KR101055412B1 - 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

두타스테라이드를 포함하는 자가유화 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

난용성 약물인 두타스테라이드의 자가유화형 약물전달시스템을 이용한 고형화 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명은 난용성 약물인 두타스테라이드를 활성성분으로 계면활성제, 안정화제, 오일 및 부형제를 유기용매에 용해시킨 용액을 혼합 후 자가유화 에멀젼을 제조하였으며 안정성 및 경도성을 향상시키기 위해 흡착제 및 부형제를 배합 처방하여 정제를 제조하였다. 정제의 초기용출을 컨트롤하기 위해 1차 코팅 및 2차 코팅 단계를 거쳐 제조하였다. 이러한 공정들을 거쳐 약물의 입자를 최소화하고, 약물의 용해성, 안정성 및 경도성이 개선된 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 조성물로 유용하게 이용할 수 있다.

Description

두타스테라이드를 포함하는 자가유화 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법{Composition for self-emulsifying preparation comprising dutasteride and manufacturing process thereof}
난용성 약물인 두타스테라이드의 자가유화형 약물전달시스템을 이용한 고형화 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명은 난용성 약물인 두타스테라이드를 활성성분으로 계면활성제, 안정화제, 오일 및 부형제를 유기용매에 용해시킨 용액을 혼합 후 자가유화 에멀젼을 제조하였으며 안정성 및 경도성을 향상시키기 위해 흡착제 및 부형제를 배합 처방하여 정제를 제조하였다. 정제의 초기용출을 컨트롤하기 위해 1차 코팅 및 2차 코팅 단계를 거쳐 제조하였다. 이러한 공정들을 거쳐 약물의 입자를 최소화하고, 약물의 용해성, 안정성 및 경도성이 개선된 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 조성물로 유용하게 이용할 수 있다.
5-알파 환원 효소 억제제인 두타스테라이드의 물질특허인 미국 특허 제5565467호는 두타스테라이드를 전립선 비대증과 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 이용할 수 있음을 개시하였다. 이의 화학명은, 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온이고 아래 화학식 1의 구조를 갖는다.
[화학식 1]
Figure 112010075890600-pat00001
국제 공개특허공보 WO 06/099121호에 기재된 바와 같이, 두타스테라이드는 일반적으로 242~250℃의 녹는점을 가지는 백색의 분말로 제공되며, 이 물질의 용해도는 에탄올에서 44㎎/mL, 메탄올에서 64㎎/mL, 폴리에틸렌글리콜 400에서는 3㎎/mL 이며, 물에서는 녹지 않는다. 또한 자체적으로 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트(PGMC)에서의 용해도를 조사해 본 결과, 약 18mg/mL이다.
난용성 약물인 두타스테라이드는 상품명 아보다트(AVODART®)로서 연질 캡슐제로 시판된다. 아보다트는 0.5㎎의 두타스테라이드가 카프릴/카프릭 산의 모노-다이-글리세라이드와 디부틸하이드록시톨루엔의 혼합물에 용해되어 연질캡슐 안에 들어 있는 제품이다. 이러한 연질 캡슐제는 젤라틴 연질 캡슐 속에 약물을 포함하는 형태로, 열적 특징에 의하여 높은 온도에서 연화 되기 쉽고, 낮은 온도에서 젤라틴 및 오일의 경화에 의하여 용출이 지연될 뿐만 아니라, 액체상태로 인한 별도의 생산시설이 필요하므로 상당한 비용이 소비된다는 단점이 있다.
유럽특허공개번호 제2050436호에서는 이러한 캡슐제제의 문제점을 인식하여 건식과립 또는 습식과립을 이용하여 정제를 제조하는 방법으로, 두타스테라이드의 정제를 제조한 다음, 2%의 라우릴 황산 나트륨(sodium dodecyl sulfate)이 녹아있는 0.1N HCl의 용출액에서 용출실험을 하여 10분 안에 80%이상 약물이 방출된다는 것을 보여주고 있으나, 용출결과 데이터가 제시되지 않았다.
HLB(Hydrophile-Lipophile Balance)는 계면활성화제가 갖고 있는 친수기와 친유기의 상대적인 세기로서 그리핀(Griffin)이 “HLB값(HLB value)"을 제안하였다. 계면활성화제의 비이온성 부에 대해 0~20의 값을 부여하였으며 친수성이 큰 계면활성화제일수록 HLB값이 20에 가까우며, HLB값을 계산하는 방법으로는, 〔목적으로 하는 제품 중 유상의 해당 HLB값 × (처방중 해당 유상의 질량/처방중 전체 유상의 질량)의 합계〕으로 구할 수 있다. 일반적으로 HLB값은 수치에 따라 역할이 분류되어 사용되는데 1.5~3의 경우 소포제, 4~6은 W/O유화제, 7~9은 분산제, 8~18은 O/W유화제, 13~15은 세정제, 15~18은 가용화제로 사용된다.
