JP2019151657A - イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物の安定化方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物の安定化方法を提供する。【解決手段】本発明は、イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物において、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等から選択される結合剤を含有せしめることによる、該組成物の安定化方法に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物に関する。更に好ましくは、これにフィルムコーティングが施された安定化された医薬組成物に関する。
イルベサルタン（2-ブチル-3-{4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ベンジル}-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン）は、高血圧症等の治療に有用な長時間作用型アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。イルベサルタンは、式：
で示される構造を有する（特許文献１）。イルベサルタンは、一般に、上記疾患の治療のためには、たとえば５０〜３００ｍｇと比較的多量投与する必要がある。
一方、アムロジピン（3-エチル 5−メチル‐2-［（2-アミノエトキシ）メチル］-4-（2-クロロフェニル）-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン‐3,5-ジカルボキシレート）は、高血圧症等の治療に有用なカルシウム拮抗剤である。アムロジピンは、式：
で示される構造を有する（特許文献２）。アムロジピンは、医薬的に、そのマレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩：特許文献３）、またはメシル酸塩として用いることができるが、特にそのベンゼンスルホン酸塩として用いられている。アムロジピンは、一般に、上記疾患の治療のためには、たとえば、２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇを投与する必要がある。また、カルシウム拮抗剤の一つであるアムロジピンは吸湿性が高く、湿気を吸収することにより分解することが知られている（特許文献４）。更に、乳糖、塩基性賦形剤及び水の混合物はベシル酸アムロジピンの配合変化を誘発することが知られている（特許文献５）。
一般に、２種以上の有効成分を含有する製剤は有効成分同士が作用して不安定であることが知られている。例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の一つであるオルメサルタンとカルシウム拮抗剤の一つであるアゼルニジピンを含む製剤は不安定であるため、これを解決するために互いの有効成分を分離した形態にした固形製剤を提案している（特許文献５）。
以上のことから、アムロジピンとその他の有効成分を含有する製剤において、各々の有効成分が分離していない形態で配合変化等を誘発しない製剤を開発するには技術的な困難性を有する。特に、アムロジピンとイルベサルタンの双方を分離していない形態で含有する医薬組成物において双方の有効成分の配合変化を誘発しない安定化された医薬組成物はこれまでに知られていない。
以上のことから、アムロジピンとその他の有効成分を含有する製剤において、各々の有効成分が分離していない形態で配合変化等を誘発しない製剤を開発するには技術的な困難性を有する。特に、アムロジピンとイルベサルタンの双方を分離していない形態で含有する医薬組成物において双方の有効成分の配合変化を誘発しない安定化された医薬組成物はこれまでに知られていない。
本発明の課題は、配合変化及び色相変化を誘発しないイルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定な医薬組成物を提供することである。
本発明者は、かかる課題を解決するために鋭意検討を行った結果、賦形剤としてＤ-マンニトール、結晶セルロース等の各種賦形剤を用い、各種結合剤を用いることで上記課題を解決する医薬組成物が得られることを見出した。更に上記賦形剤及び結合剤を用いることに加えて、イルベサルタンを含有する顆粒にアムロジピンまたはその塩を混合することで、上記課題を解決する医薬組成物が得られることを見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
項１：イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤を含有する安定化された医薬組成物。
項２：イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤、崩壊剤、および滑沢剤を含有する、項１に記載の医薬組成物。
項３：イルベサルタン、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤、および崩壊剤を含有する顆粒と、アムロジピンまたはその塩を含む、項１または項２に記載の医薬組成物。
項４：イルベサルタン、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤、および崩壊剤を含有する顆粒に、アムロジピンまたはその塩、崩壊剤および滑沢剤を配合し、打錠して得られる、項３に記載の医薬組成物。
項５：賦形剤が、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースである、項１〜項４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項６：結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンからなる群から選択される、項１〜項５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項７：崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、コーンスターチ、カルメロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、項２〜項６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項８：崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、項７に記載の医薬組成物。
