결손증의 치료에 관한 것이다. 이 조합은, 천연 또는 합성 안드로겐 및 테스토스테론5-α환원 효소 저해제 및 포스포디에스테라제 저해제를 포함한 다양한 종류의 화합물로부터 선택되는 화합물을 함유한다.
EP 1020190는, BPH의 치료에 있어서의 PDE5 저해제의 사용 및 이 목적을 위한 이들의α-길항제와의 조합을 개시하고 있다.
WO 01/17480은, 하부 요로의 점막에 치료용 화합물을 직접 투여하는 것을 포함한 포유류에 있어서의 비뇨기장해의 치료를 개시하고 있다. 바람직한 화합물군은, 오타코이드, 사이토카인, 화학요법제, α-수용체 길항제, 프로스타글란딘 데하이드로게나제 저해제, 포스포디에스테라제 저해제, 항콜린제 및 항경련제이라고 기술되어 있다.
WO 2006/108519는, 적어도 1종의 5-α환원 효소 저해제 및 제어 방출 형태의 적어도 1종의 PDE5 저해제 또는 긴 반감기를 갖는 적어도 1종의 PDE5 저해제를 포함한 BPH를 치료하기 위한 의약 제제 또는 조합 팩을 특허청구의 범위에 기재하고 있다.
본 발명에서 사용한 조합은 두타스테라이드와 타달라필로서, 두타스테라이드(오리지널약 상품명, 아보다트)는 5-알파환원효소억제제로 1형과 2형을 모두 억제함으로써 남성호르몬이 변화된 디하이드로테스토스테론(DHT, Dihydrotestosterone)을 최대 90% 낮춘다. 또 전립선증상점수(IPSS) 개선, 최고요속(Qmax) 증가, 전립선 용적 지속적인 감소 등 효과를 입증했다. 타달라필(오리지널약 상품명, 시알리스)은 전립선비대증 환자를 대상으로 진행된 임상시험 결과 증상점수가 감소하고 최고요속이 개선돼 적응증을 확대 승인받았다. 미국 식품의약국(FDA)은 2011년 10월, 식품의약품안전처(KFDA)는 2012년 5월 21일 각각 적응증 확대를 승인했다.
본 발명자들은 발기부전 및 전립선비대증을 동시에 치료하기 위해 두타스테라이드와 타달라필을 동시에 함유하는 제제로서 우수한 생체이용률을 나타내는 복합제제를 개발하기 위해 연구 노력하였다. 그 결과, 두테스테라이드 제제에 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 모노/디-글리세라이드의 혼합용액을 사용하여 흡착제에 흡착시키면 기존의 두타스테라이드 제제인 아보다트보다 우수한 용해도를 나타내고 타달라필 제제의 경우 현탁액의 과립물을 제조하면 용출률이 기존 분쇄 원료에 비해 용출이 뛰어남을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제의 제조에 있어서, 두타스테라이드의 경우 종래 기술에 비해 적은 양의 오일을 사용하면서도 훨씬 우수한 용해도를 제공해 생체 이용률을 증가시켜 줄 수 있고, 타달라필의 경우 현탁액을 사용하여 용출률을 보다 증가시키는 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 타달라필 제제 및 두타스테라이드 제제를 포함하는 복합제제 조성물로서,
상기 두타스테라이드 제제는 두타스테라이드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 모노/디-글리세라이드 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 오일 혼합액; 및 흡착제를 포함하고, 상기 오일 혼합액은 흡착제에 흡착된 것을 특징으로 하고,
상기 타달라필 제제는 타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자, 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립물로 한 것을 특징으로 하는 복합제제 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 복합제제 조성물을 포함하는 비뇨기 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물의 제조방법으로서,
타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자, 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 타달라필 과립물을 제조하는 단계;
두타스테라이드를 모노/디-글리세라이드 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 혼합용액에 용해시키고 여기에 계면활성제인 폴리옥실 피마자유를 용해시켜 혼합용액을 제조하여 흡착제에 흡착시켜 두타스테라이드 흡착물을 제조하는 단계; 및
상기 타달라필 과립물 및 두타스테라이드 흡착물을 혼합한 후, 부형제, 붕해제, 희석제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 임의로 사용하여 최종 복합제제 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 복합제제 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제는 두타스테라이드의 경우 기존에 제시되었던 제제보다 적은 양의 오일을 가지고도 훨씬 우수한 용해도를 제공해 생체 이용률을 증가시킬 수 있으며, 타달라필의 경우 현탁액을 사용하여 용출률을 보다 증가시키는 효과가 있다.