보통의 경우 계면활성제는 한가지만 사용하지만 안정성을 높이거나 특정 HLB 값이 필요할 경우 HLB값을 갖는 두가지 이상의 오일, 계면활성제 등을 혼합하여 사용하면 안정성이 개선되고 특정의 HLB 값을 만들 수 있으며, 이를 이용한 자가유화 에멀젼은 오일과 계면활성화제와 약물의 등방성 혼합물로 복용시 체액과 같은 수상을 만나면 위장관 운동 등과 같은 약한 힘에 의해서도 쉽게 수중유화(O/W) 마이크로에멀젼을 형성하는 약물전달시스템으로 구성성분 중 수상이 제거되어 부피를 줄일 수 있고 가수분해 등에 의한 약물의 변화를 방지할 수 있는 장점이 있다.
한편, 특허 제10-962447호에는 두타스테라이드를 이용한 자가유화 에멀젼 조성물을 기술하고 있으나, 경도가 낮아 제조공정 진행 중 깨질 위험이 높고, 마손이 심하며, 취급이 용이하지 않을 뿐만 아니라, 초반 용출률이 급격함에 따라 개선된 안정성을 필요로 해왔다.
따라서, 두타스테라이드와 같은 난용성 약물의 경우 용해도나 용출이 약물의 흡수 과정 및 생체이용률에 속도 결정 단계로 작용함으로써 매우 중요한 요인이므로 두타스테라이드 제제화에는 우선 용해도를 향상시키는 가용화 방법이 필요하다.
이에 본 발명자들은 난용성약물인 두타스테라이드의 수 난용성이 해결된 정제를 개발하기 위해 연구를 하던 중 난용성 약물인 두타스테라이드를 활성성분으로 계면활성제, 안정화제, 오일 및 부형제를 유기용매에 용해시킨 용액을 혼합 후 안정성을 향상시키기 위해 흡착제 및 부형제를 배합 처방하여 자가유화 에멀젼을 제조하고, 초기용출의 컨트롤을 위해 1차 코팅 및 2차 코팅 단계를 거쳐 제조함으로써 약물의 입자를 최소화하고, 흡수율이 증가될 뿐만 아니라, 용해성, 안정성 및 경도성이 개선된 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 조성물을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 두타스테라이드, 흡착제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 자가유화 에멀젼 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 두타스테라이드, 흡착제, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 수용성 고분자 및 수불용성 고분자의 혼합물을 포함하는 1차 코팅액 및 수불용성 고분자를 포함하는 2차 코팅액을 포함하는 것을 특징으로 하는 자가유화 에멀젼 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 자가유화 에멀젼 조성물 또는 자가유화 에멀젼 제제를 제조하는 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 두타스테라이드, 흡착제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 자가유화 에멀젼 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예로서, 본 발명은 두타스테라이드, 흡착제, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 수용성 고분자 및 수불용성 고분자의 혼합물을 포함하는 1차 코팅액 및 수불용성 고분자를 포함하는 2차 코팅액을 포함하는 것을 특징으로 하는 자가유화 에멀젼 제제를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 구현예로서, 본 발명은 두타스테라이드, 오일, 계면활성화제, 안정화제, 흡착제, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 자가유화 에멀젼 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 구현예로서, 본 발명은 상기 조성물의 HLB값이 5~15사이의 값을 갖는 것을 특징으로 하는 자가유화 에멀젼 조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 “두타스테라이드”는 활성성분으로 0.1㎎을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공하는 것으로서, 고형화된 자가유화 에멀젼을 제조하여 본 발명의 두타스테라이드의 코팅부는 15분 이내 붕해가 완료되고, 초기 용출이 1 내지 30분, 바람직하게는 3 내지 15분 동안 지연 붕해되어 용출됨을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 “오일”은 마크로골글리세라이드류, 천연오일류, 글리세라이드류, 폴리글리콜라이드된 글리세라이드류, 유동파라핀, 대두유, 옥배유, 홍화유, 해바라기종자유, 카프릴릭/카프릴산 트리글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 토코페롤, 트리글리세라이드(medium chain triglyceride), 에틸올리에이트 및 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 등이며, 바람직하게는 대두유, 카프릴릭/카프릴산 트리글리세라이드 및 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 보다 바람직하게는 카프릴릭/카프릴산 트리글리세라이드 및 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 중에서 선택된 1종 이상의 오일임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 “계면활성제”는 폴리옥실피마자유 및 그 유도체류, 프로필렌글리콜 유도체, 트윈류, 디메틸이소소르비드, 폴리에텔렌글리콜 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 글리세린, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 수크로오스 팔미친산에스테르류, 폴리옥시에틸렌스테아레이트류, 라우릴 황산 나트륨, 폴록사머, 디메틸이소소르비드 및 폴리비닐알콜 등이며, 바람직하게는 수크로오스 팔미친산에스테르류, 폴리옥시에틸렌스테아레이트류, 라우릴 황산 나트륨 및 폴록사머, 보다 바람직하게는 라우릴 황산 나트륨 및 폴록사머 중에서 선택된 1종 이상의 계면활성제임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 “안정화제”는 안식향산, 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산 메칠, 파라옥시안식향산 에칠, 파라옥시안식향산 프로필, 파라옥시안식향산 부틸, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨, 디히드로초산, 디히드로초산나트륨, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸, 