CN104069084A - 一种质量稳定的度他雄胺软胶囊 - Google Patents

Abstract

一种度他雄胺软胶囊，胶囊内容物中含度他雄胺和油性基质，其特征在于：所述油性基质中含有聚乙二醇脂肪酸甘油酯和/或丙二醇脂肪酸酯，或者所述油性基质采用一种中链脂肪酸甘油酯。本发明首次将聚乙二醇脂肪酸甘油酯和/或丙二醇脂肪酸酯作为度他雄胺的油性基质，制成的软胶囊制剂与现有技术制剂相比，溶出度好，稳定性高。

Description

一种质量稳定的度他雄胺软胶囊

技术领域

本发明涉及一种度他雄胺软胶囊，特别是涉及一种活性成分溶出度好，制剂稳定性更好的度他雄胺软胶囊的新配方。

背景技术

度他雄胺（Dutasteride）是一种用于治疗前列腺增生的药物，因其水溶性差，改善其溶出和生物利用度是制剂中要解决的重要问题。

葛兰素公司开发的度他雄胺软胶囊，其FDA说明书中显示，胶囊内容物中除活性成分度他雄胺外，油性基质是多种成分的的混合物，包括辛酸/癸酸甘油单酯二酯混合物（可能包括辛酸甘油单酯、癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯、癸酸甘油二酯、辛酸甘油二酯等）；还含有抗氧化剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）；胶囊皮中包括明胶、甘油、二氧化钛、黄色氧化铁等。

本发明人通过对该度他雄胺软胶囊体外溶出试验发现，各样品之间的溶出行为差异较为明显，活性成分的溶出度并不稳定，这对于药效的发挥必然产生不利的影响。

因此有必要研究一种溶出度好且一致的度他雄胺软胶囊。

发明内容

本发明的目的是提供一种质量稳定的度他雄胺软胶囊，改善现有制剂中活性成分的溶出度。

因为软胶囊剂由胶囊内容物和胶囊皮两个部分组成，在体内外溶出的时候，首先是胶囊皮的溶解破裂，然后才是胶囊内容物特别是活性成分的溶解。胶囊皮对于活性成分的溶解不应产生影响。

发明人发现，现有的度他雄胺软胶囊之所以各样品间的溶出行为差异大，关键原因在于溶出过程中，胶囊皮在溶解破裂后还会发生交联继续将活性成分包裹，造成活性成分在溶出介质中难以溶出。因为发生交联产生包裹的程度不同，对不同批次的样品溶出度产生了差异。

发明人进一步深入研究后发现，造成现有制剂胶囊皮在溶解破裂后发生交联的原因是，胶囊内容物中的油性基质辛酸/癸酸甘油单酯二酯混合物与胶囊皮中的明胶可能存在相容性差的问题。因此，改变胶囊内容物中的油性基质的成分，有可能解决此问题。

本发明所述的油性基质是指具有脂溶性并可用于承载活性成分的可药用辅料。脂肪酸酯是常用的油性基质，发明人首先在脂肪酸酯中进行了大量筛选，找到了对本发明中的雄甾类药物度他雄胺溶解性能好、相容性好的聚乙二醇脂肪酸甘油酯和/或丙二醇脂肪酸酯。并进一步通过溶出度试验考察了对胶囊皮的相容性，结果发现添加了聚乙二醇脂肪酸甘油酯和/或丙二醇脂肪酸酯的软胶囊，在溶出介质中不会发生胶囊皮变性或交联，也不会影响活性成分的溶出。

另外，发明人还发现，采用一种中链脂肪酸甘油酯作为油性基质也能达到这样的效果。

因此，本发明的一种技术方案是：

一种度他雄胺软胶囊，由胶囊内容物和胶囊皮两个部分组成，其中胶囊内容物中含有度他雄胺和油性基质，其特征在于：所述油性基质为聚乙二醇脂肪酸甘油酯和/或丙二醇脂肪酸酯。

上述度他雄胺软胶囊，所述油性基质中还可以含有中链脂肪酸甘油酯。

本发明的另一种技术方案是：

一种度他雄胺软胶囊，由胶囊内容物和胶囊皮两个部分组成，其中胶囊内容物中含有度他雄胺和油性基质，其特征在于：所述油性基质为一种中链脂肪酸甘油酯。

本发明改进后的油性基质中含有聚乙二醇脂肪酸甘油酯和/或丙二醇脂肪酸酯，或者为一种中链脂肪酸甘油酯，即可以含有A-E几种。A：聚乙二醇脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯；或者，B：聚乙二醇脂肪酸甘油酯和丙二醇脂肪酸酯；或者，C：中链脂肪酸甘油酯和丙二醇脂肪酸酯；D：聚乙二醇脂肪酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯和丙二醇脂肪酸酯；或者，E：一种中链脂肪酸甘油酯。

