KR20180132389A

KR20180132389A - 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20180132389A
Application number: KR1020170069260A
Authority: KR
Inventors: 김주희; 류충호
Original assignee: (주)인벤티지랩; 김주희
Priority date: 2017-06-02
Filing date: 2017-06-02
Publication date: 2018-12-12
Also published as: KR101978747B1

Abstract

본 발명은 종래 두타스테라이드 함유 제형이 가진 문제점을 개선하여, 우수한 경도를 나타내어, 제형의 코팅 및 취급이 용이하고, 작은 사이즈의 고형 경구 제형으로 복용 편의성을 향상시키며, 약물의 용출 효과 및 안정성이 개선된 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

두타스테라이드 함유 고형 경구 제형 및 이의 제조 방법{SOLID ORAL DOSAGE FORM CONTAINING DUTASTERIDE AND PREPARATION METHOD THEREFOR}

본 발명은 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형 및 이의 제조 방법으로 보다 구체적으로, 고형 경구 제형의 취급 및 코팅 시 문제가 발생하지 않는 경도를 가지는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

5-알파 환원 효소 억제제인 두타스테라이드의 물질특허인 미국 특허 제5565467호는 두타스테라이드를 전립선 비대증과 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 이용할 수 있음을 개시하였다. 이의 화학명은, 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온이고 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.

[화학식 1]

국제 공개특허공보 WO 06/099121호에 기재된 바와 같이, 두타스테라이드는 일반적으로 242~250℃의 녹는점을 가지는 백색의 분말로 제공되며, 이 물질의 용해도는 에탄올에서 44㎎/mL, 메탄올에서 64㎎/mL, 폴리에틸렌글리콜 400에서는 3㎎/mL 이며, 물에서는 녹지 않는다. 또한 자체적으로 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트(PGMC)에서의 용해도를 조사해 본 결과, 약 18mg/mL이다.

난용성 약물인 두타스테라이드는 상품명 아보다트(AVODART®)로서 연질 캡슐제로 시판된다. 아보다트는 0.5㎎의 두타스테라이드가 카프릴/카프릭 산의 모노-다이-글리세라이드와 디부틸하이드록시톨루엔의 혼합물에 용해되어 연질캡슐 안에 들어 있는 제품이다. 이러한 연질 캡슐제는 젤라틴 연질 캡슐 속에 약물을 포함하는 형태로, 열적 특징에 의하여 높은 온도에서 연화 되기 쉽고, 낮은 온도에서 젤라틴 및 오일의 경화에 의하여 용출이 지연될 뿐만 아니라, 액체상태로 인한 별도의 생산시설이 필요하므로 상당한 비용이 소비된다는 단점이 있다.

유럽특허공개번호 제2050436호에서는 이러한 캡슐제제의 문제점을 인식하여 건식연합 또는 습식연합을 이용하여 정제를 제조하는 방법으로, 두타스테라이드의 정제를 제조한 다음, 2%의 라우릴 황산 나트륨(sodium dodecyl sulfate)이 녹아있는 0.1N HCl의 용출액에서 용출실험을 하여 10분 안에 80%이상 약물이 방출된다는 것을 보여주고 있으나, 용출결과 데이터가 제시되지 않았다.

HLB(Hydrophile-Lipophile Balance)는 계면활성화제가 갖고 있는 친수기와 친유기의 상대적인 세기로서 그리핀(Griffin)이 “HLB값(HLB value)"을 제안하였다. 계면활성화제의 비이온성 부에 대해 0~20의 값을 부여하였으며 친수성이 큰 계면활성화제일수록 HLB값이 20에 가까우며, HLB값을 계산하는 방법으로는, 〔목적으로 하는 제품 중 유상의 해당 HLB값 × (처방중 해당 유상의 질량/처방중 전체 유상의 질량)의 합계〕으로 구할 수 있다. 일반적으로 HLB값은 수치에 따라 역할이 분류되어 사용되는데 1.5~3의 경우 소포제, 4~6은 W/O유화제, 7~9은 분산제, 8~18은 O/W유화제, 13~15은 세정제, 15~18은 가용화제로 사용된다.