벤질알코올, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이티드히드록시아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔, 디부틸히드록시톨루엔, 프로필파라벤, 메틸파라벤, α-토코페롤, 비타민C, 비타민C 팔미트산염, 구연산, 에리쏘르빈산, 푸마르산, 말릭산, 말토덱스트린, 칼륨 메타비아황산칼륨, 메타비아황산나트륨, 프로피온산, 프로필갤레이트, 아스코르빈산나트륨, 황산나트륨, 타이몰, 사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 등이며, 바람직하게는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화히드록시톨루엔 중에서 선택된 1종 이상의 안정화제임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 “흡착제”는 액상의 약품을 흡착시켜 정제를 만드는 목적으로 사용되는 모든 absorbents를 의미하며, 예를 들면 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 탈크, 경질무수규산 마그네슘, 카보폴, 셀룰로오스 파우더, 미결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 파우더, 메타규산알루민산마그네슘, 이산화규소, 아타풀지트, 유당, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 벤토나이트, 카올린 및 인산칼슘 등이며, 바람직하게는 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 이산화규소, 아타풀지트, 미결정셀룰로오스, 유당, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 벤토나이트, 카올린 및 인산칼슘, 보다 바람직하게는 유당, 이산화규소 및 규산알루민산마그네슘 중에서 선택된 1종 이상의 흡착제임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 “1차 코팅액”은 수용성 고분자 및 수불용성 고분자를 포함하는 조성물을 사용하며, 2차 코팅액은 수불용성 고분자 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 “수용성 고분자”는 폴리에틸렌글리콜, 카복시메틸에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메틸메타아크릴레이트, 우레아, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 (Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오즈 (Hydroxypropyl Cellulose), 폴리비닐 피롤리돈 (Poly vinyl pyrrolidone), 폴리비닐알콜 (Poly vinyl alcohol) 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (Poly vinyl alcohol-Poly ethylene glycol block copolymer) 이며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈 중에서 선택된 1종 이상의 수용성 고분자임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 “수불용성 고분자”는 폴리비닐클로라이드, 폴리아이소부틸렌, 카보폴, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 분산체, 셀룰로오즈아세테이트, 에틸세룰로오즈(Ethyl cellulose), 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트(Cellulose acetate phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트숙시네이트(Hydroxypropyl methyl cellose acetate succinate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리에틸아세테이트-메틸아세테이트 공중합체, 유드라짓(Eudragit), 폴리비닐프탈산아세테이트, 셀락 등이며, 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 분산체, 셀룰로오즈아세테이트, 에틸세룰로오즈, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리에틸아세테이트-메틸아세테이트 공중합체, 유드라짓, 폴리비닐프탈산아세테이트, 셀락 보다 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 분산체 및 에틸셀룰로오스 중에서 선택 가능한 1종 이상의 수불용성 고분자임을 특징으로 한다.
이러한 자가유화 조성물의 제조 공정의 예로서,
두타스테라이드, 계면활성제, 오일, 안정화제를 유기용매에 녹인 후 흡착제 및 부형제를 넣고 혼합하여 자가유화 에멀젼 조성물을 제조하는 방법을 들 수 있다.
구체적으로는, 두타스테라이드, 계면활성제, 오일, 안정화제, 결합제를 유기용매에 녹여 결합액을 제조하는 제 1단계;
상기 1단계에서 제조한 결합액을 흡착제 및 부형제에 넣고 혼합한 후 과립을 제조하는 제 2단계;
상기 2단계에서 제조한 과립을 10~16시간 동안 건조하는 제 3단계;
상기 3단계에서 건조된 과립에 부형제를 첨가하여 혼합하는 제 4단계;
상기 4단계에서 제조된 과립에 정제 프레스 상에서 압착시켜 정제를 형성하는 제 5단계;
상기 5단계에서 제조된 정제에 1차 코팅하여 제조하는 제 6단계;　　
상기 제 6단계에서 제조된 1차 코팅된 정제를 2차 코팅하여 제조하는 제 7단계를 특징으로 하는 용해도가 향상된 고형화된 두타스테라이드의 자가유화 에멀젼 조성물을 제조하는 방법을 특징으로 한다.
자가유화 에멀젼 제제의 제조 공정의 예로서,
앞서 언급된 방법으로 자가유화 에멀젼 조성물을 제조하는 단계;
상기 조성물을 수용성 고분자 및 수불용성 고분자의 혼합물을 포함하는 1차 코팅액으로 코팅하는 단계; 및
상기 1차 코팅된 조성물을 수불용성 고분자를 포함하는 2차 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 자가유화 에멀젼 제제를 제조하는 방법을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
용해특성이 좋은 두타스테라이드의 조성물을 얻기 위한 조건으로는 두타스테라이드와 혼합 가능한 결합제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP K17), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC) 등이 있으나, 폴리비닐피롤리돈(PVP K17)이 가장 바람직하다.
두타스테라이드와 결합제의 중량비는 두타스테라이드 0.1 중량부당 폴리비닐피롤리돈(PVP K17) 1 내지 40 중량부를 가용하는 것이 가능하나, 폴리비닐피롤리돈(PVPK17) 1 내지 20 중량부가 바람직하다.
