CN109310643A - 含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的度他雄胺和他达拉非复合制剂及包含其的口服胶囊制剂 - Google Patents

含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的度他雄胺和他达拉非复合制剂及包含其的口服胶囊制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于前列腺增生的治疗剂，度他雄胺和他达拉非的复合制剂，以及含有该复合制剂的口服胶囊制剂。该复合制剂的胶囊内组合物的总量为400mg或更少，使得胶囊的大小便于患者服用以增加患者的便利性，并且该复合制剂包含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物，所述脂肪酸酯衍生物可以增加难溶性药物度他雄胺的溶解度并改善他达拉非的稳定性，从而溶解度他雄胺和分散他达拉非。

Description

含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的度他雄胺 和他达拉非复合制剂及包含其的口服胶囊制剂
技术领域
本发明涉及包含为难溶性药物的度他雄胺和他达拉非的复合制剂，以及包含该复合制剂的口服胶囊制剂。更具体地，本发明涉及复合制剂和包含该复合制剂的口服胶囊制剂，该复合制剂包含作为胶囊内容液体的、甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物，所述脂肪酸酯衍生物对于难溶性药物度他雄胺的溶解性是优秀的，对于含量大的他达拉非的溶解度较低，并且稳定性优秀，从而溶解度他雄胺并分散他达拉非，由此使胶囊尺寸最小化，改善了用药稳定性，提高了口服施用的方便性。
背景技术
前列腺增生是病理学术语，也称为“良性前列腺增生”，其通常是指由前列腺增大导致尿道阻力增加而引起的排尿功能障碍的症状。近来，患者所感觉到的症状的数值分数、代表尿流强度的尿流率和前列腺的尺寸被组合以诊断具有高于前列腺增生的一定水平的结果的患者。前列腺增生与衰老和雄性激素密切相关，并且40％至70％的60岁或更大年龄由于前列腺增大而具有下尿路症状(LUTS)。因此，前列腺增生是老龄化社会中影响生活质量的重要问题。前列腺增生的主要原因被称为睾酮和衰老。在晚年，睾酮水平降低，但已知二氢睾酮(DHT)，即另一种形式的睾酮，会引起前列腺增大。
用于治疗前列腺增生的代表性药物可包括5-α还原酶抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)5抑制剂。美国专利第5,565,467号公开了由式1表示的5-α还原酶抑制剂度他雄胺(化学名：17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯氨基甲酰-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌和男性脱发的用途。5-α还原酶抑制剂抑制睾酮向DHT的转化，从而减少DHT并抑制前列腺生长。
<式1>
度他雄胺可以以商品名商购获得，其是包含0.5mg度他雄胺的软胶囊制剂。度他雄胺是一种在水中溶解性极差的药物，当将度他雄胺施用于体内时，溶解度低并且易于引起吸收问题。因此，具有其中软胶囊填充有油基内容液体的制剂。
由式2表示的PDE5抑制剂他达拉非(化学名称：6R-反式-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)被开发为治疗性功能障碍的药物，在每日施用仅为5mg剂量的情况下还用于治疗前列腺增生。
<式2>
建议将两组药物联合治疗而不是单药治疗作为中度至重度下尿路症状的有效治疗方式。联合治疗在治疗上也是有益的，因为PDE5抑制剂的使用为勃起效果提供了额外的益处而没有与性功能相关的副作用(Therapeutics and Clinical Risk Management,Volume 2015:11Pages 507-513)。
为了最大限度地治疗前列腺增生，通常施用度他雄胺和他达拉非的组合。然而，前列腺增生的患者大多年龄较大，他们服用的药物数量也很多。考虑到这些要点，为了便于施用，期望开发复合药物以减少药物片剂的数量并减小复合药物制剂的尺寸，从而改善患者对药物的依从性。
要治疗良性前列腺增生，应长期服用药物。对于其中含有度他雄胺作为主要成分的软胶囊制剂使用大量的油以将度他雄胺填充到软胶囊中，从而增加了软胶囊的尺寸，并且由于口服施用的不便，患者用药的依从性低。当他达拉非与此相结合时，制剂尺寸变得更大，并且患者的依从性可能变得更成问题。鉴于大多数良性前列腺增生患者年龄较大，这些问题不容忽视。
由于度他雄胺和他达拉非都是难溶性药物，当这两者的复合制剂被开发成片剂时需要大量的增溶剂，并且片剂尺寸增加到片剂太大而不能服用的程度。因此，优选将复合制剂开发成胶囊制剂。在软胶囊的情况下，由于他达拉非的量平均是度他雄胺的10倍以上并且需要大量的油来制备含有溶解于其中的两种药物的胶囊，因此软胶囊的尺寸不可避免地增加，引起口服施用问题。此外，当他达拉非溶解时，可能引起稳定性问题。软胶囊，含有单一的度他雄胺配方，其尺寸为椭圆形6号。因此，考虑到患者对药物的依从性，有必要开发一种为单一制剂尺寸的椭圆形6号或更小尺寸的复合制剂。