도 1은 시험예 2에서 수행된 타달라필 비교용출시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 시험예 4에서 수행된 복합제 비교용출시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 복합제제 조성물에 포함되는 두타스테라이드 제제는, 두타스테라이드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 모노/디-글리세라이드 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 혼합용액이 흡착제에 흡착된 형태이다.
또한, 본 발명의 복합제제 조성물에 포함되는 타달라필 제제는, 타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자 및 용매를 포함하는 현탁액의 과립물 형태이다.
본 명세서에서 상기 “모노/디-글리세라이드”는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 이들의 혼합물을 통칭하는 개념이다.
본 발명에 있어서, 흡착제로는 약제학적으로 허용 가능한 흡착제가 특별한 제한 없이 사용가능하고, 바람직하게는 이산화규소, 규산알루민산마그네슘, 칼슘실리케이트, 마그네슘알루미노메타실리케이트 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 규산알루민산마그네슘을 사용할 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 계면활성제로는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제가 특별한 제한 없이 사용가능하고, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌스테아레이트류, 팔미트산에스테르류, 황산라우릴나트륨, 폴록사머, 폴리옥실 피마자유 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 황산라우릴나트륨 및 폴리옥실 피마자유를 사용할 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 용매로는 약제학적으로 허용 가능한 용매가 특별한 제한 없이 사용가능하고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 정제수, 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 에탄올 및 정제수의 혼합용액을 사용할 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 수용성 고분자로는 약제학적으로 허용 가능한 수용성 고분자가 특별한 제한 없이 사용가능하고, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 사용할 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 복합제제 조성물은, 상기한 성분들 이외에, 약제학적으로 허용가능한 통상의 추가성분들, 예컨대, 부형제, 붕해제, 희석제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제가 더 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제 조성물에 있어서는, 흡착제 1 중량부를 기준으로 한 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 모노/디-글리세라이드의 함량의 합이 0.1 내지 1.2 중량부인 것이 바람직하고, 0.2 내지 1 중량부인 것이 보다 바람직하며, 0.3 내지 0.9 중량부인 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명에 따른 복합제제 조성물에 있어서, 복합제제 조성물 100중량%를 기준으로, 바람직하게는 두타스테라이드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 모노/디-글리세라이드의 함량의 합이 5 내지 20 중량%이다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에 따르면, 본 발명의 복합제제 조성물에 포함되는 두타스테라이드 제제는 두타스테라이드 1 중량부, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 모노/디-글리세라이드 60-100 중량부(여기서, 바람직하게는, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르가 10-40 중량부이고, 모노/디-글리세라이드가 20-60 중량부이다), 폴리옥실 피마자유 10-40 중량부, 흡착제 100-200 중량부, 및 임의로 붕해제 200-300 중량부와 희석제 450-600 중량부를 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 바람직한 일 구체예에 따르면, 본 발명의 복합제제 조성물에 포함되는 타달라필 제제는 타달라필 1 중량부, 계면활성제 0.1-1 중량부, 수용성 고분자 0.2-1 중량부, 용매 4-16 중량부, 특히, 용매로서 에탄올 2-8 중량부 및 정제수 2-8 중량부를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립물로 한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기한 바와 같은 본 발명의 복합제제 조성물을 포함하는 비뇨기 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물이 유용하게 적용되는 비뇨기 질환으로는, 구체적으로 전립선 비대증, 발기부전, 하부요로증상에서 선택되는 1종 이상의 질환을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물의 제조방법으로서,
타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자, 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 타달라필 과립물을 제조하는 단계;
두타스테라이드를 모노/디-글리세라이드 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 혼합용액에 용해시키고 여기에 계면활성제인 폴리옥실 피마자유를 용해시켜 혼합용액을 제조하여 흡착제에 흡착시켜 두타스테라이드 흡착물을 제조하는 단계; 및
상기 타달라필 과립물 및 두타스테라이드 흡착물을 혼합한 후, 부형제, 붕해제, 희석제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 임의로 사용하여 최종 복합제제 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다.