보통의 경우 계면활성제는 한가지만 사용하지만 안정성을 높이거나 특정 HLB 값이 필요할 경우 HLB값을 갖는 두가지 이상의 오일, 계면활성제 등을 혼합하여 사용하면 안정성이 개선되고 특정의 HLB 값을 만들 수 있으며, 이를 이용한 자가유화 에멀젼은 오일과 계면활성화제와 약물의 등방성 혼합물로 복용시 체액과 같은 수상을 만나면 위장관 운동 등과 같은 약한 힘에 의해서도 쉽게 수중유화(O/W) 마이크로에멀젼을 형성하는 약물전달시스템으로 구성성분 중 수상이 제거되어 부피를 줄일 수 있고 가수분해 등에 의한 약물의 변화를 방지할 수 있는 장점이 있다.

한편, 특허 제10-962447호에는 두타스테라이드를 이용한 자가유화 에멀젼 조성물을 기술하고 있으나, 경도가 낮아 제조공정 진행 중 깨질 위험이 높고, 마손이 심하며, 취급이 용이하지 않을 뿐만 아니라, 초반 용출률이 급격함에 따라 개선된 안정성을 필요로 해왔다.

이러한 문제를 해결하기 위해, 우수한 경도를 가져 취급이 용이하며, 용해성, 안정성이 개선된 두타스테라이드 함유 고형 경구 제제의 개발이 시급한 실정이다.

본 발명은 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 상기한 바와 같이, 종래 두타스테라이드 함유 제형이 가진 문제점을 개선하여, 제형의 코팅 및 취급이 용이하기 위한 우수한 경도를 지닌 고형 경구 제형을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 상기한 바와 같이, 종래 두타스테라이드 함유 제형이 가진 문제점을 개선하여, 작은 사이즈의 고형 경구 제형으로 복용 편의성을 향상시키고, 약물의 용출 효과 및 안정성이 개선된 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명 및 청구 범위에 의해 보다 명확하게 된다.

상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 양성전립선비대증(benign prostatic hyperplasia) 또는 남성형 탈모증(androgenetic alopecia) 치료용 제제에 있어서, 두타스테라이드 0.05 내지 0.5 중량%; 가용화제 7 내지 20 중량%; 결합제 0.5 내지 3 중량%; 안정화제 0.001 내지 0.01 중량%; 흡착제 15 내지 25 중량%; 붕해보조제 2.5 내지 12 중량%; 부형제 45 내지 70 중량%; 활택제 0.1 내지 0.7 중량% 및 기타 첨가제 0.1 내지 0.8 중량%를 포함하는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 가용화제는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜　모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 보조가용화제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 보조 가용화제는 폴록사머(PEG-PPG-PEG)일 수 있다.

본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐아세테이트 공중합체, 아라비아검, 트라가칸타검, 잔탄검, 알긴산 나트륨, 펙틴 및 한천으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 안정화제는 베타-캐로틴, 리보플라빈, 낙산리보플라빈, 로코트리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 아스코르브산칼슘, 아스코르브산니코틴아미드, 아스코르브산나트륨, 디히드로아스코르브산, 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤산, 에르고칼시페롤, 토코페롤, 초산토코페롤, 토코페롤칼슘, 호박산토코페롤칼슘, 호박산토코페롤, 시스테인, 염산시스테인, 말산시스테인, 메칠시스테인, 카르복시메칠시스테인, 염산메칠시스테인, 아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온디설피드, 환원형글루타치온, 글루타민, 염산글루타민, 엘-리신-엘-글루타민, N₂-엘-알라닌-엘-글루타민, 알파-리포산, 셀레늄함유효모, 셀레늄, 황화셀레늄, 셀렌산나트륨, 아셀렌산나트륨, 실리마린, 은행엽 추출물, 비페닐디메틸디카르복실레이트, 우르소데옥시콜린산, 케노콜린산, 부틸히드록실아니솔, 부틸히드록실톨루엔, 구아이야콜, 에르도스테인, 레스베라트롤, 염산피리독사민, 염산피리독신, 인산피리독살, 아가로 올리고당, 미세정제플라보노이드분획물, 멜라토닌, 유비데카레논, 오르니친, 아스파라긴산오르니친, 염산오르니친, 아르기닌, 염산아르기닌, 아르기닌소디움, 글루타민산아르기닌, 프로토포르피린디소디움, 해마토폴피린, 염산해마토폴피린, 운지다당체, 시클로실릭산, 시티올론, 우라자미드, 아진타미드, 히메크로몬, 및 나프칠초산로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 부형제는 디만니톨, 유당,　미결정셀룰로오스, 전호화 전분(pregelatinized starch), 저치환하이드록시프로필셀룰로오스 및 슈크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 흡착제는 콜로이달 실리콘 디옥사이드일 수 있으며, 상기 기타 첨가제는 소디움라우릴설페이트일 수 있다.