項９：滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシンおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、項２〜項８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１０：滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、項９に記載の医薬組成物。
項１１：賦形剤の含量が１０ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％である、項１〜項１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１２：崩壊剤の含量が１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％である、項２〜項１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１３：滑沢剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％である、項２〜項１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１４：イルベサルタンの含量が、２０ｗ／ｗ％〜８０ｗ／ｗ％である、項１〜項１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１５：アムロジピンまたはその塩の含量が、アムロジピンに換算して０．５ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％である、項１〜項１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１６：結合剤の含量が、０．０１ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％である、項１〜項１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１７：結合剤が、イルベサルタンの含量に対して、０．０１ｗ／ｗ％以上〜１０ｗ／ｗ％以下である、項１〜項１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１８：下記素錠（Ａ）およびフィルムコーティング層（Ｂ）を含む、項１〜項１７のいずれか一項に記載の医薬組成物：
イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤、崩壊剤、および滑沢剤を含有する素錠（Ａ）、並びにコーティング剤、可塑剤、および着色剤を含有するフィルムコーティング層（Ｂ）。
イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤、崩壊剤、および滑沢剤を含有する素錠（Ａ）、並びにコーティング剤、可塑剤、および着色剤を含有するフィルムコーティング層（Ｂ）。
項１９：コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびメタクリル酸コポリマーからなる群から選択される、項１８に記載の医薬組成物。
項２０：コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項１９に記載の医薬組成物。
項２１：可塑剤が、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビタンモノラウレート、トリアセチン、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、およびポリソルベートからなる群から選択される、項１８〜項２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項２２：可塑剤が、プロピレングリコールである、項２１に記載の医薬組成物。
項２３：着色剤が、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、ベータカロチンおよびリボフラビンからなる群から選択される、項１８〜項２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項２４：着色剤が、酸化チタン、黄色三二酸化鉄および三二酸化鉄からなる群から選択される、項２３に記載の医薬組成物。
項２５：イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒と、アムロジピンまたはその塩を混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、項１〜項２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項２６：アムロジピンまたはその塩が、アムロジピンベシル酸塩である、項１〜項２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
本発明の医薬組成物（以下、本発明組成物と称する。）は、賦形剤としてＤ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤を含有することにより、イルベサルタン及びアムロジピンが実質的に分離していない状態において、イルベサルタン及びアムロジピンの配合変化および色相変化を誘発しない安定な医薬品組成物である。
以下、本発明につき、更に詳しく説明する。
「本発明組成物」は、イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する形態であればいずれでもよい。「医薬組成物」としては、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠などの錠剤などが挙げられる。項２に記載の医薬組成物としては、素錠（以下、本発明の素錠と称することもある。）が好ましく、項１８に記載の医薬組成物としては、フィルムコーティング錠（以下、本発明のフィルムコーティング錠と称することもある。）が好ましい。
「本発明組成物」は、イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する形態であればいずれでもよい。「医薬組成物」としては、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠などの錠剤などが挙げられる。項２に記載の医薬組成物としては、素錠（以下、本発明の素錠と称することもある。）が好ましく、項１８に記載の医薬組成物としては、フィルムコーティング錠（以下、本発明のフィルムコーティング錠と称することもある。）が好ましい。