또한 복합제제 조성물에 사용하기 위한, 타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자 및 용매를 포함하는　현탁액을 통해서 제조된 과립물 및 그 제조방법이 제공된다. 바람직하게는 타달라필의 원료 입자도는 15 ㎛ 이하이거나, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 팔미트산에스테르, 황산라우릴나트륨, 폴록사머, 폴리옥실 피마자유 및 이들의 조합으로부터 선택되거나, 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 조합으로부터 선택되거나, 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 정제수 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
상기 복합제제 조성물 제조방법에 있어서 사용되는 각 성분들(예컨대, 흡착제, 계면활성제, 수용성 고분자, 용매, 첨가제 등) 및 그 사용량에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
이하에서 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 내지 5
두타스테라이드를 포함하는 흡착물 제조 - 1
다음 표 1과 같은 조성으로 본 발명에 따른 두타스테라이드를 함유하는 흡착물을 제조하였다.
[표 1]
(단위: 밀리그램)
Figure PCTKR2015013836-appb-I000001
먼저 두타스테라이드를 모노/디-글리세라이드 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르의 혼합용액에 용해시키고, 이 용액에 계면활성제인 폴리옥실 피마자유를 용해시켜 혼합용액을 제조하였다. 흡착제인 규산알루민산마그네슘 60 mg과 계면활성제인 황산라우릴나트륨 10 mg을 혼합한 후 상기에서 제조된 혼합용액을 흡착시켜 두타스테라이드를 포함한 흡착물을 제조하였다.
비교예 1 내지 4
두타스테라이드를 포함하는 흡착물 제조 - 2
실시예 1 내지 5와 용해도 비교를 위하여 다음 표 2와 같은 조성으로 모노/디-글리세라이드 또는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 중 어느 한쪽만을 포함하는 두타스테라이드를 포함하는 혼합용액을 제조하였고, 제조된 혼합용액을 실시예와 동일한 방법으로 흡착제에 흡착시켜 두타스테라이드를 포함한 흡착물을 제조하였다.
[표 2]
(단위: 밀리그램)
Figure PCTKR2015013836-appb-I000002
비교예 5,6 및 실시예 6
타달라필을 포함하는 과립물 제조
[표 3]
(단위: 밀리그램)
Figure PCTKR2015013836-appb-I000003
비교예 5의 경우, 타달라필 원료 입자도가 15 ㎛로 분쇄한 원료를 황산라우릴나트륨과 혼합하여 희석제인 셀락토오스 80 mg과 붕해제인 전호화전분 1500 15 mg을 혼합하여 과립물을 제조하였다. 비교예 6의 경우, 타달라필 원료 입자도가 40 ㎛ 이상인 원료를 분쇄하지 않고 황산라우릴나트륨과 혼합하여 희석제인 셀락토오스 80과 붕해제인 전호화전분 1500을 혼합하여 과립물을 제조하였다. 실시예 6의 경우, 에탄올과 정제수 혼합액에 히드록시프로필셀룰로오스와 라우릴황산나트륨을 넣어 완전히 용해시킨 후 평균입자도 15.0 ㎛인 타달라필을 넣어 분산이 완벽히 이루어진 현탁액을 제조하였다. 희석제인 셀락토오스 80과 붕해제인 전호화전분 1500을 혼합한 후 현탁액을 넣어 연합하였다. 이 연합물은 제립 공정을 통해 타달라필의 함량균일성에 문제가 일어나지 않도록 하였다. 제립물을 70℃ 온도에서 건조시켜 정립한 후 타달라필을 포함한 과립물을 제조하였다.