因此，本发明人进行了广泛的研究以开发尺寸最小的度他雄胺和他达拉非的复合制剂。结果，本发明人发现当甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物用作油组分时，度他雄胺的溶解度约为1mg/ml或更高，并且他达拉非的溶解度是度他雄胺的溶解度的约1/2倍或更低。因此，可以开发能够有效溶解度他雄胺并分散大部分他达拉非的复合胶囊制剂，并且胶囊中的内容液体的量可以减少至约400mg或更少，使得胶囊尺寸可以减小至椭圆形6号或更小。因此，也可以制备即使在复合制剂的情况下，口服施用患者依从性高并且溶出度和生物利用度优异的制剂。
同时，韩国专利公开第10-2014-0108893号也公开了一种含有他达拉非和度他雄胺的复合制剂组合物及其制备方法，该组合物是通过将度他雄胺制剂与他达拉非制剂混合制备的，其中度他雄胺制剂的特征是，其包含吸附在吸附剂上的混合溶液和吸附剂，所述混合溶液含有度他雄胺、二乙二醇单乙醚、单/二甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castoroil)；他达拉非制剂的特征是，其含有他达拉非、表面活性剂、水溶性聚合物和溶剂的悬浮液制成颗粒。在文献中，使用二乙二醇单乙醚、单/二甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油作为油组分，并涂覆吸附剂以制备制剂。然而，在含有大量油的情况下，由于压片障碍导致工业化困难，并且因为这些油具有对度他雄胺的低溶解性并且应该大量使用，所以复合制剂的尺寸变大，并且这对于口服施用的患者依从性是不利的。
另一方面，当根据本发明使用甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物作为油组分时，可以获得具有小尺寸和优异溶解性并且能够容易地工业化的复合制剂以克服上述问题。
发明内容
技术问题
本发明的实施方式可以涉及一种包含难溶性药物度他雄胺和他达拉非的复合制剂以及包含该复合制剂的口服胶囊制剂，所述复合制剂通过使用甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物作为胶囊内容物的油组分，使尺寸最小化并药物的稳定性改善以提高患者的依从性。
技术方案
根据本发明的一种实施方式，复合制剂包含：由式I表示的度他雄胺；由式II表示的他达拉非；和甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物。甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物溶解度他雄胺并分散他达拉非。
<式1>
<式2>
在甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物中，与甘油或丙二醇键合的脂肪酸可具有8-18个碳原子。
甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物对度他雄胺的溶解度可以为1.0mg/ml或更高，并且对他达拉非的溶解度可以是对度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低。
甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物可以是选自由甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油单油酸酯、丙二醇单辛酸酯或丙二醇单月桂酸酯组成的组中的至少一种。
甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物的含量可以为79.0重量％(wt％)至98.95wt％。
度他雄胺的含量可以为0.05wt％至1.5wt％，他达拉非的含量可以为1wt％至20wt％，以及甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物的含量可以为79.0wt％至98.95wt％。
根据另一种实施方式，口服胶囊制剂包含复合制剂，所述复合制剂包含：由上述式I表示的度他雄胺；由上述式II表示的他达拉非；和甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物。甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物溶解度他雄胺并分散他达拉非。
根据又另一种实施方式，复合制剂包含：由式I表示的度他雄胺；由式II表示的他达拉非；甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物；和表面活性剂。甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物溶解度他雄胺并分散他达拉非。
在甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物中，与甘油或丙二醇键合的脂肪酸可具有8-18个碳原子。
脂肪酸酯衍生物对度他雄胺的溶解度可以为1.0mg/ml或更高，并且对他达拉非的溶解度可以是对度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低。
脂肪酸酯衍生物可以是选自由甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油单油酸酯、丙二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯组成的组中的至少一种。