本発明における有効成分である「イルベサルタン」としては、取扱い性または溶出性の改善等、必要に応じて解砕物または粉砕物を用いてもよい。また、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部をコーティング剤等で被覆しても良い。「イルベサルタン」は、その塩の形態であってもよい。その塩は、イルベサルタンと製薬上許容し得る塩を形成する酸または塩基との塩が挙げられる。酸との塩としては、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、または工学的に活性な酸塩、例えばマンデル酸塩、またはシュウノウスルホン酸塩のような鉱酸または有機酸との塩、塩酸、塩臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸二水素酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などが挙げられる。塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩、またはトロメタモールのような第３級アミンとの塩、あるいはアルギニン、リシン、または任意の生理的に許容し得る塩などが挙げられる。
本発明の医薬組成物に用いられるイルベサルタンの含量は、「本発明の素錠」の全量に対して、通常８０ｗ／ｗ％以下であり、好ましくは７０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。含量の下限は特に限定されないが、通常２０ｗ／ｗ％以上である。更に好ましくは５０ｗ／ｗ％以上６５ｗ／ｗ％以下が挙げられる。
本発明における有効成分である「アムロジピン」としては、取扱い性または溶出性の改善等、必要に応じて解砕物または粉砕物を用いてもよい。また、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部をコーティング剤等で被覆しても良い。
「アムロジピンまたはその塩」における塩としては、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、またはメシル酸塩などが挙げられる。好ましくは、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）である。
本発明の医薬組成物に用いられるアムロジピンまたはその塩の含量は、「本発明の素錠」の全量に対して、アムロジピンに換算して、通常２０ｗ／ｗ％以下であり、好ましくは１５ｗ／ｗ％以下が挙げられる。含量の下限は特に限定されないが、通常０．５ｗ／ｗ％以上である。更に好ましくは１ｗ／ｗ％以上１０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。
本発明における「イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩が実質的に分離していない形態（状態）」とは、イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩が物理的に分離していない状態である。例えば、イルベサルタンを含む顆粒とアムロジピンまたはその塩を直接混合して得られる形態（アムロジピンまたはその塩は顆粒化されていない形態で混合されている）などが挙げられる。従って、イルベサルタンを含有する顆粒とアムロジピンまたはその塩を含有する顆粒を混合して得られる形態、イルベサルタンを含有する層とアムロジピンまたはその塩を含有する層を別々に有する形態は、本発明における医薬組成物に含まれない。
本発明に用いる「賦形剤」は、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上の賦形剤等である。２種以上を用いるのが好ましく、とりわけ、Ｄ-マンニトールおよび結晶セルロースを用いた場合が、イルベサルタンおよびアムロジピンまたはその塩の配合変化を誘発せずに、更に流動性にも優れているので製剤の安定性及び製造しやすさの観点からも最適である。本発明組成物に用いる賦形剤の含量は特に限定されないが、「本発明の素錠」の全量に対して、通常１０ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは２０ｗ／ｗ％〜４０ｗ／ｗ％が挙げられる。より好ましくは、２０ｗ／ｗ％〜３５ｗ／ｗ％である。
本発明に用いる「結合剤」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤である。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースおよびアルファ化澱粉から選択される結合剤である。本発明組成物に用いる上記結合剤は、イルベサルタンおよびアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物の安定化に寄与する。「結合剤」の本発明組成物中含量は特に限定されないが、「本発明の素錠」の全量に対して、１０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。好ましくは５ｗ／ｗ％以下が挙げられ、より好ましくは３ｗ／ｗ％以下が挙げられる。また、０．０１ｗ／ｗ％以上、好ましくは０．０５ｗ／ｗ％以上が挙げられる。より好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられ、更に好ましくは０．０５ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられる。
結合剤とイルベサルタンの本発明組成物中比率は特に限定されないが、結合剤はイルベサルタン量に対して、１０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。好ましくは８ｗ／ｗ％以下が挙げられ、より好ましくは５ｗ／ｗ％以下が挙げられる。また、０．０１ｗ／ｗ％以上、好ましくは０．０５ｗ／ｗ％以上が挙げられる。より好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、更に好ましくは０．０５ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられる。
本発明に用いる「崩壊剤」は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、コーンスターチ、カルメロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される同種または異種の少なくとも１種が挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウムである。