본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 붕해 보조제는 크로스포비돈, 전분글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 폴리소르베이트 및 라우릴황산나트륨로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 활택제는 스테아르산 마그네슘, 경질무수규산, 탈크 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 1) 두타스테라이드를 유기 용매에 용해하여 두타스테라이드 함유 제1 용해물을 제조하는 단계; 2) 상기 1) 단계의 용해물에 결합제, 안정화제 및 보조가용화제의 순서로 투입하여 용해하여 제2 용해물을 제조하는 단계; 3) 부형제 및 흡착제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 4) 상기 3) 단계의 혼합물에 상기 2) 단계의 용해물을 넣고 연합한 이후, 정제수를 넣고 연합하여 연합물을 제조하는 단계; 5) 상기 4) 단계의 연합물을 건조하고, 정립하여 정립물을 제조하는 단계; 6) 상기 5) 단계의 정립물에 부형제, 흡착제, 붕해보조제 및 기타 첨가제를 넣고 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 7) 상기 6) 단계의 혼합물에 활택제를 넣고 혼합하고 타정하는 단계를 포함하는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형의 제조 방법에 관한 것이다.

보다 구체적으로 상기 4) 단계는 4-1) 3) 단계의 혼합물에 2) 단계의 용해물을 넣고 연합하여 제1 연합물을 제조하는 단계 및 4-2) 상기 제1 연합물에 정제수를 넣고 제2 연합물을 제조할 수 있으며, 상기 1) 단계의 유기 용매는 90%의 에탄올일 수 있으며, 상기 5) 단계는 40 내지 60℃에서 4 내지 6시간 동안 건조하는 것일 수 있다.

본 발명은 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형 및 이의 제조 방법으로, 종래 두타스테라이드 함유 제형이 가진 문제점을 개선하여, 우수한 경도를 나타내어, 제형의 코팅 및 취급이 용이하고, 작은 사이즈의 고형 경구 제형으로 복용 편의성을 향상시키며, 약물의 용출 효과 및 안정성이 개선된 고형 경구 제형이다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형의 제조 방법에 대한 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 제1 연합물에 정제수를 넣고 제2 연합을 진행한 과립물의 현미경 사진이다.
도 3은 제1 연합물에 정제수를 넣는 과정을 제외한 일반적인 고형 경구 제형을 제조할 때의 현미경 사진이다.

본 발명의 실시예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 하기 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 오히려, 이들 실시예는 본 개시를 더욱 충실하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 사상을 완전하게 전달하기 위하여 제공되는 것이다.

또한, 도면에서 각 층의 두께나 크기는 설명의 편의 및 명확성을 위하여 가정된 것이며, 도면상에서 동일 부호는 동일한 요소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 해당 열거된 항목 중 어느 하나 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.

본 발명의 일 실시예로, 본 발명은 두타스테라이드 0.05 내지 0.5 중량%; 가용화제 7 내지 20 중량%; 결합제 0.5 내지 3 중량%; 안정화제 0.001 내지 0.01 중량%; 흡착제 15 내지 25 중량%; 붕해보조제 2.5 내지 12 중량%; 부형제 45 내지 70 중량%; 활택제 0.1 내지 0.7 중량% 및 기타 첨가제 0.1 내지 0.8 중량%를 포함할 수 있으며, 예시에 국한되지 않는다.

