KR101679380B1 - 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형 - Google Patents

두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 두타스테리드 및 프로필렌글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112015118533562-pat00005

Description

두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형{PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING DUTASTERIDE AND CAPSULE FORMULATION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형에 관한 것이다.
특허문헌 1은 5-알파 환원효소 억제제인 하기 화학식 1의 두타스테리드(화학명: 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)를 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 이용할 수 있음을 개시하고 있다.
< 화학식 (I) >
Figure 112015118533562-pat00001
난용성 약물인 두타스테리드는 상품명 아보다트(AVODART®) 0.5 mg 연질 캡슐로 시판된다. 아보다트는 0.5 mg의 두타스테리드가 349.5 mg의 카프릴/카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드와 부틸히드록시톨루엔(BHT)의 혼합물에 용해되어 연질 캡슐 안에 들어있는 제품이다.
그러나, 주성분인 두타스테리드를 연질 캡슐에 충전하기 위해 많은 양의 오일을 사용하고 있어 연질 캡슐로 제조했을 때 제형의 크기가 커져서 대부분의 전립선 비대증 환자인 노령환자에게는 복용이 매우 불편하고 복약 순응도가 낮다는 단점을 갖고 있다.
미국 등록특허공보 제5565467호(1996.10.15.)
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 안정성, 복약 순응성, 용출률 및 생체 이용률이 개선된 두타스테리드 함유 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은, 하기 화학식 (I)의 두타스테리드 및 프로필렌글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate)를 포함한다:
< 화학식 (I) >
Figure 112015118533562-pat00002
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은, HLB(hydrophile-lypophile balance) 값이 10 이상 내지 30 이하인 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 캡슐 제형은 상기한 약학적 조성물을 포함한다.
기타 실시예들의 구체적인 사항은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명은 안정성, 복약 순응성, 용출률 및 생체 이용률이 개선된 두타스테리드 함유 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의해 제조된 캡슐과 기 시판중인 아보다트 캡슐을 비교한 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예와 비교예들의 생체 이용률 비교실험 그래프이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함하며, "포함한다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)" 은 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은, 하기 화학식 (I)의 두타스테리드 및 프로필렌글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate)를 포함한다.
< 화학식 (I) >
Figure 112015118533562-pat00003
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은, 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
상기 두타스테리드는 약리학적 활성성분으로서, 난용성 약물이다. 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트와 상기 계면활성제는, 상기 두타스테리드를 가용화시켜 용해도를 증가시키는 가용화제로서 역할을 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 투명한 용액 성상을 갖고, 복용 후 체내에서 자발적으로 에멀젼을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은, 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트 또는 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트와 상기 계면활성제의 혼합물을 상기 두타스테리드의 가용화제로 사용함으로써, 상기 두타스테리드의 용해도를 증진시킬 수 있다.
그 결과, 본 발명의 일 실시예에 따른 캡슐 제형은 아보다트(AVODART®)에 비해 크기가 줄어들어 아보다트(AVODART®)에 비해 복약 순응도를 개선할 수 있고, 용출률 및 생체 이용률을 개선할 수 있다. 도 1은 본 발명의 일 실시예에 의해 제조된 캡슐과 기 시판중인 아보다트 캡슐을 비교한 사진이다. 도 1을 참고하면, 아보다트 캡슐(좌측)에 비해 본 발명의 일 실시예에 따른 캡슐 제형이 크기가 작음을 확인할 수 있다.
뿐만 아니라, 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 안정성을 개선할 수 있다.
이하, 하기에서 실시예 및 비교예를 참고하며 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 대해 구체적으로 설명하기로 한다.
상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트는 상기 계면활성제와 잘 혼화되고 상기 두타스테리드의 용해도를 증진시켜 수중에서 안정한 에멀젼(emulsion)을 형성시킬 수 있다. 또한, 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트는 상기 두타스테리드의 안정성을 향상시킬 수 있다.