表面活性剂可包括选自由聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyl stearic acid)、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(polyoxyl sorbitanfatty acid ester)、聚氧乙烯甘油酯(polyoxyl glyceride)、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tocopherol polyethylene glycol succinate)和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物组成的组中的至少一种。
甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物的含量可以为49.0wt％至97.95wt％。
表面活性剂的含量可以为1wt％至30wt％。
度他雄胺的含量可以为0.05wt％至1.5wt％，他达拉非的含量可以为1wt％至20wt％，甘油的脂肪酸酯衍生物的含量或丙二醇的脂肪酸酯衍生物可以为49.0wt％至97.95wt％，并且表面活性剂的含量可以为1wt％至30wt％。
根据又一种实施方式，口服胶囊制剂包括复合制剂，所述复合制剂包含：由上式I表示的度他雄胺；如上式II表示的他达拉非；甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物；和表面活性剂。甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物溶解度他雄胺并分散他达拉非。
复合制剂在施用后在体内自发形成乳液。
在口服胶囊制剂中，复合制剂的胶囊填充量可以为100mg至400mg。
前述内容仅是说明性的，并不旨在以任何方式进行限制。除了上文描述的说明性的方面、实施方式和特征之外，通过参考附图和以下详细描述，其他方面、实施方式和特征将变得显而易见。
发明有益效果
根据本发明的复合制剂和包含该复合制剂的口服胶囊制剂可以减少填充在胶囊中的内容液体的量，从而使制剂的尺寸最小化并因此增强患者对口服施用的依从性。
附图说明
图1是将根据实施例15制备的胶囊与比较例1的AVODART软胶囊进行比较的照片；
图2是实施例5、10和34的溶出度测试图，图3是实施例14、15和16的溶出度测试图；和
图4是实施例16的药代动力学实验图。
具体实施方式
度他雄胺和他达拉非是药理活性成分，并且是难溶性药物。
甘油脂肪酸酯衍生物和丙二醇脂肪酸酯衍生物溶解度他雄胺以增加药物的溶解度。此外，甘油脂肪酸酯衍生物和丙二醇脂肪酸酯衍生物降低另一种含量大于度他雄胺的难溶性药物他达拉非的表面静电力，并且增强他达拉非的分散力，而不溶解他达拉非，使得他达拉非可以在胶囊内容液体中良好地分散，同时在水溶液中良好地溶解。
因此，当使用上述衍生物制备复合胶囊制剂时，可以使最终胶囊制剂的尺寸最小化，患者对药物的依从性可以增强，并且生物利用度可以是优异的，难溶性药物度他雄胺和他达拉非显示出在60分钟内约85％或更高的溶出速率。因此，应当理解，就患者的依从性和体内吸收而言，根据本发明的度他雄胺和他达拉非的复合胶囊制剂优于任何常规制剂。
图1是说明根据实施例15制备的胶囊的特征的照片。如图1所示，可以理解，根据实施例15的胶囊是卵形2号软胶囊，其尺寸被最小化为度他雄胺的单一制剂AVODART软胶囊尺寸的一半。
在根据本发明的一种实施方式的复合胶囊制剂组合物中，内容液体可以具有乳白色溶液相，并且通过在口服施用后接触水而在体内自发形成乳液。
本发明的复合胶囊制剂组合物的要点是包含在硬或软胶囊中的内容物，其中度他雄胺溶解，他达拉非以液体悬浮液的形式均匀分散。为了表现出这样的性质，胶囊内容物的油组分选择对度他雄胺的溶解度为1mg/ml或更高并且对他达拉非的溶解度为对度他雄胺溶解度的1/2倍或更低的油性物质，以便溶解度他雄胺并分散而不溶解他达拉非。因此，可以提供胶囊中含有所期望量的度他雄胺和他达拉非两者而含有少量的内容溶液的复合胶囊制剂，并且可以缩小复合制剂的尺寸，从而为患者提供便利。一般来说，适合老年患者服用的胶囊，特别是软胶囊的尺寸为椭圆形6号或更小。如果胶囊的尺寸大于上述尺寸，则可能难以服用，并且在患有吞咽困难的患者的情况下，胶囊在服用时可能捕获在食道内。考虑到大多数具有作为本发明的治疗领域的前列腺问题的患者是老年人，他们服用的药物数量很大，并且大尺寸的制剂不易吞咽，度他雄胺和他达拉非的复合制剂的胶囊尺寸应被设计成椭圆形6号或更小，以便可以增强对药物的依从性。为了将胶囊设计成椭圆形6号或更小的尺寸，胶囊内容液体的最大量应为400mg。在作为主要组分并且在400mg或更低内容液体中有效剂量为0.5mg至1mg的度他雄胺的情况下，必须使用溶解度为约1mg/ml或更高以以完全溶解难溶的度他雄胺的油组分。此外，油应该很好地分散有效剂量为5mg至20mg的他达拉非，并使得两种药物良好地溶出。就药物的溶出特性而言，度他雄胺在内容液体中溶解时可具有高的溶出速率和高的生物利用度，并且当他达拉非在内容液体中溶解或者均匀分散在内容液体中而没有静电力时，他达拉非可以很好地在溶液中溶出。因此，选择这样的油组分是最重要的。
也就是说，选择用于复合制剂的胶囊内容液体的油组分是至关重要的，其能够溶解难溶性药物度他雄胺，以改善度他雄胺的溶出性质并提高其生物利用度，同时消除他达拉非的静电力并提高其在水中的分散性，以改善他达拉非的溶出性质。