所述中链脂肪酸甘油酯选自C8～C10的羧酸甘油单酯、双酯或三酯；优选的中链脂肪酸甘油酯为中链脂肪酸甘油三酯（MCT）、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单壬酸甘油酯、辛癸酸甘油酯或三壬酸甘油酯。

中链脂肪酸甘油酯在胶囊内容物中的质量百分含量可以是10-80%，优选30-70%。

所述丙二醇脂肪酸酯选自C8～C10的羧酸丙二醇单酯或双酯中的一种或几种，优选丙二醇单辛酸酯、丙二醇辛癸酸酯、二壬酸丙二醇酯、丙二醇二癸酸酯或丙二醇二辛酸酯中的一种或几种。丙二醇脂肪酸酯在胶囊内容物中的质量百分含量可以是10-90%，优选20-60%。

所述的聚乙二醇脂肪酸甘油酯选自C8～C10的羧酸聚乙二醇甘油单酯、双酯或三酯中的一种或几种，优选聚乙二醇辛癸酸甘油酯、聚乙二醇三辛酸甘油酯或聚乙二醇单癸酸甘油酯中的一种或几种。聚乙二醇脂肪酸甘油酯在胶囊内容物中的质量百分含量可以是2-80%。

本发明中活性成分度他雄胺在胶囊内容物中的含量在0.02-0.5%时，可更好地发挥制剂的药效。

本发明人出人意料地发现：采用了本发明油性基质的度他雄胺制剂，不仅改善了溶出性能，而且其稳定性也得到了增强。不用使用抗氧化剂也能达到现有制剂的稳定性水平。因此，本发明的一种优选的方案是：

上述度他雄胺软胶囊，其特征是不含有抗氧化剂。

本发明的度他雄胺软胶囊，不需要采用特殊的胶囊皮，如采用常规的明胶胶囊即可。

本发明的软胶囊可以采用常规的制备软胶囊的方法来得到，只需要在制备过程中将油性基质进行替换即可。具有的技术方案是：

一种制备度他雄胺软胶囊的方法，步骤为：

1）胶囊内容物配制：将度他雄胺用油性基质溶解，得到胶囊内容物；

2）胶液配制：将药学上适用的软胶囊胶皮材料加热溶解，混合均匀，得到胶液；

3）压制成型：将步骤1）中得到的内容物和步骤2）中得到的胶液，用软胶囊剂制备装置压制成胶丸，即得；

其中：步骤1）中所述的油性基质选自聚乙二醇脂肪酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯或中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种。