시험예 1은 오일의 종류에 따른 두타스테리드의 용해도 비교 실험결과이다. 시험예 1의 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 두타스테리드는 대두유, 피마자유와 같은 일반적인 오일에도 잘 녹지 않았으나, 본 발명에 사용되는 프로필렌글리콜 모노라우레이트에서는 일반적 오일에 비해 두타스테리드의 용해도가 10배이상 높음을 알 수 있었다.
시험예 2와 3에서 보듯, 오일에서의 두타스테리드의 안정성을 확인했을 때 기존 아보다트 제품에 오일로 사용되고 있는 카프릴/카프르산 모노-,디-글리세라이드에서는 가속 및 가혹조건 모두 많은 유연물질이 발생하였으나 프로필렌글리콜 모노라우레이트에서는 가속조건(40℃, 75% RH) 4 주간 보관하여도 유연물질이 발생하지 않았고, 가혹조건(50℃, 95% RH) 4 주간 보관하면 카프릴/카프르산 모노-,디-글리세라이드에 비해 월등히 적은 유연물질만 발생함을 알 수 있었다.
또한, 오일과 계면활성제의 혼합물을 제조한 안정성 시험(시험예 3)에서 확인할 수 있듯이, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트는 두타스테리드에 대한 용해성은 좋지만 계면활성제와의 혼합물 상태에서는 두타스테리드의 안정성이 현저히 떨어짐을 알 수 있었다. 프로필렌글리콜 모노라우레이트는 계면활성제와의 혼합물로 제조하여도 두타스테리드의 안정성이 매우 우수함을 확인할 수 있었다.
상기한 용해도 및 안정성 실험을 기반으로, 본 발명의 약학적 조성물에서는, 상기 두타스테리드의 용해도 및 안정성을 향상시키기 위해서, 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트가 사용되었다.
한편, 상기 계면활성제는 상기 두타스테리드의 용해도를 증진시키며 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 에멀젼을 형성시키는 역할을 한다. 상기 계면활성제는, HLB(hydrophile-lypophile balance) 값이 10 이상 내지 30 이하인 제1 계면활성제 및/또는 HLB값이 6 이상 내지 9 이하인 제2 계면활성제 및 공계면활성제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 계면활성제는, 상기 제1 계면활성제일 수 있거나, 상기 제1 계면활성제와 상기 제2 계면활성제의 혼합물일 수 있거나, 또는 상기 제1 계면활성제와 상기 공계면활성제의 혼합물 등일 수 있다. 상기 제2 계면활성제는 상기 두테스테리드의 가용화를 도와주어 수중에서의 안정성을 유지하는 역할을 할 수 있고, 상기 공계면활성제는 상기 두타스테리드의 가용화를 도와주는 역할을 할 수 있다. 상기 제2 계면활성제와 상기 공계면활성제는 상기 제1 계면활성제의 역할을 보조하는 보조제로서, 상기 계면활성제는 상기 제1 계면활성제를 필수적으로 포함한다.
이와 관련하여, 본 발명자들이 수행한 상 평형 연구 결과에 따르면, 예를 들어, 상기 계면활성제로서, HLB 값이 10 이상 내지 30 이하인 폴리옥실 40 경화 피마자유와 폴록사머 124를 혼합한 혼합물을 사용할 때, 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트와 폴리옥실 40 경화 피마자유와 폴록사머 124의 혼합물은 서로 잘 혼화되어 수중에서 안정하고 넓은 범위에서 에멀젼을 형성하였다.