为了获得这样的性质，必须使用对度他雄胺具有优异的溶解度(例如1mg/ml或更高)的油作为胶囊填料。当溶解度不足时，制剂的尺寸变大并且患者对药物的依从性不可避免地降低。另一方面，关于他达拉非，已经发现当选择具有低溶解度和良好分散性的油时，可以提供溶出度优异且尺寸最小化的复合制剂，由此增加患者对药物的依从性。发现当他达拉非的溶解度是度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低时是最合适的。考虑到度他雄胺的治疗剂量为0.5mg，他达拉非的最小剂量为5mg，为了使度他雄胺的溶解度为1mg/ml或更高，并且为了使他达拉非的溶解度为度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低，基于治疗剂量，度他雄胺的溶解度必须是他达拉非的溶解度的20倍或更高。从上文可以知道，提供具有这种溶解度的他达拉非和度他雄胺并且在两种药物的溶出度方面具有优势的油最有资格成为胶囊内容物。因此，通过在度他雄胺的溶解度为1mg/ml或更高的油中选择他达拉非的溶解度是度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低的油，可以提供可溶解度他雄胺并分散他达拉非而不溶解他达拉非的复合制剂，并且可以使复合制剂的尺寸最小化。
作为这些组分的实例，甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物是优选的。用于酯衍生物的脂肪酸具有8-18个碳原子的甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物是更优选的。特别地，甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油单油酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯及其组合是最优选的，但本发明不限于此。相对于填充在胶囊中的内容液体的总重量，甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的含量优选为79.0wt％至98.95wt％。当含量小于79wt％时，胶囊的尺寸增加并且胶囊难以被患者服用。当含量大于98.95wt％时，药物成分度他雄胺和他达拉非的含量变少，药物可能难以发挥其药效。
实验例1是根据油的类型比较度他雄胺和他达拉非的溶解度的结果。如实验例1的表13所示，在用作根据本发明的复合制剂的胶囊填充剂的甘油脂肪酸酯衍生物和丙二醇脂肪酸酯衍生物具有8-18个碳原子的情况下，度他雄胺的溶解度为1mg/ml或更高，使得度他雄胺可以完全溶解在椭圆形6号或更小尺寸的软胶囊中，同时他达拉非的溶解度是度他雄胺的溶解度的1/2或更小，使得他达拉非可以分散在其中而不是溶解，并且因此，可以使制剂的尺寸基本上最小化。当使用对他达拉非的溶解度超过对度他雄胺的溶解度的1/2的油组分时，他达拉非的一部分分散在胶囊中的内容液体中，而其另一部分以溶解形式存在，并且部分溶解在油中的他达拉非由于冬季温度降低而再沉淀，并且在沉淀过程中颗粒尺寸和静电力增加，溶出速率可能降低。根据实验例1的结果，当使用甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物作为复合制剂的油组分时，尽管使用少量的油，也可以提供其中度他雄胺溶解并且他达拉非分散而非溶解的便于口服施用的尺寸减小的制剂，并且在溶出度方面，溶出速率接近100％。
根据本发明，可以使用抗氧化剂(如抗坏血酸、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯和硫酸硫酸盐)来提高甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的氧化稳定性，并且可以优选使用丁基羟基甲苯。相对于胶囊制剂的内容液体的总量，这些抗氧化剂的含量优选为1％或更少。
根据本发明的复合制剂的组合物可以在内容液体中包含表面活性剂。当胶囊崩解并且表面活性剂在体内与胃肠液接触时，表面活性剂用于稳定地乳化甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物以形成透明乳液，从而加速度他雄胺和他达拉非的溶出速率。能够稳定地乳化甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的表面活性剂的实例可包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆407和泊洛沙姆124)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如solutol HS 15)、蔗糖脂肪酸酯、合成维生素E衍生物(例如维生素E TPG)、聚氧乙烯乙二醇化天然或氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油40(cremophor RH 40)和PEG-60氢化蓖麻油(cremophor RH 60))、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如司盘80(span 80))、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯烷基酯(例如brij 52)、聚氧乙烯硬脂酸酯(例如myrj 52)、脂肪酸聚乙二醇甘油酯(例如月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire 44/14))、聚甘油脂肪酸酯(例如聚甘油油酸酯(plurol oleique))、卵磷脂和甘油脂肪酸酯(例如单硬脂酸甘油酯)。