한편 본 발명에 따른 두타스테라이드 조성물은 두타스테라이드에 폴리비닐피롤리돈(PVP K17) 단독으로 첨가하였을 때보다, 결합제로 폴리비닐피롤리돈(PVP K17)과 함께 계면활성제 또는 용해보조제를 함께 첨가하면 용해도 향상 효과를 가져올 수 있다. 이는 신속하게 용출되어 과포화된 약물과 상기 계면활성제 또는 용해보조제가 작용하여 미셀을 형성함으로써 용해도의 감소를 막는 것에서 기인한다.
계면활성제는 오일 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 에멀젼을 형성시키는 역할을 하며, 약제학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제를 포함하며, 바람직하게는 수크로오스 팔미친산에스테르류, 폴리옥시에틸렌스테아레이트류, 라우릴 황산 나트륨 또는 폴록사머 등이 있으나, 폴록사머가 보다 바람직하다. 상기 계면활성제를 사용했을 때의 첨가량은 두타스테라이드 0.1 중량부당 계면활성제는 0.4 내지 20 중량부가 보다 더 바람직하다.
오일로는 대두유, 카프릴릭/카프릴산 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 등이 있지만, 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트가 바람직하다. 오일은 두타스테라이드 0.1 중량부당 5 내지 20 중량부가 바람직하다. 특히 오일의 양이 제조한 자가유화 에멀젼을 고형화 시킬 때 문제점으로 작용할 수 있으므로, 정제의 질량에 따른 오일의 양을 정하는 것은 매우 중요하다.
안정화제로는 부틸화히드록시아니솔 또는 부틸화히드록시톨루엔 등이 있지만, 부틸화히드록시톨루엔이 바람직하다. 안정화제는 두타스테라이드 0.1 중량부당 0.001 내지 5 중량부가 바람직하다.　
두타스테라이드, 결합제인 폴리비닐피롤리돈, 계면활성제인 폴록사머, 안정화제인 부틸화히드록시톨루엔, 오일인 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트를 적당량의 유기 용매에 녹여 균질한 용액을 준비하게 되며, 이때 유기 용매는 상기의 화합물을 모두 용해시키기 위하여 적절한 용매를 사용하며 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 용매의 사용량이 많을수록, 과립을 제조하는 과정에서 연합(kneading)을 할 때, 슬러리(slurry)상태가 되기 쉬우므로, 용매의 양의 조절이 필요하다.
본 발명에 따르는 고형화된 자가유화 에멀젼 제제는 일반적으로 두타스테라이드를 0.05㎎ 내지 1.0㎎, 바람직하게는 0.1㎎ 내지 0.7㎎을 함유한다. 정제는 붕해제에 의해 붕해되어 자가유화 에멀젼형 시스템으로 두타스테라이드를 방출하는 매트릭스 형태이다. 이러한 바람직한 양태에서, 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 제제는, 붕해제 및 기타 부형제 및 보조제를 포함한다.
두타스테라이드 0.05 내지 1.0중량% 바람직하게는 0.1 내지 0.7중량%; 결합제 1 내지 40중량% 바람직하게는 1 내지 20중량%; 계면활성제 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 0.5 내지 20중량%; 오일 1 내지 100중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%; 안정화제 0.0001 내지 10중량%, 바람직하게는 0.001 내지 5중량%; 흡착제 1 내지 80중량%, 바람직하게는 5 내지 50중량%; 활택제 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.2 내지 1중량%; 부형제 40 내지 90중량%, 바람직하게는 50 내지 80중량%; 붕해제(함습율이 높은 고형화 형성제) 1 내지 10중량%, 바람직하게는 3 내지 8중량%을 포함한다. 1차 코팅액은 나정대비 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 3 내지 15중량%; 2차 코팅액은 1차코팅정제대비 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.75 내지 3중량%를 포함한다.
정제의 조성물은 휘발되어 없어지는 휘발성 성분을 제외하고 일반적으로 코팅전 정제는 두타스테라이드 0.05㎎ 내지 1.0㎎, 바람직하게는 0.1㎎ 내지 0.7㎎; 결합제 1 내지 40중량% 바람직하게는 1 내지 20중량%; 계면활성제 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 0.4 내지 20중량%; 오일 1 내지 100중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%; 안정화제 0.0001 내지 10중량%, 바람직하게는 0.001 내지 5중량%; 흡착제 1 내지 80중량%, 바람직하게는 5 내지 50중량%; 활택제 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1중량%; 부형제 40 내지 90중량%, 바람직하게는 50 내지 80중량%; 붕해제(함습율이 높은 고형화 형성제) 1 내지 10중량%, 바람직하게는 3 내지 8중량%를 포함하며, 코팅부의 조성은 나정대비 1차 코팅 1 내지 20중량%, 바람직하게는 3 내지 15중량%; 및 1차코팅 대비 2차 코팅 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 1 내지 3중량%를 포함한다.
본 발명의 조성물에 1차코팅 조성은 불수용성 고분자 10 내지 60중량%, 바람직하게는 20 내지 50중량%, 수용성 고분자 30 내지 70중량%, 바람직하게는 40 내지 60중량%, 필름코팅기제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%, 가소제 0.5 내지 10중량%, 바람직하게는 1 내지 5중량%, 활택제 1 내지 15중량%, 바람직하게는 1.5 내지 10중량%를 포함한다.