상기 제1 계면활성제는, 예를 들어, 폴리옥실 피마자유, 폴리옥실 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥실 스테아르산, 폴리옥실 글리세라이드 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 중 하나 이상일 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 상기 제2 계면활성제는, 예를 들어, 소르비탄 지방산 에스터일 수 있으나, 이것만으로 한정되는 것은 아니다. 상기 공계면활성제는, 예를 들어, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등일 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기한 용해도 실험 결과, 상기한 안정성 실험 결과 및 상기한 상 평형 연구 결과를 기반으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은, 상기 두타스테리드 및 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함한다. 또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 상기 계면활성제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 상기 두타스테리드, 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트 및 상기 계면활성제를 모두 포함하는 경우, 상기 두타스테리드는 함량이 약학적 조성물 전체 중량에 대해 0.1 중량% 이상 내지 3.0 중량% 이하일 수 있고, 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트는 함량이 약학적 조성물 전체 중량에 대해 84.0 중량% 이상 내지 99.8 중량% 이하일 수 있으며, 상기 계면활성제는 함량이 약학적 조성물 전체 중량에 대해 0.1 중량% 이상 내지 15.0 중량% 이하일 수 있다.
상기 두타스테리드의 함량이 약학적 조성물 전체 중량에 대해 0.1 중량% 미만인 경우에는 상대적으로 가용화제의 함량이 증가하여 캡슐의 질량이 커져 복용이 불편한 단점이 있고, 상기 두타스테리드의 함량이 약학적 조성물 전체 중량에 대해 3.0 중량%를 초과하는 경우에는 상기 두타스테리드의 용해가 어려운 단점이 있다.
상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트의 함량이 약학적 조성물 전체 중량에 대해 84.0 중량% 미만인 경우에는 상기 두타스테리드를 충분히 녹이지 못하여 침전이 발생할 수 있는 단점이 있고, 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트의 함량이 약학적 조성물 전체 중량에 대해 99.8 중량%를 초과하는 경우에는 상기 계면활성제의 사용량이 줄어들어 제제의 유화능력이 떨어질 수도 있다.
상기 제1 계면활성제의 함량이 약학적 조성물 전체 중량에 대해 0.1 중량% 미만인 경우에는, 상기 에멀젼 형성능력이 떨어질 수 있으며, 상기 제1 계면활성제의 함량이 약학적 조성물 전체 중량에 대해 15.0 중량%를 초과하는 경우에는, 캡슐이 경화되어 제형의 안정성 및 두타스테리드의 안정성을 저하시킬 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서, 경구 투여용으로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 항산화제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 항산화제는, 예를 들어, 부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니솔(BHA) 등일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은, 상기 두타스테리드, 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트 및 상기 계면활성제를 균질하게 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 캡슐 제형은 연질 캡슐 제형 또는 경질 캡슐 제형일 수 있고, 상기 두타스테리드, 상기 프로필렌글리콜 모노라우레이트 및 상기 계면활성제의 균질 혼합액을 공지된 캡슐 제형 제조방법에 따라 연질 캡슐 기재 또는 경질캡슐 기재에 충진하여 제조할 수 있다.
하기의 시험예들은 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물과 이를 포함하는 캡슐 제형이 비교예에 비해 우수한 안정성, 우수한 복약 순응성, 우수한 용출률 및 우수한 생체 이용률 등을 발휘함을 보여준다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
< 실시예 1 >
교반기가 달린 3L 제조 용기에 프로필렌글리콜 모노라우레이트 1,040 g을 넣고 교반하면서 두타스테리드 5 g을 천천히 투여하면서 완전히 용해시켰다. 여기에 폴리옥실40 경화피마자유 33 g, 폴록사머 124 22 g을 넣고 교반하여 가용화 조성물을 조제하였다. 연질 캡슐 피막은 종래 공지된 방법으로 젤라틴 및 가소제 등을 이용하여 제조하였다. 상기 제조된 가용화 조성물 110 mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 2호 크기 장방형 연질 캡슐에 총 무게가 226.12 mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질 캡슐 제형을 제조하였다.
< 실시예 2~8 >
교반기가 달린 500 mL 제조 용기에 프로필렌글리콜 모노라우레이트 104 g을 넣고 교반하면서 두타스테리드 0.5 g을 천천히 투여하면서 완전히 용해시켰다. 여기에 하기 표 1에 명시된 양의 계면활성제를 넣고 교반하여 잘 섞은 후 부틸히드록시톨루엔 0.01 g을 넣어 용해하여 가용화 조성물을 조제하였다. 연질 캡슐 피막은 상기 실시예 1에서와 마찬가지로 공지된 방법으로 제조하였다. 상기 제조된 가용화 조성물 110 mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 2호 크기 장방형 연질 캡슐에 총 무게가 226.12 mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질 캡슐 제형을 제조하였다.