本发明具有以下技术效果：

1、活性成分的溶出更加稳定。溶出度试验证实，本发明的各制剂样品中活性成分的溶出度无明显差异，与现有制剂相比，溶出更加稳定。

2、制剂的稳定性好。本发明的制剂不需要添加抗氧化剂，也能达到现有制剂中的稳定性水平。

具体实施方式

下面实施例中所述仅为对本发明度他雄胺制剂软胶囊的举例说明，但本发明并不限于实施例中所用的成分及含量，可以有多种选择。

实施例1-6中的各物料均从市售渠道获得。

试验例1-2中HPLC检测条件为：

色谱柱：氰基硅烷键合硅胶柱(205x4.6mm，5μm)；

流动相：己烷-异丙醇(90：10)；

检测波长：240nm；

流速：1．0ml/min；

进样量：50μL。

实施例l度他雄胺制剂软胶囊的制备

共制成1000粒

制备方法：

1)内容物配制：称取0．5g度他雄胺，加入单辛酸甘油酯75．0g、丙二醇单辛酸酯150．0g、聚乙二醇辛/癸酸甘油酯24．5g，加热溶解并混合均匀得到内容物。

2)胶液配制：称取40．5g明胶、21．8g甘油、0．43g二氧化钛和0．05g黄氧化铁，加适量纯化水，加热溶解并混合均匀，得到胶液。

3)压丸成型：将制备好的内容物和胶液经软胶囊机压制成胶丸，得到度他雄胺软胶囊。

实施例2～9度他雄胺制剂软胶囊的制备

胶囊内容物组方见表1，制备方法与实施例1相同。表中，各成分用量的单位是克。

表1实施例1～9中度他雄胺软胶囊内容物中各组分用量和比例

试验例1度他雄胺软胶囊剂溶出度对比试验

试验对象：实施例1-9中制得的度他雄胺软胶囊、市售（批号061778A）

试验方法：采用《中国药典》2010版附录XC溶出度测定法中的篮法，分别取各试验对象6粒（分别命名为NO.1～NO.6）进行测定；

溶出介质为0.1N盐酸（含2.0%的十二烷基硫酸钠），转速为50转/min；

分别于10、15、20、30、45、60min定时取样5mL；

用HPLC法测定取样样品中度他雄胺的含量，作为溶出度。

试验结果：

见表2。可以看到：

本发明的度他雄胺软胶囊，同批样品的溶出度在同一取样时点较为一致。

与此形成鲜明对比的是，同批（批号061778A）市售中，各粒测试样品溶出度差异明显。特别是NO.3、NO.4和NO.6。NO.3在10min、15min和20min均未溶出；而NO.6在10min时溶出11.2%；NO.4在10min时溶出2.5%，20min时已溶出61.2%。

由此可知，本发明的度他雄胺软胶囊溶出更为稳定。

表2本发明的度他雄胺软胶囊与市售软胶囊的溶出度对比

试验例2度他雄胺软胶囊剂稳定性对比试验

试验对象：实施例1-9的度他雄胺软胶囊、市售（批号061778A）

试验方法：

将实施例1-9的度他雄胺软胶囊，分别在50℃下放置1个月、40℃下放置3个月、湿度92.5%下放置10天、光照4500Lux下放置10天，分别测定放置前后各样品中最大单个杂质和总杂质的含量；

市售不进行稳定性考察，仅测定其样品中最大单个杂质和总杂质的含量。

试验结果：见表3。可以看到，本发明的度他雄胺软胶囊在极端环境进行加速稳定性考察（50℃1个月、湿度92.5%下10天、光照4500Lux下10天）和一般环境下进行长期稳定性考察（40℃下放置3个月）时，最大单个杂质含量和总杂质含量均与市售相似。由此可知，二者的稳定性基本相同。

表3本发明的度他雄胺软胶囊与市售软胶囊的稳定性对比

Claims (10)

1.一种度他雄胺软胶囊，包括胶囊内容物和胶囊皮，胶囊内容物中含有度他雄胺和油性基质，其特征在于：所述油性基质选自聚乙二醇脂肪酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯或中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种。

2.权利要求1所述的软胶囊，所述油性基质选自一种或多种聚乙二醇脂肪酸甘油酯和/或一种或多种丙二醇脂肪酸酯。

3.权利要求1或2所述的软胶囊，其中所述聚乙二醇脂肪酸甘油酯选自C8～C10的羧酸聚乙二醇甘油单酯、双酯或三酯中的一种或几种；所述丙二醇脂肪酸酯选自C8～C10的羧酸丙二醇单酯或双酯中的一种或几种。

4.权利要求1或2所述的软胶囊，其中所述聚乙二醇脂肪酸甘油酯选自聚乙二醇辛癸酸甘油酯、聚乙二醇三辛酸甘油酯或聚乙二醇单癸酸甘油酯中的一种或几种；所述丙二醇脂肪酸酯选自丙二醇单辛酸酯、丙二醇辛癸酸酯、二壬酸丙二醇酯、丙二醇二癸酸酯或丙二醇二辛酸酯中的一种或几种。

5.权利要求1或2所述的软胶囊，其中所述聚乙二醇脂肪酸甘油酯在胶囊内容物中的质量百分含量是2-80%；丙二醇脂肪酸酯在胶囊内容物中的质量百分含量是10-90%。

6.权利要求1所述的软胶囊，所述油性基质为一种中链脂肪酸甘油酯。

7.权利要求1或6所述的软胶囊，所述中链脂肪酸甘油酯选自C8～C10的羧酸甘油单酯、双酯或三酯。

8.权利要求1或6所述的软胶囊，所述中链脂肪酸甘油酯选自中链脂肪酸甘油三酯、单辛酸甘油酯、辛酸甘油二酯、癸酸甘油二酯、单癸酸甘油酯、单壬酸甘油酯、辛癸酸甘油酯或三壬酸甘油酯；所述中链脂肪酸甘油酯在胶囊内容物中的质量百分含量是10-80%。

9.权利要求1、2或6所述的软胶囊，其特征是不含抗氧化剂。

10.一种制备度他雄胺软胶囊的方法，步骤包括：1）将度他雄胺用油性基质溶解，得到胶囊内容物；2）配制胶液；3）将胶囊内容物和胶液压制成型；其特征是：

所述油性基质选自聚乙二醇脂肪酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯或中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种。