崩壊剤の本発明組成物に用いられる含量は特に限定されないが、「本発明の素錠」の全量に対して、通常１〜２０ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは１ｗ／ｗ％〜１５ｗ／ｗ％が挙げられる。より好ましくは、３ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％である。崩壊剤を２種以上使用する場合の崩壊剤全量も上記と同量である。
崩壊剤の本発明組成物に用いられる含量は特に限定されないが、「本発明の素錠」の全量に対して、通常１〜２０ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは１ｗ／ｗ％〜１５ｗ／ｗ％が挙げられる。より好ましくは、３ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％である。崩壊剤を２種以上使用する場合の崩壊剤全量も上記と同量である。
本発明に用いる「滑沢剤」は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシンおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される１種が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
滑沢剤の本発明組成物に用いられる含量は特に限定されないが、「本発明の素錠」の全量に対して、通常０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％が挙げられる。滑沢剤を２種以上使用する場合の滑沢剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。
滑沢剤の本発明組成物に用いられる含量は特に限定されないが、「本発明の素錠」の全量に対して、通常０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％が挙げられる。滑沢剤を２種以上使用する場合の滑沢剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。
「本発明の素錠」は、必要に応じて、コーティングしてもよい。コーティング層には、コーティング剤、可塑剤、および着色剤を含有する。
本発明に用いる「コーティング剤」としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
「コーティング剤」の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、本発明のフィルムコーティング層の全量に対して、通常３０ｗ／ｗ％〜９０ｗ／ｗ％が挙げられる。好ましくは、５０ｗ／ｗ％〜７０ｗ／ｗ％である。
本発明に用いる「コーティング剤」としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
「コーティング剤」の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、本発明のフィルムコーティング層の全量に対して、通常３０ｗ／ｗ％〜９０ｗ／ｗ％が挙げられる。好ましくは、５０ｗ／ｗ％〜７０ｗ／ｗ％である。
本発明に用いる「可塑剤」としては、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビタンモノラウレート、トリアセチン、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等が挙げられる。好ましくは、プロピレングリコールである。
「可塑剤」の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、本発明のフィルムコーティング層の全量に対して、通常１ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられる。好ましくは、５ｗ／ｗ％〜３０ｗ／ｗ％である。
「可塑剤」の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、本発明のフィルムコーティング層の全量に対して、通常１ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられる。好ましくは、５ｗ／ｗ％〜３０ｗ／ｗ％である。
本発明において、イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤の含量は、特に断らない限り、本発明の素錠の全量に対するｗ／ｗ％で表す。
本発明に用いる「着色剤」としては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、ベータカロチン、リボフラビン等が挙げられる。好ましくは、無機顔料である酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄からなる群から少なくとも1種が選ばれる。
「着色剤」の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、「本発明のフィルムコーティング層」の全量に対して、通常０．０１ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられる。好ましくは、０．０５ｗ／ｗ％〜３０ｗ／ｗ％である。
「着色剤」の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、「本発明のフィルムコーティング層」の全量に対して、通常０．０１ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられる。好ましくは、０．０５ｗ／ｗ％〜３０ｗ／ｗ％である。
本発明組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。使用する添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）等の非イオン性界面活性剤等）、甘味剤もしくは矯味剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ、ネオテーム等）、着香剤もしくは香料（例えば、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント、メントール、パイン、チェリー、フルーツ、ヨーグルト、コーヒー等）、安定化剤等が挙げられる。