상기 용화제는 7 중량% 미만인 경우는 용출률이 낮아지며, 20 중량% 초과인 경우는 용출률이 더 이상 올라가지 않는다. 결합제는 0.5% 미만인 경우는 정제 경도가 약해져서 마손도가 좋지 않으며, 3% 중량 초과인 경우는 결합력이 강해져서 붕해가 늦어진다. 안정화제는 0.001 중량% 미만인 경우는 안정성이 저하되며, 0.01 중량% 초과인 경우는 안정성에 영향을 주지 않는다. 흡착제는 15 중량% 미만인 경우는 과립이 질게 되어 건조가 되지 않으며, 25 중량%이상인 경우는 분말이 많아져서 최종혼합물의 유동성이 나빠진다. 붕해 보조제는 2.5 중량% 미만인 경우는 붕해 시간이 지연되며, 12 중량% 초과인 경우는 붕해 시간은 빨라지지만 정제 경도가 약해지는 문제가 있다. 부형제는 45 중량% 미만인 경우는 과립이 만들어지지 않아서 타정이 되지 않으며, 70 중량% 초과인 경우는 부피가 커져서 타정 시에 정제 다이에 충전이 되지 않는다. 활택제는 0.1 중량% 미만인 경우는 활택력이 저하되어서 타정 장애가 발생하며, 0.7 중량% 초과인 경우는 타정 경도가 낮아지고 붕해력이 떨어지는 문제가 있다. 기타 첨가제는 0.1 중량% 미만이거나, 0.8 중량% 초과인 경우는 정제 형성에 나쁜 영향을 준다.

본 발명에서 “가용화제”는 유기용제로 실온에서 두타스테리드에 대한 용해도가 10 mg/g 이상인 것이 바람직하다. 두타스테리드에 대한 용해도가 낮은 가용화제를 사용하는 경우에는 충분한 가용화 효과를 나타내기 위한 가용화제의 사용량이 많아지고 이로 인하여 정제의 크기가 커지기 때문에 바람직하지 않다.　상기 두타스테리드에 대한 용해도가 10 mg/g 이상인 가용화제의 예로는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 프로필렌글리콜 모노라우레이트이지만, 예시에 국한되지 않는다.

일반적으로 가용화제는 기름 성질의 액체이기 때문에, 두타스테리드에 대한 용해도가 낮은 가용화제는 두타스테리드의 충분한 가용화 효과를 거두기 위해 상대적으로 많은 양이 사용되어야 한다. 그러나 이러한 액상 가용화제의 첨가량이 많아질수록 고형화에 필요한 흡착제의 양이 증가하게 되고, 심지어 고형화 된 후에도 가용화제가 흡착제로부터 분리되는 경우도 발생할 수 있다. 따라서 두타스테리드에 대한 용해성이 우수한 가용화제의 선정이 중요하다.

기존 선행 기술과 달리, 본 발명에서는 보조가용화제를 추가로 포함할 수 있다. 가용화제에 추가로 보조가용화제를 사용함으로 인해, 두타스테라이드 함유 연질캡슐과 동일한 약물 용출 효과를 나타낼 수 있으며, 가용화제만 사용한 경우와 비교하여, 우수한 용출 효과를 나타낼 수 있으며, 고형화에 필요한 흡착제의 사용량도 줄일 수 있다. 상기 보조 가용화제는 폴록사머(PEG-PPG-PEG)이며, 바람직하게는 폴록사머 188이지만, 예시에 국한되는 것은 아니다. 합성 고분자인 폴록사머는 바스프사(BASF)에서 생산되는 고분자로써 저온에서는 용액 상태로 존재하나 온도가 올라가면 겔 화되는 온도 감응성 재료로 알려져있다. 이러한 폴록사머는 PEG와 PPG의 비율에 따라 종류가 나뉘어지며, 폴록사머 188은 PPG블록의 분자량(polyoxypropylene molecular mass)이 1,800 g/mol이고, 80% polyoxyethylene (PEG) 함량(content)을 갖는다.　상기 고형 경구 제형에서 보조가용화제는 2 내지 4 중량%만큼 포함될 수 있으며, 예시에 국한되는 것은 아니다. 상기 보조가용화제는 2중량% 미만인 경우는 가용화 효과가 떨어져서 용출률이 낮아지는 현상이 발생하며, 4중량%를 초과 할 경우는 보조가용화제의 융점이 낮은 관계로 타정성에 영향을 준다.

상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐아세테이트 공중합체, 아라비아검, 트라가칸타검, 잔탄검, 알긴산 나트륨, 펙틴 및 한천으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈이며, 보다 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈 K17일 수 있다.