其中，可以优选使用聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯乙二醇化天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、合成维生素E衍生物、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基酯。
表面活性剂可以是选自由以下组成的组中的一种或多种：例如，聚氧乙烯化蓖麻油(例如聚氧乙烯35固化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40固化蓖麻油、聚氧乙烯50固化蓖麻油、聚氧乙烯60固化蓖麻油油和聚氧乙烯固化蓖麻油)、聚氧乙烯硬脂酸、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，但本发明不限于此。
表面活性剂的含量优选在这样的范围内，该范围使得甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物可以稳定地乳化以形成透明乳液，并且使得胶囊壳的性质不可以改变。相对于内容物的总重量，含量优选为1wt％至30wt％，更优选为5wt％至20wt％。当其含量小于1wt％时，乳化作用可能较弱，而当含量大于30wt％时，胶囊壳可能硬化并且胶囊的崩解可能延迟，导致溶出性差。
本发明的一种实施方式提供填充有复合制剂组合物的口服胶囊制剂，所述复合制剂组合物包含度他雄胺、他达拉非、作为内容液体填充剂的甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物、和表面活性剂。
该组合物可以使用传统的旋转式自动装料机通过通常用作胶囊基质的明胶或琥珀酸明胶、增塑剂(甘油和山梨糖醇)和崩解助剂(甘氨酸和柠檬酸)而制备成软胶囊制剂。
另外，可以用硬胶囊填充机进行液体填充将复合制剂装入硬胶囊中来制备胶囊。硬胶囊中使用的基质的实例可包括明胶/羟丙基甲基纤维素和增塑剂(甘油、柠檬酸、山梨糖醇溶液和甘氨酸)。
内容液体，即填充在胶囊中的根据本发明的复合制剂组合物完全溶解度他雄胺，并以甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物作为油相分散他达拉非，并填充在软胶囊或硬胶囊中，形成胶囊。可以根据各种药物制造过程来控制内容液体的制备。例如，可以通过搅拌甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物来溶解度他雄胺，可以在剧烈分散溶液(例如，通过含螺旋桨的混合器、均化器、微流化器、高压均化器和超声波振动器)的同时向其中添加他达拉非，由此形成悬浮液，悬浮液可用作内容液体。可以通过上述方法将内容液体制备成软胶囊或硬胶囊。
在下文中，将参考实施例和比较例详细描述根据本发明的实施方式的复合制剂。然而，这不限制本发明的范围。
实施例1和2
如表1所示，向装有搅拌器的2L制备容器中添加1.094.9g油，在剧烈搅拌该混合物的同时，向其中缓慢添加5g度他雄胺。在度他雄胺完全溶解后，向其中添加0.1g作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯并搅拌混合物以制备透明溶液。向其中添加50g他达拉非后，将混合物搅拌1小时进行分散，并基于分散程度用高速分散均化器进一步分散10分钟，从而制备度他雄胺和他达拉非的复合制剂。
另外，制备具有表2所示的组成的软胶囊壳。首先，将浓缩的甘油和D-山梨糖醇溶液放入明胶制备罐中。在纯化水之后，将氧化钛和氧化铁放入单独的容器中并用高压高速分散器均匀悬浮，将悬浮液添加到明胶制备罐中。然后，在明胶制备罐中添加明胶并在搅拌混合物20分钟的同时进行润湿。通过真空泵对明胶制备罐进行抽真空，操作热交换器以熔化明胶，并通过真空泵从完全熔化的明胶中除去产生的气泡，从而制备壳填料。
将含有复合制剂内容物的药物制备罐连接到与软胶囊自动装料机连接的搅拌罐，并使用旋转式自动装料机将115mg制备的复合制剂内容物装入卵形2号软胶囊中，直到总重量为235mg。然后，进行干燥和筛选过程，从而制备口服软胶囊制剂。
[表1]
[表2]
组分 制备的量
明胶 3299.2g
浓缩甘油 1003.2g
二山梨糖醇溶液 428.4g
氧化钛 29.6g
氧化铁 3.2g
纯水 2978.8g
实施例3至10
向装有搅拌器的2L制备容器中分别以如下表3所示的量添加油和表面活性剂，并剧烈搅拌该混合物以制备表面活性剂溶解于其中的透明溶液。向其中缓慢添加5g度他雄胺并完全溶解后，向其中添加作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯。搅拌混合物以制备透明溶液。向其中添加50g他达拉非后，将混合物搅拌1小时进行分散，并基于分散的程度用高速分散均化器进一步分散10分钟。通过缓慢搅拌除去产生的气泡，从而制备度他雄胺和他达拉非的复合制剂。