本発明組成物は、イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩の配合変化を誘発しない、すなわち、所定の条件下であってもこれらの類縁物質が生じることの少ない安定化された医薬品組成物である。すなわち、本発明における「安定化された医薬組成物」は、イルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩の配合変化などが軽減されており、具体的には後述する保存試験又は安定化試験で数週間から数ヶ月間経過してもイルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩が安定である。
本発明組成物は、良好な製造性を有する。具体的には素錠の錠剤硬度が通常４０Ｎ以上、好ましくは５０Ｎ以上であり、取り扱い性やフィルムコーティング性に優れている。
本発明組成物の製剤化は、製剤分野において自体公知の方法により行なえばよい。
本発明において錠剤の製造方法は特に限定されないが、たとえば以下の方法により製造することが出来る。
イルベサルタンおよび添加剤［賦形剤（Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロース）および崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）等］を混合し、得られた混合物を、結合剤を含む水溶液で造粒し、乾燥する。得られたイルベサルタンを含む造粒物に、アムロジピンまたはその塩および添加剤［崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム等）］を混合し、得られた混合物に添加物［滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）］を混合して、圧縮成形することで素錠を得ることができる。また、上記のイルベサルタンを含む造粒物に、アムロジピンまたはその塩を含有する造粒物および添加剤［崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム等）］を混合し、得られた混合物に添加物［滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）］を混合して、圧縮成型することで素錠を得ることもできる。イルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩を含有する得られた素錠は、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部を水溶性高分子等の結合剤またはコーティング剤で被覆して用いても良い。
本発明において錠剤の製造方法は特に限定されないが、たとえば以下の方法により製造することが出来る。
イルベサルタンおよび添加剤［賦形剤（Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロース）および崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）等］を混合し、得られた混合物を、結合剤を含む水溶液で造粒し、乾燥する。得られたイルベサルタンを含む造粒物に、アムロジピンまたはその塩および添加剤［崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム等）］を混合し、得られた混合物に添加物［滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）］を混合して、圧縮成形することで素錠を得ることができる。また、上記のイルベサルタンを含む造粒物に、アムロジピンまたはその塩を含有する造粒物および添加剤［崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム等）］を混合し、得られた混合物に添加物［滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）］を混合して、圧縮成型することで素錠を得ることもできる。イルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩を含有する得られた素錠は、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部を水溶性高分子等の結合剤またはコーティング剤で被覆して用いても良い。
造粒方法としては、湿式造粒が好ましい。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、練合造粒法、噴霧造粒法等が挙げられる。中でも、撹拌造粒法、練合造粒法が好ましい。使用する各成分が凝集性であったり、結晶や造粒物が大きなものである等、薬効成分の含量均一性を阻害する可能性がある場合は、各成分を混合前または混合後に粉砕等の手法を利用して、含量均一性を確保できる粒子径に整えることが望ましい。
錠剤の成形方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はロータリー式打錠機または単発打錠機を用いた圧縮成形法が用いられる。
なお、本発明の錠剤は、外部滑沢法を用いなくとも圧縮成型が可能であるが、勿論、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。
圧縮成形力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、約１ｋＮ以上の圧縮力が好ましい。本発明で得られる錠剤の形状は、特に限定されず、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としても良い。
なお、本発明の錠剤は、外部滑沢法を用いなくとも圧縮成型が可能であるが、勿論、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。
圧縮成形力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、約１ｋＮ以上の圧縮力が好ましい。本発明で得られる錠剤の形状は、特に限定されず、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としても良い。
フィルムコーティングの方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はフィルムコーティング機を用いたコーティング法が用いられる。
本発明のイルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物は、ヒト等の哺乳類に対して、安全に経口投与することができる。