본 발명의 조성물에 2차코팅 조성은 불수용성 고분자 50 내지 90중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량%, 가소제 5 내지 20중량%, 바람직하게는 8 내지 15중량%, 활택제 1 내지 30중량%, 바람직하게는 10 내지 20중량%를 포함한다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
기타 성분으로는 예를 들어, 지시된 양으로 다음 부형제 및/또는 보조제 중의 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
윤활제 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3중량%;
가용화제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%;
착색제 0.05 내지 1.5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.8중량%을 포함한다.
본 발명에 따르는 자가유화 에멀젼 제제를 제조하는 바람직한 방법은 (i) 두타스테라이드, 계면활성제, 오일, 안정화제, 결합제를 유기용매에 녹여 결합액을 제조하는 단계; (ii) 상기 (i)에서 제조한 결합액에 흡착제 및 부형제를 넣고 혼합한 후 과립을 제조하는 단계; (iii) (i)에서 제조한 과립을 건조하는 단계; (iv) 상기 (iii)단계에서 건조된 과립에 부형제 및 활택제를 첨가하여 혼합하는 단계; (v) 상기 (iv)에서 제조된 과립을 프레스 상에서 압착시켜 정제를 제조하는 단계 (vi) 상기 (v)에서 제조된 정제를 1차 코팅하여 제조하는 단계; (vii) 상기 (vi)단계에서 제조한 1차 코팅된 정제를 2차 코팅하여 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물에 추가로 첨가가능한 당업계에 알려진 부형제 성분으로서는 붕해제, 활택제, 착색제, 보존제, 감미제, 향미제, 보습제, 완충액, 항균제, 벌킹제 또는 희석제 등을 들 수 있으며, 기타 보조제는, 결합제, 결정화 지연제, 윤활제, 담체, 충전제, 유동 조절제, 가용화제, 착색제, pH조절제 및 유화제로부터 1종이상 선택되어 사용할 수 있고 이의 구체적인 예는 다음과 같다.
본원에서 사용가능한 붕해제로는 통상의 붕해제로서 포르말린-카세인, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 키-조-클레이(key-jo-clay), 가교 카복시메틸 구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol, CLD-2), 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검 등이며, 초붕해제는, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글라이콜산 나트륨(Primojel 및 Explotab), 크로스포비돈(폴리플라스돈 (Polyplasdone)-X1R, 폴리플라스돈-XL 10R, Kollidon CL) 또는 크로스포비돈(Kollidon CL) 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며,
활택제로는 통상의 활택제로서 바람직하게는 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산 또는 무수경질규산으로 이루어진 1종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며,
희석제로는 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102), 규산화 미세결정 셀룰로오스, 분말셀룰로오스, 전젤라틴화전분(Elcema G250), 수화된 락토오스(Fast-Flo), 컴프레스드 슈가(Di-Pac) 또는 인산일수소칼슘(Di-Tab) 등이며, 바람직하게는 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102) 또는 규산화 미세결정 셀룰로오스등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종이상이며,
윤활제로는 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 산화티탄, 이산화규소 또는 마그네슘 스테아레이트 등이며, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트 또는 이산화규소 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종이상이며,
결정화지연제로는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴록사머 또는 하이드록시프로필셀룰로스 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종이상이며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(포비돈) 또는 폴록사머이며,
결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 예비 젤라틴화 전분 등으로 이루어진 그룹으로부터 적어도 1종 이상, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 포비돈이며,
휘발성 성분은 최종 생성물 중에 잔류하지 않는 과립화 액체용 용매로서, 메탄올, 에탈올, 이소프로필 알콜 또는 정제수 등이며, 바람직하게는 에탄올 또는 정제수이며,
보습제로는 통상의 보습제로서 바람직하게는 폴리에칠렌글리콜 또는 구조중에 알코올성 수산기를 함유하는 물질로서 그 분자량이 2만 이하의 화합물중 1종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며,
또한, 필요한 경우, 착색제를 정제에 포함시킬 수 있으며, 이산화티탄, 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 또는 알루미늄레이크 (aluminium lake)등에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며,　
본 발명의 보존제로는 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤 또는 프로필파라벤 등에서 선택된 1종 이상이 첨가가능하고 이외에도 감미제, 향미제, 안정화제, 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물를 이용하여 다양한 경구용 조성물을 제조할 수 있다, 그 예로 두타스테라이드를 주요 활성성분으로 포함하고 상기한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 직타로 타정한 정제, 압축 코팅정, 이중정, 삼중정, 서방성 및 속방성 조성물을 제조할 수 있다.
난용성 약물인 두타스테라이드의 자가유화형 약물전달시스템을 이용한 고형화 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명은 난용성 약물인 두타스테라이드를 활성성분으로 계면활성제, 안정화제, 오일 및 부형제를 유기용매에 용해시킨 용액을 혼합 후 자가유화 에멀젼을 제조하였으며 안정성 및 경도성을 향상시키기 위해 흡착제 및 부형제를 배합 처방하여 정제를 제조하였다. 정제의 초기용출을 컨트롤하기 위해 1차 코팅 및 2차 코팅 단계를 거쳐 제조하였다. 이러한 공정들을 거쳐 약물의 입자를 최소화하고, 약물의 용해성, 안정성 및 경도성이 개선된 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 조성물로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 두타스테라이드의 자가유화 에멀젼을 수상에 분산시킨후 코팅한 제제의 제조방법을 간단하게 도식화하여 나타낸 도이고,
도 2는 비교예 1 및 실시예 2-4의 용출 효과를 비교하여 나타낸 도이고,
도 3은 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 2-4의 용출 효과를 비교하여 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들　실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 두타스테라이드 정제의 제조 및 HLB 값 측정
실시예 1-1 내지 1-6.