另外，制备具有表4所示的组成的软胶囊壳。首先，将浓缩的甘油和D-山梨糖醇溶液以下表4中所示组成添加到明胶制备罐中。在纯化水之后，将氧化钛和氧化铁放入单独的容器中并用高压高速分散器均匀悬浮，将悬浮液添加到明胶制备罐中。然后，在明胶制备罐中添加明胶并在搅拌混合物20分钟的同时进行润湿。通过真空泵对明胶制备罐进行抽真空，操作热交换器以熔化明胶，并通过真空泵从完全熔化的明胶中除去产生的气泡，从而制备壳填料。
将含有复合制剂内容物的药物制备罐连接到与软胶囊自动装料机连接的搅拌罐，并使用旋转式自动装料机将115mg制备的复合制剂内容物装入卵形2号软胶囊中，直到总重量为235mg。然后，进行干燥和筛选过程，从而制备口服软胶囊制剂。
[表3]
[表4]
组分 量
琥珀酸明胶 3383.2g
浓缩甘油 968g
二山梨糖醇溶液 416g
氧化钛 29.6g
氧化铁 3.2g
纯水 2978.8g
实施例11和12
向装有搅拌器的2L制备容器中以如下表5所示的量添加1.094.9g油，并在剧烈搅拌该混合物的同时，向其中缓慢添加5g度他雄胺。在度他雄胺完全溶解后，向其中添加0.1g作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯并搅拌混合物以制备透明溶液。向其中添加50g他达拉非后，将混合物搅拌1小时进行分散，并基于分散程度用高速分散均化器进一步分散10分钟，从而制备度他雄胺和他达拉非的复合制剂。
另外，制备具有上表4所示组成的软胶囊壳。首先，将浓缩的甘油和D-山梨糖醇溶液以下表4中所示组成添加到明胶制备罐中。在纯化水之后，将氧化钛和氧化铁置于单独的容器中并用高压高速分散器均匀悬浮，将悬浮液添加到明胶制备罐中。然后，在明胶制备罐中添加明胶并在搅拌混合物20分钟的同时进行润湿。通过真空泵对明胶制备罐进行抽真空，操作热交换器以熔化明胶，并通过真空泵从完全熔化的明胶中除去产生的气泡，从而制备壳填料。
将含有复合制剂内容物的药物制备罐连接到与软胶囊自动装料机连接的搅拌罐，并使用旋转式自动装料机将115mg制备的复合制剂内容物装入卵形2号软胶囊中，直到总重量为235mg。然后，进行干燥和筛选过程，从而制备口服软胶囊制剂。
[表5]
实施例13至23
在装有搅拌器的2升制备容器中，分别以如下表6和7所示的量添加油和表面活性剂，并剧烈搅拌混合物以制备表面活性剂溶解于其中的透明溶液。向其中缓慢添加5g度他雄胺并完全溶解后，以如下表6和7所示的量添加作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯，搅拌混合物以制备透明溶液。向其中添加50g他达拉非后，将混合物搅拌1小时进行分散，并基于分散程度用高速分散均化器进一步分散10分钟。通过缓慢搅拌除去产生的气泡，从而制备度他雄胺和他达拉非的复合制剂。
另外，制备具有上表2所示组成的软胶囊壳。首先，将浓缩的甘油和D-山梨糖醇溶液以表2所示的组成置于明胶制备罐中。在纯化水之后，将氧化钛和氧化铁置于单独的容器中并用高压高速分散器均匀悬浮，将悬浮液添加到明胶制备罐中。然后，在明胶制备罐中添加明胶并在搅拌混合物20分钟的同时进行润湿。通过真空泵对明胶制备罐进行抽真空，操作热交换器以熔化明胶，并通过真空泵从完全熔化的明胶中除去产生的气泡，从而制备壳填料。
将含有复合制剂内容物的药物制备罐连接到与软胶囊自动装料机连接的搅拌罐，并使用旋转式自动装料机将115mg制备的复合制剂内容物装入卵形2号软胶囊中，直到总重量为235mg。然后，进行干燥和筛选过程，从而制备口服软胶囊制剂。
[表6]
[表7]
实施例24至27
向装有搅拌器的3L制备容器中分别以如下表8所示的量添加油和表面活性剂，并剧烈搅拌该混合物以制备表面活性剂溶解于其中的透明溶液。向其中缓慢添加5g度他雄胺并完全溶解后，以表8所示的量添加作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯，搅拌混合物以制备透明溶液。向其中添加200g他达拉非后，将混合物搅拌1小时进行分散，并基于分散程度用高速分散均化器进一步分散10分钟。通过缓慢搅拌除去产生的气泡，从而制备度他雄胺和他达拉非的复合制剂。
另外，制备具有上表4所示组成的软胶囊壳。首先，将浓缩的甘油和D-山梨糖醇溶液以表4中所示组成置于明胶制备罐中。在纯化水之后，将氧化钛和氧化铁置于单独的容器中并用高压高速分散器均匀悬浮，将悬浮液添加到明胶制备罐中。然后，在明胶制备罐中添加明胶并在搅拌混合物20分钟的同时进行润湿。通过真空泵对明胶制备罐进行抽真空，操作热交换器以熔化明胶，并通过真空泵从完全熔化的明胶中除去产生的气泡，从而制备壳填料。
将含有复合制剂内容物的药物制备罐连接到与软胶囊自动装料机连接的搅拌罐。使用旋转式自动装料机将160mg制备的复合制剂内容物装入卵形3号软胶囊中，直到总重量为280mg。然后，进行干燥和筛选过程，从而制备口服软胶囊制剂。
[表8]
实施例28至31
向装有搅拌器的3L制备容器中分别以如下表9所示的量添加油和表面活性剂，并剧烈搅拌该混合物以制备表面活性剂溶解于其中的透明溶液。向其中缓慢添加5g度他雄胺并完全溶解后，以表9中所示的量添加作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯，搅拌混合物以制备透明溶液。向其中添加50g他达拉非后，将混合物搅拌1小时进行分散，并基于分散程度用高速分散均化器进一步分散10分钟。通过缓慢搅拌除去产生的气泡，从而制备度他雄胺和他达拉非的复合制剂。