投与量は、年齢、体重、疾患の重症度等によって適宜選択し得るが、例えば、成人に対して、１日当たり、イルベサルタンとして５０〜３００ｍｇ、アムロジピンとして２．５〜１０ｍｇを投与する。
投与量は、年齢、体重、疾患の重症度等によって適宜選択し得るが、例えば、成人に対して、１日当たり、イルベサルタンとして５０〜３００ｍｇ、アムロジピンとして２．５〜１０ｍｇを投与する。
以下、実施例及び試験例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。実施例、比較例中イルベサルタンはサノフィ社製の「イルベサルタン」を使用した。Ｄ−マンニトールは協和発酵株式会社製の「Ｄ−マンニトール」を使用した。結晶セルロースは旭化成ケミカルズ株式会社製の「セオラスＰＨ−１０１」を使用した。クロスカルメロースナトリウムはＦＭＣ社製の「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ」を使用した。ポリビニルアルコールは日本合成化学工業株式会社製の「ゴーセノールＥＧ−０５」を使用した。アムロジピンベシル酸塩は大日本住友製薬株式会社製の「アムロジピンベシル酸塩」を使用した。ステアリン酸マグネシウムは太平化学産業株式会社製の「ステアリン酸マグネシウム植物性」を使用した。ヒドロキシプロピルセルロースは日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ Ｌ」を使用した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは信越化学株式会社製の「ＴＣ−５Ｒ」を使用した。酸化チタンは東邦チタニウム株式会社製「酸化チタンＮＡ６１」を使用した。黄色三二酸化鉄は癸巳化成株式会社製「黄色三二酸化鉄Ｓ」を使用した。プロピレングリコールは株式会社アデカ製「局方プロピレングリコール」を使用した。沈降炭酸カルシウムは備北粉化工業株式会社製「沈降炭酸カルシウム」を使用した。乳糖はＤＭＶ社製「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ」を使用した。リン酸水素カルシウムは富田製薬株式会社製「リン酸水素カルシウム」を使用した。トウモロコシデンプンは日本食品加工株式会社製「日食局方コーンスターチＸＸ１６」を使用した。メチルセルロースは信越化学株式会社製「メトローズＳＭ−２５」を使用した。アルファ化澱粉は日澱化学株式会社製「アミコールＣ」を使用した。ポリビニルピロリドンＫ３０は「ＰＶＰ Ｋ−３０」を使用した。コポリビドンはＢＡＳＦジャパン株式会社製「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ−６４」を使用した。
［実施例１］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．5ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Nとなるよう成型し、錠剤を得た。
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．5ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Nとなるよう成型し、錠剤を得た。
［実施例２］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＯ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＯ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
［実施例３］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＦ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＦ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
［実施例４］
下記処方に従い、イルベサルタン、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機（ＦＬ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Nとなるよう成型し、錠剤を得た。
下記処方に従い、イルベサルタン、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機（ＦＬ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Nとなるよう成型し、錠剤を得た。
［実施例５］
下記処方に従い、イルベサルタン、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＯ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
下記処方に従い、イルベサルタン、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＯ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
［実施例６］
下記処方に従い、イルベサルタン、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＦ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
下記処方に従い、イルベサルタン、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＦ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えポリ袋内で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ−２、株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．５ｍｍ、２段Ｒ型の円形錠用金型にて、錠剤硬度が約８０Ｎとなるよう成型し、錠剤を得た。