비교예 7 내지 10 및 실시예 7
복합제 정제 경도 비교 및 비교용출시험
최종 복합제는 실시예 6에서 얻어진 타달라필 과립물과 두타스테라이드 흡착물을 혼합한 후 혼합물의 유동성, 정제 경도 및 붕해 속도 조절을 위하여 희석제로 마이크로셀락 100과 붕해제인 크로스포비돈을 첨가하여 제조되었다. 타정 후 수용성 및 수불용성 고분자가 포함된 코팅기제로 1차 코팅을 하고, 수용성 고분자가 포함된 코팅기제로 2차 코팅을 하여 초기 약물 방출에 코팅기제가 영향을 주지 않도록 제조하였다. 이와 같은 방법으로 최종적으로 속효성 방출 코팅 정제를 제조하였다.
다음과 같이 오일(모노/디-글리세라이드 및 디에틸글리콜모노에틸에테르)과 흡착제의 비율별로 정제 경도에 미치는 영향을 비교하였다.
[표 4]
(단위: 밀리그램)
Figure PCTKR2015013836-appb-I000004
시험예 1
용해도 비교시험
[표 5]
Figure PCTKR2015013836-appb-I000005
실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 4에서 제조한 오일에 녹아있는 형태로 존재하는 두타스테라이드의 용해도를 비교 측정하였다. 용해도는 과량의 두타스테라이드를 인공장액에 넣고 2시간 교반하여 0.45 ㎛ PTEE syringe filter로 여과한 후 여액을 HPLC를 이용하여 분석하였다.
본 발명에 사용된 혼합용액의 용해도가 아보다트 연질캡슐(기존에 판매되는 두타스테라이드 제형)에 비해 적게는 33%에서 많게는 43% 이상 증가하였음을 확인하였으며, 기존에 제시된 혼합용액 방법보다는 적게는 34%에서 많게는 50% 이상 용해도가 증가하였음을 확인하였다.
시험예 2
타달라필 비교용출시험
비교예 5(분쇄 원료), 비교예 6(기존 원료) 및 실시예 6(타달라필 현탁액의 과립물)에서 제조한 타달라필 제제의 용출률은 두타스테라이드 흡착물을 포함한 각각의 최종 정제를 가지고 진행하였으며, 정제수에 0.5% 황산라우릴나트륨을 포함하고 있는 900 ml 용출액에서 패들속도 50rpm으로 식약청 고시사항에 준하여 용출시험을 진행하여 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1로부터, 본 발명에 따른 타달라필 현탁액의 과립물(실시예 6)의 용출률이 기존 원료(비교예 6)에 비해서는 30% 이상 증대되었고, 분쇄된 원료(비교예 5)에 비해서는 용출률이 10% 이상 증대됨을 확인하였다.
시험예 3
정제 경도 비교시험
[표 6]
Figure PCTKR2015013836-appb-I000006
흡착제를 1중량부로 하였을 때 오일의 함량이 1중량부 이상을 넘어가게 되면 정제의 경도는 급격히 낮아졌으며(비교예 7, 비교예 8), 오일과 흡착제의 비율이 정제의 경도 및 안정성에 영향을 미치고 있음을 확인하였다. 또한 최종 복합제의 정제 경도는 11kp 이상 되어야 코팅 공정에서 큰 문제점이 없음을 확인하였다.
시험예 4
비교용출시험
비교예 7 내지 10 및 실시예 7 에서 제조한 두타스테라이드 흡착물과 타달라필 과립물 복합제의 용출률은 타달라필 과립물을 포함한 각각의 최종 정제를 가지고 진행하였으며, 용출액은 인공장액으로 선택하였으며, 물리적인 영향을 최소화하기 위하여 용량은 300 ml 용출액으로 패들속도는 25 rpm으로 용출시험을 진행하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2로부터, 본 발명에 따른 두타스테라이드 흡착물(실시예 7)의 용출률이 비교예 7 내지 10보다 많게는 40% 이상 증가하였음을 확인하였다.