상기 안정화제는 베타-캐로틴, 리보플라빈, 낙산리보플라빈, 로코트리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 아스코르브산칼슘, 아스코르브산니코틴아미드, 아스코르브산나트륨, 디히드로아스코르브산, 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤산, 에르고칼시페롤, 토코페롤, 초산토코페롤, 토코페롤칼슘, 호박산토코페롤칼슘, 호박산토코페롤, 시스테인, 염산시스테인, 말산시스테인, 메칠시스테인, 카르복시메칠시스테인, 염산메칠시스테인, 아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온디설피드, 환원형글루타치온, 글루타민, 염산글루타민, 엘-리신-엘-글루타민, N₂-엘-알라닌-엘-글루타민, 알파-리포산, 셀레늄함유효모, 셀레늄, 황화셀레늄, 셀렌산나트륨, 아셀렌산나트륨, 실리마린, 은행엽 추출물, 비페닐디메틸디카르복실레이트, 우르소데옥시콜린산, 케노콜린산, 부틸히드록실아니솔, 부틸히드록실톨루엔, 구아이야콜, 에르도스테인, 레스베라트롤, 염산피리독사민, 염산피리독신, 인산피리독살, 아가로 올리고당, 미세정제플라보노이드분획물, 멜라토닌, 유비데카레논, 오르니친, 아스파라긴산오르니친, 염산오르니친, 아르기닌, 염산아르기닌, 아르기닌소디움, 글루타민산아르기닌, 프로토포르피린디소디움, 해마토폴피린, 염산해마토폴피린, 운지다당체, 시클로실릭산, 시티올론, 우라자미드, 아진타미드, 히메크로몬, 및 나프칠초산로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 부틸 히드록시 톨루엔일 수 있다.

상기 부형제는 디만니톨, 유당,　미결정셀룰로오스, 전호화 전분(pregelatinized starch), 저치환하이드록시프로필셀룰로오스 및 슈크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로 미결정셀룰로오스 17 내지 23 중량%, 전호화전분 27 내지 33 중량% 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 8 내지 14 중량%를 포함할 수 있으며, 예시에 국한되지 않는다.

상기 흡착제는 콜로이달 실리콘 디옥사이드일 수 있으며, 상기 기타 첨가제는 소디움라우릴설페이트일 수 있다.

상기 붕해 보조제는 크로스포비돈, 전분글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 폴리소르베이트 및 라우릴황산나트륨로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 크로스포비돈 및 전분글리콘산 나트륨일 수 있다. 보다 구체적으로 크로스포비돈 2 내지 8 중량% 및 전분글리콘산 나트륨 0.5 내지 4 중량% 포함할 수 있지만, 예시에 국한되는 것은 아니다. 상기 크로스포비돈이 2중량% 미만인 경우는 붕해력이 떨어져서 용출이 낮아지며, 8중량% 초과인 경우는 타정 시에 정제의 경도가 낮아지는 문제가 발생한다. 상기 전분글리콘산나트륨이 0.5중량% 미만인 경우는 붕해력이 떨어지는 현상이 생기며, 4중량% 초과인 경우는 혼합물의 분말이 많아져서 유동성이 떨어지는 현상이 생긴다.

상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 경질무수규산, 탈크 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘일 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형의 제조 방법에 대한 순서도로, 1) 두타스테라이드를 함유하는 제1 용해물을 제조하는 단계(S200); 2) 제2 용해물을 제조하는 단계(S200); 3) 부형제 및 흡착제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계(S300); 4) 상기 3) 단계의 혼합물에 2) 단계의 제2 용해물을 넣고 연합하여 연합물을 제조하는 단계; 5) 연합물을 건조하고, 정립하여 정립물을 제조하는 단계(S500); 6) 정립물에 부형제, 흡착제, 붕해보조제 및 기타 첨가제를 넣고 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계(S600); 및 7) 상기 혼합물에 활택제를 넣고 타정하는 단계(S700)를 포함한다.

구체적으로 상기 1) 단계(S100)는, 두타스테라이드를 유기 용매에 용해하여 두타스테라이드 함유 제1 용해물을 제조하는 것으로, 상기 유기 용매는 90%의 에탄올이며, 예시에 국한되지 않고, 두타스테라이드를 용해할 수 있는 유기 용매는 모두 사용 가능하다.