함량 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
두타스테리드 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g
프로필렌글리콜 모노라우레이트 104g 104g 104g 104g 104g 104g 104g
부틸히드록시톨
루엔		 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g
폴리옥시에틸렌
35 피마자유		 5.49g - - - - 3.3g -
PEG 40
hydrogenated
castor oil		 - 5.49g - - - - 3.3g
Polysorbate 80 5.49g
PEG 8 glyceryl
carpylate/
caprate		 5.49g
PEG 15
hydroxystearate		 5.49g
폴록사머 124 2.19g 2.19g
< 실시예 9~15 >
교반기가 달린 500 mL 제조 용기에 하기 표 2에 명시된 양의 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 넣고 교반하면서 두타스테리드 0.5 g을 천천히 투여하면서 완전히 용해시켰다. 여기에 하기 표 2에 명시된 양의 계면활성제를 넣고 교반하여 잘 섞은 후 부틸히드록시톨루엔을 넣어 용해하여 가용화 조성물을 조제하였고, 연질 캡슐 피막도 실시예 1에서와 동일하게 준비하였다. 상기 제조된 가용화 조성물 110 mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 2호 크기 장방형 연질 캡슐에 총 무게가 226.12 mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질 캡슐 제형을 제조하였다.
함량 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
두타스테리드 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g
프로필렌글리콜
모노라우레이
트		 106g 105g 104g 106g 108g 105g 105g
부틸히드록시톨
루엔		 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g
폴리옥시에틸렌
35 피마자유		 3.49g - - - 1.3g 2.3g 2.3g
PEG 40
hydrogenated
castor oil		 - 4.49g - - - - -
PEG 6 glyceryl
carpylate/caprate		 - - 2.49g - - - -
PEG 15
hydroxystearate		 - - - 3.49g - - -
폴록사머 124 - - 3g - 0.19g - -
폴록사머 188 - - - - - 2.19g -
트랜스큐톨 - - - - - - 2.19g
< 실시예 16 >
교반기가 달린 0.5 L 제조 용기에 프로필렌글리콜 모노라우레이트 104 g을 넣고 교반하면서 두타스테리드 0.5 g을 천천히 투여하면서 완전히 용해시켰다. 여기에 폴리옥실40 경화피마자유 33 g, 레시틴 22 g을 넣고 교반하여 가용화 조성물을 조제하였다. 상기 가용화 조성물을 4호 크기의 젤라틴 경질캡슐에 110 mg을 충전하여 경구용 경질캡슐 제형을 제조하였다.
< 시험예 1 >
두타스테리드의 오일에서의 용해성을 측정하기 위해 대두유, 피마자유, 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디카프레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트에 대한 용해도를 측정하였다. 10 mL 바이엘에 마그네틱 바를 넣고 3 mL 분량의 오일을 넣은 후, 상온(25℃) 조건에서 교반하면서 약 100 mg의 두타스테리드를 넣고 500 rpm 이상으로 교반하였다. 24시간동안 교반한 후 1 mL를 취하여 원심분리기로 분리하여 상등액만 취하여 오일상에 용해된 두타스테리드 양을 액체크로마토그래프를 이용하여 정량하였다. 시험결과 얻어진 각 오일당 용해도는 표 3에 나타난 것처럼 프로필렌글리콜 모노라우레이트가 시험한 다른 오일에 비해 10배 이상의 높은 용해도를 보였다
오일의 종류에 따른 두타스테리드의 용해도
오일 종류 두타스테리드의 용해도 (mg/mL)
대두유 0.00
피마자유 1.50
프로필렌글리콜 디카프릴레이트 1.13
프로필렌글리콜 디카프레이트 0.77
프로필렌글리콜 모노라우레이트 10.43
< 시험예 2: 오일의 종류에 따른 약학적 조성물의 안정성 시험 I >
용해도 평가에서 우수한 용해도를 보인 프로필렌글리콜 모노라우레이트와, 기존의 시판제제인 아보다트(AVODART®)의 오일상으로 사용중인 카프릴/카프르산의 모노-디-글리세라이드에서의 두타스테리드의 안정성을 확인하기 위하여 가혹조건(50℃, 95% RH) 및 가속조건(40℃, 75% RH)에서 안정성을 비교하였다. 비교시험에 사용된 시료는 두타스테리드 1.0 mg을 프로필렌글리콜 모노라우레이트 10.0 mg에 용해시켜 투명 바이알에 보관한 것과 두타스테리드 1.0 mg을 카프릴/카프르산 모노-디-글리세라이드 10.0 mg에 용해시켜 투명 바이알에 보관한 것을 사용하였다. 주성분인 두타스테리드 대비 유연물질의 백분율을 계산하여 하기 표 4에 정리하였다.