하기 표1에 나타낸 성분 및 비율(중량%)을 이용하여, A를 에탄올에 용해하여 결합액을 제조하고, B를 30호 망에 체과하여 혼합한 후 B에 A를 첨가하면서 High speed mixer(MITSUBISHI GOT1000)를 이용하여 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 약40℃의 건조오븐에 넣어 약 12~16시간 건조한 후 건조된 과립물은 30호 체망으로 체과후 C를 첨가하여 혼합하였다. 실시예 1-1 내지 1-6의 HLB값 측정 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다. 상기 혼합물을 정제 프레스 상에서 압착시켜 정제를 제조하였다.
성분 실시예
1-1		 실시예
1-2		 실시예
1-3		 실시예
1-4		 실시예
1-5		 실시예
1-6
A 두타스테라이드 0.10　 0.10　 0.10　 0.10　 0.10　 0.10　
폴리비닐피롤리돈K17 3.07　 3.05　 3.02　 3.00　 2.86　 2.74　
폴록사머188 0.61　 1.42　 2.22　 3.00　 7.62　 11.01　
부틸화히드록시톨루엔 0.02　 0.02　 0.02　 0.02　 0.02　 0.02　
프로필렌글리콜모노카프릴레이트 12.30　 12.20　 12.10　 12.00　 11.43　 11.01　
B 이산화규소 9.22　 9.15　 9.07　 9.00　 8.57　 8.25　
규산화 미세결정 셀룰로오스 18.42　 18.27　 18.13　 17.98　 17.12　 16.50　
C 규산화 미세결정 셀룰로오스 51.74　 51.32　 50.91　 50.50　 48.10　 46.33　
크로스포비돈 4.10　 4.06　 4.03　 4.00　 3.80　 3.67　
스테아린산 마그네슘 0.42　 0.41 0.40　 0.40　 0.38　 0.37
총계 100 100 100 100 100 100
HLB값 5.95 6.9 7.85 8.8 12.6 14.5
실시예 2. 두타스테라이드 정제의 코팅
실시예 2-1 내지 2-3. 정제의 1차 코팅
실시예 1-4의 정제를 1차 코팅하기 위해 표 2 및 도 1에 나타낸 바와 동일한 방법, 성분 및 비율(중량%)로 정제수 및 에탄올의 비율을 2 : 8로 하여 고형량의 10배수에 녹여 코팅하였다(표 2 및 도 1 참조).
성분 실시예 2-1 실시예 2-2 실시예 2-3
Kollicoat SR30D 26.32 30.01 38.10
하이드로프로필메칠셀룰로오스2910 52.71 50.06 44.29
유당수화물 2.83 2.65 2.38
폴리에칠렌글리콜 6000 2.83 2.65 2.38
폴리에칠렌글리콜 400 3.97 3.78 3.33
탈크 9.07 8.60 7.62
산화티탄 2.27 2.25 1.90
총계 100 100 100
실시예 2-4. 정제의 2차 코팅
실시예 2-3의 코팅정제를 2차 코팅하기 위해 표 3 및 도 1에 나타낸 바와 동일한 방법, 성분 및 비율(중량%)로 정제수 및 에탄올의 비율을 3 : 7로 고형량 10배수에 녹여 코팅하였다(표 3 및 도 1 참조).
성분 실시예 2-4
에틸셀룰로오스 75.47
폴리에칠렌글리콜 400 9.43
탈크 15.10
총계 100
참고예 . 대조약 준비
비교예 1. 시판제제
두타스테라이드 0.5㎎에 해당하는 현재 시판중인 아보다트(AVODART) 0.5㎎ 연질 캡슐을 사용하였다.
비교예 2. 특허 제10-962447호
특허 제10-962447호의 실시예 4의 제조방법 따라서 제조하여 비교예 2로 사용하였다.
실험예 1. 경도시험
실시예 1-1 내지 1-6, 실시예 2-4 및 비교예 2의 경도를 알아보기 위하여, 정제경도계(파마테스트)를 사용하여 직경방향의 경도를 측정하였다. 총 5회 시험을 실시하고 그 평균치를 나타내었다.
실험결과, 표 4에 나타낸 바와 같이 실시예 1-1, 실시예 1-2, 실시예 1-3, 실시예 1-4, 실시예 1-5, 실시예 1-6, 실시예 2-4 및 비교예 2의 경도는 각각 6.47, 4.92, 5.35, 7.1, 7.1, 7.1, 7.1, 3.12kp로 나타나, 비교예 2에 비해 실시예 1-4 ~ 2-5의 경도가 탁월함을 확인할 수 있었다(표 4 참조).