상기 2) 단계(S200)는, 제1 용해물에 결합제, 안정화제 및 보조가용화제의 순서로 투입하여 용해하여 제2 용해물을 제조하는 것으로, 보다 구체적으로 결합제로는 폴리비닐피롤리돈 K-17이며, 안정화제는 부틸히드록시 톨루엔이며, 보조가용화제는 폴록사머 188이지만, 예시에 국한되지 않는다.

상기 3) 단계(S300)는, 부형제 및 흡착제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 것으로 상기 부형제는 미결정셀룰로오스이며, 흡착제는 콜로이달실리콘디옥사이드이지만, 예시에 국한되지 않는다.

상기 4) 단계(S400)는, 상기 3) 단계의 혼합물에 상기 2) 단계의 제2 용해물을 넣고, 연합하여 연합물을 제조하는 것이다. 보다 구체적으로, 상기 4) 단계(S400)는 4-1) 상기 3) 단계의 혼합물에 2) 단계의 용해물을 넣고 연합하여 제1 연합물을 제조하는 단계; 및 4-2) 상기 제1 연합물에 정제수를 넣고 제2 연합물을 제조하는 단계를 포함한다. 3) 단계의 혼합물에 제2 혼합물을 넣고 연합하여 1차 연합물을 제조하는 것은 기존의 고형 경구 제형과 동일하지만, 본 발명은 해당 단계에서 정제수를 넣고 2차 연합을 진행한다. 즉, 기존과 달리 4) 단계(S400)에서 4-2) 단계의 정제수를 넣고 제2 연합물을 제조하는 단계를 추가하였다. 기존과 같이, 1차 연합물을 하기 5) 단계 내지 7) 단계를 진행하여, 고형 경구 제형을 제조할 경우, 경도가 약한 문제가 있으나, 1차 연합물에 정제수를 넣고 2차 연합물을 제조하고 하기 5) 단계 내지 7) 단계를 진행할 경우에는 경도가 우수한 고형 경구 제형을 제조할 수 있다. 도 2는 제1 연합물에 정제수를 넣고 제2 연합을 진행하고, 5) 단계 내지 7) 단계를 진행한 이후의 과립물의 현미경 사진이며, 도 3은 제1 연합물에 정제수를 넣는 과정을 제외한 일반적인 고형 경구 제형을 제조할 때의 현미경 사진이다. 도 2 및 도 3을 비교하면, 도 2의 과립물이 도 3에 비해 입자가 더 큰 것을 확인할 수 있으며, 이러한 입자 크기의 차이로 인해, 혼합, 타정 시의 압축력이 좋아져 경구 제형의 경도를 높이는데 유리하다.

상기 5) 단계(S500)는, 상기 연합물을 건조하고, 정립하여 정립물을 제조하는 단계로, 40 내지 60℃에서 4 내지 6시간 동안 건조할 수 있으며, 바람직하게는 50℃에서 5시간 동안 건조할 수 있다.

상기 6) 단계(S600)는, 정립물에 부형제, 흡착제, 붕해보조제 및 기타 첨가제를 넣고 혼합하여 혼합물을 제조하는 것으로, 부형제로 전호화전분, 흡착제로 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스, 붕해보조제로 크로스포비돈 및 전분글리콘산 나트륨, 기타 첨가제로 소디움라우릴 설페이트를 포함하지만, 예시에 국한되지 않는다.

상기 7) 단계(S700)는, 6) 단계(S600)에서 제조한 혼합물에 활택제를 넣고 혼합하여 타정하는 단계를 포함한다.

결과적으로, 본 발명은 상기 4) 단계에서 기존 고형 경구 제형과 달리 1차 연합 후에 2차 연합을 진행함에 따라 경도가 우수한 고형 경구 제형의 제조가 가능하다고 할 것이다.

제조예 1

두타스테라이드 함유 고형 경구 제형의 제조

두타스테라이드 0.5mg/T를 90%의 에탄올 45mg/T에 용해하고, 폴리비놀피놀리돈K-17 10mg/T, 부틸히드록시 톨루엔 0.04mg/T, 폴록사머188 15mg/T의 순서로 용해한 다음 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 60mg/T를 투입하여 용해하여 용해물을 제조하였다.