单独地，制备具有表4所示组成的软胶囊壳。首先，将浓缩的甘油和D-山梨糖醇溶液以表4中所示组成置于明胶制备罐中。在纯化水之后，将氧化钛和氧化铁置于单独的容器中并用高压高速分散器均匀悬浮，将悬浮液添加到明胶制备罐中。然后，在明胶制备罐中添加明胶并在搅拌混合物20分钟的同时进行润湿。通过真空泵对明胶制备罐进行抽真空，操作热交换器以熔化明胶，并通过真空泵从完全熔化的明胶中除去产生的气泡，从而制备壳填料。
将含有复合制剂内容物的药物制备罐连接到与软胶囊自动装料机连接的搅拌罐。使用旋转式自动装料机将220mg制备的复合制剂内容物装入椭圆形4号软胶囊中，直到总重量为370mg。然后，进行干燥和筛选过程，从而制备口服软胶囊制剂。
[表9]
实施例32至35
向装有搅拌器的5L制备容器中分别以如下表10所示的量添加油和表面活性剂，并剧烈搅拌该混合物以制备表面活性剂溶解于其中的透明溶液。向其中缓慢添加5g度他雄胺并完全溶解后，以表10所示的量添加作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯，搅拌混合物以制备透明溶液。向其中添加50g他达拉非后，将混合物搅拌1小时进行分散，并基于分散的程度用高速分散均化器进一步分散10分钟。通过缓慢搅拌除去产生的气泡，从而制备度他雄胺和他达拉非的复合制剂。
单独地，制备具有表4所示的组成的软胶囊壳。首先，将浓缩的甘油和D-山梨糖醇溶液以表4中所示组成置于明胶制备罐中。在纯化水之后，将氧化钛和氧化铁置于单独的容器中并用高压高速分散器均匀悬浮，将悬浮液添加到明胶制备罐中。然后，在明胶制备罐中添加明胶并在搅拌混合物20分钟的同时进行润湿。通过真空泵对明胶制备罐进行抽真空，操作热交换器以熔化明胶，并通过真空泵从完全熔化的明胶中除去产生的气泡，从而制备壳填料。
将含有复合制剂内容物的药物制备罐连接到与软胶囊自动装料机连接的搅拌罐。使用旋转式自动装料机将350mg制备的复合制剂内容物装入椭圆形6号软胶囊中，直到总重量为600mg。然后，进行干燥和筛选过程，从而制备口服软胶囊制剂。
[表10]
实施例36至39
向装有搅拌器的5L制备容器中分别以如下表11所示的量添加油和表面活性剂，并剧烈搅拌该混合物以制备表面活性剂溶解于其中的透明溶液。向其中缓慢添加5g度他雄胺并完全溶解后，以表11所示的量添加作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯，搅拌混合物以制备透明溶液。向其中添加50g他达拉非后，将混合物搅拌1小时进行分散，并基于分散的程度用高速分散均化器进一步分散10分钟。通过缓慢搅拌除去产生的气泡，从而制备度他雄胺和他达拉非的复合制剂。
将填充内容物填充在药物制备罐中，并将350mg装入1号硬胶囊中，从而制备硬胶囊制剂。
[表11]
实施例40至44
向装有搅拌器的2L制备容器中分别以如下表12所示的量添加油和表面活性剂，并剧烈搅拌该混合物以制备表面活性剂溶解于其中的透明溶液。向其中缓慢添加5g度他雄胺并完全溶解后，以表12所示的量添加作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯，搅拌混合物以制备透明溶液。向其中添加50g他达拉非后，将混合物搅拌1小时进行分散，并基于分散的程度用高速分散均化器进一步分散10分钟。通过缓慢搅拌除去产生的气泡，从而制备度他雄胺和他达拉非的复合制剂。
单独地，制备具有表4所示的组成的软胶囊壳。首先，将浓缩的甘油和D-山梨糖醇溶液以表4中所示组成置于明胶制备罐中。在纯化水之后，将氧化钛和氧化铁置于单独的容器中并用高压高速分散器均匀悬浮，将悬浮液添加到明胶制备罐中。然后，在明胶制备罐中添加明胶并在搅拌混合物20分钟的同时进行润湿。通过真空泵对明胶制备罐进行抽真空，操作热交换器以熔化明胶，并通过真空泵从完全熔化的明胶中除去产生的气泡，从而制备壳填料。
将含有复合制剂内容物的药物制备罐连接到与软胶囊自动装料机连接的搅拌罐，并使用旋转式自动装料机将115mg制备的复合制剂内容物装入卵形2号软胶囊中，直到总重量为235mg。然后，进行干燥和筛选过程，从而制备口服软胶囊制剂。
[表12]
比较例1
使用对应于0.5mg度他雄胺的0.5mg商业上可获得的AVODART软胶囊。
比较例2
使用对应于5mg他达拉非的0.5mg商业上可获得的Cialis Tab。
<实验例1>溶解度测试
为了测定度他雄胺和他达拉非在油中的溶解度，测量了在大豆油、蓖麻油、甘油单油酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯中的溶解度。将磁棒置于10ml小瓶中，并向其中添加3ml油。然后，在室温下搅拌混合物的同时，向其中添加100mg主要组分并以500rpm或更高搅拌混合物。搅拌24小时后，通过离心分离机仅获取上清液，用液相色谱仪定量溶解在油相中的主要成分的量。
[表13]
<度他雄胺根据溶剂的溶解度>
基于表8中所示的根据每种油的溶解度测试结果，度他雄胺和他达拉非在一般油(即蓖麻油或大豆油)中的溶解度都很低。然而，在作为具有8-18个碳原子的甘油和丙二醇的脂肪酸酯衍生物的辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、甘油单油酸酯、丙二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯的情况下，度他雄胺的溶解度为2.5mg/ml或更高，而他达拉非的溶解度是度他雄胺的1/3倍或更低。因此，度他雄胺可以完全溶解在内容液体中，并且他达拉非可以分散在其中而不溶解，因此可以使最终制剂的尺寸最小化并且可以增强患者对药物的依从性。
<实验例2>软胶囊的苛刻稳定性试验