　 경도세기(kp)
실시예 1-1 6.47
실시예 1-2 4.92
실시예 1-3 5.35
실시예 1-4 7.1
실시예 1-5 7.1
실시예 1-6 7.1
실시예 2-4 7.1
비교예 2 3.12
실험예 2. 용출시험
실시예 2-4, 기존 시판제제인 아보다트(AVODART) 0.5㎎ 연질캡슐(비교예 1) 및 비교예 2의 용출률을 비교하기 위해 용출시험을 실시하였다. FDA에서 제공한 기준 및 시험 방법에 따라 0.1N HCl에 2% 라우릴 황산 나트륨(sodium dodecyl sulfate)이 녹아있는 용출액 900ml를 사용하여 용출시험을 실시하였다. 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법(패들법)에 따라 하기 표 5 와 동일한 조건으로 용출시험을 수행하였다. 분석을 위해 고성능 액체크로마토그래피법을 이용하였으며, 측정 파장은 210㎚이다.
항목 조건
용출시험장치 DST-810 (Labfine사)
용출액 2%SLS를 함유하는 0.1N HCl용액
용출액의 온도 37℃
용출액 양 900mL
회전속도 50rpm
샘플 채취 시간 5, 10, 15, 30, 45, 60min
샘플 채취량 5mL
필터 0.45㎛ 멤브레인 필터
분석법: 실시예의 경우 HPLC(Shimadzu HPLC-20A)를 사용하여 하기 표 6 조건으로 분석하였다. 시판제제의 경우 채취 샘플을 210nm에서 분석하였다.
항 목 조건
검출기 자외부 흡광 광도계(측정파장 : 210 nm)
컬럼 C8 ODS column, pore size : 3μm
컬럼온도 40℃
이동상 물 : 아세트니트릴 = 400 : 600
유속 1 mL/min
주입량 100 μL
분석시간 15 분
실험결과 도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 2-4는 비교예 1과 비교하였을 때 최종 용출률이 더 우수할 뿐만 아니라, 초기 30분까지의 용출이 더욱 완만하게 진행되었는바, 초기 용출 제어 효과가 우수함을 확인할 수 있었다(도 2 참조). 또한 비교예 2 보다 탁월한 용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다(도 3 참조).

Claims (26)

  1. 두타스테라이드, 흡착제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제로서,
    두타스테라이드, 흡착제, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 수용성 고분자 및 수불용성 고분자의 혼합물을 포함하는 1차 코팅액 및 수불용성 고분자를 포함하는 2차 코팅액을 포함하는 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    오일, 계면활성화제 및 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제제의 HLB값이 5~15사이의 값을 갖는 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 오일은 마크로골글리세라이드류, 천연오일류, 글리세라이드류, 폴리글리콜라이드된 글리세라이드류, 유동파라핀, 대두유, 옥배유, 홍화유, 해바라기종자유, 카프릴릭/카프릴산 트리글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 토코페롤, 트리글리세라이드(medium chain triglyceride), 에틸올리에이트 및 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 중에서 선택된 1종 이상의 오일인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리옥실피마자유 및 그 유도체류, 프로필렌글리콜 유도체, 트윈류, 디메틸이소소르비드, 폴리에텔렌글리콜 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 글리세린, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 수크로오스 팔미친산에스테르류, 폴리옥시에틸렌스테아레이트류, 라우릴 황산 나트륨, 폴록사머, 디메틸이소소르비드 및 폴리비닐알콜 중에서 선택된 1종 이상의 계면활성제인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 안정화제는 안식향산, 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산 메칠, 파라옥시안식향산 에칠, 파라옥시안식향산 프로필, 파라옥시안식향산 부틸, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨, 디히드로초산, 디히드로초산나트륨, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸, 벤질알코올, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이티드히드록시아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔, 디부틸히드록시톨루엔, 프로필파라벤, 메틸파라벤, α-토코페롤, 비타민C, 비타민C 팔미트산염, 구연산, 에리쏘르빈산, 푸마르산, 말릭산, 말토덱스트린, 칼륨 메타비아황산칼륨, 메타비아황산나트륨, 프로피온산, 프로필갤레이트, 아스코르빈산나트륨, 황산나트륨, 타이몰, 사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 중에서 선택된 1종 이상의 안정화제인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 흡착제는 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 탈크, 경질무수규산 마그네슘, 카보폴, 셀룰로오스 파우더, 미결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 규산칼슘, 탈크, 경질무수규산 마그네슘, 카보폴, 셀룰로오스 파우더, 메타규산알루민산마그네슘, 이산화규소, 아타풀지트, 미결정셀룰로오스, 유당, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 벤토나이트, 카올린, 유드라짓계열 및 인산칼슘 중에서 선택된 1종 이상의 흡착제인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 붕해제, 활택제, 착색제, 보존제, 감미제, 향미제, 보습제, 완충액, 항균제, 벌킹제 및 희석제 중에서 선택된 1종 이상의 부형제인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 희석제는 미세결정 셀룰로오스, 규산화 미세결정 셀룰로오스, 분말셀룰로오스, 전젤라틴화전분, 수화된 락토오스, 컴프레스드 슈가 및 인산일수소칼슘 중에서 선택된 1종 이상의 희석제인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 카복시메틸에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메틸메타아크릴레이트, 우레아, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 (Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오즈 (Hydroxypropyl Cellulose), 폴리비닐 피롤리돈 (Poly vinyl pyrrolidone), 폴리비닐알콜 (Poly vinyl alcohol) 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (Poly vinyl alcohol-Poly ethylene glycol block copolymer) 중에서 선택된 1종 이상의 수용성 고분자인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 폴리비닐클로라이드, 폴리아이소부틸렌, 카보폴, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 셀룰로오즈아세테이트, 에틸세룰로오즈(Ethyl cellulose), 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트(Cellulose acetate phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트숙시네이트(Hydroxypropyl methyl cellose acetate succinate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리에틸아세테이트-메틸아세테이트 공중합체, 유드라짓(Eudragit), 폴리비닐프탈산아세테이트 및 셀락 중에서 선택된 1종 이상의 수불용성 고분자인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 15분 이내 코팅부의 붕해가 완료되고, 초기 용출이 3~30분 동안 지연됨을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  14. 제1항에 있어서,