［実施例７］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−２５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＦ−３０型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えＶ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学機器株式会社製）で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ、株式会社畑鉄工所製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約７ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。得られた錠剤をフイルムコーティング機（ハイコーターＨＣＴ−３０型、フロイント産業株式会社製）に投入し、酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散させプロピレングリコールを加えたヒドロキシプロピルセルロース水溶液でフィルムコーティングを行い、フィルムコーティング錠を得た。
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−２５、株式会社パウレック製）に仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を添加して造粒した。造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＦ−３０型、フロイント産業株式会社製）で乾燥し、整粒機（フィオーレＦ−０型、株式会社徳寿工作所製）で整粒した。得られた造粒物に、アムロジピンベシル酸塩、クロスカルメロースナトリウムを加えＶ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学機器株式会社製）で混合後、さらにステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ、株式会社畑鉄工所製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約７ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。得られた錠剤をフイルムコーティング機（ハイコーターＨＣＴ−３０型、フロイント産業株式会社製）に投入し、酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散させプロピレングリコールを加えたヒドロキシプロピルセルロース水溶液でフィルムコーティングを行い、フィルムコーティング錠を得た。
［試験例１］
各種賦形剤におけるイルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩の配合変化試験を行った。即ち、各賦形剤とイルベサルタンもしくはアムロジピンベシル酸塩の粉砕品を１９：１の比で加え、乳鉢で混合して２０倍散とした後ガラス瓶に入れ、密栓後５０℃／８５％ＲＨ、２週間の保存試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量および色相変化を評価した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。試料の調製は、上記ガラス容器に試料溶解溶液（メタノール／０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)混液（４：１））を加えタッチミキサーで混合し、超音波を５分照射して再度タッチミキサーで混合した後、遠心分離した上澄みに試料溶解溶液を加えることによって行った。使用したカラムはＷａｔｅｒｓ社製ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ）であり、移動相はＡ液に０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)、Ｂ液にメタノールを用い、Ｂ液が４０分間で５％→１００％となるようグラジェントを行った。測定波長は２４０ｎｍであった。なお、類縁物質の評価は、安定性を正確に評価するため、イルベサルタンまたはアムロジピン由来の個々の類縁物質のうち、最大ピークの類縁物質の面積百分率を評価した。また、色相変化は目視によって行った。その結果、表８および図１に示したとおりＤ-マンニトールを用いた場合がイルベサルタンおよびアムロジピンまたはその塩の双方共に最も安定であった。一方、賦形剤としてＤ-マンニトールのみでは流動性が劣り、製造工程で製造面に課題が残るため、類縁物質の生成量、色相変化及び流動性の観点からＤ-マンニトールに配合する賦形剤として結晶セルロースが最適であった。
各種賦形剤におけるイルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩の配合変化試験を行った。即ち、各賦形剤とイルベサルタンもしくはアムロジピンベシル酸塩の粉砕品を１９：１の比で加え、乳鉢で混合して２０倍散とした後ガラス瓶に入れ、密栓後５０℃／８５％ＲＨ、２週間の保存試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量および色相変化を評価した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。試料の調製は、上記ガラス容器に試料溶解溶液（メタノール／０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)混液（４：１））を加えタッチミキサーで混合し、超音波を５分照射して再度タッチミキサーで混合した後、遠心分離した上澄みに試料溶解溶液を加えることによって行った。使用したカラムはＷａｔｅｒｓ社製ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ）であり、移動相はＡ液に０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)、Ｂ液にメタノールを用い、Ｂ液が４０分間で５％→１００％となるようグラジェントを行った。測定波長は２４０ｎｍであった。なお、類縁物質の評価は、安定性を正確に評価するため、イルベサルタンまたはアムロジピン由来の個々の類縁物質のうち、最大ピークの類縁物質の面積百分率を評価した。また、色相変化は目視によって行った。その結果、表８および図１に示したとおりＤ-マンニトールを用いた場合がイルベサルタンおよびアムロジピンまたはその塩の双方共に最も安定であった。一方、賦形剤としてＤ-マンニトールのみでは流動性が劣り、製造工程で製造面に課題が残るため、類縁物質の生成量、色相変化及び流動性の観点からＤ-マンニトールに配合する賦形剤として結晶セルロースが最適であった。
［試験例２］