오일의 종류에 따른 두타스테리드의 안정성 평가 I
오일 종류
 보관조건
 유연물질의 양(%)
4주 후
프로필렌글리콜
모노라우레이트
 가속조건
(40℃, 75% RH)		 없음
가혹조건
(50℃, 95% RH)		 0.32%
카프릴/카프르산
모노-디-글리세라이드
 가속조건
(40℃, 75% RH)		 0.94%
가혹조건
(50℃, 95% RH)		 1.75%
상기 표 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 프로필렌글리콜 모노라우레이트가 카프릴/카프르산 모노-디-글리세라이드보다 가속조건(40℃, 75% RH) 및 가혹조건(50℃, 95% RH) 4 주차에서 두타스테리드의 안정성이 우수함을 알 수 있었다.
< 시험예 3 >
두타스테리드 0.5 mg을 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 95 mg과 폴리옥실 35 피마자유 5 mg의 혼합물에 용해시켜 투명 바이알에 보관한 비교예와 두타스테리드, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 실시예에 따른 약학적 조성물에 대해 가속조건(40℃, 75% RH) 및 가혹조건(50℃, 95% RH)에서 안정성 시험을 진행하여 유연물질 발생 여부를 확인하였다. 하기 결과에서 보는 것과 같이 프로필렌글리콜 모노라우레이트와 계면활성제의 혼합물은 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트과 같은 다른 오일의 계면활성제 혼합물과는 달리 두타스테리드의 안정성이 확보되는 것을 알 수 있었다.
오일과 계면활성제 혼합물에서 두타스테리드의 안정성 평가 II
오일 종류
 계면활성제 종류
 유연물질의 양(%)
3주 후 4주 후
프로필렌글리콜 모노라우레이트 폴리옥실 35
피마자유		 없음 없음
프로필렌글리콜
모노카프릴레이트		 폴리옥실 35
피마자유		 6.2% 12.1%
< 시험예 4: 연질 캡슐의 가혹 안정성 시험 >
연질 캡슐 제형에서의 안정성을 평가하기 위해서 실시예 1을 대상으로 투명한 PVDC 블리스터 포장한 다음, 다양한 가혹조건(광: 300W/m2, 온도: 50℃, 습도: 95% RH)에서 각각 보관하여 유연물질 여부를 확인하였다.
연질 캡슐 제형의 가혹 안정성 시험 결과
조건 광: 300W/m2 온도: 50℃ 습도: 95% RH
실시예 1 6시간: 없음
3일: 없음		 1주: 없음
2주: 없음
3주: 없음
4주: 없음		 1주: 없음
2주: 없음
3주: 없음
4주: 없음
< 시험예 5: in vivo 비글견 생체 이용률 비교시험 >
실시예 1, 비교예 1, 비교예 2를 이용하여 비글견에서의 생체 이용률 비교 평가를 진행하였다. 실험 동물로는 비글견을 사용하였고 시판 제제인 비교예 1은 비글견 4 마리를 사용하였고, 실시예 1 및 비교예 2는 각각 비글견 3 마리를 사용하였으며, 미리 절식된 비글견에 두타스테리드로서 0.5 mg/개체 및 음수 40 mL/개체를 경구로 투여시켰다.