Claims (27)

  1. 타달라필 제제 및 두타스테라이드 제제를 포함하는 복합제제 조성물로서,
    상기 두타스테라이드 제제는 두타스테라이드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 모노/디-글리세라이드 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 오일 혼합액; 및 흡착제를 포함하고,
    상기 오일 혼합액은 흡착제에 흡착된 것을 특징으로 하고,
    두타스테라이드 1 중량부, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 모노/디-글리세라이드 60-100 중량부, 폴리옥실 피마자유 10-40 중량부 및 흡착제 100-200 중량부로 포함하며,
    상기 타달라필 제제는 타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자 및 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립물로 한 것을 특징으로 하는 복합제제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 흡착제가 이산화규소, 규산알루민산마그네슘, 칼슘실리케이트, 마그네슘알루미노메타실리케이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 팔미트산에스테르, 황산라우릴나트륨, 폴록사머, 폴리옥실 피마자유 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 정제수 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 흡착제가 규산알루민산마그네슘이고, 계면활성제가 황산라우릴나트륨이며, 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스이고, 유기용매가 에탄올 및 정제수의 혼합용액인 것을 특징으로 하는 복합제제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 타달라필 제제가 타달라필 1 중량부, 계면활성제 0.1-1 중량부, 수용성 고분자 0.2-1 중량부, 용매로서 에탄올 2-8 중량부 및 정제수 2-8 중량부를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립물로 한 것임을 특징으로 하는 복합제제 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 복합제제 조성물을 포함하는 비뇨기 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 비뇨기 질환이 전립선 비대증, 발기부전, 하부요로증상에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 타달라필 제제 및 두타스테라이드 제제를 포함하는 복합제제 조성물의 제조방법으로서,
    타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자 및 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 타달라필 과립물을 제조하는 단계;
    두타스테라이드를 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 모노/디-글리세라이드의 혼합용액에 용해시키고 여기에 폴리옥실 피마자유를 용해시켜 오일 혼합액을 제조하여 흡착제에 흡착시켜 두타스테라이드 흡착물을 제조하는 단계, 여기에서 두타스테라이드 1 중량부, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 모노/디-글리세라이드 60-100 중량부, 폴리옥실 피마자유 10-40 중량부 및 흡착제 100-200 중량부로 포함되며; 및
    상기 타달라필 과립물 및 두타스테라이드 흡착물을 혼합하여 복합제제 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 흡착제가 이산화규소, 규산알루민산마그네슘, 칼슘실리케이트, 마그네슘알루미노메타실리케이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 팔미트산에스테르, 황산라우릴나트륨, 폴록사머, 폴리옥실 피마자유 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 정제수 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제10항에 있어서, 흡착제가 규산알루민산마그네슘이고, 계면활성제가 황산라우릴나트륨이며, 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스이고, 용매가 에탄올 및 정제수의 혼합용액인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제10항에 있어서, 타달라필 제제가 타달라필 1 중량부, 계면활성제 0.1-1 중량부, 수용성 고분자 0.2-1 중량부, 용매로서 에탄올 2-8 중량부 및 정제수 2-8 중량부를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립물로 한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제1항에 기재된 복합제제 조성물에 사용하기 위한, 타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자 및 용매를 포함하는　현탁액.
  18. 제17항에 있어서, 상기 타달라필의 원료 입자도가 15 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 현탁액.
  19. 제17항에　있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 팔미트산에스테르, 황산라우릴나트륨, 폴록사머, 폴리옥실 피마자유 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  20. 제17항에　있어서, 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  21. 제17항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 정제수 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 현탁액을 통해 제조된, 타달라필 과립물.
  23. 제22항에 기재된 타달라필 과립물의 제조방법으로서, 상기 제조방법은 계면활성제, 수용성 고분자 및 용매의 혼합액에 타달라필을 분산시켜 현탁액을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 타달라필의 원료 입자도가 15 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제23항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 팔미트산에스테르, 황산라우릴나트륨, 폴록사머, 폴리옥실 피마자유 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제23항에　있어서, 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제23항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 정제수 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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