    두타스테라이드 0.05 내지 1.0중량%, 흡착제 1 내지 80중량%, 부형제 40 내지 90중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  15. 제1항에 있어서,
    두타스테라이드 0.05 내지 1.0중량%, 흡착제 1 내지 80중량%, 부형제 40 내지 90중량%, 1차 코팅액 1 내지 25 중량%, 2차 코팅액 0.1 내지 5중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
  16. 두타스테라이드, 계면활성제, 오일, 안정화제를 유기용매에 녹인 후 흡착제 및 부형제를 넣고 혼합하여 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 단계;
    상기 제제를 수용성 고분자 및 수불용성 고분자의 혼합물을 포함하는 1차 코팅액으로 코팅하는 단계; 및
    상기 1차 코팅된 제제를 수불용성 고분자를 포함하는 2차 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 오일은 마크로골글리세라이드류, 천연오일류, 글리세라이드류, 폴리글리콜라이드된 글리세라이드류, 유동파라핀, 대두유, 옥배유, 홍화유, 해바라기종자유, 카프릴릭/카프릴산 트리글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 토코페롤, 트리글리세라이드(medium chain triglyceride), 에틸올리에이트 및 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 중에서 선택된 1종 이상의 오일인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리옥실피마자유 및 그 유도체류, 프로필렌글리콜 유도체, 트윈류, 디메틸이소소르비드, 폴리에텔렌글리콜 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 글리세린, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 수크로오스 팔미친산에스테르류, 폴리옥시에틸렌스테아레이트류, 라우릴 황산 나트륨, 폴록사머, 디메틸이소소르비드 및 폴리비닐알콜 중에서 선택된 1종 이상의 계면활성제인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 안정화제는 안식향산, 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산 메칠, 파라옥시안식향산 에칠, 파라옥시안식향산 프로필, 파라옥시안식향산 부틸, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨, 디히드로초산, 디히드로초산나트륨, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸, 벤질알코올, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이티드히드록시아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔, 디부틸히드록시톨루엔, 프로필파라벤, 메틸파라벤, α-토코페롤, 비타민C, 비타민C 팔미트산염, 구연산, 에리쏘르빈산, 푸마르산, 말릭산, 말토덱스트린, 칼륨 메타비아황산칼륨, 메타비아황산나트륨, 프로피온산, 프로필갤레이트, 아스코르빈산나트륨, 황산나트륨, 타이몰, 사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 중에서 선택된 1종 이상의 안정화제인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 방법.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 흡착제는 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 탈크, 경질무수규산 마그네슘, 카보폴, 셀룰로오스 파우더, 미결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘, 이산화규소, 아타풀지트, 미결정셀룰로오스, 유당, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 벤토나이트, 카올린, 유드라짓계열 및 인산칼슘 중에서 선택된 1종 이상의 흡착제인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 방법.
  21. 제16항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 붕해제, 활택제, 착색제, 보존제, 감미제, 향미제, 보습제, 완충액, 항균제, 벌킹제 및 희석제 중에서 선택된 1종 이상의 부형제인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 희석제는 미세결정 셀룰로오스, 규산화 미세결정 셀룰로오스, 분말셀룰로오스, 전젤라틴화전분, 수화된 락토오스, 컴프레스드 슈가 및 인산일수소칼슘 중에서 선택된 1종 이상의 희석제인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 방법.
  23. 삭제
  24. 제16항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 카복시메틸에틸셀룰로오즈, 하이드로포로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타아크릴레이트, 우레아, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 (Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오즈 (Hydroxypropyl Cellulose), 폴리비닐 피롤리돈 (Poly vinyl pyrrolidone), 폴리비닐알콜 (Poly vinyl alcohol) 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (Poly vinyl alcohol-Poly ethylene glycol block copolymer) 중에서 선택된 1종 이상의 수용성 고분자인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 방법.
  25. 제16항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 폴리비닐클로라이드, 폴리아이소부틸렌, 카보폴, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 셀룰로오즈아세테이트, 에틸세룰로오즈(Ethyl cellulose), 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트(Cellulose acetate phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트숙시네이트(Hydroxypropyl methyl cellose acetate succinate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리에틸아세테이트-메틸아세테이트 공중합체, 유드라짓(Eudragit), 폴리비닐프탈산아세테이트 및 셀락 중에서 선택된 1종 이상의 수불용성 고분자인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 방법.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 정제, 압축 코팅정, 이중정 또는 삼중정인 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
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