为了评价软胶囊制剂中的稳定性，将根据实施例15的制剂包装在不透明的PVDC泡罩(blister)中，然后分别在各种苛刻条件下(光照：600W/m2和温度：50℃)储存以鉴定相关物质的存在。
[表14]
<软胶囊制剂的苛刻稳定性试验结果>
基于测试结果，如表9所示，确定了由本发明的一个实施例制备的复合制剂在光和温度的苛刻条件下储存时不产生相关物质，因此稳定性优异。。
<实验例3>溶出试验
根据韩国药典(第10版)中的溶出试验方法II评价根据实施例5、10和34以及实施例14、15和16的复合制剂的溶出性质。转速为50rpm。使用0.3％的十二烷基硫酸钠水溶液作为洗脱剂用于度他雄胺的溶出试验，并使用0.05％的十二烷基硫酸钠水溶液作为洗脱剂用于他达拉非的溶出试验。
如图2所示，实施例5、10和34的复合制剂关于度他雄胺的最终溶出速率分别为91％、95％和94％，关于他达拉非的最终溶出速率分别为85％、97％和83％。
此外，如图3所示，鉴定实施例14、15和16的复合制剂表现出在30分钟内接近100％的优异溶出速率。
<实验例4>药代动力学试验
使用10月龄的雄性比格犬，将比较例1和比较例2联合施用的药代动力学性质与根据实施例16的药物的药代动力学性质进行比较。药物通过口服施用给药，并且根据时间(施用前0.5、1、2、3、4、6、8、24、48、72和144小时)经10μl(5单位)肝素处理的管从颈静脉采样3ml血液样品。在4℃下将采样的血液样品以4,000rpm离心10分钟以获得血浆，然后通过HPLC分析。分析血液中度他雄胺和他达拉非的浓度，并通过计算药代动力学参数比较生物等效性。结果如下图4所示。
如图4所示，根据本发明的实施例尺寸最小化的复合制剂被评价为生物学上是等价的。

Claims (18)

1.一种复合制剂，包含：
由式I表示的度他雄胺；
由式II表示的他达拉非；和
甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物，
其中，所述脂肪酸酯衍生物溶解所述度他雄胺并分散所述他达拉非。
<式1>
<式2>
2.如权利要求1所述的复合制剂，其中，在所述脂肪酸酯衍生物中，与甘油或丙二醇键合的脂肪酸具有8至18个碳原子。
3.如权利要求1所述的复合制剂，其中，所述脂肪酸酯衍生物对度他雄胺的溶解度为1.0mg/ml或更高，并且
对他达拉非的溶解度是对度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低。
4.如权利要求1所述的复合制剂，其中，所述脂肪酸酯衍生物是选自由甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油单油酸酯、丙二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯组成的组中的至少一种。
5.如权利要求1所述的复合制剂，其中，所述脂肪酸酯衍生物的含量为79.0wt％至98.95wt％。
6.如权利要求1所述的复合制剂，其中，所述度他雄胺的含量为0.05wt％至1.5wt％，所述他达拉非的含量为1wt％至20wt％，所述脂肪酸酯衍生物的含量为79.0wt％至98.95wt％。
7.一种口服胶囊制剂，包含权利要求1所述的复合制剂。
8.一种复合制剂，包含：
由式I表示的度他雄胺；
由式II表示的他达拉非；
甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物；和
表面活性剂，
其中，所述脂肪酸酯衍生物溶解所述度他雄胺并分散所述他达拉非。
<式1>
<式2>
9.如权利要求8所述的复合制剂，其中，在所述脂肪酸酯衍生物中，与甘油或丙二醇键合的脂肪酸具有8至18个碳原子。
10.如权利要求8所述的复合制剂，其中，所述脂肪酸酯衍生物对度他雄胺的溶解度为1.0mg/ml或更高，并且
对他达拉非的溶解度是对度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低。
11.如权利要求8所述的复合制剂，其中，所述脂肪酸酯衍生物是选自由甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油单油酸酯、丙二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯组成的组中的至少一种。
12.如权利要求8所述的复合制剂，其中，所述表面活性剂包括选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物组成的组中的至少一种。
13.如权利要求8所述的复合制剂，其中，所述脂肪酸酯衍生物的含量为49.0wt％至97.95wt％。
14.如权利要求8所述的复合制剂，其中，所述表面活性剂的含量为1wt％至30wt％。
15.如权利要求8所述的复合制剂，其中，所述度他雄胺的含量为0.05wt％至1.5wt％，所述他达拉非的含量为1wt％至20wt％，所述脂肪酸酯衍生物的含量为49.0wt％至97.95wt％，并且所述表面活性剂的含量为1wt％至30wt％。
16.一种口服胶囊制剂，包含权利要求8所述的复合制剂。
17.如权利要求7或16所述的口服胶囊制剂，其中，所述复合制剂在施用后在体内自发形成乳液。
18.如权利要求7或16所述的口服胶囊制剂，其中，所述口服胶囊制剂的复合制剂的胶囊填充量为100mg至400mg。
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