各種結合剤におけるイルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩の配合変化試験を行った。即ち、Ｄ−マンニトールとイルベサルタンもしくはアムロジピンベシル酸塩の粉砕品を１９：１の比で加え乳鉢で混合して２０倍散とし、これに１０％の結合剤水溶液を１０：１の割合で添加し乳棒を用いて混合する。これを５０℃の乾燥機内で３時間乾燥させた後ガラス瓶に入れ、密栓後５０℃／８５％ＲＨ、２週間の保存試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量および色相変化を評価した。評価方法は試験例１と同じ方法で行った。その結果、表９および図２に示したとおりヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化デンプンおよびコポリビドンを用いた場合は、イルベサルタンおよびアムロジピンまたはその塩の双方共に安定であった。一方、ポリビニルピロリドンは、アムロジピンにおいて類縁物質の生成を誘発した。
各種結合剤におけるイルベサルタン及びアムロジピンまたはその塩の配合変化試験を行った。即ち、Ｄ−マンニトールとイルベサルタンもしくはアムロジピンベシル酸塩の粉砕品を１９：１の比で加え乳鉢で混合して２０倍散とし、これに１０％の結合剤水溶液を１０：１の割合で添加し乳棒を用いて混合する。これを５０℃の乾燥機内で３時間乾燥させた後ガラス瓶に入れ、密栓後５０℃／８５％ＲＨ、２週間の保存試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量および色相変化を評価した。評価方法は試験例１と同じ方法で行った。その結果、表９および図２に示したとおりヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化デンプンおよびコポリビドンを用いた場合は、イルベサルタンおよびアムロジピンまたはその塩の双方共に安定であった。一方、ポリビニルピロリドンは、アムロジピンにおいて類縁物質の生成を誘発した。
［試験例３］
実施例１〜３の製剤についてガラス瓶に入れ、開栓状態で４０℃／７５％ＲＨ、６箇月間および５０℃／８５％ＲＨ、４週間の安定性試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量を評価した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。試料の調製は、錠剤２個に０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)約１０ｍＬを加え１５分間振とう後、メタノールを約２５ｍＬ加えて５分間の超音波照射および１５分間の振とうを行い、メタノールを加え正確に５０ｍＬとした液を遠心分離した上澄みを試料溶液とすることによって行った。使用したカラムはＷａｔｅｒｓ社製ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ）であり、移動相はＡ液に０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)、Ｂ液にメタノールを用い、Ｂ液が４０分間で５％→１００％となるようグラジェントを行った。測定波長は２４０ｎｍであった。なお、類縁物質の評価は、安定性を正確に評価するため、イルベサルタンまたはアムロジピン由来の個々の類縁物質のうち、最大ピークの類縁物質の面積百分率を評価した。その結果、表１０及び図３、図４に示したとおりいずれの製剤も、イルベサルタンおよびアムロジピン由来の類縁物質の生成が少なく、安定な製剤であった。
実施例１〜３の製剤についてガラス瓶に入れ、開栓状態で４０℃／７５％ＲＨ、６箇月間および５０℃／８５％ＲＨ、４週間の安定性試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量を評価した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。試料の調製は、錠剤２個に０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)約１０ｍＬを加え１５分間振とう後、メタノールを約２５ｍＬ加えて５分間の超音波照射および１５分間の振とうを行い、メタノールを加え正確に５０ｍＬとした液を遠心分離した上澄みを試料溶液とすることによって行った。使用したカラムはＷａｔｅｒｓ社製ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ）であり、移動相はＡ液に０.０１ｍｏｌ/Ｌギ酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ３．０)、Ｂ液にメタノールを用い、Ｂ液が４０分間で５％→１００％となるようグラジェントを行った。測定波長は２４０ｎｍであった。なお、類縁物質の評価は、安定性を正確に評価するため、イルベサルタンまたはアムロジピン由来の個々の類縁物質のうち、最大ピークの類縁物質の面積百分率を評価した。その結果、表１０及び図３、図４に示したとおりいずれの製剤も、イルベサルタンおよびアムロジピン由来の類縁物質の生成が少なく、安定な製剤であった。
［試験例４］
実施例４〜６の製剤についてガラス瓶に入れ、開栓状態で５０℃／８５％ＲＨ、４週間の安定性試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量を評価した。類縁物質の評価は、試験例３と同じ方法で評価した。その結果、表１１及び図５に示したようにいずれの製剤も、イルベサルタンおよびアムロジピン由来の類縁物質の生成が少なく、安定な製剤であった。
実施例４〜６の製剤についてガラス瓶に入れ、開栓状態で５０℃／８５％ＲＨ、４週間の安定性試験を行った。保存した各サンプルについて類縁物質の生成量を評価した。類縁物質の評価は、試験例３と同じ方法で評価した。その結果、表１１及び図５に示したようにいずれの製剤も、イルベサルタンおよびアムロジピン由来の類縁物質の生成が少なく、安定な製剤であった。
本発明によって、イルベサルタンおよびアムロジピンの配合変化及び色相変化を誘発することなく、これらの類縁物質が生じにくい長期保存可能な安定な製剤を提供することが可能になる。
Claims (1)
- イルベサルタン、アムロジピンまたはその塩、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウムおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種以上である賦形剤、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アルファ化澱粉およびコポリビドンから選択される結合剤を含有する安定化された医薬組成物。
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