미결정셀룰로오스 99.96mg/T 및 콜로이달실리콘디옥사이드 100mg/T를 혼합하여 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물에 상기 용해물을 넣고 연합하여 제1 연합물을 제조하고, 상기 제1 연합물에 정제수를 넣고 다시 연합하여 제2 연합물을 제조하였다. 상기 제2 연합물을 50℃에서 5시간 동안 건조하고, 정립하였다.

상기 정립물에 전호화전분 129.5mg/T, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 55.5mg/T, 소디움라우릴설페이트2.5mg/T, 콜로이달 실리콘 디옥사이드100mg/T, 크로스포비돈 15mg/T 및 전분글리콘산나트륨 10mg/T을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아르산 마그네슘 2mg/T을 넣고 혼합하고 타정하였다.

비교예 1

폴록사머188를 넣지 않은 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.

비교예 2

제1 연합물에 정제수를 넣어, 제2 연합물을 제조하지 않고, 제1 연합물을 건조하고 정립하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.

실시예 1

용출 효과 검토

실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 정제를 대한 약전 용출 시험 제2법으로 시험하였다. 시험법은 베슬(Vessle)에 용출액 900ml을 넣고 온도를 37±5℃로 맞춘 후에 시험약을 넣고 시간 간격에 따라 일정량을 취하고 분석하여 용출률을 확인한다. 용출액은 pH1.2, 1% SLS(Sodium Lauryl Sulfate)로 하고, 두타스테리아드의 함량을 정량하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.

	5분	10분	15분	30분
제조예 1	18%	84%	94%	101%
비교예 1	10%	65%	84%	93%

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 10분 경과 시점에 제조예 1은 비교예 1에 비하여 용출 효과가 우수함을 확인하였다.

용출액을 pH 4.0, 1% SLS(Sodium Lauryl Sulfate)로 변경하고, 용출율을 측정하였다.

	5분	10분	15분	30분
제조예 1	15%	75%	97%	99%
비교예 1	9%	56%	81%	92%

상기 표 2에 나타난 바와 같이, 제조예 1은 비교예 1에 비해 빠른 시간 내에 용출 효과가 우수함을 확인하였다.

용출액을 pH 6.8, 1% SLS(Sodium Lauryl Sulfate)로 변경하고, 용출율을 측정하였다.

	5분	10분	15분	30분
제조예 1	10%	88%	98%	100%
비교예 1	7%	75%	87%	95%

상기 표 3에 나타난 바와 같이, 제조예 1은 비교예 1에 비해 빠른 시간 내에 용출 효과가 우수함을 확인하였다.

용출액을 물, 1% SLS(Sodium Lauryl Sulfate)로 변경하고, 용출율을 측정하였다.

	5분	10분	15분	30분
제조예 1	13%	85%	95%	100%
비교예 1	9%	69%	81%	96%

결과적으로, 용출액의 조건을 상이하게 하여, 비교예 1과의 용출 효과를 비교하였다. 그 결과, 제조예 1은 비교예 1과 비교하여, 빠른 시간 내에 용출됨을 확인하였다.

실시예 2

경도 측정 결과 검토

정제 경도를 기계적으로 측정할 수 있는 경도계에 제조예 1 및 비교예 2의 정제를 넣고, 경도계에 의해 기계적으로 깨뜨리면서 경도를 측정하였다.

	경도
제조예 1	13kp
비교예 2	8kp

도 2 및 도 3에 나타낸 현미경 사진과 같이, 과립물의 과립 입자 크기가 현저히 차이가 나타나며, 이러한 과립 입자의 차이로 인해, 혼합, 타정 후, 경구 제형의 경도 차이가 발생하며, 상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 제조예 1은 비교예 2와 달리 우수한 경도를 나타냄을 확인하였다.