경구 투여 후 0시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 48시간, 72시간 및 144시간 경과 시점에서 채혈하여 HPLC/Ms/Ms를 이용하여 혈중 두타스테리드의 농도를 분석하였다.
비교예 1은 두타스테리드 0.5 mg에 해당하는 현재 시판 중인 아보다트(AVODART®) 0.5 mg 연질 캡슐을 사용하였다. 비교예 2 는 두타스테리드 0.5 g을 프로필렌 모노카프릴레이트 104 g 및 폴리옥실 35 피마자유 3.3 g, 그리고 폴록사머 124 2.19 g 에 넣고 교반하여 용해시켜 가용화 조성물을 조제한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 1캡슐당 5 mg의 두타스테리드가 함유하도록 연질 캡슐을 제조하였다.
하기 표 7 및 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1은 비교예 1 및 비교예 2에 비해 생체 이용률이 개선되었다. 특히, 실시예 1은 비교예 1의 아보다트에 비해 제제의 크기는 더 작지만 개선된 생체 이용률을 나타냈다.
in vivo 비글견 생체 이용률 시험 결과
AUCt (ng/mL×hr)주1) Cmax (ng/mL)주2) Tmax (hr)주3)
실시예 1 4020.90±702.78 63.04±10.77 0.67±0.29
비교예 1 3654.08±753.09 47.08±8.39 3.25±1.50
비교예 2 3008.46±62.97 41.30±1.92 2.00±1.73
주1) 투여 후 144시간까지의 혈중농도 곡선 하의 면적
주2) 최대 혈중농도
주3) 최대 혈중농도에서의 시간
< 시험예 5: 용출 시험 >
실시예 1의 연질 캡슐 제형과 비교예 1의 시판제제인 아보다트(AVODART®) 0.5 mg 연질 캡슐의 용출 평가를 실시하였다. 용출시험은 대한약전 10개정의 용출시험법 2법에 따라 진행하였으며 용출액은 0.1% 라우릴황산나트륨 수용액을 사용하였고 회전속도를 50 rpm으로 하였다. 하기 표 8에서와 같이, 실시예 1은 비교예 1의 아보다트에 비해 용출률이 우수함을 확인할 수 있었다.
용출 평가 결과
실시예 1 비교예 1
5분 26.5% 0.0%
10분 56.1% 36.4%
15분 68.3% 49.5%
30분 87.1% 55.6%
상기한 실험예 등은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로서 본 발명의 기술적 사상이 상기한 실험예 등으로만 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 기술적 사상을 해치지 않는 범위 내에서의 균등물의 치환, 다른 구성요소의 부가, 삭제 등은 여전히 본 명세서 내에 합체되어 본 발명의 내용을 구성한다 할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (I)의 두타스테리드를 0.1 중량% 이상 내지 3.0 중량% 이하의 함량으로, 프로필렌글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate)를 84.0 중량% 이상 내지 99.8 중량% 이하의 함량으로, 및 HLB(hydrophile-lypophile balance) 값이 10 이상 내지 30 이하인 계면활성제를 0.1 중량% 이상 내지 15.0 중량% 이하의 함량으로 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 HLB 값이 10 이상 내지 30 이하인 계면활성제는 폴리옥실 피마자유, 폴리옥실 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥실 스테아르산, 폴리옥실 글리세라이드 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 중 하나 이상을 포함하는 것인 약학적 조성물:
    < 화학식 (I) >
    Figure 112016042533727-pat00004
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항의 약학적 조성물을 포함하는 캡슐 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투명한 용액 성상을 갖고, 복용 후 체내에서 자발적으로 에멀젼을 형성하는 캡슐 제형.
  6. 삭제
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