Claims

양성전립선비대증(benign prostatic hyperplasia) 또는 남성형 탈모증(androgenetic alopecia) 치료용 제제에 있어서,
두타스테라이드 0.05 내지 0.5 중량%; 가용화제 7 내지 20 중량%; 결합제 0.5 내지 3 중량%; 안정화제 0.001 내지 0.01 중량%; 흡착제 15 내지 25 중량%; 붕해보조제 2.5 내지 12 중량%; 부형제 45 내지 70 중량%; 활택제 0.1 내지 0.7 중량% 및 기타 첨가제 0.1 내지 0.8 중량%를 포함하는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서,
상기 가용화제는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜　모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서,
상기 고형 경구 제형은 보조가용화제를 추가로 포함하는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
제 3항에 있어서,
상기 보조 가용화제는 폴록사머(PEG-PPG-PEG)인 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서,
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐아세테이트 공중합체, 아라비아검, 트라가칸타검, 잔탄검, 알긴산 나트륨, 펙틴 및 한천으로 이루어진 군으로부터 선택되는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서,
상기 안정화제는 베타-캐로틴, 리보플라빈, 낙산리보플라빈, 로코트리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 아스코르브산칼슘, 아스코르브산니코틴아미드, 아스코르브산나트륨, 디히드로아스코르브산, 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤산, 에르고칼시페롤, 토코페롤, 초산토코페롤, 토코페롤칼슘, 호박산토코페롤칼슘, 호박산토코페롤, 시스테인, 염산시스테인, 말산시스테인, 메칠시스테인, 카르복시메칠시스테인, 염산메칠시스테인, 아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온디설피드, 환원형글루타치온, 글루타민, 염산글루타민, 엘-리신-엘-글루타민, N(2)-엘-알라닌-엘-글루타민, 알파-리포산, 셀레늄함유효모, 셀레늄, 황화셀레늄, 셀렌산나트륨, 아셀렌산나트륨, 실리마린, 은행엽 추출물, 비페닐디메틸디카르복실레이트, 우르소데옥시콜린산, 케노콜린산, 부틸히드록실아니솔, 부틸히드록실톨루엔, 구아이야콜, 에르도스테인, 레스베라트롤, 염산피리독사민, 염산피리독신, 인산피리독살, 아가로 올리고당, 미세정제플라보노이드분획물, 멜라토닌, 유비데카레논, 오르니친, 아스파라긴산오르니친, 염산오르니친, 아르기닌, 염산아르기닌, 아르기닌소디움, 글루타민산아르기닌, 프로토포르피린디소디움, 해마토폴피린, 염산해마토폴피린, 운지다당체, 시클로실릭산, 시티올론, 우라자미드, 아진타미드, 히메크로몬, 및 나프칠초산로 이루어진 군으로부터 선택되는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서,
상기 부형제는 디만니톨, 유당,　미결정셀룰로오스, 전호화 전분(pregelatinized starch), 저치환하이드록시프로필셀룰로오스 및 슈크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서,
상기 흡착제는 콜로이달 실리콘 디옥사이드인 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서,
상기 붕해 보조제는 크로스포비돈, 전분글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 폴리소르베이트 및 라우릴황산나트륨로 이루어진 군으로부터 선택되는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서,
상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 경질무수규산, 탈크 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서,
상기 기타 첨가제는 소디움라우릴설페이트인 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형.
1) 두타스테라이드를 유기 용매에 용해하여 두타스테라이드 함유 제1 용해물을 제조하는 단계;
2) 상기 1) 단계의 제1 용해물에 결합제, 안정화제 및 보조가용화제의 순서로 투입하여 용해하여 제2 용해물을 제조하는 단계;
3) 부형제 및 흡착제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
4) 상기 3) 단계의 혼합물에 상기 2) 단계의 용해물을 넣고 연합하여 연합물을 제조하는 단계;
5) 상기 4) 단계의 연합물을 건조하고, 정립하여 정립물을 제조하는 단계;
6) 상기 5) 단계의 정립물에 부형제, 흡착제, 붕해보조제 및 기타 첨가제를 넣고 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
7) 상기 6) 단계의 혼합물에 활택제를 넣고 혼합하고 타정하는 단계를 포함하는 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형의 제조 방법.
제 12항에 있어서,
상기 4) 단계는 4-1) 3) 단계의 혼합물에 2) 단계의 용해물을 넣고 연합하여 제1 연합물을 제조하는 단계 및
4-2) 상기 제1 연합물에 정제수를 넣고 제2 연합물을 제조하는 것인 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형의 제조 방법.
제 12항에 있어서,
상기 1) 단계의 유기 용매는 90%의 에탄올인 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형의 제조 방법.
제 12항에 있어서,
상기 5) 단계는 40 내지 60℃에서 4 내지 6시간 동안 건조하는 것인 두타스테라이드 함유 고형 경구 제형의 제조 방법.